PL215265B1 - 1,2,3-podstawione pochodne indolizyny, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie 1,2,3-podstawionych pochodnych indolizyny - Google Patents
1,2,3-podstawione pochodne indolizyny, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie 1,2,3-podstawionych pochodnych indolizynyInfo
- Publication number
- PL215265B1 PL215265B1 PL372812A PL37281203A PL215265B1 PL 215265 B1 PL215265 B1 PL 215265B1 PL 372812 A PL372812 A PL 372812A PL 37281203 A PL37281203 A PL 37281203A PL 215265 B1 PL215265 B1 PL 215265B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alk
- formula
- group
- compounds
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 1,2,3-podstawione pochodne indolizyny, które są inhibitorami FGF (zasadowych czynników wzrostu fibroblastów), sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie 1,2,3-podstawionych pochodnych indolizyny.
FGF są rodziną polipeptydów syntetyzowanych przez dużą liczbę komórek podczas rozwoju embrionalnego i przez komórki dojrzałych tkanek w różnych stanach patologicznych.
Znane są pewne pochodne naftyrydynodiamin i odpowiednich moczników, które są selektywnymi inhibitorami FGF-1 (Batley B. i in., Life Sciences, (1998), tom 62, nr 2, str. 143-150; Thompson A. i in., J. Med. Chem. (2000), tom 43, str. 4200- 4211).
Pewne pochodne indolizyny opisano w zgłoszeniach patentowych i patentach US nr 4 378 362, FR nr 2 341 578, GB nr 2 064 536, EP nr 0 097 636, EP nr 302 792, EP nr 0 382 628 i EP nr 0 235 111. Związki te są użyteczne w leczeniu dusznicy bolesnej i arytmii. Niektóre z tych związków opisano jako wykazujące działanie hamujące translokację wapnia.
Zgłoszenie patentowe EP nr 0 022 762 opisuje również pewne pochodne indolizyny mające aktywność hamowania oksydazy ksantynowej i dezaminazy adenozynowej, jak również działanie zwiększające wydalanie kwasu moczowego z moczem. Te związki można stosować w leczeniu zaburzeń fizjologicznych związanych z powstaniem nadmiaru kwasu moczowego, zaburzeń układu immunologicznego i jako środki pasożytobójcze.
Obecnie stwierdzono, że pewne związki będące pochodnymi indolizyny, są silnymi antagonistami wiązania się FGF z ich receptorami.
Zatem wynalazek dotyczy 1,2,3-podstawionych pochodnych indolizyny o wzorze I:
w którym:
R1 oznacza hydroksyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkoksyl o 1-5 atomach węgla, karboksyl, alkoksykarbonyl o 2-6 atomach węgla albo grupę o wzorze:
-NR5R6,
-NH-SO2-Alk,
-NH-SO2-Ph,
-NH-CO-Ph,
-N(Alk)-CO-Ph,
-NH-CO-NH-Ph,
-NH-CO-Alk,
-NH-CO2-Alk,
-O-(CH2)n-cAlk,
-O-Alk-COOR7,
-O-Alk-OH,
-O-Alk-NR5R6,
-O-Alk-CN,
-O-(CH2)n-Ph,
-O-Alk-CO-NR5R6,
-CO-NH-(CH2)m-COOR7 lub -CO-NH-Alk, gdzie:
Alk oznacza alkil albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen o 1-5 atomach węgla, cAlk oznacza cykloalkil o 3-6 atomach węgla,
PL 215 265 B1 n oznacza 1, m oznacza 1,
R5 i R6 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla lub benzyl,
R7 oznacza atom wodoru lub alkil o 1-5 atomach węgla,
Ph oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym atomem chlorowca, jedną do trzech grup alkoksylowych o 1-5 atomach węgla, jedną grupą karboksylową albo jedną grupą alkoksykarbonylową o 2-6 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru, alkil o 1-5 atomach węgla, chlorowcoalkil o 1-5 atomach węgla zawierający 3-5 atomów chlorowca, cykloalkil o 3-6 atomach węgla lub fenyl,
A oznacza grupę -CO- lub -SO2-,
R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, alkoksyl o 1-5 atomach węgla, karboksyl, alkoksykarbonyl o 2-6 atomach węgla, grupę nitrową albo grupę o wzorze:
-Alk-COOR7,
-NR5R6,
-NH-Alk-COOR7,
-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10,
-N(R11)-SO2-Alk,
-N(R11)-Alk-NR5R6,
-N(R11)-CO-Alk-NR9R10,
-N(R11)-CO-Alk lub
-N(R11)-CO-CF3, gdzie:
n, m, Alk, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane wyżej dla R1, a
R9 i R10 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają alkil o 1-5 atomach węgla,
R11 oznacza atom wodoru lub grupę -Alk-COOR12, w której R12 oznacza atom wodoru lub benzyl, ewentualnie w postaci jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są związki o wzorze I, w których:
R1 oznacza hydroksyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkoksyl o 1-5 atomach węgla, karboksyl, alkoksykarbonyl o 2-6 atomach węgla albo grupę o wzorze:
-NR5R6,
-NH-SO2-Alk,
-NH-SO2-Ph,
-NH-CO-Ph,
-N(Alk)-CO-Ph,
-NH-CO-NH-Ph,
-NH-CO-Alk,
-NH-CO2-Alk,
-O-(CH2)n-cAlk,
-O-Alk-COOR7,
-O-Alk-OH,
-O-Alk-NR5R6,
-O-Alk-CN,
-O-(CH2)n-Ph,
-O-Alk-CO-NR5R6,
-CO-NH-(CH2)m-COOR7 lub -CO-NH-Alk, gdzie:
Alk oznacza alkil albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen o 1-5 atomach węgla, cAlk oznacza cykloalkil o 3-6 atomach węgla, n oznacza 1, m oznacza 1,
R5 i R6 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla lub benzyl,
R7 oznacza atom wodoru lub alkil o 1-5 atomach węgla,
PL 215 265 B1
Ph oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym atomem chlorowca, jedną do trzech grup alkoksylowych o 1-5 atomach węgla, jedną grupą karboksylową albo jedną grupą alkoksykarbonylową o 2-6 atomach węgla,
R2 oznacza alkil o 1-5 atomach węgla, trifluorometyl, cykloalkil o 3-6 atomach węgla lub fenyl,
A oznacza grupę -CO- lub -SO2-,
R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, alkoksyl o 1-5 atomach węgla, karboksyl, alkoksykarbonyl o 2-6 atomach węgla, grupę nitrową albo grupę o wzorze:
-Alk-COOR7,
-NR5R6,
-NH-Alk-COOR7,
-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10,
-N(R11)-SO2-Alk,
-N(R11)-Alk-NR5R6,
-N(R11)-CO-Alk-NR9R10,
-N(R11)-CO-Alk lub
-N(R11)-CO-CF3, gdzie:
n, m, Alk, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane wyżej dla R1, a
R9 i R10 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają alkil o 1-5 atomach węgla,
R11 oznacza atom wodoru lub grupę -Alk-COOR12, w której R12 oznacza atom wodoru lub benzyl, ewentualnie w postaci jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w których:
R1 oznacza alkoksyl o 1-5 atomach węgla, karboksyl, grupę -O-Alk-COOH, w której Alk oznacza alkilen o 1-5 atomach węgla, grupę o wzorze -NH-CO-Ph, grupę o wzorze -NH-SO2-Ph lub grupę o wzorze -NH-CO-NH-Ph,
R2 oznacza alkil o 1-5 atomach węgla,
A oznacza grupę -CO-,
R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, alkoksyl o 1-5 atomach węgla, karboksyl lub alkoksykarbonyl o 2-6 atomach węgla, ewentualnie w postaci jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Szczególnie korzystne są następujące związki według wynalazku:
kwas 2-{[3-(4-amino-3-metoksybenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylo]oksy}octowy;
sól disodowa kwasu 3-(4-karboksybenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylokarboksylowego;
3-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylokarbonylo]benzoesan metylu i sól sodowa kwasu 4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]benzoesowego.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o wzorze I polegającego na tym, że:
A) pochodną indolizyny o wzorze II:
w którym R1 i R2 mają takie znaczenie jak we wzorze I, przy czym R2 ma inne znaczenie niż atom wodoru lub chlorowcoalkil, poddaje się reakcji kondensacji z pochodną o wzorze III:
w którym X oznacza atom chlorowca, a R3 lub R4 są różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę nitrową, grupę triluoroacetamidową lub alkoksykarbonyl o 2-6 atomach węgla, z wytworzeniem związków o wzorach la, Id lub Ik:
PL 215 265 B1
a następnie
a) związki o wzorze Ia poddaje się redukcji z wytworzeniem związków o wzorze Ib:
R3 lub R.4 = -NH2 w którym R3 lub R4 oznaczają grupę aminową, a następnie związki o wzorze Ib
- poddaje się działaniu halogenku alkilu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają grupę -NR5R6 (w której R5 oznacza atom wodoru, a R6 oznacza alkil o 1-5 atomach węgla), grupę -NH-Alk-NR5R6 lub grupę -NH-Alk-COOR7 (w której R7 ma inne znaczenie niż atom wodoru), które następnie poddaje się zmydleniu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R4 lub R3 oznaczają grupę -NH-Alk-COOR7, w której R7 oznacza atom wodoru, albo
- poddaje się acylowaniu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają grupę NH-CO-Alk lub grupę -NH-CO-Alk-NR9R10, które następnie poddaje się alkilowaniu z wytworzeniem grupy -N(R11)-CO-Alk lub grupy -N(R11)-CO-Alk-NR9R10, w których R11 oznacza grupę -Alk-COOR12, w której R12 ma inne znaczenie niż atom wodoru, a następnie powstałe związki ewentualnie poddaje się zmydleniu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają grupę -N(R11)-CO-Alk lub -N(R11)-CO-Alk-NR9R10, w których R11 oznacza grupę -Alk-COOH, albo
- poddaje się sulfonowaniu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają grupę -NH-SO2-Alk lub grupę -NH-SO2-Alk-NR9R10, które następnie poddaje się alkilowaniu z wytworzeniem grupy -N(R11)-SO2- Alk lub grupy -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10, w których R11 oznacza grupę -Alk-COOR12, w której R12 ma inne znaczenie niż atom wodoru, a następnie po6
PL 215 265 B1 wstałe związki ewentualnie poddaje się zmydlaniu, z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają grupę -N(R11)-SO2-Alk lub -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10, w których R11 oznacza grupę -Alk- COOH,
b) związki o wzorze Id, w którym R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają alkoksykarbonyl, poddaje się zmydleniu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R3 lub R4 oznaczają karboksyl lub
c) gdy R1 oznacza benzyloksyl, związki o wzorze Ia poddaje się działaniu kwasu trifluorooctowego lub związki o wzorze Id uwodornia się z wytworzeniem związków o wzorze If:
w którym R3 i/lub R4 mają wyżej podane znaczenie, a następnie związki o wzorze If poddaje się O-alkilowaniu z wytworzeniem związków o wzorze Ig:
w którym R3 i/lub R4 mają wyżej podane znaczenie, a R1 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkoksyl o 1-5 atomach węgla, grupę -O-(CH2)n-cAlk, grupę -O-Alk-COOR7, grupę -O-Alk-NR5R6, grupę -O-(CH2)n-Ph lub grupę -O-Alk-CN lub
d) gdy R1 oznacza alkoksykarbonyl, związki o wzorze Ia poddaje się zmydleniu z wytworzeniem związków o wzorze Ih:
COOH
w którym R3 i/lub R4 mają wyżej podane znaczenie, które następnie poddaje się działaniu pochodnej aminy z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę -CO-NH-Alk lub działaniu pochodnej aminokwasu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę -CO-NH-(CH2)m-COOR7, lub
e) gdy R1 oznacza grupę -NH-CO2t-butyl, związki o wzorze Ia lub Id poddaje się:
- albo alkilowaniu, a następnie odbezpieczeniu i ewentualnie drugiemu alkilowaniu z wytworzeniem związków o wzorze Ii,
PL 215 265 B1
- albo odbezpieczeniu, a następnie acylowaniu, z wytworzeniem związków o wzorze Ij, w którym
R5 oznacza atom wodoru, które następnie ewentualnie alkiluje się z wytworzeniem związków o wzorze
Ij, w którym R5 oznacza alkil,
lub
f) gdy R1 oznacza grupę -NH-CO2t-butyl, związki o wzorze Ik poddaje się:
- albo odbezpieczeniu, a następnie acylowaniu z wytworzeniem związków o wzorze Il:
- albo odbezpieczeniu, a następnie sulfonowaniu z wytworzeniem związków o wzorze Im:
- albo odbezpieczeniu, a następnie działaniu izocyjanianu fenylu z wytworzeniem związków o wzorze In
PL 215 265 B1 względnie:
B) gdy R1 oznacza grupę przyciągającą elektrony, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowcoalkil, zaś A oznacza grupę -CO-, pirydynę poddaje się reakcji z bromoacetofenonem o wzorze IV:
z wytworzeniem związków o wzorze V:
które następnie poddaje się cykloaddycji 1,3-dipolarnej z akrylanem etylu lub chlorowcowaną pochodną krotonianu etylu w obecności środka utleniającego, z wytworzeniem związków o wzorze la, w którym R1 oznacza etoksykarbonyl, a R2 oznacza atom wodoru lub chlorowcoalkil.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i jedną lub większą liczbę obojętnych i odpowiednich zarobek, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera powyżej zdefiniowany związek o wzorze I, ewentualnie w postaci jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Ponadto, wynalazek dotyczy zastosowania powyżej zdefiniowanych związków o wzorze (I), ewentualnie w postaci jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia chorób wymagających modulacji b-FGF, wybranych z grupy obejmującej raki o wysokim stopniu waskularyzacji, takie jak rak płuc, sutka, prostaty i przełyku, raki wywołujące przerzuty, takie jak rak okrężnicy i rak żołądka, czerniaki, glejaki, chłoniaki i białaczki; choroby sercowo-naczyniowe, takie jak miażdżyca tętnic, nawrót zwężenia po angioplastyce, choroby związane z powikłaniami po wprowadzeniu protez wewnątrznaczyniowych i/lub przepływów omijających w aorcie i tętnicach wieńcowych lub innych przeszczepów naczyniowych, przerost serca, powikłania naczyniowe w cukrzycy, takie jak retynopatie cukrzycowe; przewlekłe choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów lub choroby zapalne jelit; achondroplazję, hipochondroplazję i dysplazję tanatoforyczną.
Figury 1 i 2 przedstawiają schemat syntezy produktów Ia do Ig i Ik.
Związki o wzorze la, w którym R2 oznacza atom wodoru lub chlorowcoalkil, A oznacza grupę -CO-, a R1 oznacza grupę przyciągającą elektrony, taką jak alkoksykarbonyl, wytwarza się znanymi sposobami cykloaddycji [J. Heterocyclic Chem., (2001), 38, 853-857].
PL 215 265 B1
Drogą czwartorzędowania pirydyny działaniem odpowiednio podstawionego bromoacetofenonu otrzymuje się związek pirydyniowy. Ten związek poddaje się cykloaddycji 1,3-dipolarnej w obecności środka utleniającego, takiego jak dichromian tetrapirydynokobaltu (II), w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid.
PL 215 265 B1
Związki według wynalazku, w których R3 lub R4 oznacza grupę nitrową, wytwarza się znanymi sposobami benzoilowania (Eur. J Med. Chlem. Chim. Ther., (1983), 18 (4), str. 339-346) z pochodnej indolizyny o wzorze II i pochodnej chlorku nitrobenzoilu lub pochodnej chlorku nitrobenzenosulfonylu, które to związki odpowiadają związkowi o wzorze III. Otrzymuje się w ten sposób związki o wzorze la.
Ze związków o wzorze Ia drogą redukcji funkcyjnej grupy nitrowej otrzymuje się związki o wzorze Ib, w którym R3 lub R4 oznacza funkcyjną grupę aminową. Gdy związki o wzorze Ib podda się działaniu halogenku alkilu, otrzymuje się związki o wzorze Ic, w którym R3 i/lub R4 oznacza grupę -NR5R6 (w której R5 oznacza atom wodoru, a R6 ma wyżej podane znaczenie), grupę -NH-Alk-NR5R6 lub grupę -NH-Alk-COOR7, w której R7 ma inne znaczenie niż atom wodoru (przy czym R3 i R4 są różne). Z tych związków, poddawszy je zmydleniu, otrzymuje się związki, w których R7 oznacza atom wodoru.
Drogą acylowania związków o wzorze Ib otrzymuje się związki o wzorze Ic, w którym R3 i/lub R4 oznacza grupę -NH-CO-Alk lub grupę -NH-CO-Alk-NR9R10 (przy czym R3 i R4 są różne).
Drogą alkilowania związków, w których R3 i/lub R4 oznacza grupę -NH-CO-Alk lub grupę -NH-CO-Alk-NR9R10 (przy czym R3 i R4 są różne) działaniem pochodnej zawierającą alkoksykarbonyl, otrzymuje się związki o wzorze I, w którym R3 i/lub R4 oznacza grupę -N(R11)-CO-Alk lub grupę -N(R11)-CO-Alk-NR9R10, w których R11 oznacza grupę -Alk-COOR12, w której R12 ma inne znaczenie niż atom wodoru. Poddawszy te produkty zmydleniu, otrzymuje się związki, w których R3 i/lub R4 oznacza grupę -N(R11)-CO-Alk lub grupę -N(R11)-CO-Alk-NR9R10, w której R11 oznacza grupę -Alk-COOH.
PL 215 265 B1
Drogą sulfonowania związków o wzorze Ib otrzymuje się związki o wzorze Ic, w którym R3 i/lub
R4 oznacza grupę -NH-SO2-Alk lub grupę -NH-SO2-Alk-NR9R10 (przy czym R3 i R4 są różne).
Drogą alkilowania związków, w których R3 i/lub R4 oznacza grupę -NH-SO2-Alk lub grupę -NH-SO2-Alk-NR9R10 (przy czym R3 i R4 są różne), z użyciem pochodnej zawierającej alkoksykarbonyl otrzymuje się związki o wzorze I, w których R3 i/lub R4 oznacza grupę -N(R11)-SO2-Alk lub grupę -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10, w których R11 oznacza grupę -Alk-COOR12, w której R12 ma inne znaczenie niż atom wodoru (przy czym R3 i R4 są różne). Zmydliwszy te związki, otrzymuje się związki, w których R3 i/lub R4 oznacza grupę -N(R11)-SO2-Alk lub grupę -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10, w których R11 oznacza grupę -Alk-COOH.
Przez poddanie pochodnej indolizyny o wzorze II reakcji z pochodną chlorku alkoksykarbonylobenzoilu o wzorze III otrzymuje się związki o wzorze Id, w którym R3 lub R4 oznacza alkoksykarbonyl. Poddawszy te związki zmydleniu otrzymuje się związki o wzorze I, w którym R3 lub R4 oznacza karboksyl.
Drogą reakcji pochodnej indolizyny o wzorze II z pochodną chlorku trifluoroacetamidobenzoilu o wzorze III otrzymuje się związki o wzorze Ik, w którym R3 lub R4 oznacza ugrupowanie trifluoroacetamidu. Drogą hydrolizy zasadowej tych związków otrzymuje się związki o wzorze Ik, w którym R3 lub R4 oznacza karboksyl i/lub grupę aminową.
Jak to przedstawiono na fig. 2, ze związków o wzorze I, w którym R1 oznacza benzyloksyl, a R3 lub R4 oznacza alkoksykarbonyl, można otrzymać, poddawszy te związki uwodornieniu, związki o wzorze If. Gdy R3 lub R4 oznacza grupę nitrową, związki o wzorze If otrzymuje się przez działanie kwasem trifluorooctowym.
Gdy związki o wzorze If podda się O-alkilowaniu, otrzymuje się związki o wzorze Ig, w którym R1 oznacza liniowy lub rozgałęziony alkoksyl o 1-5 atomach węgla, grupę -O-(CH2)n-cAlk, grupę -O-Alk-COOR7, grupę -O-Alk-NR5R6, grupę -O-(CH2)n-Ph lub grupę -O-Alk-CN.
W celu otrzymania związków o wzorze Ih, w którym R1 oznacza karboksyl, a A oznacza grupę -CO- lub -SO2, związki o wzorze la, w którym R1 oznacza alkoksykarbonyl, poddaje się zmydleniu. Tak otrzymane pochodne kwasu indolizyn-1-ylokarboksylowego o wzorze Ih można następnie poddać reakcji z aminą z wytworzeniem związków o wzorze la, w którym R1 oznacza grupę -CO-NH-Alk, lub z pochodną aminokwasu, z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę -CO-NH-(CH2)m-COOR7.
Związki o wzorze II, w którym R1 oznacza grupę -NH-COO-t-butylową lub grupę -N(CH3)-CH2C6H5, wytwarza się zgodnie z następującymi schematami syntezy drogą reakcji Cziczibabina (Synthesis, (1975), str. 209), z wytworzeniem indolizyn.
PL 215 265 B1
Związki o wzorze II, w których R1 oznacza grupę -OCH3 lub grupę -OCH2C6H5, wytwarza się również stosując reakcję Cziczibabina, według następującego schematu syntezy:
Związki o wzorze I są silnymi antagonistami FGF1 i 2. Ich zdolność hamowania zarówno tworzenia się nowych naczyń z różnicujących się komórek śródbłonka, jak i blokowania różnicowania się ludzkich dojrzałych komórek szpiku kostnego CD34+ CD133+ w komórki śródbłonka została wykazana in vitro. Ponadto, ich zdolność hamowania patologicznej angiogenezy została wykazana in vivo. Ponadto, wykazano, że związki o wzorze I są silnymi antagonistami receptora FGFR1.
Ogólnie, FGF mają znaczący udział, poprzez wydzielania autokrynne, parakrynne lub jukstakrynne, w zjawiskach rozregulowujących stymulację wzrostu komórek nowotworowych. Ponadto, FGF mają wpływ na angiogenezę guzów, która odgrywa dominującą rolę zarówno we wzroście nowotworu, jak również w zjawiskach tworzenia przerzutów.
Angiogeneza jest procesem tworzenia się nowych naczyń włosowatych z naczyń już istniejących lub wskutek mobilizacji i różnicowania się komórek szpiku kostnego. Tak więc, obserwuje się zarówno niekontrolowaną proliferację komórek śródbłonka, jak i mobilizację angioblastów szpiku kostnego przy neowaskularyzacji guzów. Wykazano in vitro i in vivo, że kilka czynników wzrostu stymuluje proliferację śródbłonkową, a zwłaszcza FGF1 lub a-FGF i FGF2 lub b-FGF. Te dwa czynniki indukują proliferację, migrację i produkcję proteaz przez komórki środbłonka w hodowli i neowaskularyzację nowotworów in vivo. a-FGF i b-FGF współoddziałują z komórkami śródbłonka za pośrednictwem dwóch grup receptorów, receptorów o wysokim powinowactwie z aktywnością kinazy tyrozynowej (FGFR) i receptorów o niskim powinowactwie typu proteoglikanu heparanosiarczanowego (HSPG) znajdujących się na powierzchni komórek i w macierzy zewnątrzkomórkowej. Obszernie opisano wpływ parakrynny tych dwóch czynników na komórki śródbłonka, jednak a-FGF i b-FGF mogłyby również oddziaływać na te komórki w procesie autokrynnym. Tak więc, a-FGF i b-FGF i ich receptory stanowią odpowiednie cele terapii nakierowanych na hamowanie procesów angiogenezy (Keshet E., Ben-Sasson S. A., J. Clin. Invest, (1999), tom 501, str. 104-1497; Presta M., Rusnati M., Dell'Era P., Tanghetti E., Urbinati C., Giuliani R. i in., Nowy Jork: Plenum Publishers, (2000), str. 7-34, Billottet C., Janji B., Thiery J.P., Jouanneau J., Oncogene, (2002) tom 21, str. 8128-8139).
Ponadto, systematyczne badania mające na celu określenie ekspresji a-FGF i b-FGF i ich receptorów (FGFR) na różnych typach komórek nowotworowych wykazały ewidentnie, że reakcja komórkowa na te dwa czynniki F jest funkcjonalna w znacznej większości badanych ludzkich linii nowotworowych. Te wyniki podtrzymują hipotezę, że antagonista a-FGF i b-FGF mógłby również hamować proliferację komórek nowotworowych (Chandler L. A., Sosnowski B. A., Greenlees L., Aukerman S. L., Baird A., Pierce G. F., Int. J. Cancer, (1999), tom 58, str. 81-451).
a-FGF i b-FGF odgrywają ważną rolę we wzroście i utrzymaniu komórek prostaty. Wykazano, zarówno w modelach zwierzęcych, jak i u ludzi, że zmiana odpowiedzi komórkowej na te czynniki odgrywa pierwszorzędną rolę w rozwoju raka prostaty. Rzeczywiście, w tych stanach patologicznych obserwuje się zarówno zwiększenie produkcji a-FGF i b-FGF przez fibroblasty i komórki śródbłonka obecne w nowotworze, jak i zwiększenie ekspresji receptorów FGFR na komórkach nowotworowych. Tak więc, następuje stymulacja parakrynna komórek raka prostaty i ten proces mógłby być głównym składnikiem tego stanu patologicznego. Związek mający działanie antagonistyczne względem receptorów FGFR, taki jak związki według niniejszego wynalazku, może stanowić terapię z wyboru w tych stanach patologicznych (Giri D., Ropiquet F., Clin. Cancer Res., (1999), tom 71, str. 5-1063; Doll J. A., Reiher F. K., Crawford S. E., Pins M. R., Campbell S. C., Bouck N. P., Prostate, (2001), tom 305, str. 49-293).
PL 215 265 B1
Wiele badań wykazało obecność a-FGF i b-FGF i ich receptorów FGFR zarówno w liniach ludzkiego nowotworu sutka (zwłaszcza MCF7), jak i w biopsjach nowotworów. Czynniki te byłyby odpowiedzialne w tym stanie patologicznym za pojawianie się bardzo agresywnego fenotypu wywołującego silną przerzutowość. Tak więc, związek mający działanie antagonistyczne względem receptorów FGFR, taki jak związki o wzorze I, może stanowić terapię z wyboru w tych stanach patologicznych (Vercoutter-Edouart A-S., Czeszak X., Crepin M., Lemoine J., Boilly B., Le Bourhis X. i in., Exp. Cell Res. (2001), tom 262, str. 59-68).
Czerniaki są nowotworami, które indukują przerzutowość z dużą częstotliwością i są bardzo oporne wobec różnych zabiegów chemioterapeutycznych. Procesy angiogenezy odgrywają dominującą rolę w rozwoju czerniaka. Ponadto wykazano, że prawdopodobieństwo pojawienia się przerzutów zwiększa się silnie wraz ze zwiększeniem się waskularyzacji nowotworu pierwotnego. Komórki czerniaka produkują i wydzielają różne czynniki angiogenne, w tym a-FGF i b-FGF. Ponadto wykazano, że hamowanie wpływu komórkowego tych dwóch czynników przez rozpuszczalny FGFR1 blokuje in vitro proliferację i przeżycie komórek nowotworowych czerniaka i blokuje in vivo rozwój nowotworu. Tak więc związek mający działanie antagonistyczne względem receptorów FGFR, taki jak związki według niniejszego wynalazku, może okazać się terapią z wyboru w tych stanach patologicznych (Rofstad E. K., Halsor E. F., Cancer Res., (2000); Yayon A., Ma Y-S., Safran M., Klagsbrun M., Halaban R., Oncogene, (1997), tom 14, str. 2999-3009).
Komórki glejaka wytwarzają in vitro i in vivo a-FGF i b- FGF i mają na swojej powierzchni różne FGFR. Sugeruje to więc, że te dwa czynniki poprzez wpływ autokrynny i parakrynny odgrywają decydującą rolę w rozwoju tego typu nowotworu. Ponadto, podobnie jak w przypadku większości guzów litych, rozwój glejaków i ich zdolność do wywoływania przerzutów są wysoce zależne od procesów angiogennych w nowotworze pierwotnym. Wykazano także, że antysensowe FGFR1 blokują proliferację ludzkich gwiaździaków. Ponadto pochodne naftalenosulfonianów opisano jako hamujące wpływy komórkowe a-FGF i b-FGF in vitro i angiogenezę wzbudzoną przez te czynniki wzrostu in vivo. U szczurów wstrzyknięcie domózgowe tych związków powoduje bardzo znaczące zwiększenie apoptozy i znaczne zmniejszenie angiogenezy, powodujące znaczne cofanie się glejaków. Tak więc, związek mający działanie antagonistyczne wobec a-FGF i/lub b-FGF i/lub receptorów FGFR, taki jak związki według niniejszego wynalazku, może stanowić terapię z wyboru w tych stanach patologicznych (Yamada S. M., Yamaguchi F., Brown R., Berger M. S., Morrizon R. S., Glia (1999), tom 76, str. 28-66; Augustę P., Gϋrsel D. B., Lemiere S., Reimers D., Cuevas P., Carceller F. i in., Cancer Res., (2001), tom 26, str. 61-1717).
Ostatnio udokumentowano potencjalną rolę czynników wspomagających angiogenezę w białaczkach i chłoniakach. Ogólnie doniesiono, że klony komórkowe w tych stanach patologicznych mogą być albo niszczone w sposób naturalny przez układ immunologiczny, albo ulegać zmianie w kierunku fenotypu angiogennego, który sprzyja ich przeżyciu, a następnie ich proliferacji. Ta zmiana fenotypu jest indukowana przez nadmierną ekspresję czynników angiogennych, w szczególności makrofagów, i/lub mobilizację tych czynników z macierzy zewnątrzkomórkowej (Thomas D. A., Giles F. J., Cortes J., Albitar M., Kantarjian H. M., Acta Haematol (2001), tom 207, str. 106-190). Wśród czynników angiogennych wykryto b-FGF w licznych liniach komórek nowotworów Iimfoblastycznych i hematopoetycznych. W większości tych linii są również obecne receptory FGFR, co sugeruje możliwy autokrynny wpływ komórkowy a-FGF i b-FGF, indukujący proliferację tych komórek. Poza tym doniesiono, że angiogeneza szpiku kostnego poprzez wpływy autokrynne była skorelowana z postępem niektórych z tych stanów patologicznych.
W szczególności w komórkach CLL (przewlekła białaczka limfocytowa) wykazano, że b-FGF indukuje zwiększenie ekspresji białka przeciwapoptotycznego (Bc12), co prowadzi do zwiększenia przeżycia tych komórek i ma znaczący udział w ich rakowaceniu. Ponadto, poziomy b-FGF zmierzone w tych komórkach są bardzo dobrze skorelowane ze stanem zaawansowania klinicznego choroby i z odpornością na chemioterapię stosowaną w tym stanie patologicznym (fludarabina). Tak więc, związek mający aktywność antagonistyczną względem receptorów FGFR, taki jak związki według niniejszego wynalazku, może stanowić terapię z wyboru, albo sam, albo w połączeniu z fludarabiną lub innymi produktami aktywnymi, w tym stanie patologicznym (Thomas D. A., Giles F. J.; Cortes J., Albitar M., Kantarjian H. M., Acta Haematol (2001), tom 20. 7, str. 106-190; Gabrilove J. L., Oncologist, (2001) tom 6, str. 4-7).
Istnieje współzależność między procesem angiogenezy szpiku kostnego i chorób pozaszpikowych w CML (przewlekła monocytowa białaczka szpikowa). W różnych badaniach wykazano, że ha14
PL 215 265 B1 mowanie angiogenezy, zwłaszcza przez związek mający aktywność antagonistyczną względem receptorów FGFR, mógłby stanowić terapeutyk z wyboru w tym stanie patologicznym.
Proliferacja i migracja komórek mięśni gładkich naczyń przyczynia się do przerostu błony wewnętrznej tętnic, a zatem odgrywa dominującą rolę w miażdżycy tętnic i w nawrocie zwężenia po angioplastyce i endarterektomii.
W badaniach in vivo, po uszkodzeniu tętnicy szyjnej przez balonikowanie, wykazano miejscową produkcję a-FGF i b-FGF. W tym samym modelu neutralizujące przeciwciało przeciw FGF2 hamuje proliferację komórek mięśni gładkich naczyń i tym samym zmniejsza przerost błony wewnętrznej naczynia.
Chimeryczne białko FGF2 związane z cząsteczką, taką jak saponina, blokuje wiązanie się b-FGF z jego receptorami FGFR, hamuje proliferację komórek mięśni gładkich naczyń in vitro i przerost błony wewnętrznej in vivo (Epstein C. E., Siegall C. B., Biro S., Fu Y. M., FitzGerald D., Circulation, (1991), tom 87, str. 84-778; Waltenberger J., Circulation, (1997), str. 96-4083).
Tak więc, antagoniści receptorów FGFR, tacy jak związki według niniejszego wynalazku, stanowią terapię z wyboru, albo same, albo w połączeniu ze związkami antagonistycznymi wobec innych czynników wzrostu biorących udział w takich stanach patologicznych, takich jak PDGF, w leczeniu stanów patologicznych związanych z proliferacją komórek mięśni gładkich naczyń, takich jak miażdżyca tętnic, nawrót zwężenia po angioplastyce albo w następstwie założenia protez wewnątrznaczyniowych (stentów) lub w trakcie zabiegu wytwarzania przepływów omijających w aorcie i tętnicach wieńcowych.
Przerost serca następuje w odpowiedzi na napięcie ściany komory wzbudzone przez przeciążenie ciśnieniem lub objętością. To przeciążenie może być skutkiem licznych stanów fizjopatologicznych, takich jak nadciśnienie, AC (zwężenie aorty), zawał mięśnia sercowego i różne zaburzenia naczyniowe. Skutkami takiego stanu patologicznego są zmiany morfologiczne, cząsteczkowe i czynnościowe, takie jak przerost włókien mięśnia sercowego, nagromadzenie białka macierzy i reekspresja genów płodowych. b-FGF ma udział w tym stanie patologicznym. Rzeczywiście, dodanie b-FGF do hodowli włókien mięśnia sercowego noworodka szczura modyfikuje profil odpowiednich genów w kierunku kurczliwych białek, co prowadzi do profilu genów typu płodowego. Ponadto, włókna mięśniowe dorosłego szczura wykazują reakcję przerostową pod wpływem b-FGF, a tę reakcję blokują przeciwciała neutralizujące przeciw-b-FGF. Doświadczenia z b-FGF wykonane in vivo na transgenicznych myszach knockout wykazują, że b-FGF jest głównym czynnikiem stymulującym przerost włókien mięśnia sercowego w tym stanie patologicznym (Schultz JeJ., Witt S. A., Nieman M. L., Reiser P. J., Engle S. J., Zhou M. i in., J. Clin. Invest., (1999), tom 19, str. 104-709).
Tak więc, taki związek jak związki według niniejszego wynalazku, mający aktywność antagonistyczną wobec receptorów FGFR, stanowi terapię z wyboru w leczeniu niewydolności serca i innych stanów patologicznych związanych z degeneracją tkanki serca. To leczenie może być prowadzone samym tym związkiem lub w połączeniu z obecnie stosowanymi terapiami (β-blokery, diuretyki, antagoniści angiotensyny, leki przeciw arytmii serca, środki przeciwwapniowe, środki przeciwzakrzepowe itp.)
Zaburzenia naczyniowe spowodowane cukrzycą charakteryzują się zmianą reaktywności naczyń i przepływu krwi, nadmierną przepuszczalnością, nadmierną odpowiedzią proliferacyjną i zwiększeniem złogów białek macierzy. W szczególności a-FGF i b-FGF są obecne w błonach przedsiatkówkowych pacjentów cierpiących na retynopatie cukrzycowe, w błonach znajdujących się poniżej włośniczek i w cieczy szklistej chorych cierpiących na retynopatie proliferacyjne. Rozpuszczalny receptor FGF zdolny do wiązania zarówno a-FGF, jak i b-FGF, rozwija się w zaburzeniach naczyniowych związanych z cukrzycą (Tilton R. G., Dixon R. A. F., Brock T. A., Exp. Opin. Invest. Drugs, (1997), tom 84, str. 6-1671). Tak więc, taki związek jak związki o wzorze I, mający aktywność antagonistyczną względem receptorów FGFR, stanowi terapię z wyboru, albo sam, albo w połączeniu z antagonistami innych czynników wzrostu mających udział w tych stanach patologicznych, takich jak VEGF.
Reumatoidalne zapalenie stawów (RA) jest przewlekłą chorobą o nieznanej etiologii. Atakuje ona liczne narządy, jednak najostrzejszą odmianą RA jest postępujące zapalenie błony maziowej stawów, prowadzące do ich zniszczenia. Angiogeneza wydaje się wpływać w znaczący sposób na postęp tego stanu patologicznego. Tak więc, a-FGF i b-FGF wykryto w tkance maziowej i w płynie stawowym pacjentów dotkniętych RA, co wskazuje, że ten czynnik wzrostu bierze udział w zapoczątkowaniu i/lub postępie tego stanu patologicznego. W szczurzych modelach AIA (model adiuwantowego zapalenia stawów) wykazano, że nadekspresja b-FGF zwiększa nasilenie choroby, podczas gdy neuPL 215 265 B1 tralizujące przeciwciało przeciw-b-FGF blokuje postęp RA (Yamashita A., Yonemitsu Y., Okano S., Nakagawa K., Nakashima Y., Irisa T. i in., J. Immunol., (2002), tom 57, str. 168- 450; Manabe N., Oda H., Nakamura Κ., Kuga Y., Uchida S., Kawaguchi H., Rheumatol, (1999), tom 20, str. 38-714). Tak więc, związki według wynalazku stanowią terapię z wyboru w tym stanie patologicznym.
IBD (choroby zapalne jelit) występują w dwu postaciach przewlekłych chorób zapalnych jelit: UC (wrzodziejącego zapalenia okrężnicy) i choroby Crohna (CD). IBD charakteryzują się dysfunkcją immunologiczną objawiającą się nieodpowiednim wytwarzaniem cytokin zapalnych, co wywołuje tworzenie się miejscowego układu mikronaczyniowego. Ta angiogeneza pochodzenia zapalnego skutkuje niedokrwieniem jelit na skutek skurczu naczyń. Wysokie poziomy b-FGF w krwi krążącej i Iokalne stwierdzono u pacjentów dotkniętych tymi stanami patologicznymi (Kanazawa S., Tsunoda T., Onuma E., Majima T., Kagiyama M., Kkuchi Κ., American Journal of Gastroenterology, (2001), tom 28, str. 96-822; Thorn M., Raab Y., Larsson A., Gerdin B., Hallgren R., Scandinavian Journal of Gastroenterology, (2000), tom 12, str. 35-408). Związki według wynalazku, mające wysoką aktywność przeciwangiogenną w modelu angiogenezy zapalnej, stanowią terapię z wyboru w tych stanach patologicznych.
FGFR1, 2 i 3 mają udział w procesie chronogenezy i osteogenezy. Mutacje prowadzące do ekspresji stale zaktywowanych FGFR powiązano z dużą liczbą ludzkich chorób genetycznych prowadzących do zniekształcenia szkieletu, takich jak zespoły Pfeiffera, Crouzona, Aperta i Jacksona-Weissa oraz zespół krętej skóry Beare-Stevensona. Niektóre z tych mutacji, oddziaływujące zwłaszcza na FGFR3, prowadzą w szczególności do achondroplazji (ACH), hipochondroplazji (HCH) i dysplazji tanatoforycznej (TD), przy czym ACH jest najczęstszą formą karłowatości. Z punktu widzenia biochemicznego utrzymująca się aktywacja tych receptorów występuje na skutek dimeryzacji receptora pod nieobecność ligandu (Chen L., Adar R., Yang X. Monsonego E. O., LI C., Hauschka P. V., Yagon A. i Deng C. X., (1999), The Journ. of Clin. Invest., tom 104, nr 11, str. 1517-1525). Tak więc, związki według wynalazku mające aktywność antagonistyczną wobec wiązania się b-FGF do FGFR, a zatem hamujące dimeryzację receptora, stanowią terapię z wyboru w tych stanach patologicznych.
Dzięki ich niskiej toksyczności i ich właściwościom farmakologicznym i biologicznym związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu wszelkich raków o wysokim stopniu waskularyzacji (płuc, sutka, prostaty, przełyku) lub wywołujących przerzuty (okrężnicy, żołądka, czerniak) lub wrażliwych na a-FGF lub na b-FGF w sposób autokrynny, względnie w stanach patologicznych typu chłoniaków i białaczek. Te związki stanowią terapię z wyboru, same lub w połączeniu ze stosowną chemioterapią. Związki według wynalazku znajdują również zastosowanie w leczeniu chorób sercowonaczyniowych, takich jak miażdżyca tętnic, nawrót zwężenia po angioplastyce, w leczeniu chorób związanych z powikłaniami po wprowadzeniu protez wewnątrznaczyniowych i/lub przepływów omijających w aorcie i tętnicach wieńcowych i innych przeszczepów naczyniowych oraz przerost serca lub powikłań naczyniowych w cukrzycy, takich jak retynopatie cukrzycowe. Związki według wynalazku znajdują również zastosowanie w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów lub IBD. Wreszcie związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu achondroplazji (ACH), hipochondroplazji (HCH) i dysplazji tanatoforycznej (TD).
Jak podano powyżej, środek farmaceutyczny zawiera jako substancję czynną związek o wzorze I według wynalazku lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w połączeniu z jedną lub większą liczbą obojętnych i odpowiednich zaróbek.
Te zaróbki są dobierane zgodnie z postacią farmaceutyczną i przewidzianym sposobem podawania: doustnie, podjęzykowo, podskórnie, domięśniowo, dożylnie, śródskórnie, śródśluzówkowo, miejscowo lub doodbytniczo.
Środki farmaceutyczne według wynalazku są korzystnie podawane doustnie.
W przypadku środków farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego substancje czynne można podawać w jednostkowej postaci dawkowanej, jako mieszaninę ze znanymi nośnikami farmaceutycznymi. Odpowiednimi jednostkowymi postaciami dawkowanymi są np. tabletki, ewentualnie nacinane, kapsułki żelatynowe, proszki, granulaty i roztwory lub suspensje doustne.
Gdy wytwarza się środek stały w postaci tabletek, główną substancję czynną miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska, itp.
Tabletki można powlekać sacharozą lub innymi odpowiednimi materiałami lub też poddać je zabiegom nadającym im działanie przedłużone lub opóźnione, aby mogły uwalniać w sposób ciągły ustaloną ilość substancji czynnej.
PL 215 265 B1
Preparat w postaci kapsułek żelatynowych otrzymuje się przez zmieszanie substancji czynnej z rozcieńczalnikiem i wlanie uzyskanej mieszaniny do miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie bezkalorycznym, ze środkiem antyseptycznym, takim jak metyloparaben i propyloparaben, ze środkiem smakowym i odpowiednim środkiem barwiącym.
Proszki i granulaty dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w mieszaninie ze środkami dyspergującymi, środkami zwilżającymi lub środkami ułatwiającymi wytworzenie suspensji, takimi jak poliwinylopirolidon oraz ze środkami słodzącymi lub środkami korygującymi smak.
Substancję czynną można również formułować w postaci mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub większą liczbą nośników lub dodatków.
W środkach farmaceutycznych według wynalazku substancja czynna może także występować w postaci kompleksu inkluzyjnego w cyklodekstrynach, ich eterach lub ich estrach.
Ilość substancji czynnej do podawania zależy, jak zwykle, od stopnia postępu choroby, jak również wieku i wagi pacjenta.
Środki według wynalazku do podawania doustnie zawierają zalecane dawki 0,01-700 mg.
Następujące przykłady, nie stanowiące ograniczenia, ilustrują niniejszy wynalazek.
Przepisy
Przepis I
Synteza 2-metyloindolizyn-1-ylokarbaminianu tert-butylu
Do 10 g (48 mmoli) [(pirydyn-2-ylo)metylo]karbaminianu tert-butylu w 50 ml acetonitrilu, dodano 11,7 g (62,4 mmola) węglanu potasu i 6,3 g (72 mmoli) bromku litu, a następnie 5 ml (62,4 mmola) chloroacetonu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Po ochłodzeniu dodano 40 ml wody i 11,7 g (62,4 mmola) węglanu potasu, a następnie ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii typu flash w kolumnie na krzemionce, z elucją mieszaniną toluen/octan etylu (95:5). Otrzymano 6,27 g białego proszku.
Wydajność: 53%.
Temperatura topnienia: 111°C.
Przepis II
Synteza N-benzylo-N-metylo-N-(2-metyloindolizyn-1-ylo)aminy
Ten związek otrzymano takim samym sposobem jak związek z przepisu I, z użyciem reakcji Cziczibabina, wychodząc z 2,47 g N-benzylo-N-metylo-N-[(pirydyn-2-ylo)metylo]aminy i chloroacetonu. Otrzymano 970 mg żółtego oleju.
Wydajność: 34%.
Spektrometria masowa (tryb ES+): MH+ = 251.
Przepis III
Synteza 1-metoksy-2-metyloindolizyny
Ten związek otrzymano wychodząc z 2-(metoksymetylo)pirydyny i chloroacetonu z użyciem reakcji Cziczibabina. Produkt wydzielono w postaci żółtego oleju, który wykrystalizował w zamrażarce.
Wydajność: 77,5%.
Spektrometria masowa (tryb ES+): MH+ = 161,8.
Przepis IV
Synteza 1-benzyloksy-2-metyloindolizyny
Ten związek otrzymano takim samym sposobem jak opisano w przepisie I z użyciem reakcji Cziczibabina. Produkt wydzielono w postaci żółtego oleju.
Wydajność: 39%.
Przepis V
Synteza 5-(chlorokarbonylo)-2-[(2,2,2-trifluoroacetylo)amino]benzoesanu metylu
Etap A
Synteza kwasu 4-amino-3-(metoksykarbonylo)benzoesowego
Do roztworu 2,5 g (12,1 mmola) kwasu 2,4-diokso-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyno-6-karboksylowego [opisanego w J. Med. Chem., (1981), 24 (6), 735-742] w 10 ml dimetyloformamidu i 10 ml metanolu dodano 150 mg (1,21 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i mieszaninę ogrzewano w temperaPL 215 265 B1 turze 60°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w wodzie i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą roztworzono w octanie etylu, przesączono i wysuszono. Otrzymano 1,98 g białego proszku.
Wydajność: 84%.
Temperatura topnienia: 224,5°C.
Etap B
Synteza 3-(metoksykarbonylo)-4-[(2,2,2-trifluoroacetylo)amino]benzoesanu metylu
Do zawiesiny 1,0 g (5,12 mmola) kwasu 4-amino-3-(metoksykarbonylo) benzoesowego w 15 ml dichlorometanu dodano szybko 868 μΐ (6,15 mmola) bezwodnika trifluorooctowego. Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór zatężono do sucha i otrzymaną substancję stałą roztworzono w mieszaninie pentan/eter etylowy, a następnie odsączono. Po wysuszeniu otrzymano 1,48 g białego proszku.
Wydajność: 99%.
Temperatura topnienia: 239°C.
Etap C
Do roztworu 784 mg (2,69 mmola) 3-(metoksykarbonylo)-4-[(2,2,2-trifluoroacetylo)amino]benzoesanu metylu w 9 ml dichlorometanu dodano 530 μΐ (7,27 mmola) chlorku tionylu i 3 krople dimetyloformamidu, a następnie całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut. Mieszaninę odparowano do sucha, a nadmiar chlorku tionylu usunięto przez współodparowanie z toluenem. Otrzymano 834 mg chlorku kwasowego w postaci żółtej substancji stałej, którą zastosowano dalej bez dodatkowego oczyszczenia w etapach benzoilowania indolizyn.
Wydajność: ilościowa.
Przykłady
P r z y k ł a d 1 (1-Metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)(3-metoksy-4-nitrofenylo)metanon
Do 3 g (0,0186 mola) 1-metoksy-2-metylindolizyny, której wytwarzanie opisano w przepisie III, rozpuszczonej w 50 ml 1,2-dichloroetanu dodano 4,21 g (0,0195 mola) chlorku 3-metoksy-4-nitrobenzoilu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją dichlorometanem. Po odparowaniu otrzymano 6,05 g żółtej substancji stałej .
Wydajność: 95%.
Temperatura topnienia: 287°C.
P r z y k ł a d y 2-28
Zastosowawszy opisany powyżej sposób wytwarzania zsyntetyzowano związki o wzorze I, w którym A oznacza grupę -CO-, opisane w poniższej tabeli 1, drogą benzoilowania w pozycji 3 indolizyn różnie podstawionych w pozycjach 1 i 2 odpowiednimi podstawionymi chlorkami benzoilu.
T a b e l a 1
Przykład | R1 | R2 | R3 | R4 | Wydajność (%) | Temperatura topnienia (°C) lub spektrometria masowa (MH+) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
2 | OBn | Ph | OMe | NO2 | 94 | 186°C |
3 | OBn | Me | OMe | NO2 | 95 | 153°C |
4 | OBn | Me | H | CO2Me | 70,5 | 110°C |
5 | OMe | cPr | OMe | NO2 | 81 | 112°C |
6 | OMe | Ph | OMe | NO2 | 82 | 65°C |
7 | OMe | Me | H | NO2 | 88 | 146°C |
8 | OMe | Me | H | CO2Me | 92 | 143°C |
PL 215 265 B1 cd. tabeli 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
9 | OMe | Me | CO2Me | H | 75 | 121°C |
10 | OMe | Me | NO2 | CO2Me | 57 | 138°C |
11 | OMe | Me | OMe | CO2Me | 88,5 | 145°C |
12 | OMe | Me | H | CH2CO2Me | 75 | 94°C |
13 | CO2Et | Me | OMe | NO2 | 91 | 137°C |
14 | CO2Et | Me | OMe | CO2Me | 45,5 | 141°C |
15 | CO2Et | Ph | OMe | NO2 | 85 | 151°C |
16 | CO2Et | Me | H | CO2Me | 98 | 139°C |
17 | N(Me)Bn | Me | OMe | NO2 | 90 | MH+ = 430,3 |
18 | NHBOC | Me | OMe | NO2 | 76 | MH+ = 426,5 |
19 | CO2Et | Me | CO2Me | NO2 | 92 | 137°C |
20 | OMe | Me | CO2Me | NO2 | 100 | 150°C |
21 | OMe | Me | NO2 | OMe | 90 | 135°C |
22 | CO2Et | Me | NO2 | OMe | 30 | 60°C |
23 | CO2Et | Me | CO2Me | NO2 | 92 | 137°C |
24 | OMe | Me | CO2Me | OMe | 69 | 119°C |
25 | CO2Et | Me | CO2Me | OMe | 12 | 110°C |
26 | OMe | cPr | CO2Me | NO2 | 34 | MH+ = 395,2 |
27 | NH-BOC | Me | CO2Me | NO2 | 81 | 92°C |
28 | NH-BOC | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 81 | 226°C |
Bn = benzyl
Me = metyl
Et = etyl
BOC = t-butoksykarbonyl
P r z y k ł a d 29 (1-Amino-2-metyloindolizyn-3-ylo)(3-metoksy-4-nitrofenylo)metanon
Do roztworu 643 mg (1,51 mmola) 3-(3-metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylokarbaminianu tert-butylu w 20 ml dichlorometanu, ochłodzonego do temperatury 0°C, wkroplono 2,32 ml kwasu trifluorooctowego. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu węglanu potasu i wyekstrahowano octanem etylu. Następnie, fazę organiczną zdekantowano, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane kryształy roztworzono w eterze izopropylowym, odsączono, przemyto eterem izopropylowym, a następnie wysuszono. Otrzymano 425 mg brązowej substancji stałej.
Wydajność: 87%. Spektrometria masowa (tryb ES+) MH+ = 326,3.
Zastosowawszy opisany powyżej sposób wytwarzania zsyntetyzowano związki o wzorze I, w którym A oznacza grupę -CO-, opisane w poniższej tabeli 2, drogą odbezpieczenia aminy w pozycji 1 indolizyn z użyciem kwasu trifluorooctowego.
T a b e l a 2
Przykład | R1 | R2 | R3 | R4 | Wydajność (%) | Temperatura topnienia (°C) |
30 | NH2 | Me | CO2Me | NO2 | 91 | 162°C |
31 | NH2 | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 88 | 231°C |
PL 215 265 B1
P r z y k ł a d 32
N-[3-(3-Metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylo]metanosulfonoamid
Do roztworu 350 mg (1,08 mmola) związku z przykładu 29 w 3 ml pirydyny dodano 0,292 ml (3,78 mmola) chlorku mesylu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w 1N roztworze kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano dichlorometanem. Następnie fazę organiczną zdekantowano, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z etanolu. Otrzymano 327 mg żółtych kryształów.
Wydajność: 75%.
Spektrometria masowa (tryb ES+) MH+ = 404,3.
P r z y k ł a d 33
5-[(1-{[(3-Metoksyfenylo)sulfonylo]amino}-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]-2-[(2,2,2-trifluoroacetylo)amino]benzoesan metylu
Ten związek wytworzono takim samym sposobem jak w przykładzie poprzednim drogą sulfonowania 5-[(1-amino-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]-2-[2,2,2-trifluoroacetylo)amino]benzoesanu metylu chlorkiem 3-metoksybenzenosulfonylu. Otrzymano 466 mg żółtego proszku.
Wydajność: 83%.
Temperatura topnienia: 220,5°C.
P r z y k ł a d 34
5-[(1-{[(3-MetoksyaniIino)karbonylo]amino}-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]-2-[(2,2,2-trifluoroacetylo)amino]benzoesan metylu
Do 400 mg (0,95 mmola) 5-[(1-amino-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]-2-[2,2,2-trifluoroacetylo)amino]benzoesanu metylu rozpuszczonego w 13 ml tetrahydrofuranu, dodano 140 μΐ (1,05 mmola) izocyjanianu 3-metoksyfenylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 40°C przez 20 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w acetonie, substancję stałą odsączono i przemyto acetonem, a następnie eterem etylowym. Otrzymano 442 mg żółtego proszku.
Wydajność: 82%.
Temperatura topnienia: 314°C.
P r z y k ł a d 35 (3-Metoksy-4-nitrofenylo)-[2-metylo-1-(metyloamino)indolizyn-3-ylo]metanon
Etap A
Synteza 3-(3-metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylo(metylo)karbaminianu tert-butylu
Do zawiesiny 315 mg (7,9 mmola) wodorku sodu (jako 60% dyspersja w oleju) w 10 ml tetrahydrofuranu, ochłodzonego do temperatury 0°C, wkroplono roztwór 3,05 g (7,2 mmola) 3-(3-metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylokarbaminianu tert-butylu w 50 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 0°C dodano 0,59 ml (9,5 mmola) jodku metylu utrzymując temperaturę 0°C. Mieszaninę pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę, a następnie wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,47 g pomarańczowej piany.
Wydajność: 96%.
Spektrometria masowa (tryb ES+) MH+ = 440,3.
Etap B
Do roztworu 3,38 g (7,7 mmola) produktu otrzymanego w etapie A w 60 ml dichlorometanu, ochłodzonego do temperatury 0°C, wkroplono 13 ml kwasu trifluorooctowego. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii typu flash w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną toluen/octan etylu (9/1). Po odparowaniu otrzymano 2,2 g czerwonego proszku.
Wydajność: 76%.
Spektrometria masowa (tryb ES+) MH+ = 340,2.
PL 215 265 B1
P r z y k ł a d 36 {1-[(3-Metoksybenzylo)(metylo)amino]-2-metyloindolizyn-3-ylo}-(3-metoksy-4-nitrofenylo)metanon (przykład ilustrujący sposób syntezy)
Do roztworu 542 mg (1,22 mmola) {1-[(3-metoksybenzylo)amino]-2-metyloindolizyn-3-ylo}-(3-metoksy-4-nitrofenylometanonu w 15 ml dimetyloformamidu, dodano 595 mg (1,83 mmola) węglanu cezu i 83 μΐ (1,34 mmola) jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 40°C przez 21 godzin. Następnie, mieszaninę wlano do nasyconego roztworu chlorku sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną toluen/octan etylu (95/5). Otrzymano czerwoną żywicę.
Wydajność: 96%.
Spektrometria masowa (tryb ES+) MH+ = 460,3.
P r z y k ł a d 37
2-Amino-5-({1-[(3-metoksybenzylo)(metylo)amino]-2-metyloindolizyn-3-ylo}karbonylo)benzoesan metylu
Ten związek wytworzono sposobem opisanym w powyższym przykładzie wychodząc z 340 mg (0,76 mmola) 2-amino-5-({1-[(3-metoksybenzylo)amino]-2-metyloindolizyn-3-ylo}karbonylo)benzoesanu metylu. Otrzymano 260 mg pomarańczowej substancji stałej.
Wydajność: 80%.
Temperatura topnienia: 60°C.
P r z y k ł a d 38
5-({1-[(3-Metoksybenzoilo)amino]-2-metyloindolizyn-3-ylo}karbonylo)-2-[2,2,2-trifluoroacetylo)-amino]benzoesan metylu
Do 1,16 g (7,6 mmola) kwasu 3-metoksybenzoesowego rozpuszczonego w 30 ml dimetyloformamidu i 60 ml dichlorometanu dodano 3,37 g (7,6 mmola) heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowego (BOP) i 2,1 ml trietyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie dodano 3,04 g (7,2 mmola) 5-[(1-amino-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]-2-[2,2,2-trifluoroacetylo)amino]benzoesanu metylu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej wytrącony z mieszaniny reakcyjnej żółty osad odsączono i przemyto dichlorometanem. Otrzymano 2,38 g żółtego proszku.
Wydajność: 60%.
Temperatura topnienia: 239°C.
P r z y k ł a d y 39-52
Zgodnie ze sposobem opisanym powyżej, zsyntetyzowano związki opisane w poniższej tabeli 3 drogą reakcji sprzęgania (1-amino-2-metyloindolizyn-3-ylo)-(3-metoksy-4-nitrofenylo)metanonu lub 5-[(1 -amino-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]-2-[2,2,2-trifluoroacetylo)amino]benzoesanu metylu z odpowiednim kwasem karboksylowym w obecności heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy-tris-(dimetyloamino)fosfoniowego (BOP).
T a b e l a 3
Przy- kład | R1 | R2 | Ra | R4 | Wydajność (%) | Temperatura topnienia (°C) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
39 | NHCOPh-4-Cl | Me | OMe | NO2 | 76 | 255°C |
40 | NHCOPh-4-CO2Me | Me | OMe | NO2 | 88 | 274°C |
41 | NHCOPh-3-OMe | Me | OMe | NO2 | 86 | 180°C |
42 | NHCOPh-2,3-OMe | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 87 | 215°C |
43 | NHCOPh-2,5-OMe | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 83 | 214°C |
44 | NHCOPh-3,4-OMe | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 76 | 260°C |
45 | NHCOPh-3,4,5-OMe | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 83 | 259°C |
46 | NHCOPh-3,5-OMe | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 74 | 223°C |
47 | NHCOPh-3-OMe-4-Cl | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 82 | 264°C |
PL 215 265 B1 cd. tabeli 3
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
48 | NHCOPh-3-OMe-4-F | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 27 | 260°C |
49 | NHCOPh-2,5-OMe-4-Cl | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 82 | 242°C |
50 | NHCOPh-3-OMe-4-CO2Me | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 77 | 191°C |
51 | NHCOPh-3-OCF3 | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 60 | 258°C |
52 | NHCOPh-2,4,5-OMe | Me | CO2Me | NHCOCF3 | 64 | 253°C |
P r z y k ł a d 53
N-[3-(3-Metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylo]acetamid
Do 410 mg (1,26 mmola) (1-amino-2-metyloindolizyn-3-ylo)-(3-metoksy-4-nitrofenylo)metanonu rozpuszczonego w 10 ml dichlorometanu dodano 1,20 ml (12,60 mmola) bezwodnika kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie, wytrącony osad odsączono, przemyto eterem etylowym, a potem wysuszono i otrzymano 295 mg pomarańczowego proszku.
Wydajność: 63%.
Temperatura topnienia: 238°C.
P r z y k ł a d 54
3-Metoksy-N-3-(3-metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylo]-N-metylobenzamid
Do roztworu 466 mg (1,01 mmola) 3-metoksy-N-[3-(3-metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylo]benzamidu w 19 ml tetrahydrofuranu, dodano 51 mg wodorku sodu (60% zawiesina w oleju). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, a następnie dodano 65 μΐ jodku metylu. Po mieszaniu przez 2 godziny do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem. Otrzymano 435 mg żółtej substancji stałej.
Wydajność: 91%.
Temperatura topnienia: 190°C.
P r z y k ł a d 55
5-({1-[(3-Metoksybenzoilo)(metylo)amino]-2-metyloindolizyn-3-ylo}karbonylo)-2-nitrobenzoesan metylu
Ten związek wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w powyższym przykładzie drogą metylowania 1,9 g (3,9 mmola) 5-({1-[(3-metoksybenzoilo)amino]-2-metyloindolizyn-3-ylo}karbonylo)-2-nitrobenzoesanu metylu jodkiem metylu. Otrzymano 1,85 g czerwonej substancji stałej.
Wydajność: 84%.
Temperatura topnienia: 158,5°C.
P r z y k ł a d 56
[3-(3-Metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-(trifluorometylo)indolizyn-1-ylo]karboksylan etylu
Etap A
Synteza bromku 1-[2-(3-metoksy-4-nitrofenylo)-2-oksoetylo]pirydynowego
Do roztworu 1,32 g (4,82 mmola) 2-bromo-1-(3-metoksy-4-nitrofenylo)-1-etanonu, opisanego w Bull. Soc. Chim. Fr. (1962), 2255-2261, w 13 ml acetonitrylu dodano 467 μl (5,78 mmola) pirydyny i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. W mieszaninie reakcyjnej rozpoczął się proces wytrącania. Następnie, dodano eteru etylowego, kryształy odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano 1,65 g żółtych kryształów.
Wydajność: 97%.
Temperatura topnienia: 216°C.
Etap B
Do 219 μl (1,56 mmola) trietyloaminy w 4,5 ml dimetyloformamidu, dodano porcjami 500 mg (1,42 mmola) bromku 1-[2-(3-metoksy-4-nitrofenylo)-2-oksoetylo]pirydyniowego, a następnie 1,06 ml (7,08 mmola) 4,4,4-trifluorokrotonianu etylu i 561 mg (0,92 mmola) dichromianu tetrapirydynokobaltu (II). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 90°C przez 6 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a potem wlano do 1N roztworu kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano octa22
PL 215 265 B1 nem etylu. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją dichlorometanem. Otrzymano 437 mg żółtego proszku.
Wydajność: 71%.
Temperatura topnienia: 63°C.
P r z y k ł a d 57
[3-(3-Metoksy-4-nitrobenzoilo)indolizyn-1-ylo]karboksyIan etylu
Ten związek otrzymano z użyciem tego samego sposobu jak w poprzednim przykładzie w etapie B drogą cykloaddycji 1,3-dipolarnej bromku 1-[2-(3-metoksy-4-nitrofenylo)-2-oksoetylo]pirydyniowego (otrzymanego w etapie A poprzedniego przykładu) akrylanem etylu. Po oczyszczeniu drogą chromatografii typu flash w kolumnie na krzemionce z elucją dichlorometanem otrzymano żółty proszek.
Wydajność: 78%.
Temperatura topnienia: 168°C.
P r z y k ł a d 58 (1-Hydroksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)(3-metoksy-4-nitrofenylo)metanon
Roztwór 5 g (12 mmoli) [1-(benzyloksy)-2-metyloindolizyn-3-ylo](3-metoksy-4-nitrofenylo)metanonu, związku z przykładu 3, w 30 ml kwasu trifluorooctowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w octanie etylu, przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wodą, a następnie fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną dichlorometan/metanol (99/1). Otrzymano 2,93 g pomarańczowego proszku.
Wydajność: 75%.
Temperatura topnienia: 193°C.
P r z y k ł a d 59
4-({[3-(3-Metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylo]oksy}metylo)benzoesan metylu
Do roztworu 1 g (3,06 mmola) (1-hydroksy-2-metylo-3-indolizynylo)(3-metoksy-4-nitrofenylo)metanonu w 16 ml dimetyloformamidu w obecności 508 mg (3,68 mmola) węglanu potasu, dodano 812 mg (3,37 mmola) 4-(bromometylo)benzoesanu metylu i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 4 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Otrzymany produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną toluen/octan etylu (9/1). Otrzymano 880 mg żółtego proszku.
Wydajność: 60,5%.
Temperatura topnienia: 154°C.
P r z y k ł a d y 60-75
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 59, zsyntetyzowano związki opisane w poniższej tabeli 4, drogą alkilowania (1-hydroksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)(3-metoksy-4-nitrofenylo)metanonu odpowiednimi pochodnymi halogenków. W celu otrzymania związku z przykładu 71 poddano zmydlaniu związek z przykładu 10.
Związki o wzorze Ia
PL 215 265 B1
Przykład | R' | Wydajność (%) | Temperatura topnienia |
60 | CH2C6H5-2-Cl | 90 | 173°C |
61 | CH2C6H5-3-Cl | 74 | 179°C |
62 | CH2C6H5-4-Cl | 82 | 162°C |
63 | CH2C6H5-2-OMe | 84 | 148°C |
64 | CH2C6H5-3-OMe | 67,5 | 145°C |
65 | CH2C6H5-4-OMe | 71 | 135°C |
66 | CH2C6H5-3-CO2Me | 57 | 171°C |
67 | CH2CO2Et | 91 | 127°C |
68 | CH2CONH2 | 65 | 222°C |
69 | (CH2)2NMe2 | 26 | 108°C |
70 | (CH2)2OAc | 68 | olej |
71 | (CH2)2OH | 90 | 142°C |
72 | CH2CN | 91,5 | 176°C |
73 | iPr | 19 | 283°C |
74 | CH2cPr | 22 | 111°C |
75 | CH2C6H5-2-CO2Me | 82 | 146°C |
P r z y k ł a d 76
4-[(1-Hydroksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]benzoesan metylu
Do 3,45 g (8,64 mmola) 4-[(1-(benzyloksy)-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]benzoesanu metylu w 40 ml etanolu, w obecności 690 mg 10% Pd/C, dodano 8,75 ml (86,37 mmola) cykloheksenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i katalizator usunięto przez przesączenie na talku. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną dichlorometan/metanol (98/2). Otrzymano 2,5 g pomarańczowego proszku.
Wydajność: 93,5%.
Temperatura topnienia: 192°C.
P r z y k ł a d 77
4-{[1-(2-Etoksy-2-oksoetoksy)-2-metyloindolizyn-3-ylo]karbonylo}benzoesan metylu
Do 500 mg (1,62 mmola) 4-[(1-hydroksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]benzoesanu metylu, związku z przykładu 76, w 10 ml dimetyloformamidu w obecności 268 mg (1,94 mmola) węglanu potasu, dodano 202 μl (1,78 mmola) bromooctanu etylu i całość ogrzewano w temperaturze 90°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu, a następnie zdekantowano. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną toluen/octan etylu (9/1). Otrzymano 570 mg żółtego proszku.
Wydajność: 89%.
Temperatura topnienia: 84,5°C.
P r z y k ł a d 78
4-({1-[(3-Metoksybenzylo)oksy]-2-metyloindolizyn-3-ylo}karbonylo)benzoesan metylu
Ten związek otrzymano takim samym sposobem jak związek z przykładu 77, drogą O-alkilowania 4-[(1-hydroksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]benzoesanu metylu z użyciem bromku 3-metoksybenzylu. Otrzymano żółty proszek o temperaturze topnienia 106°C.
Wydajność: 76%.
P r z y k ł a d 79
Kwas 3-(3-metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylokarboksylowy
PL 215 265 B1
Do zawiesiny 5 g (13,1 mmola) 3-(3-metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylokarboksylanu etylu, związku przykładu 13 wytworzonego według sposobu z przykładu 1 drogą benzoilowania (2-metyloindolizyn-1-ylo)karboksylanu etylu opisanego w J. Chem. Soc., (1963), str. 3277-3280, w 50 ml dioksanu dodano 26,2 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 17 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w wodzie, przemyto eterem etylowym i rozdzielono drogą dekantacji. Fazę wodną zakwaszono do pH 6 z użyciem roztworu wodorosiarczanu potasu i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,9 g pomarańczowego proszku.
Wydajność: ilościowa.
Temperatura topnienia: 215°C.
P r z y k ł a d 80
N-Etylo-3-(3-metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylokarboksyamid
Do roztworu 750 mg (2,12 mmola) kwasu z przykładu 79 w 12 ml dimetyloformamidu dodano 0,61 ml (4,34 mmola) trietyloaminy, a następnie porcjami 983 mg (2,22 mmola) heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, a potem dodano 182 mg (2,22 mmola) chlorowodorku etyloaminy. Następnie, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją dichlorometanem/metanolem (98/2). Otrzymano 700 mg żółtego proszku.
Wydajność: 87%.
Temperatura topnienia: 188°C.
P r z y k ł a d 81
2-({[3-(3-Metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylo]karbonylo}amino)octan etylu
Ten związek otrzymano takim samym sposobem jak związek poprzedni drogą reakcji sprzęgania kwasu 3-(3-metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylokarboksylowego z chlorowodorkiem glicynianu etylu. Produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją dichlorometanem/metanolem (93/7). Otrzymano żółty proszek.
Wydajność: 86%.
Temperatura topnienia: 191°C.
P r z y k ł a d 82
1-Metoksy-2-metylo-3-[(4-nitrofenylo)sulfonylo]indolizyna (przykład ilustrujący sposób syntezy)
Do 500 mg (3,1 mmola) 1-metoksy-2-metyloindolizyny rozpuszczonej w 8 ml 1,2-dichloroetanu dodano roztworu 690 mg (3,1 mmola) chlorku 4-nitrobenzenosulfonylu w 4 ml 1,2-dichloroetanu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i dichlorometanu. Następnie, fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją cykloheksanem/octanem etylu (9/1). Otrzymano 330 mg żółtego oleju.
Wydajność: 31%.
P r z y k ł a d 83
Sól sodowa kwasu 4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)sulfonylo]benzoesowego
Ten związek otrzymano z użyciem tego samego sposobu jak związek z przykładu 82, drogą sulfonylowania 1-metoksy-2-metyloindolizyny kwasem 4-chlorosulfonylobenzoesowym. Produkt oczyszczono drogą chromatografii typu flash w kolumnie na krzemionce z elucją dichlorometanem/acetonem (9/1). Otrzymano 120 mg żółtego proszku.
Wydajność: 11%.
Ten produkt rozpuszczono w metanolu, przeprowadzono w sól przez dodanie jednego równoważnika 1N roztworu wodorotlenku sodu. Metanol odparowano i pozostałość poddano krystalizacji z acetonu. Produkt przesączono, przemyto acetonem, a następnie eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano 100 mg soli sodowej w postaci żółtego proszku.
Temperatura topnienia: 175°C.
P r z y k ł a d 84 (4-Amino-3-metoksyfenylo)(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)metanon
PL 215 265 B1
Do 6 g (0,0176 mola) (1-metoksy-2-metylo-3-indolizynylo)(3-metoksy-4-nitrofenylo)metanonu, związku z przykładu 1, w 100 ml etanolu dodano 700 mg 10% Pd/C, a następnie 35,71 ml (0,352 mola) cykloheksenu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godziny.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono przez talk i katalizator przemyto dichlorometanem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość roztworzono w dichlorometanie. Następnie, fazę organiczną przemyto 1N roztworem wodorotlenku sodu, a potem wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,05 g żółtego proszku.
Produkt przeprowadzono w sól przez rozpuszczenie uprzednio otrzymanego proszku w 60 ml dichlorometanu i 20 ml metanolu, a następnie dodano 21 ml 1N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym.
Po dodaniu eteru etylowego, wytrącony osad odsączono, przemyto eterem etylowym, a następnie wysuszono. Otrzymano 5,4 g żółtego proszku w postaci chlorowodorku.
Wydajność: 88%.
Temperatura topnienia: 198°C.
P r z y k ł a d y 85-105
Zastosowawszy sposób wytwarzania opisanym powyżej, zsyntetyzowano związki opisane w poniższej tabeli 5, drogą redukcji funkcyjnej grupy nitrowej związków o wzorze Ia z użyciem cykloheksenu w obecności 10% Pd/C jako katalizatora.
T a b e l a 5
Przy- kład | R1 | R2 | R3 | R4 | Wydajność (%) | Sole | Temperatura topnienia lub spektrometria masowa (MH+) |
85 | OMe | C6H5 | OMe | NH2 | 90 | HCl, 0,45 H2O | 209°C |
86 | OMe | cPr | OMe | NH2 | 95 | HCl, 0,15 H2O | 191°C |
87 | CO2Et | Me | OMe | NH2 | 91 | HCl | 194°C |
88 | OCH2CO2Et | Me | OMe | NH2 | 99 | HCl | 182°C |
89 | OCH2CONH2 | Me | OMe | NH2 | 87 | HCl | MH+ = 354,1 |
90 | O(CH2)2OH | Me | OMe | NH2 | 89 | HCl, 0,5 H2O | 205°C |
91 | OMe | Me | H | NH2 | 86 | HCl, 0,2 H2O | 221°C |
92 | CONHEt | Me | OMe | NH2 | 72 | HCl, 0,45 H2O | 221°C |
93 | CONHCH2CO2Et | Me | OMe | NH2 | 91 | HCl, 1,05 H2O | 196°C |
94 | OMe | Me | CO2Me | NH2 | 87 | 0,4 H2O | 297°C |
95 | CO2Et | Me | CO2Me | NH2 | 95 | - | 172°C |
96 | OMe | Me | NH2 | OMe | 82 | HCl | 209°C |
97 | CO2Et | C6H5 | OMe | NH2 | 86 | - | 180°C |
98 | CO2Et | Me | NH2 | OMe | 85 | - | 162°C |
99 | CO2Et | CF3 | OMe | NH2 | 81 | - | 75°C |
100 | CO2Et | H | OMe | NH2 | 89 | - | 143°C |
101 | NHCOPh-4-CO2Me | Me | OMe | NH2 | 72 | HCl | 275°C |
102 | NHCOPh-3-OMe | Me | OMe | NH2 | 77 | HCl, 0,4 H2O | 209°C |
103 | NHAc | Me | OMe | NH2 | 57 | HCl, 0,35 H2O | 253°C |
104 | N(Me)COPh-3 -OMe | Me | OMe | NH2 | 98 | HCl | 113°C |
105 | N(Me)COPh-3-OMe | Me | CO2Me | NH2 | 99 | - | 91°C |
PL 215 265 B1
P r z y k ł a d 106
Chlorowodorek (4-amino-3-metoksyfenylo){1-[(2-chlorobenzylo)oksy]-2-metyloindolizyn-3-ylo]-metanonu
Do 470 mg (1,04 mmola) {1-[(2-chlorobenzylo)oksy]-2-metyloindolizyn-3-ylo}(3-metoksy-4-nitrofenylo)metanonu w 5 ml metanolu i 10 ml dichlorometanu dodano 47 mg 10% Pd/C, a następnie 253 μΐ (5,21 mmola) hydratu hydrazyny i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez talk i katalizator przemyto metanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość roztworzono w octanie etylu, fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 460 mg żółtego proszku. Produkt przeprowadzono w sól przez rozpuszczenie powyżej otrzymanego proszku w mieszaninie octanu etylu i metanolu, a następnie dodano 1,25 ml (1,2 równoważnika) 1N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Po dodaniu eteru etylowego wytrącony osad odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano 440 mg żółtego proszku w postaci chlorowodorku 0,65 H2O.
Wydajność: 90%.
Temperatura topnienia: 177°C.
P r z y k ł a d y 107-126
Zastosowawszy sposób wytwarzania opisany w przykładzie 106, zsyntetyzowano związki opisane w poniższej tabeli 6, drogą redukcji funkcyjnej grupy nitrowej związków o wzorze Ia z użyciem hydratu hydrazyny w obecności 10% Pd/C jako katalizatora.
T a b e l a 6
Przy kład | A | R1 | R2 | R3 | R4 | Wydajność (%) | Sole | Temperatura topnienia lub spektrometria masowa (MH+) |
107 | CO | OBn | C6H5 | OMe | NH2 | 94 | HCl, 0,2 H2O | 207°C |
108 | CO | O(CH2)2NMe2 | Me | OMe | NH2 | 31 | 2HCl, 2 H2O | 246°C |
109 | CO | OBn-4-Cl | Me | OMe | NH2 | 99 | HCl | 177°C |
110 | CO | OBn-3-OMe | Me | OMe | NH2 | 95 | HCl | 181°C |
111 | CO | OBn-4-OMe | Me | OMe | NH2 | 99 | HCl, 0,3 H2O | 128°C |
112 | CO | OBn-2-OMe | Me | OMe | NH2 | 99 | HCl | 164°C |
113 | CO | OBn-3-CO2Me | Me | OMe | NH2 | 75 | HCl | 185°C |
114 | CO | OBn-4-CO2Me | Me | OMe | NH2 | 93 | HCl, 1 H2O | 160°C |
115 | CO | OBn-3-Cl | Me | OMe | NH2 | 96 | HCl | 175°C |
116 | CO | N(Me)Bn | Me | OMe | NH2 | 78 | HCl, 1,6 H2O | 114°C |
117 | CO | NHBOC | Me | OMe | NH2 | 95 | zasada | MH+ = 396,4 |
118 | CO | NHMe | Me | OMe | NH2 | 88 | HCl, 1,15 H2O | 210°C |
119 | CO | NHSO2Me | Me | OMe | NH2 | 83 | HCl | 228°C |
120 | CO | OMe | Me | NH2 | CO2Me | 72 | - | 135°C |
121 | SO2 | OMe | Me | H | NH2 | 66 | - | 157°C |
122 | SO2 | OMe | Me | NH2 | H | 45 | - | 137°C |
123 | CO | OCH2CPr | Me | OMe | NH2 | 99 | HCl | 181°C |
124 | CO | OiBu | Me | OMe | NH2 | 60 | HCl | 103°C |
125 | CO | NMe2 | Me | OMe | NH2 | 80 | 2HCl, 0,2 H2O | 171°C |
126 | CO | OBn-2-CO2Et | Me | OMe | NH2 | 98 | HCl, 0,5 H2O | 185°C |
PL 215 265 B1
P r z y k ł a d 127
4-Chloro-N-[3-(4-amino-3-metoksybenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylo]benzamid
Mieszaninę 384 mg (0,83 mmola) 4-chloro-N-[3-(3-metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylo]benzamidu i 115 mg tlenku platyny w 9 ml dimetyloformamidu mieszano pod ciśnieniem 0,5 MPa (5 barów) wodoru w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie przesączono przez talk. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją toluenem/acetonem (9/1 do 8/2). Do otrzymanego żółtego proszku dodano 1 ml 1N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym, a następnie przeprowadzono w stan zawiesiny w 5 ml dichlorometanu i 5 ml metanolu. Wytrącony osad odsączono, przemyto acetonem, a następnie rozpuszczono w 2 ml metanolu i 40 ml wody. Uzyskany w ten sposób chlorowodorek poddano liofilizacji. Otrzymano 162 mg pomarańczowego proszku.
Wydajność: 50%.
Temperatura topnienia: 191°C.
P r z y k ł a d 128
[1-(2-Hydroksyetoksy)-2-metyloindolizyn-3-ylo](3-metoksy-4-nitrofenylo)metanon
Do 420 mg (1,02 mmola) octanu 2-{[3-(3-metoksy-4-nitrobenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylo]-oksy}etylu, związku z przykładu 70, rozpuszczonego w 6 ml dioksanu dodano 1,52 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do wody i octanu etylu. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 340 mg pomarańczowego proszku, który użyto bez dalszego oczyszczenia w następnym etapie redukcji grupy nitrowej.
Wydajność: 90%.
Temperatura topnienia: 142°C.
P r z y k ł a d 129
Sól sodowa kwasu 4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]benzoesowego Do roztworu 720 mg (2,23 mmola) 4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]benzoesanu metylu, związku z przykładu 8, w 15 ml metanolu i 15 ml dioksanu dodano 2,45 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w wodzie, przemyto eterem etylowym i rozdzielono drogą dekantacji. Fazę wodną zakwaszono 1N kwasem chlorowodorowym i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 700 mg pomarańczowego proszku, który przeprowadzono w stan zawiesiny w 20 ml metanolu, a następnie dodano równoważnik 1N roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie, pozostałość poddano krystalizacji z acetonu. Produkt odsączono, przemyto acetonem, a następnie eterem etylowym, wysuszono i otrzymano 680 mg żółtego proszku.
Wydajność (sól Na): 92%.
Temperatura topnienia > 400°C.
P r z y k ł a d y 130-140
Zastosowawszy sposób wytwarzania opisany w przykładzie 129, zsyntetyzowano związki opisane w poniższej tabeli 7, drogą zmydlania funkcyjnej grupy estrowej związków o wzorze Id.
T a b e l a 7
Przy- kład | R1 | R2 | Ra | R4 | Wydajność (%) | Sole | Temperatura topnienia |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
130 | OMe | Me | CO2H | H | 76 | Na | 218°C |
131 | OMe | Me | NO2 | CO2H | 85 | Na | 265°C |
132 | OMe | Me | NH2 | CO2H | 77 | Na | 315°C |
133 | OBn-3-OMe | Me | H | CO2H | 81 | Na, 0,7 H2O | 268°C |
134 | OMe | Me | OMe | CO2H | 87 | Na, 1 H2O | 235°C |
135 | OMe | Me | H | CH2CO2H | 91 | Na, 0,7 H2O | 248°C |
PL 215 265 B1 cd. tabeli 7
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
136 | OMe | Me | CO2H | NH2 | 98 | Na, 1 H2O | 258°C |
137 | OMe | Me | CO2H | NO2 | 83 | Na, 0,95 H2O | 164°C |
138 | OMe | Me | CO2H | OMe | 92 | Na, 0,65 H2O | 318°C |
139 | OMe | cPr | CO2H | NH2 | 100 | Na, 1,75 H2O | 249°C |
140 | N(Me)COPh-3-OMe | Me | CO2H | NH2 | 77 | Na, 3,2 H2O | 230°C |
P r z y k ł a d 141
Kwas 2-amino-5-({1-[(3-metoksybenzoilo)amino]-2-metyloindolizyn-3-ylo}karbonylo)benzoesowy
Do zawiesiny 3,31 g (6,0 mmoli) 5-({1-[(3-metoksybenzoilo)amino]-2-metyloindolizyn-3-ylo}karbonylo)-2-[2,2,2-trifluoroacetylo)amino]benzoesanu metylu w 40 ml dioksanu i 20 ml metanolu dodano 6,6 ml roztworu wodorotlenku sodu (2N). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny, a następnie pożogi stawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość roztworzono w nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Po dekantacji fazę wodną zakwaszono molarnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Następnie, wytrącony osad odsączono, dokładnie przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 2,4 g żółtego proszku.
Wydajność: 90%.
Temperatura topnienia: 290°C.
Sól Na, monohydrat: temperatura topnienia: 265°C.
P r z y k ł a d y 142-155
Zastosowawszy opisany powyżej sposób wytwarzania zsyntetyzowano związki o wzorze I, w których A oznacza -CO- opisane w poniższej tabeli 8, drogą hydrolizy estru metylowego i trifluroacetamidu R3 i R4 z użyciem wodorotlenku sodu.
T a b e l a 8
Przy- kład | R1 | R2 | R3 | R4 | Wydajność (%) | Sole | Temperatura topnienia (°C) |
142 | NHCOPh-2,3-OMe | Me | CO2H | NH2 | 75 | Na, 3,O H2O | 236°C |
143 | NHCOPh-2,5-OMe | Me | CO2H | NH2 | 77 | Na, 2,5 H2O | 265°C |
144 | NHCOPh-3,4-OMe | Me | CO2H | NH2 | 79 | Na, 2,O H2O | 331°C |
145 | NHCOPh-3,4,5-OMe | Me | CO2H | NH2 | 92 | Na, 1,5 H2O | 349°C |
146 | NHCOPh-3,5-OMe | Me | CO2H | NH2 | 71 | Na, 2,0 H2O | 293°C |
147 | NHCOPh-(3-OMe)-4-Me | Me | CO2H | NH2 | 78 | Na, 1,0 H2O | 277°C |
148 | NHCOPh(4-Cl)-3-OMe | Me | CO2H | NH2 | 67 | Na, 3,0 H2O | 320°C |
149 | NHCOPh(4-F)-3-OMe | Me | CO2H | NH2 | 72 | Na, 2,25 H2O | 276°C |
150 | NHCOPh(4-Cl)-2,5-OMe | Me | CO2H | NH2 | 82 | Na, 2,5 H2O | 280°C |
151 | NHCOPh(3-OMe)-4-CO2H | Me | CO2H | NH2 | 74 | 2Na, 2,5 H2O | 323°C |
152 | NHCOPh-3-OCFa | Me | CO2H | NH2 | 76 | Na, 1,5 H2O | 321°C |
153 | NHCOPh-2,4,5-OMe | Me | CO2H | NH2 | 53 | Na, 2,5 H2O | 272°C |
154 | NHSO2Ph-3-OMe | Me | CO2H | NH2 | 50 | Na, 2 H2O | 238°C |
155 | NHCONHPh-3-OMe | Me | CO2H | NH2 | 75 | Na, 1,2 H2O | 378°C |
P r z y k ł a d 156
Kwas 3-(4-amino-3-metoksybenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylokarboksylowy
Do roztworu 2,1 g (5,96 mmola) 3-(4-amino-3-metoksybenzoilo)-2-metylo-1-indolizynokarboksylanu etylu w 30 ml dioksanu dodano 30 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i całość ogrzewano w temPL 215 265 B1 peraturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie, pozostałość roztworzono w wodzie, przemyto eterem etylowym i rozdzielono drogą dekantacji. Fazę wodną zakwaszono do pH 6,5 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,8 g żółtego proszku.
Wydajność: 93%.
Następnie, wytworzono dwie sole związku:
sól sodową, monohydrat, temperatura topnienia: 224°C;
chlorowodorek, temperatura topnienia: 213°C.
P r z y k ł a d y 157-166
Zastosowawszy sposób wytwarzania opisany powyżej, zsyntetyzowano związki opisane w poniższej tabeli 9, drogą zmydlania funkcyjnej grupy estrowej w podstawniku R1 w związkach o wzorze Id, w których A oznacza -CO-, z użyciem wodorotlenku sodu.
T a b e l a 9
Przy- kład | R1 | R2 | R3 | R4 | Wydajność (%) | Sole | Temperatura topnienia (°C) |
157 | OCH2CO2H | Me | 3-OMe | 4-NH2 | 91 | - | 227°C |
158 | CONHCH2CO2H | Me | 3-OMe | 4-NH2 | 90 | Na, 0,95 H2O | 297°C |
159 | OBn-3-CO2H | Me | 3-OMe | 4-NH2 | 84 | Na, 1,25 H2O | 207°C |
160 | OBn-4-CO2H | Me | 3-OMe | 4-NH2 | 76 | Na, 0,7 H2O | 216°C |
161 | CO2H | C6H5 | 3-OMe | 4-NH2 | 84 | Na, 1,25 H2O | 305°C |
162 | OBn-2-CO2H | Me | 3-OMe | 4-NH2 | 100 | Na, 1,5 H2O | Rozpad 174 |
163 | CO2H | CF3 | 3-OMe | 4-NH2 | 87 | Na, 1 H2O | 330°C |
164 | CO2H | H | 3-OMe | 4-NH2 | 90 | Na, 1,9 H2O | 254°C |
165 | CO2H | Me | 3-NH2 | 4-OMe | 91 | Na, 1 H2O | 225°C |
166 | NHCOPh-4-CO2H | Me | OMe | NH2 | 48 | HCl | 256°C |
P r z y k ł a d 167
Sól disodowa kwasu 3-(4-karboksybenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylokarboksylowego
Do roztworu 910 mg (2,49 mmola) 3-[4-(metoksykarbonylo)benzoilo]-2-metyloindolizy-1-ylokarboksylanu etylu w 20 ml dioksanu i 20 ml etanolu, dodano 7,47 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość roztworzono w wodzie, przemyto eterem etylowym i rozdzielono drogą dekantacji. Następnie, fazę wodną zakwaszono 1N roztworem kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 650 mg żółtego proszku, który przeprowadzono w stan zawiesiny w 20 ml metanolu, a następnie dodano 4,02 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu (2 równoważniki). Otrzymany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z acetonu. Produkt przesączono, przemyto acetonem, a następnie eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano 7 00 mg żółtego proszku.
Wydajność, sól disodowa, dihydrat: 81%.
Temperatura topnienia: > 400°C.
P r z y k ł a d y 168-171
Zastosowawszy sposób wytwarzania opisany w przykładzie 167, zsyntetyzowano związki opisane w poniższej tabeli 10, drogą zmydlania funkcyjnych grup estrowych zawartych w podstawnikach R1 i R4 związków o wzorze I, w których A oznacza grupę -CO-, z użyciem 1N roztworu wodorotlenku sodu.
PL 215 265 B1
T a b e l a 10
Przy- kład | R1 | R2 | R3 | R4 | Wydajność (%) | Sole | Temperatura topnienia (°C) |
168 | CO2H | Me | OMe | CO2H | 96 | 2Na, 1,5 H2O | 323°C |
169 | CO2H | Me | CO2H | NH2 | 82 | 2Na, 1,9 H2O | 336°C |
170 | CO2H | Me | CO2H | NO2 | 96 | 2Na, 2,5 H2O | 321°C |
171 | CO2H | Me | CO2H | OMe | 66 | 2Na, 1,4 H2O | 310°C |
P r z y k ł a d 172
Chlorowodorek (4-{[3-(dibutyloamino)propylo]amino}-3-metoksyfenylo)(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)metanonu
Do 278,4 mg (2,25 mmola) tert-butanolanu potasu w 5 ml tetrahydrofuranu dodano 700 mg (2,25 mmola) (4-amino-3-metoksyfenylo)(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)metanonu, związku opisanego w przykładzie 84, rozpuszczonego w 5 ml tetrahydrofuranu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie, dodano 510,5 mg (2,48 mmola) chlorku dibutyloaminopropylu w 5 ml tetrahydrofuranu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Następnie, fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną dichlorometan/aceton (9/1), a następnie (1/1). Otrzymano 700 mg pomarańczowej żywicy, którą przeprowadzono w sól w eterze etylowym przez dodanie jednego równoważnika 1N kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Otrzymane kryształy przesączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano pomarańczowy proszek w postaci chlorowodorku, 1,25 · Η-O.
Wydajność: 65%.
Temperatura topnienia: 51°C.
P r z y k ł a d 173
Chlorowodorek [3-metoksy-4-(metyloamino)fenylo](1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)metanonu
Ten związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 172, drogą alkilowania (4-amino-3-metoksyfenylo)(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)metanonu jodkiem metylu. Otrzymano żółty proszek.
Wydajność: 45%.
Temperatura topnienia: 172°C.
P r z y k ł a d 174
Dichlorowodorek (4-{[3-(dibutyloamino)propylo]amino}-3-metoksyfenylo)(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)metanonu
Związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 172, drogą alkilowania (4-amino-3-metoksyfenylo)(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)metanonu, związku z przykładu 85, z użyciem chlorku dibutyloaminopropylu. Otrzymano pomarańczowy proszek (dichlorowodorek, 1,3 · Η-Ό).
Wydajność: 37%.
Temperatura topnienia: 158°C.
P r z y k ł a d 175
2-{2-Metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]anilino}octan etylu
Ten związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 172, drogą alkilowania (4-amino-3-metoksyfenylo)(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)metanonu, związku z przykładu 84, z użyciem bromooctanu etylu. Otrzymano żółty proszek.
Wydajność: 60,5%.
Temperatura topnienia: 125°C.
P r z y k ł a d 176
Kwas 2-(2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]aniIino}octowy
Do roztworu 1g (2,52 mmola) 2-{2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]-anilino}octanu etylu, związku otrzymanego w przykładzie 175, w 10 ml etanolu dodano 3,15 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w wodzie, przemyto etePL 215 265 B1 rem etylowym i rozdzielono drogą dekantacji. Następnie, fazę wodną zobojętniono 1N roztworem kwasu chlorowodorowego. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą, wysuszono, a następnie roztworzono w eterze etylowym, przesączono i wysuszono. Otrzymano żółty proszek.
Wydajność: 48,5%.
Temperatura topnienia: 196°C.
P r z y k ł a d 177
2-{2-Metoksy-4-[(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]anilino}octan etylu
Ten związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 172, drogą alkilowania (4-amino-3-metoksyfenylo)(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)metanonu, związku z przykładu 85, z użyciem bromooctanu etylu. Otrzymano żółty proszek.
Wydajność: 78%.
Temperatura topnienia: 132°C.
P r z y k ł a d 178
Kwas 2-{2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]aniIino}octowy
Związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 176, drogą zmydlania 2-(2-metoksy-4-(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]anilino}octanu etylu, związku z przykładu 177, z użyciem 1N roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymano żółty proszek.
Wydajność: 80%.
Temperatura topnienia: 206°C.
P r z y k ł a d 179
Chlorowodorek 3-(dibutyloamino)-N-{2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]fenylo}propanoamidu
Do 2,5 g (8,06 mmola) (4-amino-3-metoksyfenylo)-(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)metanonu, związku z przykładu 84, w 20 ml dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C, dodano 2,5 ml (17,7 mmola) trietyloaminy, a następnie roztworu 846 μl (8,86 mmola) chlorku 3-chloropropionylu w 10 ml dichlorometanu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, a następnie wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 40 ml etanolu, a potem dodano 1,7 g (13,2 mmola) dibutyloaminy, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną dichlorometan/metanolu (98:2). Otrzymano 2,6 g produktu, który przeprowadzono w sól przez dodanie 1N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Otrzymano żółty proszek (chlorowodorek, 0,25 H2O).
Wydajność: 65%.
Temperatura topnienia: 82°C.
P r z y k ł a d 180
Chlorowodorek 3-(dibutyloamino)-N-{2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)-karbonylo]fenylo}propanoamidu
Ten związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 179, drogą acylowania (4-amino-3-metoksyfenylo)(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)metanonu chlorkiem 3-chloropropionylu, a następnie aminowania dibutyloaminą. Otrzymano żółty proszek (chlorowodorek, półhydrat).
Wydajność: 52%.
Temperatura topnienia: 190°C.
P r z y k ł a d 181
N-{2-Metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]fenylo}acetamid
Ten związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 179, drogą acylowania (4-amino-3-metoksyfenylo)(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)metanonu, związku z przykładu 84, z użyciem chlorku acetylu. Produkt oczyszczono drogą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją mieszaniną dichlorometan/metanol (99:1). Otrzymano żółty proszek (0,3· Η2Ο).
Wydajność: 73%.
Temperatura topnienia 180°C.
P r z y k ł a d 182
2-Metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]fenylokarbaminian etylu
PL 215 265 B1
Ten związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 179, drogą acylowania (4-amino-3-metoksyfenylo)(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)metanonu chloromrówczanem etylu. Produkt oczyszczono drogą chromatografii typu flash na krzemionce z elucją dichlorometanem. Otrzymano żółty proszek.
Wydajność: 41%.
Temperatura topnienia: 140°C.
P r z y k ł a d 183
Chlorowodorek 2-{[3-(dibutyloamino)propanoilo]-2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]anilino}octan etylu
Do 89,1 mg (2,23 mmola) wodorku sodu, 60% dyspersja w oleju, w 10 ml dimetyloformamidu wkroplono roztwór 1 g (2,03 mmola) 3-(dibutyloamino)-N-{2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]fenylo}propanoamidu, związku z przykładu 179, w 10 ml dimetyloformamidu, a potem całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie, dodano 247 μl (2,23 mmola) bromooctanu etylu i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i octanu etylu. Następnie, fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii typu flash w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną dichlorometan/metanol (97:3). Otrzymano 850 mg oleju, który rozpuszczono w eterze etylowym i przeprowadzono w sól przez dodanie równoważnika 1N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Otrzymano żółte kryształy (chlorowodorek, hydrat).
Wydajność: 72%.
Temperatura topnienia: 67°C.
P r z y k ł a d 184
Chlorowodorek kwasu 2-{[3-(dibutyloamino)propanoilo]-2-metoksy-4-[(I-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]anilino}octowego
Do roztworu 340 mg (0,586 mmola) 2-{[3-(dibutyloamino)propanoilo]-2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]anilino}octanu etylu, związku otrzymanego w przykładzie 183, w 5 ml etanolu dodano 586 μl 1N roztworu wodorotlenku sodu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w wodzie, przemyto eterem etylowym i rozdzielono drogą dekantacji. Następnie, fazę wodną zobojętniono 1N roztworem kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii typu flash w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną dichlorometan/metanol (8:2). Otrzymano 230 mg oleju, który rozpuszczono w octanie etylu i przeprowadzono w sól przez dodanie równoważnika 1N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Otrzymano żółty proszek (chlorowodorek, 0,6 H2O).
Wydajność: 71%.
Temperatura topnienia: 151°C.
P r z y k ł a d 185
Chlorowodorek 2-{[3-(dibutyloamino)propanoilo]-2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-fenylo-3-indolizynylo)karbonylo]anilino}octanu etylu
Związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 183 drogą alkilowania 3-(dibutyloamino)-N-{2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]fenylo}propanoamidu, związku z przykładu 180, z użyciem bromooctanu etylu. Po przeprowadzeniu w sól z użyciem 1N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym otrzymano żółty proszek (chlorowodorek).
Wydajność: 55%.
Temperatura topnienia: 64°C.
P r z y k ł a d 186
Chlorowodorek kwasu 2-{[3-(dibutyloamino)propanoilo]-2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]anilino}octowego
Związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 184 drogą zmydlania 2-{[3-(dibutyloamino)propanoilo]-2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]anilino}octanu etylu, związku z przykładu 185, z użyciem 1N roztworu wodorotlenku sodu. Po przeprowadzeniu w sól z użyciem 1N roztworu kwasu chlorowodorowym w eterze etylowym otrzymano żółty proszek.
Wydajność: 75%.
PL 215 265 B1
Temperatura topnienia: 113°C.
P r z y k ł a d 187
Chlorowodorek 2-(dibutyloamino)-N-{2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]fenylo}-1-etanosulfonoamidu
Do 1 g (3,22 mmola) (4-amino-3-metoksyfenylo)(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)metanonu w 15 ml dichlorometanu dodano 471,5 μl (3,38 mmola) trietyloaminy, a następnie roztworu 346,9 μl (3,22 mmola) chlorku 2-chloroetylosulfonylu w 5 ml dichlorometanu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml etanolu. Następnie, dodano 375 mg (2,9 mmola) dibutyloaminy i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną dichlorometan/metanol (98:2). Otrzymano 1,18 g produktu, który przeprowadzono w sól przez dodanie 1N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Otrzymano żółty proszek (chlorowodorek, półhydrat).
Wydajność: 69%.
Temperatura topnienia: 91°C.
P r z y k ł a d 188
Chlorowodorek 2-(dibutyloamino)-N-{2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]fenylo}-1-etanosulfonoamidu
Ten związek otrzymano takim samym sposobem jak związek opisany w przykładzie 187, drogą sulfonylowania (4-amino-3-metoksyfenylo)-(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)metanonu chlorkiem 2-chloroetylosulfonylu, a następnie aminowania dibutyloaminą. Otrzymano żółty proszek (chlorowodorek, półhydrat).
Wydajność: 63%.
Temperatura topnienia: 111°C.
P r z y k ł a d 189
N-{2-Metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizy-3-ylo)karbonylo]fenylo}metanosulfonoamid
Związek otrzymano tym samym sposobem jak związek z przykładu 187, drogą sulfonylowania (4-amino-3-metoksyfenylo)-(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)metanonu chlorkiem metanosulfonylu. Produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną toluen/octan etylu (7:3). Otrzymano żółty proszek.
Wydajność: 67%.
Temperatura topnienia: 165°C.
P r z y k ł a d 190
3-{3-Metoksy-4-[(metylosulfonylo)amino]benzoilo}-2-metyloindolizyn-1-ylokarboksylan etylu
Ten związek otrzymano takim samym sposobem jak związek opisany w przykładzie 187, drogą sulfonylowania 3-(4-amino-3-metoksybenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylokarboksylanu etylu, związku z przykładu 87, chlorkiem metanosulfonylu. Produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną toluen/octan etylu (8:2). Otrzymano żółty proszek.
Wydajność: 57%.
Temperatura topnienia: 178°C.
P r z y k ł a d 191
Sól sodowa kwasu 3-{3-metoksy-4-[(metylosulfonylo)amino]benzoilo}-2-metyloindolizyn-1-ylokarboksylowego
Do 290 mg (0,675 mmola) 3-{3-metoksy-4-[(metylosulfonylo)amino]benzoilo}-2-metyloindolizyn-1-ylokarboksylanu etylu w 7 ml dioksanu i 7 ml wody dodano 1 ml sody kaustycznej, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono, wlano do wody i zobojętniono wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 220 mg żółtego proszku. Produkt przeprowadzono w sól przez dodanie równoważnika 1N roztworu wodorotlenku sodu do zawiesiny produktu w wodzie, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej, aż do jego rozpuszczenia. Następnie, otrzymany roztwór poddano liofilizacji i żółty zliofilizowany produkt odzyskano (sól Na, 1,85 · ΗΌ).
Wydajność: 81%.
PL 215 265 B1
Spektrometria masowa (tryb ES+) MH+ = 403,2.
P r z y k ł a d 192
Chlorowodorek kwasu 2-{{[2-(dibutyloamino)etylo]sulfonylo}-2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo)anilino}octowego
Etap A
2-{{[2-(Dibutyloamino)etylo]sulfonylo}-2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]anilino}octan benzylu
Do roztworu 400 mg (0,755 mmola) 2-(dibutyloamino)-N-{2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]fenylo}-1-etanosulfonoamidu, związku z przykładu 187, w 10 ml dimetyloformamidu, dodano 125 mg (0,906 mmola) węglanu potasu, a następnie 142 μΐ (0,906 mmola) bromooctanu benzylu i całość ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i octanu etylu. Następnie, fazę organiczną zdekantowano, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii typu flash w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną dichlorometan/metanol (98:2). Otrzymano 440 mg oleju, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Wydajność: 86%.
Etap B
Do 430 mg (0,634 mmola) 2-{{[2-(dibutyloamino)etylo]sulfonylo}-2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]anilino}octanu benzylu w 5 ml etanolu, w obecności 100 mg 10% Pd/C, dodano 1,3 ml (12,7 mmola) cykloheksenu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie, produkt oczyszczono drogą chromatografii typu flash w kolumnie na krzemionce z elucją mieszaniną dichlorometan/metanol (9:1). Otrzymano 250 mg oleju, który rozpuszczono w octanie etylu i przeprowadzono w sól przez dodanie równoważnika 1N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Otrzymano pomarańczowy proszek (chlorowodorek, dihydrat).
Wydajność: 67%.
Temperatura topnienia: 85°C.
P r z y k ł a d 193
Chlorowodorek 2-{{[2-(dibutyloamino)etylo]sulfonylo}-2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]anilino}octanu benzylu
Ten związek otrzymano takim samym sposobem jak związek w przykładzie 192, etap A, drogą alkilowania 2-(dibutyloamino)-N-2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]fenylo}-1-etanosulfonoamidu bromooctanem benzylu. Po przeprowadzeniu w sól z użyciem 1N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym otrzymano żółty proszek (chlorowodorek, pół hydrat).
Wydajność: 55%.
Temperatura topnienia: 95°C.
P r z y k ł a d 194
Chlorowodorek kwasu 2-{{[2-(dibutyloamino)etylo]sulfonylo}-2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]anilino}octowego
Ten związek otrzymano takim samym sposobem jak związek w przykładzie 192, etap B, drogą uwodorniania 2-{{[2-(dibutyloamino)etylo]sulfonylo}-2-metoksy-4-[(1-metoksy-2-fenyloindolizyn-3-ylo)-karbonylo]anilino}octanu benzylu, związku z przykładu 193, cykloheksenem w obecności Pd/C w etanolu. Otrzymano żółty proszek (chlorowodorek, 1,5 H2O) po przeprowadzeniu w sól z użyciem
1N roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym.
Wydajność: 75%.
Temperatura topnienia: 113°C.
P r z y k ł a d 195
125
Badanie wiązania 125I-b-FGF do oczyszczonego receptora FGF R α IIIc metodą scyntylacji bliskości
Płytki NBS (biała, stała 96-studzienkowa płytka NBS CORNING 3600) powleczono 100 μΐ 0,1% żelatyny na studzienkę i pozostawiono na 2 godziny w temperaturze 37°C. Po zakończeniu inkubacji powłokę usunięto, płytki wypłukano i dokładnie wysuszono. Na płytki rozdzielono 100 μΐ wiążącego roztworu buforowego (40 mM roztwór buforowy Bis Tris, pH 7,0).
PL 215 265 B1
Rozcieńczone roztwory związków według wynalazku rozdzielono do studzienek w ilości 10 μl/studzienkę. Następnie rozdzielono, w ilości 10 μl/studzienkę, b-FGF (AMERSHAM ARM 35050) i w ilości 10 μl/studzienkę, FGF R α IIIc (R & D Systems 658 FR). Następnie, dodano po 10 μl/studzienkę 125I-b-FGF (Dupont NEN NEX 268 - aktywność właściwa > 70 μθί) i po 50 μl/studzienkę perełek SPA (AMERSHAM RPQN 00019). Płytkę wytrząsano przez kilka sekund i inkubowano ją przez 60 minut w temperaturze 37°C, osłaniając przed światłem.
Po zakończeniu inkubacji płytkę odczytano w liczniku radioaktywności MIBROBETA TRILUX (WALLAC-PERKINELMER).
Związki według wynalazku wykazały aktywność właściwą od 10-6 M do 10-9 M.
P r z y k ł a d 196
Wpływ związków o wzorze I na proliferację HUVEC w obecności 30 ng/ml b-FGF lub 10 ng/ml a-FGF
Płytki 24-studzienkowe (FALCON PRIMARIA) pokryto 200 μl roztworu fibronektyny (50 μg/ml w PBS)/studzienkę.
Płytki zaszczepiono z użyciem 30000 komórek/ml/studzienkę w pożywce RPMI 1640 + 10% SVF +1% glutaminy + mieszanina heparyny-ECGF (HE).
Inkubację prowadzono w temperaturze 37°C, 5% CO2, do czasu przylgnięcia komórek.
Rozpuszczono produkty i wytworzono roztwory w DMSO/środowisku reakcji o końcowym stężeniu 1 μΜ przy 10-7 M.
Po przylgnięciu komórek utrzymywano je przez 6 godzin w temperaturze 37°C w obecności 5% CO2, po czym pożywkę zastąpiono RPMI 1640 0,1% SVF + glutamina + HE.
Dla derywatyzacji użyto jako kontroli ujemnej 0,1% SVF, jako kontroli dodatniej 0% SVF i jako kontroli 0,1% SVF + 30 ng/ml b-FGF lub 10 ng/ml a-FGF. Inkubację prowadzono następnie przez 24 godziny w temperaturze 37°C w obecności 5% CO2.
Następnego dnia komórki przemyto 1 ml PBS i 200 μl trypsyny, a następnie zebrano je w środowisku izotonicznym. Przeprowadzono zliczenie (n > 9 μm).
W tym teście proliferacji komórek śródbłonka wywołanej przez b-FGF lub a-FGF związki według
-5 -9 wynalazku wykazały aktywność właściwą od 10-5 M do 10-9 M.
P r z y k ł a d 197
Model angiogenezy in vitro
Sporządzono żele przez rozdzielenie do poszczególnych studzienek płytki ChamberSlide (kolagen z ogona szczura Biocoat Cellware, typ I, 8-studzienkowe płytki hodowlane: Becton Dickinson 354630) 160 μl żelu Matrigel (Growth factor reduced Matrigel: Becton Dickinson 356230) rozcieńczonego w proporcji 1/6 kolagenem (kolagen z ogona szczura, typ I: Becton Dickinson 354236). Pozostawiono je do zżelowania na 1 godzinę w temperaturze 37°C.
Komórkami śródbłonka żył ludzkich (HUVEC ref: C-015-10C - Cascade Biologies, INC) lub ko3 mórkami śródbłonka tętnic świni (PAEC) zaszczepiono, w ilości 15 x 10 komórek/studzienkę, 400 μl pożywki EBM (Clonetics C3121) + 2% FBS + hEGF 10 μg/ml dla HUVEC oraz środowiska DMEM + 3% SVF + 2 mM glutaminy + 1 mM pirogronianu sodu + 1% niezbędnych aminokwasów (GIBCO) dla PAEC.
Stymulację z użyciem 10 ng/ml b-FGF (TEBU/Peprotech) lub 10 ng/ml a-FGF (TEBU/Peprotech) prowadzono w obecności lub pod nieobecność produktów według wynalazku przez 24 godziny w temperaturze 37°C w obecności 5% CO2.
Po 24 godzinach utrwalono komórki i zabarwiono preparat trichromianem Massona przed zbadaniem pod mikroskopem soczewkowym X4 i analizą obrazu (oprogramowanie BIOCOM Visiolab 2000).
W teście in vitro angiogenezy wywołanej działaniem b-FGF lub a-FGF związki według wynalaz-7 -11 ku wykazały aktywność właściwą od 10-7 M do 10-11 M.
P r z y k ł a d 198
Model angiogenezy zapalnej u myszy
Angiogeneza jest konieczna dla rozwoju przewlekłych chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i IBD, a również dla rozwoju guzów litych. Tworzenie się nowych naczyń pozwala nie tylko na perfuzję patologicznych tkanek, lecz również na transport cytokin odpowiedzialnych za utrwalenie się przewlekłej choroby.
PL 215 265 B1
Model opisany w Colville-Nash'a P i in. (D. JPET., 1995, tom 274, nr 3, str. 1463-1472) pozwala na zbadanie środków farmakologicznych zdolnych do modulowania występowania angiogenezy.
Zwierzęta, białe, niespokrewnione myszy o wadze około 25 g, uśpiono pentobarbitalem sodu (60 mg/kg ; Sanofi Nutrition Sante Animale) drogą śródotrzewnową.
Utworzono kieszeń powietrzną na grzbiecie myszy przez podskórne wstrzyknięcie 3 ml powierza.
Po przebudzeniu zwierzęta karmiono na ogół przez zgłębnik i w kieszeń powietrzną wstrzyknięto 0,5 ml adiuwantu Freunda (Sigma) z 0,1% oleju krotonowego (Sigma).
Po 7 dniach myszy ponownie uśpiono i umieszczono na płytce ogrzewanej do temperatury 40°C. Wstrzyknięto 1 ml czerwieni karminowej (5% w 10% żelatynie - Aldrich Chemicals) w żyłę ogonową. Zwierzęta umieszczono następnie w temperaturze 4°C na 2-3 godziny.
Pobrano następnie skóry i suszono je w suszarce przez 48 godzin w temperaturze 56°C. Suche tkanki zważono i umieszczono w 1,8 ml buforu trawiennego (2 mM ditiotreitolu, 20 mM Na2HPO4, 1 mM EDTA, 12 U/ml papainy) na 24 godziny.
Barwnik następnie rozpuszczono w 0,2 ml 5M NaOH. Skóry odwirowano przy 2000 g przez minut. Ciecze znad osadu przesączono przez 0,2 μm błony z octanu celulozy. Przesącze odczytano w spektrofotometrze przy 492 μm wobec serii wzorcowej z czerwienią karminową.
Zbadano dwa parametry: sucha masa ziarniniaka i ilość barwnika po strawieniu tkanek.
Wyniki wyrażono jako wartości średnie (± SEM). Różnice między grupami testowano z użyciem ANOVA, a następnie testu Dunneta, w którym grupą wzorcową była grupa „rozpuszczalnika kontrolnego.
Związki według wynalazku są aktywne przy podawaniu doustnym w dawkach od 0,1 do 100 mg/kg.
P r z y k ł a d 199
Model angiogenezy MATRIGEL u myszy
Model opisany w Passaniti i in. (Laboratory Investigation (1992) 67 (4), str. 519-524) pozwala badać środki farmakologicznie zdolne do modulowania występowania angiogenezy wzbudzonej konkretnie przez b FGF. Do Matrigelu (Beckton Dickinson) utrzymanego w stanie płynnym w temperaturze 4°C dodano FGF2 (Peprotecch) w ilości 300 ng/ml. Po homogenizacji mieszaninę (0,5 ml) wstrzyknięto podskórnie w dolną część grzbietu samic czarnych myszy (C57/B16) o wadze około 20 g, uśpionych uprzednio pentobarbitalem sodu (60 mg/kg; Sanofi Nutrition Sante Animale) drogą śródotrzewnową. Zwierzęta karmiono przez zgłębnik. Po 5 dniach myszy uśpiono ponownie i pobrano skórę z dołu grzbietu; w tym etapie oceniono (według skali wskaźników) jakościowe różnice waskularyzacji ziarniniaków oraz sfotografowano ziarniniaki. Następnie, przeprowadzono test DNA ziarniniaków w celu określenia ilościowego liczby komórek. W tym celu oddzielone ziarniniaki poddano trawieniu kolagenazą (3 mg/ml) przez noc w temperaturze 37°C. Po wirowaniu przy 850 g przez 10 minut ciecz znad osadu usunięto i osad ponownie rozpuszczono w 1,2 ml buforu PBS zawierającego 1 mM CaCl2, ® mM MgCl2 i 5 mM glukozy. Ilość obecnego DNA zmierzono z użyciem zestawu (Cyquant-GR®, sonda cząsteczkowa) zgodnie z zaleceniami dostawcy.
Wyniki wyrażono jako wartości średnie (± SEM). Różnice między grupami testowano z użyciem ANOVA, a następnie testu Dunneta, w którym grupą wzorcową była grupa „rozpuszczalnika kontrolnego.
Dla badań histologicznych ziarniniaki pobierano z mięśniem i skórą, umieszczono na noc w 10% roztworze formaldehydu i pokrywano parafiną (Embedder Leica®). Następnie, ziarniniaki pocięto za pomocą mikrotomu (Leica) i barwiono barwnikiem trichromowym Massona. Następnie, oceniano neowaskularyzację ziarniniaków. Poziom waskularyzacji wynosił od 0 do 5. Związki według wynalazku są aktywne przy podawaniu doustnym w dawkach od 0,1 do 100 mg/kg.
P r z y k ł a d 200
Model angiogenezy nowotworu u myszy
Model ten pozwala na zbadanie środków farmaceutycznych zdolnych do modulacji występowania angiogenezy wywołanej specyficznie przez rozwój nowotworu. Myszy C56/B16 o wadze około 20 g uśpiono przez dootrzewnowe podanie pentobarbitalu sodu (60 mg/kg; Sanofi Nutrition Sante
Animale). Guzy wywołano przez wstrzyknięcie podskórne w grzbiet mysich komórek raka płuc Lewisa 5 w ilości 2 x 105 komórek/mysz. Po 5 dniach myszy codziennie karmiono przez zgłębnik. Wielkość guzów mierzono 2 razy w tygodniu przez 21 dni i objętość guza obliczano stosując wzór [n/6 ω1 x ω2 x ω2)], w którym ω1 oznacza największą średnicę, a ω2 oznacza najmniejszą średnicę.
PL 215 265 B1
Wyniki wyrażono jako wartości średnie (± SEM). Różnice między grupami testowano z użyciem ANOVA, a następnie testu Dunneta, w którym grupą wzorcową była grupa „rozpuszczalnika kontrolnego. Związki według wynalazku są aktywne przy podawaniu doustnym w dawkach od 0,1 do 100 mg/kg.
Claims (7)
1. 1,2,3-podstawione pochodne indolizyny o wzorze I:
w którym:
R1 oznacza hydroksyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkoksyl o 1-5 atomach węgla, karboksyl, alkoksykarbonyl o 2-6 atomach węgla albo grupę o wzorze:
-NR5R6,
-NH-SO2-Alk,
-NH-SO2-Ph,
-NH-CO-Ph,
-N(Alk)-CO-Ph,
-NH-CO-NH-Ph,
-NH-CO-Alk,
-NH-CO2-Alk,
-O-(CH2)n-cAlk,
-O-Alk-COOR7,
-O-Alk-OH,
-O-Alk-NR5R6,
-O-Alk-CN,
-O-(CH2)n-Ph,
-O-Alk-CO-NR5R6,
-CO-NH-(CH2)m-COOR7 lub
-CO-NH-Alk, gdzie:
Alk oznacza alkil albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen o 1-5 atomach węgla, cAlk oznacza cykloalkil o 3-6 atomach węgla, n oznacza 1, m oznacza 1,
R5 i R6 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla lub benzyl,
R7 oznacza atom wodoru lub alkil o 1-5 atomach węgla,
Ph oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym atomem chlorowca, jedną do trzech grup alkoksylowych o 1-5 atomach węgla, jedną grupą karboksylową albo jedną grupą alkoksykarbonylową o 2-6 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru, alkil o 1-5 atomach węgla, chlorowcoalkil o 1-5 atomach węgla zawierający 3-5 atomów chlorowca, cykloalkil o 3-6 atomach węgla lub fenyl,
A oznacza grupę -CO- lub -SO2-,
R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, alkoksyl o 1-5 atomach węgla, karboksyl, alkoksykarbonyl o 2-6 atomach węgla, grupę nitrową albo grupę o wzorze:
-Alk-COOR7,
-NR5R6,
PL 215 265 B1
-NH-Alk-COOR7,
-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10,
-N(R11)-SO2-Alk,
-N(R11)-Alk-NR5R6,
-N(R11)-CO-Alk-NR9R10,
-N(R11)-CO-Alk lub
-N(R11)-CO-CF3, gdzie:
n, m, Alk, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane wyżej dla R1, a
R9 i R10 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają alkil o 1-5 atomach węgla,
R11 oznacza atom wodoru lub grupę -Alk-COOR12, w której R12 oznacza atom wodoru lub benzyl, ewentualnie w postaci jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
2. Związki o wzorze I według zastrz. 1, w których:
R1 oznacza hydroksyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkoksyl o 1-5 atomach węgla, karboksyl, alkoksykarbonyl o 2-6 atomach węgla albo grupę o wzorze:
-NR5R6,
-NH-SO2-Alk,
-NH-SO2-Ph,
-NH-CO-Ph,
-N(Alk)-CO-Ph,
-NH-CO-NH-Ph,
-NH-CO-Alk,
-NH-CO2-Alk,
-O-(CH2)n-cAlk,
-O-Alk-COOR7,
-O-Alk-OH,
-O-Alk-NR5R6,
-O-Alk-CN,
-O-(CH2)n-Ph,
-O-Alk-CO-NR5R6,
-CO-NH-(CH2)m-COOR7 lub
-CO-NH-Alk, gdzie:
Alk oznacza alkil albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen o 1-5 atomach węgla, cAlk oznacza cykloalkil o 3-6 atomach węgla, n oznacza 1, m oznacza 1,
R5 i R6 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-5 atomach węgla lub benzyl,
R7 oznacza atom wodoru lub alkil o 1-5 atomach węgla,
Ph oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym atomem chlorowca, jedną do trzech grup alkoksylowych o 1-5 atomach węgla, jedną grupą karboksylową albo jedną grupą alkoksykarbonylową o 2-6 atomach węgla,
R2 oznacza alkil o 1-5 atomach węgla, trifluorometyl, cykloalkil o 3-6 atomach węgla lub fenyl,
A oznacza grupę -CO- lub -SO2-,
R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, alkoksyl o 1-5 atomach węgla, karboksyl, alkoksykarbonyl o 2-6 atomach węgla, grupę nitrową albo grupę o wzorze:
-Alk-COOR7,
-NR5R6,
-NH-Alk-COOR7,
-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10,
-N(R11)-SO2-Alk,
-N(R11)-Alk-NR5R6,
-N(R11)-CO-Alk-NR9R10,
-N(R11)-CO-Alk lub
-N(R11)-CO-CF3,
PL 215 265 B1 gdzie:
n, m, Alk, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane wyżej dla R1, a
R9 i R10 są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają alkil o 1-5 atomach węgla,
R11 oznacza atom wodoru lub grupę -Alk-COOR12, w której R12 oznacza atom wodoru lub benzyl, ewentualnie w postaci jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
3. Związki o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w których:
R1 oznacza alkoksyl o 1-5 atomach węgla, karboksyl, grupę -O-Alk-COOH, w której Alk oznacza alkilen o 1-5 atomach węgla, grupę o wzorze -NH-CO-Ph, grupę o wzorze -NH-SO2-Ph lub grupę o wzorze -NH-CO-NH-Ph,
R2 oznacza alkil o 1-5 atomach węgla,
A oznacza grupę -CO-,
R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, alkoksyl o 1-5 atomach węgla, karboksyl lub alkoksykarbonyl o 2-6 atomach węgla, ewentualnie w postaci jednej z ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
4. Związek o wzorze I według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej:
kwas 2-{[3-(4-amino-3-metoksybenzoilo)-2-metyloindolizyn-1-ylo]oksy}octowy; sól disodową kwasu 3-(4-karboksybenzoilo)-2-metyloindoIizyn-1-ylokarboksylowego; 3-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylokarbonylo]benzoesan metylu i sól sodową kwasu 4-[(1-metoksy-2-metyloindolizyn-3-ylo)karbonylo]benzoesowego.
5. Sposób wytwarzania związków o wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1-4, znamienny tym, że:
A) pochodną indolizyny o wzorze II:
w którym R1 i R2 mają takie znaczenie jak we wzorze I, przy czym R2 ma inne znaczenie niż atom wodoru lub chlorowcoalkil, poddaje się reakcji kondensacji z pochodną o wzorze III:
w którym X oznacza atom chlorowca, a R3 lub R4 są różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę nitrową, grupę triluoroacetamidową lub alkoksykarbonyl o 2-6 atomach węgla, z wytworzeniem związków o wzorach la, Id lub Ik:
PL 215 265 B1 a następnie
a) związki o wzorze Ia poddaje się redukcji z wytworzeniem związków o wzorze Ib:
w którym R3 lub R4 oznaczają grupę aminową, a następnie związki o wzorze Ib
- poddaje się działaniu halogenku alkilu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają grupę -NR5R6 (w której R5 oznacza atom wodoru, a R6 oznacza alkil o 1-5 atomach węgla), grupę -NH-Alk-NR5R6 lub grupę -NH-Alk-COOR7 (w której R7 ma inne znaczenie niż atom wodoru), które następnie poddaje się zmydleniu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R4 lub R3 oznaczają grupę -NH-Alk-COOR7, w której R7 oznacza atom wodoru, albo
- poddaje się acylowaniu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają grupę NH-CO-Alk lub grupę -NH-CO-Alk-NR9R10, które następnie poddaje się alkilowaniu z wytworzeniem grupy -N(R11)-CO-Alk lub grupy -N(R11)-CO-Alk-NR9R10, w których R11 oznacza grupę -Alk-COOR12, w której R12 ma inne znaczenie niż atom wodoru, a następnie powstałe związki ewentualnie poddaje się zmydleniu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają grupę -N(R11)-CO-Alk lub -N(R11)-CO-Alk-NR9R10, w których R11 oznacza grupę -Alk-COOH, albo
- poddaje się sulfonowaniu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają grupę -NH-SO2-Alk lub grupę -NH-SO2-Alk-NR9R10, które następnie poddaje się alkilowaniu z wytworzeniem grupy -N(R11)-SO2-Alk lub grupy -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10, w których R11 oznacza grupę -Alk-COOR12, w której R12 ma inne znaczenie niż atom wodoru, a następnie powstałe związki ewentualnie poddaje się zmydlaniu, z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają grupę -N(R11)-SO2-Alk lub -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10, w których R11 oznacza grupę -Alk- COOH,
b) związki o wzorze Id, w którym R3 i R4 są różne i niezależnie oznaczają alkoksykarbonyl, poddaje się zmydleniu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R3 lub R4 oznaczają karboksyl lub
c) gdy R1 oznacza benzyloksyl, związki o wzorze Ia poddaje się działaniu kwasu trifluorooctowego lub związki o wzorze Id uwodornia się z wytworzeniem związków o wzorze If:
w którym R3 i/lub R4 mają wyżej podane znaczenie, a następnie związki o wzorze If poddaje się O-alkilowaniu z wytworzeniem związków o wzorze Ig:
PL 215 265 B1 w którym R3 i/lub R4 mają wyżej podane znaczenie, a R1 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkoksyl o 1-5 atomach węgla, grupę -O-(CH2)n-cAlk, grupę -O-Alk-COOR7, grupę -O-Alk-NR5R6, grupę -O-(CH2)n-Ph lub grupę -O-Alk-CN lub
d) gdy R1 oznacza alkoksykarbonyl, związki o wzorze Ia poddaje się zmydleniu z wytworzeniem związków o wzorze Ih:
w którym R3 i/lub R4 mają wyżej podane znaczenie, które następnie poddaje się działaniu pochodnej aminy z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę -CO-NH-Alk lub działaniu pochodnej aminokwasu z wytworzeniem związków o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę -CO-NH-(CH2)m-COOR7, lub
e) gdy R1 oznacza grupę -NH-CO2t-butyl, związki o wzorze Ia lub Id poddaje się:
- albo alkilowaniu, a następnie odbezpieczeniu i ewentualnie drugiemu alkilowaniu z wytworzeniem związków o wzorze Ii,
- albo odbezpieczeniu, a następnie acylowaniu, z wytworzeniem związków o wzorze Ij, w którym R5 oznacza atom wodoru, które następnie ewentualnie alkiluje się z wytworzeniem związków o wzorze Ij, w którym R5 oznacza alkil, lub
f) gdy R1 oznacza grupę -NH-CO2t-butyl, związki o wzorze Ik poddaje się:
- albo odbezpieczeniu, a następnie acylowaniu z wytworzeniem związków o wzorze Il:
- albo odbezpieczeniu, a następnie sulfonowaniu z wytworzeniem związków o wzorze Im:
PL 215 265 B1
- albo odbezpieczeniu, a następnie działaniu izocyjanianu fenylu z wytworzeniem związków o wzorze In:
względnie:
B) gdy R1 oznacza grupę przyciągającą elektrony, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowcoalkil, zaś A oznacza grupę -CO-, pirydynę poddaje się reakcji z bromoacetofenonem o wzorze IV:
z wytworzeniem związków o wzorze V:
które następnie poddaje się cykloaddycji 1,3-dipolarnej z akrylanem etylu lub chlorowcowaną pochodną krotonianu etylu w obecności środka utleniającego, z wytworzeniem związków o wzorze la, w którym R1 oznacza etoksykarbonyl, a R2 oznacza atom wodoru lub chlorowcoalkil.
6. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i jedną lub większą liczbę obojętnych i odpowiednich zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1-4.
7. Zastosowanie związków o wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia chorób wymagających modulacji b-FGF, wybranych z grupy obejmującej raki o wysokim stopniu waskularyzacji, takie jak rak płuc, sutka, prostaty i przełyku, raki wywołujące przerzuty, takie jak rak okrężnicy i rak żołądka, czerniaki, glejaki, chłoniaki i białaczki; choroby sercowo-naczyniowe, takie jak miażdżyca tętnic, nawrót zwężenia po angioplastyce, choroby związane z powikłaniami po wprowadzeniu protez wewnątrznaczyniowych i/lub przepływów omijających w aorcie i tętnicach wieńcowych lub innych przeszczepów naczyniowych, przerost serca, powikłania naczyniowe w cukrzycy, takie jak retynopatie cukrzycowe; przewlekłe choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów lub choroby zapalne jelit; achondroplazję, hipochondroplazję i dysplazję tanatoforyczną.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0204220A FR2838123B1 (fr) | 2002-04-04 | 2002-04-04 | Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL372812A1 PL372812A1 (pl) | 2005-08-08 |
PL215265B1 true PL215265B1 (pl) | 2013-11-29 |
Family
ID=28052118
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL372812A PL215265B1 (pl) | 2002-04-04 | 2003-04-02 | 1,2,3-podstawione pochodne indolizyny, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny oraz zastosowanie 1,2,3-podstawionych pochodnych indolizyny |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7442708B2 (pl) |
EP (1) | EP1495023B1 (pl) |
JP (1) | JP4741799B2 (pl) |
KR (1) | KR101022138B1 (pl) |
CN (1) | CN100413863C (pl) |
AR (1) | AR040404A1 (pl) |
AT (1) | ATE304013T1 (pl) |
AU (1) | AU2003240984B2 (pl) |
BR (1) | BR0309026A (pl) |
CA (1) | CA2476056C (pl) |
CO (1) | CO5631442A2 (pl) |
DE (1) | DE60301570T2 (pl) |
DK (1) | DK1495023T3 (pl) |
EA (1) | EA007902B1 (pl) |
EC (1) | ECSP045338A (pl) |
ES (1) | ES2247540T3 (pl) |
FR (1) | FR2838123B1 (pl) |
HK (1) | HK1074631A1 (pl) |
HR (1) | HRP20040912B1 (pl) |
IL (2) | IL163755A0 (pl) |
IS (1) | IS2475B (pl) |
MA (1) | MA27297A1 (pl) |
ME (2) | ME00118B (pl) |
MX (1) | MXPA04009639A (pl) |
NO (1) | NO329025B1 (pl) |
NZ (1) | NZ534786A (pl) |
PL (1) | PL215265B1 (pl) |
RS (1) | RS51399B (pl) |
SI (1) | SI1495023T1 (pl) |
TN (1) | TNSN04188A1 (pl) |
TW (1) | TWI335222B (pl) |
UA (1) | UA78016C2 (pl) |
WO (1) | WO2003084956A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200406613B (pl) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2859997B1 (fr) * | 2003-09-18 | 2006-02-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
EP1690937B1 (en) * | 2003-11-04 | 2012-10-17 | Dnavec Research Inc. | Method of constructing transgenic dendritic cell |
FR2865934B1 (fr) * | 2004-02-05 | 2006-05-05 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de derives d'indolizine 1,2,3 substitues, inhibiteurs des fgfs, pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de maladies liees a une angiogenese pathologique choroidienne |
AU2005257105A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Dnavec Research Inc. | Anticancer agent containing minus-strand RNA virus |
WO2006057946A2 (en) * | 2004-11-22 | 2006-06-01 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof |
FR2883286B1 (fr) * | 2005-03-16 | 2008-10-03 | Sanofi Aventis Sa | NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, INHIBITEURS DE FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT |
FR2896247B1 (fr) * | 2006-01-13 | 2008-02-29 | Sanofi Aventis Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
EP1891955A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-02-27 | Sanofi-Aventis | Use of 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of FGFs, for the preparation of a medicament intended for the treatment of degenerative joint diseases |
JP5552121B2 (ja) * | 2008-09-04 | 2014-07-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロイコトリエン産生のインドリジン阻害剤 |
WO2010108503A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Life & Brain Gmbh | Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts |
EP2270043A1 (en) * | 2009-07-03 | 2011-01-05 | Sanofi-Aventis | Extracellular allosteric inhibitor binding domain from a tyrosine kinase receptor |
CN101648953B (zh) * | 2009-09-24 | 2012-09-05 | 绍兴文理学院 | 一种咪唑并[1,2-b]吡咯并[1,2-f]哒嗪衍生物及其制备方法和用途 |
FR2962438B1 (fr) * | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique |
FR2962437B1 (fr) | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2967412B1 (fr) * | 2010-11-17 | 2012-12-14 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives d'indolizine, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2985258A1 (fr) * | 2011-12-28 | 2013-07-05 | Sanofi Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
WO2016093285A1 (ja) * | 2014-12-10 | 2016-06-16 | 小野薬品工業株式会社 | ジヒドロインドリジノン誘導体 |
EP3318563A1 (en) * | 2016-11-07 | 2018-05-09 | Sanofi | Substituted pyrido[3,4-b]indoles for the treatment of cartilage disorders |
CN108864083B (zh) * | 2018-06-07 | 2021-05-25 | 广东药科大学 | 一类具有抗癌活性的氨基取代吲嗪类化合物及其衍生物 |
CN110251513A (zh) * | 2019-07-03 | 2019-09-20 | 南京大学 | 一种含吡唑的中氮茚化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
US11976066B1 (en) | 2023-10-23 | 2024-05-07 | King Faisal University | Substituted 7-amino-3-(substituted benzoyl)indolizine-1-carboxylates as anti-tubercular agents |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ193926A (en) | 1979-07-06 | 1984-05-31 | Labaz Sanofi Nv | 2-(alkyl or phenyl)-3(4-hydroxybenzoyl)indolizines |
US4378362A (en) | 1979-12-06 | 1983-03-29 | S.A. Labaz N.V. | Indolizine derivatives and process for preparing the same |
FR2528845A1 (fr) * | 1982-06-17 | 1983-12-23 | Sanofi Sa | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
FR2594438B1 (fr) * | 1986-02-14 | 1990-01-26 | Labaz Sanofi Nv | Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant |
GB9318790D0 (en) * | 1993-09-10 | 1993-10-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic derivatives |
DE60026297T2 (de) * | 1999-05-21 | 2006-11-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pyrrolotriazin kinasehemmer |
DE60213802T2 (de) | 2001-06-06 | 2007-03-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Cak inhibitoren und deren verwendungen |
FR2859997B1 (fr) * | 2003-09-18 | 2006-02-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
-
2002
- 2002-04-04 FR FR0204220A patent/FR2838123B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-04 UA UA20040807138A patent/UA78016C2/uk unknown
- 2003-03-27 TW TW092106944A patent/TWI335222B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 EP EP03730302A patent/EP1495023B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 IL IL16375503A patent/IL163755A0/xx unknown
- 2003-04-02 ES ES03730302T patent/ES2247540T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 AT AT03730302T patent/ATE304013T1/de active
- 2003-04-02 CA CA2476056A patent/CA2476056C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 EA EA200400994A patent/EA007902B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 BR BR0309026-4A patent/BR0309026A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 CN CNB038077361A patent/CN100413863C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 WO PCT/FR2003/001030 patent/WO2003084956A1/fr active IP Right Grant
- 2003-04-02 DE DE60301570T patent/DE60301570T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 MX MXPA04009639A patent/MXPA04009639A/es active IP Right Grant
- 2003-04-02 PL PL372812A patent/PL215265B1/pl unknown
- 2003-04-02 DK DK03730302T patent/DK1495023T3/da active
- 2003-04-02 JP JP2003582153A patent/JP4741799B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 ME MEP-2008-225A patent/ME00118B/me unknown
- 2003-04-02 ME MEP-225/08A patent/MEP22508A/xx unknown
- 2003-04-02 AR AR20030101142A patent/AR040404A1/es active IP Right Grant
- 2003-04-02 NZ NZ534786A patent/NZ534786A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 SI SI200330093T patent/SI1495023T1/sl unknown
- 2003-04-02 RS YUP-864/04A patent/RS51399B/en unknown
- 2003-04-02 AU AU2003240984A patent/AU2003240984B2/en not_active Expired
- 2003-04-02 KR KR1020047015666A patent/KR101022138B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 ZA ZA200406613A patent/ZA200406613B/en unknown
- 2003-04-02 US US10/509,919 patent/US7442708B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-08-19 IS IS7413A patent/IS2475B/is unknown
- 2004-08-26 IL IL163755A patent/IL163755A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-27 MA MA27876A patent/MA27297A1/fr unknown
- 2004-09-30 TN TNP2004000188A patent/TNSN04188A1/fr unknown
- 2004-09-30 NO NO20044156A patent/NO329025B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-01 CO CO04098197A patent/CO5631442A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-04 HR HRP20040912AA patent/HRP20040912B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-10-04 EC EC2004005338A patent/ECSP045338A/es unknown
-
2005
- 2005-10-04 HK HK05108770A patent/HK1074631A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-26 US US12/198,545 patent/US7803811B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7803811B2 (en) | 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of FGFs, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
JP5007295B2 (ja) | 新規イミダゾ[1,5−a]ピリジン誘導体、該誘導体を調製する方法及び該誘導体を含有する医薬組成物 | |
US7553845B2 (en) | Substituted indolizine 1,2,3,6,7,8 derivatives, FGFs inhibitors, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
US8759344B2 (en) | Imidazopyridine derivatives, process for preparation thereof and therapeutic use thereof | |
US20040082583A1 (en) | Chemical compounds | |
CS268687B2 (en) | Method of substituted imidazopyridine derivatives production |