NO329025B1

NO329025B1 - Nye 1,2,3-substituerte indolizinderivater, fremgangsmate for fremstilling av de samme, og farmasoytiske preparater inneholdende de samme

Info

Publication number: NO329025B1
Application number: NO20044156A
Authority: NO
Inventors: Marie-Francoise Bordes; Jean-Marc Herbert; Alain Badorc; Francoise Bono; Nathalie Guillo
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2002-04-04
Filing date: 2004-09-30
Publication date: 2010-08-02
Also published as: DE60301570D1; US20090023770A1; CA2476056A1; EP1495023A1; US7442708B2; AU2003240984A1; TNSN04188A1; US7803811B2; EA007902B1; MA27297A1; PL215265B1; ECSP045338A; EA200400994A1; PL372812A1; DK1495023T3; NO20044156L; HRP20040912B1; ME00118B; TWI335222B; IL163755A

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1,2,3-substituerte indolizinderivater som er inhibitorer av FGF'er (grunnleggende fibroblast-vekstfaktorer), en fremgangsmåte for fremstilling derav og de farmasøytiske preparater inneholdende de samme.

FGF'er er en familie av polypeptider som syntetiseres ved hjelp av et stort antall celler under embryonisk utvikling og ved hjelp av celler i fullt utviklet vev under forskjellige patologiske tilstander.

Enkelte derivater av naftyridindiaminer og tilsvarende ureaforbindelser er kjent som er selektive inhibitorer av FGF-1 (Batley B. et al., Life Sciences, (1998), Vol. 62 Nr. 2, s. 143-150; Thompson A. et al., J. Med. Chem., (2000), Vol. 43, s. 4200-4211).

Enkelte indolizinderivater er beskrevet i patentsøknader og patenter US 4 378 362, FR 2 341 578, GB 2 064 536, EP 0 097 636, EP 302 792, EP 0 382 628, og EP 0 235 111. Disse forbindelser er anvendbare i behandlingen av angina pectoris og arrytmi. Kalsiumtranslokasjon-inhiberingsegenskaper er beskrevet for enkelte av disse forbindelser.

Patentsøknad EP 0 022 762 beskriver også enkelte indolizinderivater som har en xantinoksidase og adenosindeaminaseinhiberende aktivitet og en urikosurisk aktivitet. Disse forbindelser kan anvendes i behandlingen av fysiologiske lidelser som forekommer etter et overskudd av urinsyre, forstyrrelser i immunsystemet og som parasittiske midler.

Man har nå funnet at enkelte forbindelser, avledet fra indolizin, er potente antagonister av bindingen av FGF'er til deres reseptorer.

Formålet med den foreliggende oppfinnelse er følgelig nye indolizinderivater med formel I:

hvori

- Rx representerer et hydroksylradikal, et rettkjedet eller forgrenet alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et karboksyl radikal, et alkoksykarbonylradikal med 2 til 6 karbonatomer eller et radikal med formelen:

. -NR5R6

-NH-S02-Alk

• -NH-S02-Ph

•-NH-CO-Ph

• -N(Alk)-CO-Ph

• -NH-CO-NH-Ph

• -NH-CO-Alk

• -NH-C02-Alk

• -0-(CH2)n-cAlk

• -0-Alk-COOR7

-0-Alk-0-R8

-O-Alk-OH

-0-Alk-C(NH2):NOH

-0-Alk-NR5R6

-O-Alk-CN

• -0-(CH2)n-Ph

• -0-Alk-CO-NR5<R>6

• -CO-NH-(CH2)m-COOR7

• -CO-NH-Alk

hvori

Alk representerer et alkylradikal eller et rettkjedet eller forgrenet alkylenradikal

med 1 til 5 karbonatomer,

cAlk representerer et cykloalkylradikal med fra 3 til 6 karbonatomer,

n representerer et helt tall fra 0 til 5,

m representerer et helt tall fra 1 til 5,

R5 og R6, som er like eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom, et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer eller et benzylradikal,

R7 representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer, R8 representerer et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer eller et radikal -CO-Alk, Ph representerer et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, med ett eller flere alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer, med ett eller flere karboksylradikaler eller med ett eller flere alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer,

- R2 representerer et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer, et alkylhalogenidradikal med 1 til 5 karbonatomer inneholdende 3 til 5 halogenatomer, et cykloalkylradikal med 3 til 6 karbonatomer eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, med ett eller flere alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer, med ett eller flere karboksylradikaler eller med ett eller

flere alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer,

- A representerer et radikal -CO-, -SO- eller -S02-,

- R3 og R4, som er like eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom, et alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et aminoradikal, et karboksylradikal, et alkoksykarbonylradikal med 2 til 6 karbonatomer, et hydroksylradikal, et nitroradikal, et hydroksyaminoradikal, et radikal med formel

• -Alk-COOR7

• -NR5R6

• -NH-Alk-COOR7

• -NH-COO-Alk

-IM(Rn)-SO2-Alk-NR9R10

-N(Rn)-S02-Alk

-N(Rn)-Alk-NR5R6

-N(Rn)-CO-Alk-NR9<R>10

• -N(Rn)-CO-Alk

• -N(Rn)-CO-CF3

-NH-Alk-HetN

-O-Alk-NR9R10

• -0-Alk-CO-NR5R6

• -O-Alk-HetN

hvori n, m, Alk, R5, R6 og R7 har den samme betydning som angitt over for Rj^ og

• Rg og R10, som er like eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer, • Ru representerer et hydrogenatom eller et radikal -Alk-COOR12 hvori R12 representerer et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer eller et benzylradikal, • HetN representerer en 5- eller 6-leddet heterosyklus inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt et annet heteroatom valgt fra nitrogen og oksygen, eller R3 og R4 danner sammen en 5- til 6-leddet umettet heterosyklus, med den betingelse at når R3 representerer et alkoksyradikal og R4 representerer et radikal - O-Alk-NR9R10 eller et hydroksylradikal, da representerer Rt ikke et hydrogenatom eller et alkoksyradikal, I

eventuelt i form av ett av deres farmasøytisk aksepterbare salter.

En forbindelse med formel I er foretrukket hvori

- Ri representerer et hydroksylradikal, et rettkjedet eller forgrenet alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et karboksylradikal, et alkoksykarbonylradikal med 2 til 6 karbonatomer eller et radikal med formel:

-NR5R6

-NH-S02-Alk

• -NH-S02-Ph

• -NH-CO-Ph

• -N(Alk)-CO-Ph

• -NH-CO-NH-Ph

-NH-CO-Alk

-NH-C02-Alk

-0-(CH2)n-cAlk

-0-Alk-COOR7

• -0-Alk-0-R8

• -O-Alk-OH

• -0-Alk-NR5R6

• -O-Alk-CIM

. -0-(CH2)n-Ph

• -0-Alk-CO-NR5R6

• -CO-NH-(CH2)m-COOR7

• -CO-NH-Alk

hvori

• Alk representerer et alkylradikal eller et rettkjedet eller forgrenet alkylenradikal med 1 til 5 karbonatomer,

• cAlk representerer et cykloalkylradikal med 3 til 6 karbonatomer,

n representerer et helt tall fra 0 til 5,

m representerer et helt tall fra 1 til 5,

- R2 representerer et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer, et trifluormetylradikal, et cykloalkylradikal med 3 til 6 karbonatomer eller et fenylradikal som eventuelt er

substituert med ett eller flere halogenatomer, med ett eller flere alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer, med ett eller flere karboksylradikaler eller med ett eller

flere alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer,

- A representerer et radikal -CO- eller -S02-,

- R3 og R4, som er like eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom, et alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et aminoradikal, et karboksylradikal, et alkoksykarbonylradikal med 2 til 6 karbonatomer, et nitroradikal, et hydroksyaminoradikal, et radikal med formel

-Alk-COOR7

-NR5R6

• -NH-Alk-COOR7

• -NH-COO-Alk

-N(Rn)-SO2-Alk-NR9<R>10

-N(Rn)-S02-Alk

• -N(Rn)-Alk-NR5R6

• -N(Rn)-CO-Alk-NR9R10

-N(Rn)-CO-Alk

-N(Rn)-CO-CF3

-NH-Alk-HetN

hvori n, m, Alk, R5, R6 og R7 har den samme betydning som angitt over for R: og

• R9 og R10, som er like eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer, • Rn representerer et hydrogenatom eller et radikal -Alk-COOR12 hvori R12 representerer et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer eller et benzylradikal, • HetN representerer en 5- eller 6-leddet heterosyklus inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt et annet heteroatom valgt fra nitrogen og oksygen, eventuelt i form av ett av deres farmasøytisk aksepterbare salter.

En forbindelse med formel I er særlig foretrukket hvori

Rx representerer et alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et karboksylradikal,

et radikal -O-Alk-COOH hvori Alk representerer et rettkjedet eller forgrenet alkylenradikal med 1 til 5 karbonatomer, et radikal med formel -O-Alk-Ph hvori Alk representerer et alkylenradikal med 1 til 5 karbonatomer og Ph representerer et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer eller med ett eller flere alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer eller med ett eller flere karboksylradikaler, et radikal med formel -NH-CO-Ph, et radikal med formel

-NH-S02-Ph eller et radikal med formel -NH-CO-NH-Ph,

- R2 representerer et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer,

- A representerer et radikal -CO-,

- R3 og R4, som er like eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom, et alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et aminoradikal, et karboksylradikal eller

et alkoksykarbonylradikal med 2 til 6 karbonatomer,

eventuelt i form av ett av de farmasøytisk aksepterbare salter derav.

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er forbindelsene som er særlig foretrukne de etterfølgende:

- (4-amino-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)metanon

- 3-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl karboksylsyre

- 2-{[3-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl]oksy}eddiksyre

- (4-amino-3-metoksyfenyl){l-[(4-klorbenzyl)oksy]-2-metylindolizin-3-yl)metanon - (4-amino-3-metoksyfenyl){l-[(3-metoksybenzyl)oksy]-2-metylindolizin-3-yl}metanon - 4-({[3-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl]oksy}metyl)benzosyre

- 3-(4-karboksybenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl karboksylsyre

- metyl-3-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl-karbonyl]benzoat

- 4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]benzosyre

- 2-amino-5-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]benzosyre

- 2-amino-5-({l-[(3-metoksybenzoyl)amino]-2-metylindolizin-3-yl}karbonyl)benzosyre - 2-amino-5-({2-metyl-l-[(3,4,5-trimetoksybenzoyi)amino]indolizin-3-yl}karbonyl)benzosyre - 2-amino-5-({l-{[(3-metoksyfenyl)sulfonyl]amino}-2-metylindolizin-3-yl}karbonyl)benzosyre

eventuelt i form av ett av de farmasøytisk aksepterbare salter derav.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel I, som er kjennetegnet ved at

A) et indolizinderivat med formel II,

hvori Ri og R2 har den samme betydning som angitt for formel I, men hvori R2 ikke representerer et hydrogenatom eller et alkylhalogenidradikal,

kondenseres med et derivat med formel III,

hvori X representerer et halogenatom og R3 eller R4, som er like eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom, et nitroradikal, et trifluoracetamidoradikal eller et alkoksykarbonylradikal med 2 til 6 karbonatomer, for å oppnå forbindelsene med formel Ia, Id eller Ik,

hvorpå,

a) forbindelsene med formel Ia underkastes en reduksjon for å oppnå forbindelsene med formel Ib,

hvori R3 og/eller R4 representerer et aminoradikal, hvori forbindelsene med formel Ib deretter

underkastes virkningen av et alkylhalogenid for å oppnå forbindelsene med formel I hvor R4 og/eller R3 representerer et radikal -NR5R6 (hvori R5 representerer et hydrogenatom og R6 representerer et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer) og et radikal -NH-Alk-NR5R6 eller et radikal -NH-Alk-COOR7 (hvori R7 ikke representerer et hydrogenatom) hvorfra, ved hjelp av en påfølgende forsåpning, oppnås forbindelsene med formel I hvor R4 og/eller R3 representerer et radikal -NH-Alk-COOR7 hvori R7 representerer et hydrogenatom,

eller

underkastes acylering for å oppnå forbindelsene med formel I for hvilke R4

og/eller R3 representerer et radikal -NH-CO-Alk, eller et radikal -NH-CO-Alk-NR9R10, som deretter underkastes alkylering for å oppnå et radikal -N(R11)-CO-Alk eller et radikal -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 hvori Rn representerer et radikal -Alk-COOR12 hvori R12 ikke representerer et hydrogenatom, idet de sistnevnte forbindelser deretter eventuelt underkastes forsåpning for å oppnå forbindelsene med formel I hvori R4 og/eller R3 representerer et radikal -N(R11)-CO-Alk eller et radikal -N(R11)-CO-Alk-NR9R10 hvori Rn representerer et radikal -Alk-COOH,

eller

underkastes sulfonylering for å oppnå forbindelsene med formel I for hvilke R4

og/eller R3 representerer et radikal -NH-S02-Alk eller et radikal NH-S02-Alk-NR9R10, som deretter underkastes alkylering for å oppnå et radikal -N(R11)-S02-Alk eller et radikal -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 hvori Rn representerer et radikal - Alk-COOR12 hvori R12 ikke representerer et hydrogenatom, hvor de sistnevnte

forbindelsene deretter eventuelt underkastes forsåpning for å oppnå forbindelsene med formel I for hvilke R4 og/eller R3 representerer et radikal-N(Rn)-S02-Alk eller et radikal-N(R11)-SO2-Alk-NRgR10 hvori Rn representerer et radikal -Alk-COOH

b) forbindelsene med formel Id hvori R3 og/eller R4 representerer et alkoksykarbonylradikal underkastes forsåpning for å oppnå forbindelsene med formel I

hvori R3 og/eller R4 representerer et karboksylradikal,

eller

c) når Rx representerer et benzyloksyradikal, underkastes forbindelsene med formel Ia for virkningen av trifluoreddiksyre eller forbindelsene med formel Id

underkastes hydrogenering, for å oppnå forbindelsene med formel If,

hvori R3 og/eller R4 har de samme betydninger som angitt over, og deretter underkastes forbindelsene med formel If for O-alkylering for å oppnå forbindelsene med formel lg,

hvori R3 og/eller R4 har de samme betydninger som angitt over, og ^ representerer et rettkjedet eller forgrenet alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et radikal -0-(CH2)n-cAlk, et radikal -0-Alk-COOR7, et radikal -O-Alk-NR5R6, et radikal -0-(CH2)n-Ph, eller et radikal -0-Alk-0-R8- som, når R8 representerer et radikal -COCH3, kan gi ved en etterfølgende forsåpning, et

radikal -0-Alk-OH- eller et radikal -O-Alk-CN som ved behandling med

hydroksylamin, gir et radikal -0-Alk-C(NH2)=NOH,

eller

d) når R± representerer et alkoksykarbonylradikal, underkastes forbindelsene med formel Ia for forsåpning for å oppnå forbindelsene med formel Ih,

hvori R3 og/eller R4 har betydningene som angitt over, som deretter underkastes for virkningen av et aminderivat for å oppnå forbindelsene med formel I hvori Ri representerer et radikal -CO-NH-Alk, eller underkastes virkningen av et aminosyrederivat for å oppnå forbindelsene med formel I hvori Rx

representerer et radikal -CO-NH-(CH2)m-COOR7

eller

e) når Rx representerer et radikal -NH-C02tbutyl, underkastes forbindelsene med formel Ia eller Id

• for enten alkylering etterfulgt av avbeskyttelse og en eventuell andre alkylering for å oppnå forbindelsene med formel li, • eller for avbeskyttelse etterfulgt av acylering for å oppnå forbindelsene med formel Ij hvori R5 representerer et hydrogenatom, etterfulgt av en eventuell alkylering for å oppnå forbindelsene med formel Ij hvori R5 representerer et alkylradikal

eller

f) når Rx representerer et radikal -NH-C02tbutyl, underkastes forbindelsene med formel Ik for

• enten avbeskyttelse, etterfulgt av acylering for å oppnå forbindelsene med formel

II

• eller for avbeskyttelse etterfulgt av sulfonylering for å oppnå forbindelsene med formel Im • eller for avbeskyttelse etterfulgt av en behandling med et fenylisocyanat for å oppnå forbindelsene med formel In eller B) når Rx representerer en elektrontiltrekkende gruppe, R2 representerer et hydrogenatom eller et alkylhalogenidradikal og A representerer et radikal -CO-, reageres pyridin med et bromacetofenon med formel IV, for å oppnå forbindelsene med formel V,

som deretter underkastes for en 1,3-dipolar cykloaddisjon med etylakrylat eller et halogenert derivat av etylkrotonat i nærvær av et oksydasjonsmiddel for å oppnå forbindelsene med formel Ia hvori Rj^ representerer et etoksykarbonylradikal og R2 representerer et hydrogenatom eller et alkylhalogenidradikal.

Figurer 1 og 2 angir diagrammet for syntesen av produktene Ia til lg og Ik.

Forbindelsene med formel Ia, hvori R2 representerer et hydrogenatom eller et alkylhalogenidradikal, A representerer et radikal -CO- og Rj er en elektrontiltrekkende gruppe slik som alkoksykarbonyl, fremstilles i henhold til kjente cykloaddisjonsmetoder [J. Heterocyclic Chem., (2001), 38, 853-857].

Kvaterniseringen av pyridin med et passende substituert bromacetofenon gir pyridinium. Den 1,3-dipolare cykloaddisjon av sistnevnte gjennomføres i nærvær av et oksydasjonsmiddel slik som tetrapyridinkobolt(II)dikromat, i et polart løsningsmiddel slik som dimetylformamid. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, når R3 og/eller R4 representerer et nitroradikal, fremstilles ved hjelp av kjente benzoyleringsmetoder (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.,

(1983), 18(4), s. 339-346) fra et indolizinderivat med formel II, og et nitrobenzoyl-kloridderivat eller et nitrobenzensulfonylkloridderivat, hvilke forbindelser svarer til en forbindelse med formel III. Forbindelsene med formel Ia er således oppnådd.

Forbindelsene med formel Ib hvori R3 og/eller R4 representerer et aminoradikal er oppnådd fra forbindelsene med formel Ia ved å redusere den nitrofunksjonelle gruppen. Ved å underkaste forbindelsene med formel Ib for virkningen av et alkylhalogenid, oppnås forbindelsene med formel Ic for hvilke R3 og/eller R4 representerer et radikal -NR5R6 (hvori R5 representerer et hydrogenatom og R6 har betydningen som er angitt over), et radikal -NH-Alk-NR5R6 eller et radikal -NH-Alk-COOR7 hvori R7 ikke representerer et hydrogenatom. Forbindelsene for hvilke R7 representerer et hydrogenatom oppnås fra de sistnevnte forbindelsene ved å underkaste dem for en påfølgende forsåpning.

Ved acylering av forbindelsene med formel Ib, oppnås forbindelsene med formel Ic for hvilke R3 og/eller R4 representerer et radikal -NH-CO-Alk eller et radikal -NH-CO-Alk-NR9R10.

Ved å underkaste disse forbindelser for hvilke R3 og/eller R4 representerer et radikal - NH-CO-Alk eller et radikal -NH-CO-Alk-NR9R10 for alkylering med et derivat inneholdende en alkoksykarbonylrest, oppnås forbindelsene med formel I for hvilke R3 og/eller R9 representerer et radikal -N(Rn)-CO-Alk eller et radikal -N(Rn)-CO-Alk-NR9R10 hvori Rn representerer et radikal -Alk-COOR12 hvori R12 ikke representerer et hydrogenatom. Ved å underkaste de sistnevnte produkter for forsåpning, oppnås forbindelser for hvilke R3 og/eller R4 representerer et radikal -N(R11)-CO-Alk eller et radikal -N(Rn)-CO-Alk-NR9R10 hvori Rn representerer et radikal -Alk-COOH.

Ved sulfonylering av forbindelsene med formel Ib, oppnås forbindelsene formel Ic for hvilke R3 og/eller R4 representerer et radikal -NH-S02-Alk eller et radikal -NH-S02-Alk-

Ved å underkaste disse forbindelser for hvilke R3 og/eller R4 representerer et radikal

-NH-S02-Alk eller et radikal -NH-SO2-Alk-NR9R10 for alkylering med et derivat inneholdende en alkoksykarbonylrest, oppnås forbindelsene med formel I for hvilke R3 og/eller R4 representerer et radikal -N(R11)-S02-Alk eller et radikal -N(Rn)-S02-Alk-NR9R10 hvori Ru representerer et radikal -Alk-COOR12 hvori R12 ikke representerer et hydrogenatom. Ved å underkaste de sistnevnte produkter for forsåpning, oppnås

forbindelser for hvilke R3 og/eller R4 representerer et radikal -N(R11)-S02-Alk eller et radikal -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 hvori Rn representerer et radikal -Alk-COOH.

Ved å reagere et indolizinderivat med formel II med et alkoksykarbonylbenzoylklorid-derivat med formel III, oppnås forbindelsene med formel Id for hvilke R3 og/eller R4 representerer et alkoksykarbonylradikal. Ved å underkaste de sistnevnte forbindelser for forsåpning, oppnås forbindelsene med formel le hvori R3 og/eller R4 representerer et karboksylradikal.

Ved å reagere et indolizinderivat med formel II med et trifluoracetamidbenzoylklorid-derivat med formel III, oppnås forbindelsene med formel Ik hvori R3 og/eller R4 representerer et trifluoracetamidradikal. Ved å underkaste de sistnevnte forbindelser for basisk hydrolyse, oppnås forbindelsene med formel Ik hvori R3 og/eller R4 representerer et karboksylradikal og/eller aminoradikal.

Som representert i fig. 2, ved å starte med forbindelsene med formel I hvori Rx representerer et benzyloksyradikal og R3 eller R4 representerer et alkoksykarbonylradikal, er det mulig å oppnå, ved å underkaste disse forbindelser for hydrogenering, forbindelser med formel If. Når R3 eller R4 representerer et nitroradikal, oppnås forbindelsene med formel If ved virkningen av trifluoreddiksyre.

Ved å underkaste forbindelsene med formel If for -O-alkylering, oppnås forbindelsene med formel lg hvori R1 representerer et rettkjedet eller forgrenet alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et radikal -0-(CH2)n-cAlk, et radikal -0-Alk-COOR7, et radikal -O-Alk-NR5R6, et radikal -0-(CH2)n-Ph, et radikal -0-Alk-0-R8 - som, når R8 representerer et radikal -COCH3, kan gi, ved forsåpning, radikalet -O-Alk-OH, - et radikal -O-Alk-CN som kan gi radikalet -0-Alk-C(NH2):NOH ved behandling med hydroksylamin.

For å oppnå forbindelsene med formel Ih hvori R1 er et karboksylradikal og A er et radikal -CO- eller et radikal -S02, underkastes forbindelsene med formel Ia hvori R1 er et alkoksykarbonylradikal for forsåpning. Indolizin-l-ylkarboksylsyrederivatene med formel Ih som således oppnås kan deretter underkastes for virkningen av et amin for å fremstille forbindelsene med formel Ih hvori Rx representerer et radikal -CO-NH-Alk, eller for virkningen av at aminosyrederivat for å oppnå forbindelsene med formel I hvori R1 representerer et radikal -CO-NH-(CH2)m-COOR7.

Forbindelsene med formel II, når R1 representerer et radikal -NH-COOtbutyl eller et radikal -N(CH3)CH2C6H5 fremstilles i henhold til de etterfølgende synteseskjemaer ved å anvende Tschitschibabin-reaksjonen (Synthesis, (1975), s. 209) for å fremstille indolizinéne.

Forbindelsene med formel II, når Rx representerer et radikal -OCH3 eller et radikal -OCH2C6H5, fremstilles også ved å anvende Tschitschibabin-reaksjonen i henhold til det etterfølgende synteseskjema:

Forbindelsene med formel I er potente antagonister av FGF1 og 2. Deres kapasiteter tii å inhibere både dannelsen av nye kar fra differensierte endotelceller og til å blokkere differensieringen av CD34+ CD133+ fullt utviklede humane benmargsceller til endotelceller er blitt demonstrert in vitro. Videre er deres kapasitet til å inhibere patologisk angiogenese blitt demonstrert in vivo.

Generelt, er FGF'ene i stor grad involvert, via autokrine, parakrine eller juxtakrine sekresjoner, i fenomenet med deregulering av stimuleringen av veksten av cancer-celler. Videre påvirker FGF'er tumor angiogenese som spiller en fremtredende rolle både i veksten av tumoren og også i fenomenet med metastasering.

Angiogenese er en prosess med dannelse av nye kapillærkar fra preeksisterende kar eller ved mobilisering og differensiering av benmargsceller. Således, observeres både en ukontrollert proliferasjon av endotelceller og en mobilisering av angioblaster fra benmargen i tumor neovaskulariseringsprosesser. Det er blitt vist in vitro og in vivo at en rekke vekstfaktorer stimulerer endotel proliferasjon, og særlig FGF1 eller a-FGF og FGF2 eller b-FGF. Disse to faktorer induserer proliferasjonen, migreringen og produksjonen av proteaser ved endotelceller i kultur og neovaskularisering in vivo. a-FGF og b-FGF interagerer med endotelcellene via to klasser av reseptorer, høy-affinitets-reseptorene med tyrosinkinaseaktivitet (FGFR'er) og lav-affinitetsreseptorer av heparin sulfatproteoglykan (HSPG) typen lokalisert på overflaten av cellene og i de ekstra-cellulære matriksene. Mens den parakrine rollen til disse to faktorer på endotelceller er omfattende beskrevet, kan a-FGF og b-FGF også virke på disse celler gjennom en autokrin prosess. a-FGF og b-FGF og deres reseptorer representerer således svært passende mål for terapier som er beregnet på inhibering av angiogeneseprosessen (Keshet E., Ben-Sasson S.A., J. Clin. Invest., (1999), Vol. 501, s. 104-1497; Presta M., Rusnati M., DelTEra P., Tanghetti E., Urbinati C., Giuliani R. et al., New York: Plenum Publishers, (2000), s. 7-34, Billottet C, Janji Thiery J.P., Jouanneau J., Oncogene, (2002), Vol. 21, s. 8128-8139).

Dessuten viser systematiske studier beregnet på å bestemme ekspresjonen som skyldes a-FGF og b-FGF og deres reseptorer (FGFR) på forskjellig typer av tumorceller at en cellulær respons på disse to F faktorer er funksjonell i et stort flertall av humane tumorlinjer som er studert. Disse resultater understøtter hypotesen om at en antagonist av a-FGF og b-FGF også kan inhibere proliferasjonen av tumorceller (Chandler L.A., Sosnowski B.A., Greenlees L, Aukerman S.L., Baird A., Pierce G.F., Int. J. (1999), Vol. 58, s. 81-451).

a-FGF og b-FGF spiller en viktig rolle i veksten og opprettholdelsen av prostataceller. Det er blitt vist, både i dyremodeller og i mennesker, at en endring av den cellulære respons på disse faktorer spiller en avgjørende rolle i progresjonen av prostakreft. I disse patologier, er faktisk både en økning i produksjonen av a-FGF og b-FGF ved fibroblastene og endotelcellene tilstede i tumoren og en økning i ekspresjonen av FGFR reseptorene på tumorceller målt. En parakrin stimulering av prostatacancerceller skjer således, og denne prosess kan være en viktig komponent i denne patologi. En forbindelse som har en FGFR reseptorantagoniserende aktivitet slik som forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan representere en terapi som man foretrekker ved disse patologier (Giri D., Ropiquet F., Clin. Cancer Res., (1999), Vol. 71, s. 5-1063; Doll J.A., Reiher F.K., Crawford S.E., Pins M.R., Campbell S.C., Bouck N.P., Prostate, (2001), Vol. 305, s. 49-293).

En rekke studier viser tilstedeværelsen av a-FGF og b-FGF og av deres FGFR reseptorer både i humane brysttumorlinjer (særlig MCF7) og i biopsier av tumorer. Disse faktorer kan i denne patologi være ansvarlige for opptredenen av den svært aggressive fenotype som induserer høy metastasering. En forbindelse som har en FGF reseptor-antagoniserende aktivitet, slik som forbindelsene med formel I, kan således representere en terapi som man helst velger ved disse patologier (Vercoutter-Edouart A-S., Czeszak X., Crepin M., Lemoine 1, Boilly B., Le Bourhis X. et al., Exp. Cell Res.,

(2001), Vol. 262, s. 59-68).

Cancerøse melanomer er tumorer som induserer metastaser med en høy frekvens og som er svært resistente overfor forskjellige kjemoterapibehandlinger. Angiogenese-prosesser spiller en fremherskende rolle i progresjonen av en cancerøs melanom. Videre, er det blitt vist at sannsynligheten for forekomsten av metastaser øker i stor grad med økningen i vaskulariseringen av den primære tumor. Melanomceller produserer og utskiller forskjellige angiogeniske faktorer, inkluderende a-FGF og b-FGF. Det er dessuten blitt vist at inhibering av den cellulære effekt av disse to faktorer ved oppløselig FGFR1 blokkerer in vitro poliferasjonen og overlevelsen av melanomtumor-celler og blokkerer in vivo tumorprogresjonen. En forbindelse som har FGFR reseptor-antagoniserende aktivitet, slik som forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan således representere en valgt terapi ved disse patologier (Rofstad E.K., Halsor E.F., Cancer Res., (2000) ; Yayon A., Ma Y-S., Safran M., Klagsbrun M., Halaban R., Oncogene,

(1997), Vol. 14, s. 2999-3009).

Gliomaceller produserer in vitro og in vivo a-FGF og b-FGF og har forskjellig FGFR'er i deres overflate. Dette foreslår derfor at disse to faktorer, gjennom en autokrin og parakrin effekt, spiller en sentral rolle i progresjonen av denne type av tumor. Videre, som majoriteten av faste tumorer, er progresjonen av gliomer og deres kapasitet til å indusere metastaser svært avhengig av de angiogeniske prosesser i den primære tumoren. Det er også blitt vist at FGFR1 antisenser blokkerer proliferasjonen av humane astrocytomer. Videre er naftalensulfonatderivater beskrevet for å inhibere de cellulære effekter av a-FGF og b-FGF in vitro og angiogenesen indusert ved disse vekstfaktorer in vivo. Intracerebral injeksjon av disse forbindelser induserer en svært signifikant økning i apoptose og en vesentlig nedgang i angiogenese som resulterer i betydelig regresjon av gliomer i rotter. En forbindelse som har en antagonistisk aktivitet for a-FGF og/eller b-FGF og/eller FGFR reseptorene, slik som forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan således representere en terapi som man velger ved disse patologier (Yamada S.M., Yamaguchi F., Brown R., Berger M.S., Morrison R.S., Glia,

(1999), Vol. 76, s. 28-66; Auguste P., Gursel D.B., Lemiére S., Reimers D., Cuevas P., Carceller F., et al., Cancer Res., (2001), Vol. 26, s. 61-1717). Mere nylig, er den potensielle rollen til proangiogeniske midler i leukemier og lymfomer blitt dokumentert. Det er faktisk blitt rapportert at generelt kan celluære kloner i disse patologier enten ødelegges naturlig ved hjelp av immunsystemet eller skifte til en angiogenisk fenotype som fremmer deres overlevelse og deretter deres proliferasjon. Denne forandring av fenotype induseres ved en overekspresjon av angiogeniske faktorer, særlig ved hjelp av makrofagene, og/eller mobilisering av disse faktorer fra den ekstracelluære matriks (Thomas D.A., Giles F.J., Cortes J., Albitar M., Kantarjian H.M., Acta Haematol, (2001), Vol. 207, s. 106-190). Blant de angiogeniske faktorer, har b-FGF blitt detektert i en rekke lymfoblastiske og hematopoetiske tumorcellelinjer. FGFR reseptorene er også tilstede på et flertall av disse linjer, som foreslår en mulig autokrin cellulær effekt av a-FGF og b-FGF som induserer proliferasjonen av disse celler. Dessuten er det også blitt rapportert at benmargangiogenese ved parakrine effekter ble korrelert med progresjonen av enkelte av disse patologier.

Mere spesielt er det i CLL (kronisk lymfocytisk leukemi) celler blitt vist at b-FGF induserer en økning i ekspresjonen av det antiapoptotiske protein (Bcl2) som fører til en økning i overlevelsen av disse celler og som derfor i stor grad deltar i deres cancerisering. Videre er b-FGF nivåene målt i disse celler svært godt korrelert med stadiet av klinisk utvikling av sykdommen og resistensen for kjemoterapien som anvendes ved denne patologi (fludarabin). En forbindelse som har en FGFR reseptor-antagoniserende aktivitet, slik som forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således representere en ønsket terapi, enten i kombinasjon med fludarabin eller andre aktive produkter, ved denne patologi (Thomas D.A., Giles F.J., Cortes J., Albitar M., Kantarjian H.M., Acta Haematol, (2001), Vol. 207, s. 106-190; Gabrilove J.L Oncologist, (2001), Vol. 6, s. 4-7).

Det eksisterer en korrelasjon mellom prosessen for benmargangiogenese og de ekstra-medulære sykdommer i CML (kronisk myelomonocytisk leukemi). Forskjellige studier viser at inhiberingen av angiogenese, særlig ved en forbindelse som har en FGFR reseptor-antagoniserende aktivitet kan representere en utsøkt terapi ved denne patologi.

Proliferasjonen og migreringen av vaskulære glatte muskelceller bidrar til intimal hypertrofi av arteriene og spiller således en fremherskende rolle ved aterosklerose og restenose etter angioplastikk og endarterektomi.

In vivo studier viser at etter lesjon av karotidene ved "ballongskade", er der en lokal produksjon av a-FGF og b-FGF. I denne samme modell inhiberer et anti-FGF2 nøy-traliserende antistoff proliferasjonen av vaskulære glatte muskelceller og nedsetter således intimal hypertrofi.

Et kimærisk protein FGF2 bundet til et molekyl slik som saponin blokkerer bindingen av b-FGF til dens FGFR reseptorer, inhiberer proliferasjonen av vaskulære glatte muskelceller in vitro og intimal hypertrofi in vivo (Epstein C.E., Siegall C.B., Biro S., Fu Y.M., FitzGerald D., Circulation, (1991), Vol. 87, s. 84-778; Waltenberger J., Circulation,

(1997), s. 96-4083).

Antagonister av FGFR reseptorene, slik som forbindelsene ifølge oppfinnelsen, representerer således en utsøkt terapi, enten alene eller i kombinasjon med antagonist-forbindelser for andre vekstfaktorer som er involvert i disse patologier, slik som PDGF, i behandlingen av patologier forbundet med proliferasjonen av vaskulære glatte muskelceller slik som aterosklerose, restenose post-angioplasti eller etter tilpasningen av endovaskulære proteser (stenter) eller under aorto-koronar arterie by-pass operasjon.

Hjertehypertrofi forekommer som svar på en belastning av den ventrikulære vegg indusert ved en overbelastning med hensyn til trykk eller volum. Denne overbelastning kan være følgene av en rekke fysiopatologiske tilstander slik som hyper-tensjon, AC ("aortic coarctation"), hjerteinfarkt og forskjellige vaskulære lidelser. Følgene av denne patologi er morfologiske, molekylære og funksjonelle forandringer slik som hypertrofi av hjertemyocytter, akkumuleringen av matriksproteiner og re-ekspresjonen av føtale gener. b-FGF er involvert i denne patologi. Tilsetningen av b-FGF til kulturer av kardiomyocytter fra nyfødte rotter modifiserer faktisk profilen av de tilsvarende gener til kontraktile proteiner som fører til en føtal-type genprofil. I tillegg viser myocytter fra voksen rotte en hypertrofisk respons under effekten av b-FGF, idet denne respons blokkeres ved anti-b-FGF nøytraliserende antistoffer. Forsøk gjennom-ført in vivo på transgene knockoutmus for b-FGF viser at b-FGF er den viktigste stimulerende faktor for kardial myocytt- hypertrofi i denne patologi (Schultz JeJ., Witt S.A. Nieman M.L., Reiser P.J., Engle S.J., Zhou M. et al., J. Clin. Invest, (1999), Vol 19, s. 104-709).

En forbindelse slik som forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som har FGFR reseptor-antagoniserende aktivitet representerer således en utvalgt terapi i behandlingen av kardial insuffisiens og en hvilken som helst annen patologi assosiert med en degenera-sjon av hjertevevet. Denne behandling kan gjennomføres alene eller i kombinasjon med nåværende behandlinger (beta-blokkere, diuretika, angiotensinantagonister, antiarrytmetika, anti-kalsiummidler, antitrombotika og lignende).

Vaskulære lidelser bevirket ved diabetes er kjennetegnet ved en endring av vaskulær reaktivitet og av blodstrøm, hyperpermeabilitet, en forverret proliferativ respons og en økning i matriks proteinavsetninger. Mere nøyaktig er a-FGF og b-FGF tilstede i de preretinale membraner til pasienter med diabetiske retinopatier, i membranene til underliggende kapillærer og i glasslegemet til pasienter som lider av proliferative retinopatier. En oppløselig FGF reseptor som er i stand til å binde både a-FGF og b-FGF er utviklet i vaskulære lidelser forbundet med diabetes (Tilton R.G., Dixon R.A.F., Brock T.A., Exp. Opin. Invest. Drugs, (1997), Vol. 84, s. 6-1671). En forbindelse slik som forbindelsene med formel I som har en FGFR reseptor-antagoniserende aktivitet representerer således en utsøkt terapi enten alene eller i kombinasjon med antagonist-forbindelser for andre vekstfaktorer involvert i disse patologier, slik som VEGF.

Reumatoid artritt (RA) er en kronisk sykdom med en ukjent etiologi. Mens den påvirker en rekke organer, er den mest alvorlige formen av RA en progressiv synovial inflammasjon i leddene som fører til destruksjon. Angiogenese synes i stor grad å påvirke progresjonen av denne patologi. a-FGF og b-FGF er således blitt detektert i synovialvevet og i leddvæsken til pasienter som lider av RA, som indikerer at denne vekstfaktor er involvert i initieringen og/eller progresjonen av denne patologi. I AIA-modeller (adjuvans-indusert modell av artritt) i rotter, er det blitt vist at overekspre-sjonen av b-FGF øker alvorligheten av sykdommen mens et anti-b-FGF nøytraliserende antistoff blokkerer progresjonen av RA (Yamashita A., Yonemitsu Y., Okano S., Nakagawa K., Nakashima Y., Irisa T. et al., J. Immunol., (2002), Vol. 57, s. 168-450; Manabe N., Oda H., Nakamura K., Kuga Y., Uchida S., Kawaguchi H., Rheumatol,

(1999), Vol. 20, s. 38-714). Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse representerer således en utsøkt terapi ved denne patologi.

IBD'er (inflammatoriske tarmsykdommer) omfatter to former av kroniske inflammatoriske sykdommer i tarmen: UC (ulcerøs kolitt) og Crohns sykdom (CD). IBD'er er kjennetegnet ved en immun-dysfunksjon som resultater i en upassende produksjon av inflammatoriske cytokiner som induserer etableringen av et lokalt mikrovaskulært system. Følgene av denne angiogenese av inflammatorisk opprinnelse er en intestinal ischemi indusert ved vasokonstriksjon. Høye sirkulerende og lokale nivåer av b-FGF ble målt i pasienter som lider av disse patologier (Kanazawa S., Tsunoda T., Onuma E., Majima T., Kagiyama M., Kkuchi K., American Journal av Gastroenterology, (2001), Vol. 28, s. 96-822; Thorn M., Raab Y., Larsson A., Gerdin B., Hallgren R., Scandinavian Journal av Gastroenterology, (2000), Vol. 12, s. 35-408). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som utviser en høy antiangiogen aktivitet i en modell med inflammatorisk angiogenese representerer en terapi som man helst velger ved disse patologier. FGFR1, 2 og 3 er involvert i kronogenese og osteogenese prosessene. Mutasjoner som fører til ekspresjonen av permanent aktiverte FGFR'er er blitt koblet til et stort antall human genetiske sykdommer som resulterer i misdannelser av skjelettet, slik som Pfeiffer, Crouzon, Apert, Jackson-Weiss og Beare-Stevenson cutis gyrata syndromer. Noen av disse mutasjoner, som mer spesielt påvirker FGFR3, fører særlig til akondroplasi (ACH), hypokondroplasi (HCH) og TD (tanatoforisk dysplasi), idet ACH er den mest vanlige form av nanisme. Sett ut fra et biokjemisk synspunkt, forekommer vedvarende aktivering av disse reseptorer gjennom dimerisering av reseptoren i fravær av ligand (Chen. L, Adar R., Yang X., Monsonego E.O., LI C, Hauschka P.V., Yagon A. og Deng C.X., (1999), The Journal av Clin. Invest., Vol. 104, No. 11, s. 1517-1525). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som utviser en antagonistaktivitet på bindingen av b-FGF og FGFR og som således inhiberer dimeriseringen av reseptoren, representerer således en terapi som man helst velger ved disse patologier.

På grunn av deres lave toksisitet og deres farmakologiske og biologiske egenskaper, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling av et hvilket som helst karsinom med en høy grad av vaskularisasjon (lunge, bryst, prostata, øsofag) eller som induserer metastaser (kolon, mage, melanom) eller som er sensitiv for a-FGF eller for b-FGF på en autokrin måte eller, til slutt ved patologier av typen lymfom og leukemi. Disse forbindelser representerer en terapi som man velger enten alene eller i kombinasjon med en passende kjemoterapi. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i behandling av kardiovaskulære sykdommer som aterosklérose, post-angioplastikk restenose, i behandling av sykdommer som er forbundet med komplikasjoner som fremkommer etter tilpasningen av endovaskulære proteser og/eller aorta-koronararterie by-passes eller andre vaskulære transplantater og kardial hypertrofi eller vaskulære komplikasjoner for diabetes som diabetiske retinopatier. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i behandling av kroniske inflammatoriske sykdommer slik som reumatoid artritt eller IBD'er. Endelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i behandling av akondroplasi (ACH), hypokondroplasi (HCH) og TD (tanatroforisk dysplasi).

I henhold til et annet trekk, vedrører den foreliggende oppfinnelse derfor også et farmasøytisk preparat som inneholder, som en aktiv bestanddel, en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen eller ett av dens farmasøytisk aksepterbare salter, eventuelt i kombinasjon med en eller flere inerte og passende eksipienser.

De nevnte eksipienser velges i henhold til den farmasøytiske doseringsform og den ønskede administreringsmåte: oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, transmucosal, lokal eller rektal.

De farmasøytiske preparater følge den foreliggende oppfinnelse administreres foretrukket ved den orale rute.

I de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelse for oral administrering, kan de aktive bestanddeler administreres i en enhetsform for administrering, som en blanding med konvensjonelle farmasøytiske bærere. De passende enhetsformer for administrering omfatter, f.eks. tabletter, som eventuelt er delelige, gelatinkapsler, pulvere, granuler og orale oppløsninger eller suspensjoner.

Når et fast preparat i form av tabletter fremstilles, blandes den aktive hovedbestanddel med en farmasøytisk vehikkel som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabikum og lignende.

Det er mulig å belegge tablettene med sukrose eller andre passende materialer, eller det er alternativt mulig å behandle dem slik at de har en forlenget eller forsinket aktivitet og de frigir kontinuerlig en forhåndsbestemt mengde av aktiv bestanddel.

Et preparat i form av gelatinkapsler oppnås ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blanding i myke eller harde gelatinkapsler.

Et preparat i form av sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsstoff, foretrukket kalorifritt, metylparaben og propylparaben som antiseptiske midler, em smaksforsterker og et passende fargestoff.

Vanndispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde den aktive bestanddel som en blanding med dispergeringsmidler, fuktemidler eller suspensjonsmidler, slik som poly-vinylpyrrolidon, og med søtningsmidler eller smakskorrigenter.

Den aktive bestanddel kan også formuleres i form av mikrokapsler, eventuelt med en eller flere bærere eller tilsetningsstoffer.

I de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelse, kan den aktive bestanddel også være i form av et inklusjonskompleks i cyklodekstriner, deres etere eller deres estere.

Mengden av den aktive bestanddel som skal administreres avhenger som alltid av graden av progresjonen av sykdommene og av alderen og vekten til pasienten.

Preparatene ifølge oppfinnelse, for oral administrering inneholder derfor anbefalte doser fra 0,01 til 700 mg.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av et farmasøytisk preparat som er anvendbart i behandlingen av sykdommer som krever modulering av b-FGF'er.

De etterfølgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.

FREMSTILLINGER

Fremstilling I

Syntese av tert-butyl 2-metylindolizin-l-ylkarbamat

11,7 g (62,4 mmol) kaliumkarbonat og 6,3 g (72 mmol) litiumbromid tilsettes til 10 g (48 mmol) tert-butyl [(pyridin-2-yl)metyl]karbamat i 50 ml av acetonitril, etterfulgt av 5 ml (62,4 mmol) kloraceton, og mediet oppvarmes under tilbakeløp over natten.

Det avkjøles og 40 ml vann og 11,7 g (62,4 mmol) kaliumkarbonat tilsettes, og mediet oppvarmes ved 90°C i 2 t 30 min. Reaksjonsmediet avkjøles og ekstraheres med etylacetat.

Den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Produktet renses ved flash-kromatografi på en silikakolonne ved eluering med en toluen/etylacetat (95:5) blanding. 6,27 g av et hvitt pulver samles.

Utbytte: 53%

Sm.p: 111°C

Fremstilling n

Syntese av N-benzyl-N-metyl-N-(2-metylindolizin-l-yl)amin

Denne forbindelse oppnås i henhold til den samme prosedyre som forbindelsen i fremstilling I, ved å anvende Tschitschibabin-reaksjonen og ved å starte med 2,47 g N-benzyl-N-metyl-N-[(pyridin-2-yl)metyl]amin og kloraceton. 970 mg av en gul olje oppnås.

Utbytte: 34%

Massespektrometri (ES+ mode): MH<+> = 251

Fremstilling m

Syntese av l-metoksy-2-metylindolizin

Denne forbindelse oppnås ved å starte med 2-(metoksymetyl)pyridin og kloraceton, ved anvendelse av Tschitschibabin-reaksjonen. Produktet isoleres i form av en gul olje som krystalliserer i fryseren.

Utbytte: 77,5%

Massespektrometri (ES+ mode): MH<+> = 161,8

Fremstilling IV

Syntese av l-benzyloksy-2-metylindolizin

Denne forbindelse oppnås i henhold til den samme prosedyre som er beskrevet i fremstilling I ved å anvende Tschitschibabin-reaksjonen.

Produktet isoleres i form av en gul olje.

Utbytte: 39%

Fremstilling V

Syntese av metyl 5-(klorkarbonyl)-2[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]benzoat

Trinn A

Syntese av 4-amino-3-(metoksykarbonyl)benzosyre

150 mg (1,21 mmol) av 4-dimetylaminopyridin tilsettes til 2,5 g (12,1 mmol) 2,4-diokso-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-6-karboksylsyre [beskrevet i J. Med. Chem.,

(1981), 24(6), 735-742] i oppløsning i 10 ml dimetylformamid og 10 ml metanol, og blandingen oppvarmes ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk. Resten tas opp i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det oppnådde faststoff tas opp i etylacetat, filtreres og tørkes. 1,98 g av et hvitt pulver oppnås.

Utbytte: 84%

Sm.p.: 224,5°C

Trinn B

Syntese av metyl 3-(metoksykarbonyl)-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]benzoat

868 pl (6,15 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid tilsettes raskt til 1,0 g (5,12 mmol) 4-amino-3-(metoksykarbonyl)benzosyresuspensjon i 15 ml diklormetan. Oppløsningen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen konsentreres til tørrhet og det oppnådde faststoff tas opp i en pentan/etyleter-blanding og avfiltreres deretter. 1,48 g av et hvitt pulver oppnås etter tørking.

Utbytte: 99%

Sm.p.: 239°C

Trinn C

530 pl (7,27 mmol) tionylklorid og 3 dråper dimetylformamid tilsettes til 784 mg (2,69 mmol) metyl-3-(metoksykarbonyl)-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]benzoat i oppløsning i 9 ml diklormetan, og deretter oppvarmes mediet med tilbakeløp i 90 minutter. Det avdampes til tørrhet, og overskudd av tionylklorid føres bort ved ko-evaporasjon med toluen. 834 mg av syreklorid oppnås i form av et gult faststoff, hvis faststoff anvendes som sådan uten ytterligere rensing i trinnene med benzoylering av indolizinene. Utbytte: kvantitativt.

EKSEMPLER

Eksempel 1

(l-Metoksy-2-metylindolizin-3-yl)(3-metoksy-4- nitrofenyl)metanon 4,21 g (0,0195 mol) 3-metoksy-4-nitrobenzoylklorid tilsettes til 3 g (0,0186 mol) 1-metoksy-2-metylindolizin hvis fremstilling er beskrevet i fremstilling III, oppløst i 50 ml 1,2-dikloretan, og mediet omrøres ved romtemperatur i 4 timer.

Reaksjonsmediet helles over vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under vakuum.

Resten renses ved kromatografi på en silikakolonne, ved eluering med diklormetan. Etter avdamping oppnås 6,05 g av et gult faststoff.

Utbytte: 95%

Sm.p.: 287°C

Eksempler 2 til 28

Ved å gjennomføre prosedyren i henhold til fremstillingen beskrevet over, syntetiseres forbindelsene med formel I, hvori A representerer et radikal -CO-, som er beskrevet i tabell I i det etterfølgende, ved benzoylering av 3-stillingen til indolizinene som er substituert i varierende grad i 1- og 2-stillingene med passende substituerte benzoyl-klorider.

Eksempel 29

(l-amino-2-metylindolizin-3-yl)(3-metoksy-4-nitrofenyl)metanon 2,32 ml av trifluoreddiksyre tilsettes dråpevis til en oppløsning av 643 mg (1,51 mmol) tert-butyl-3-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-2-metylindolizin-l-ylkarbamat i 20 ml diklormetan, avkjølt til 0°C. Straks innføringen er ferdig, får mediet vende tilbake til romtemperatur og det omrøres i 4 timer. Reaksjonsmediet helles over en mettet vandig kaliumkarbonatoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. De oppnådde krystaller tas opp i isopropyleter, avfiltreres, vaskes med isopropyleter og tørkes deretter. 425 mg av et brunt faststoff oppnås.

Utbytte: 87%

Massespektrometri (ES<+> mode) MH<+> = 326,3

Ved å gjennomføre prosedyren i henhold til fremstillingen som beskrevet over, syntetiseres forbindelsene med formel I, hvori A representerer et radikal -CO- og som er beskrevet i den etterfølgende tabell II, ved å avbeskytte aminet i 1-stillingen til indolizinene ved hjelp av trifluoreddiksyre.

Eksempel 32

N-[3-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl]metansulfonamid

0,292 ml (3,78 mmol) mesylklorid tilsettes til en oppløsning av 350 mg (1,08 mmol) av forbindelsen i eksempel 29 i 3 ml pyridin, og mediet omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk. Resten tas opp i 1 N saltsyre og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Resten krystalliseres fra etanol. 327 mg gule krystaller oppnås.

Utbytte: 75%

Massespektrometri (ES+ mode) MH<+> = 404,3

Eksempel 33

Me1yl-5-[(l-{[(3-meotksyfenyl)sulfonyl]am [(2,2,2-tirfluoracetyl)amino]benzoat

Denne forbindelse fremstilles henhold til samme metode som i det foregående eksempel, ved sulfonylering av metyl-5-[(l-amino-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]-2-[2,2,2-trifluoracetyl)amino]benzoat med 3-metoksybenzensulfonylklorid. 466 mg av et gult pulver oppnås.

Utbytte: 83%

Sm.p.: 220,5°C

Eksempel 34

Meiyl-5-[(l-{[(3-rnetoksyanilino)karbonylamino}-2-m [(2,2,2-tirfluoracetyl)amino]benzoat

140 pl (1/05 mmol) 3-metoksyfenylisocyanat tilsettes til 400 mg (0,95 mmol) metyl[(l-amino-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]-2-[2,2,2-trifluoracetyl)amino]benzoat oppløst i 13 ml av tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 40°C i 20 timer og konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i aceton, faststoffet avfiltreres og vaskes med aceton og deretter etyleter. 442 mg av et gult pulver oppnås.

Utbytte: 82%

Sm.p.: 314°C

Eksempel 35

(3-metoksy-4-nitorfenyl)[2-metyl-l-(metylamino)indolizin-3-yl]metanon

Trinn A

Syntese av tert-butyl 3-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl(metyl)karbamat

3,05 g (7,2 mmol) tert-butyl-3-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-2-metylindolizin-l-ylkarbamat i oppløsning i 50 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til 315 mg (7,9 mmol) natriumhydrid (ved 60% som en dispersjon i olje) i suspensjon i 10 ml tetrahydrofuran, avkjølt til 0°C. Etter omrøring i 1 time ved 0°C, tilsettes 0,59 ml (9,5 mmol) metyljodid mens mediet holdes ved 0°C. Det får vende tilbake til romtemperatur og omrøres i 1 time. Reaksjonsmediet helles over en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 3,47 g av et orange-farget skum oppnås.

Utbytte: 96%

Massespektrometri (ES+ mode) MH<+> = 440,3

Trinn B

13 ml trifluoreddiksyre tilsettes dråpevis til en oppløsning av 3,38 g (7,7 mmol) av produktet oppnådd i trinn A i 60 ml diklormetan, avkjølt til 0°C. Når innføringen er ferdig, får mediet vende tilbake til romtemperatur og det omrøres i 3 timer.

Reaksjonsmediet helles over en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

Resten renses ved flash-kromatografi på en silikakolonne, eluering med toluen/etylacetat (9/1) blanding. Etter avdamping oppnås 2,2 g av et rødt pulver.

Utbytte: 76%

Massespektrometri (ES+ mode) MH<+> = 340,2

Eksempler 36 og 37

Ved å gjennomføre prosedyren som angitt i eksempel 35 - trinn A, syntetiseres forbindelsene med formel I, hvori A representerer et radikal -CO- og som er beskrevet i den etterfølgende tabell, ved alkylering av tert-butylkarbamatet i 1-stillingen til indolizinene med 3-metoksybenzylklorid, i nærvær av natriumhydrid i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran og dimetylformamid.

Eksempler 38 og 39

Ved å gjennomføre prosedyren i henhold til eksempel 35 - trinn B, syntetiseres forbindelsene med formel I, hvori A representerer et radikal -CO- og som er beskrevet i den etterfølgende tabell IV, ved å avbeskytte aminet i 1-stillingen til indolizinene ved hjelp av trifluoreddiksyre.

Eksempel 40

[l-(Dimety1amino)-2-metylindolizin-3-yl](3-metoksy-4-nitrofenyl)metanon 382 mg (1,1 mmol) av forbindelsen i eksempel 21 i oppløsning i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til 44 mg (1,1 mmol) natriumhydrid (60% i en dispersjon i olje) i suspensjon i 5 ml av tetrahydrofuran, avkjølt til 0°C. Når innføringen er ferdig får mediet vende tilbake til romtemperatur i løpet av 1 time og deretter tilsettes 69 pl (1,1 mmol) metyljodid og mediet omrøres ved romtemperatur i 17 timer.

Reaksjonsmediet helles over en mettet vandig natriumkloridoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikakolonne ved eluering med en toluen/etylacetat (95/5) blanding. 143 mg av et orange-farget skum oppnås.

Utbytte: 37%

Eksempel 41

{l-[(3-metoksybenzyl)(metyl)amino]-2-metylindolizin-3-yl}(3-metoksy-4-nitrofenyl)metanon

595 mg (1,83 mmol) av cesiumkarbonat og 83 pl (1,34 mmol) metyljodid tilsettes til 542 mg (1,22 mmol) {l-[(3-metoksybenzyl)amino]-2-metylindolizin-3-yl}(3-metoksy-4-nitrofenylmetanon i oppløsning i 15 ml dimetylformamid.

Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 40°C i 21 timer.

Blandingen helles inn i en mettet natriumkloridoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

Produktet renses ved kromatografi på silikagel ved eluering med en toluen/etylacetat (95/5) blanding. En rød gummi oppnås.

Utbytte: 96%

Massespektrometri (ES+ mode) MH<+> = 460,3

Eksempel 42

Metyl-2-amino-5-{(l-[3-metoksybenzyl)(metyl)amino]-2-metylindolizin-3-yl}karbonyl)benzoat

Denne forbindelse fremstilles henhold til den samme metode som beskrevet i eksempelet over, ved å starte med 340 mg (0,76 mmol) metyl-2-amino-5-{(l-[(3-metoksybenzyl)amino]-2-metylindolizin-3-yl}karbonyl)benzoat. 260 mg av et orange-farget faststoff oppnås.

Utbytte: 80%

Sm.p.: 60°C

Eksempel 43

Metyl-5-{(l-[(3-metoksybenzoyl)amino]-2-m trifluoracetyl)amino]benzoat

3,37 g (7,6 mmol) benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (BOP) og 2,1 ml trietylamin tilsettes til 1,16 g (7,6 mmol) av 3-metoksybenzosyre oppløst i 30 ml av dimetylformamid og 60 ml diklormetan.

Mediet omrøres ved romtemperatur 15 minutter og deretter tilsettes 3,04 g (7,2 mmol) av metyl-5-[(l-amino-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]-2-[2,2,2-trifluoracetyl)amino]benzoat.

Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur, avfiltreres det gule presipitat som er oppnådd i reaksjonsmediet og det vaskes med diklormetan. 2,38 g av et gult pulver oppnås.

Utbytte: 60%

Sm.p.: 239°C

Eksempler 44 til 61

Ved å gjennomføre prosedyren henhold til metoden som beskrevet over, syntetiseres forbindelsen beskrevet i tabell V under ved koble (l-amino-2-metylindolizin-3-yl)(3-metoksy-4-nitrofenyl)metanon eller metyl-5-[(l-amino-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]-2-[2,2,2-trifluoracetyl)amino]benzoat med den passende karboksylsyre i nærvær av benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (BOP).

Eksempel 62

N-[3-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl]acetamid

1,20 ml (12,60 mmol) eddiksyreanhydrid tilsettes til 410 mg (1,26 mmol) (l-amino-2-metylindolizin-3-yl)(3-metoksy-4-nitrofenyl)metanon oppløst i 10 ml diklormetan.

Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 15 minutter. Det oppnådde presipitat avfiltreres og vaskes med etyleter og tørkes deretter til å gi 295 mg av et orange-farget pulver.

Utbytte: 63%

Sm.p.: 238°C

Eksempel 63

3-metoksy-N-[3-(3-metoksy-4-nrtrobenzoyl)-2-m 51 mg av natriumhydrid (60% suspensjon i olje) tilsettes til 466 mg (1,01 mmol) 3-metoksy-N-[3-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl]benzamid i oppløsning i 19 ml tetrahydrofuran.

Mediet omrøres ved romtemperatur i 10 minutter og deretter tilsettes 65 pl av metyljodid. Etter omrøring i 2 timer, tilsettes vann til reaksjonsmediet og deretter ekstraheres mediet med etylacetat. Den organiske fase vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

Produktet renses ved kromatografi på silikagel, ved eluering med diklormetan. 435 mg av et gult faststoff oppnås.

Utbytte: 91%

Sm.p.: 190°C

Eksempel 64

Metyl-5-({l-[(3-metoksybenzoyl)(metyl)amino]-2-nitrobenzoat

Denne forbindelse fremstilles i henhold til protokollen beskrevet i eksempelet over ved metylering av 1,9 g (3,9 mmol) metyl-5-({l-[(3-metoksybenzoyl)amino]-2-metylindolizin-3-yl}karbonyl)-2-nitrobenzoat med metyljodid. 1.85 g av et rødt faststoff oppnås.

Utbytte: 84%

Sm.p.: 158,5°C

Eksempel 65

Etyl-[3-(3-metoksy-4-nitorbenzoyl)-2-(trifluormetyl)indolizin-l-yl]ka

Trinn A

Syntese av l-[2-(3-metoksy-4-nitrafenyl)-2-oksoetyl]pyridiniumbromid

467 pl (5,78 mmol) pyridin tilsettes til 1,32 g (4,82 mmol) 2-brom-l-(3-metoksy-4-nitrofenyl)-l-etanon, beskrevet i Bull. Soc. Chim. Fr., (1962), 2255-2261, i oppløsning i 13 ml acetonitril, og mediet omrøres ved romtemperatur i 5 timer.

Reaksjonsmediet presipiteres.

Etyleter tilsettes, krystallene avfiltreres, vaskes med etyleter og tørkes deretter. 1,65 g av gule krystaller oppnås.

Utbytte: 97%

Sm.p.: 216°C.

Trinn B

500 mg (1,42 mmol) l-[2-(3-metoksy-4-nitrofenyl)-2-oksoetyl]pyridiniumbromid tilsettes, i porsjoner, til 219 pl (1,56 mmol) trietylamin i 4,5 ml dimetylformamid, etterfulgt av 1,06 ml (7,08 mmol) etyl 4,4,4-trifluorkrotonat og 561 mg (0,92 mmol) tetrapyridinkobolt(II)dikromat.

Reaksjonsmediet oppvarmes ved 90°C i 6 timer. Reaksjonsmediet avkjøles og helles deretter over 1 N saltsyre og det således oppnådde produkt ekstraheres med etylacetat.

Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

Det oppnådde produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne ved eluering med diklormetan. 437 mg av et gult pulver oppnås.

Utbytte: 71%

Sm.p.: 63°C

Eksempel 66

Etyl-[3-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)indolizin-l-yl]karboksylat

Denne forbindelse oppnås i henhold til den samme metode som det foregående eksempel, trinn B ved 1,3-dipolar cykloaddisjon av l-[2-(3-metoksy-4-nitrofenyl)-2-oksoetyl]pyridiniumbromid (oppnådd i trinn A av i det foregående eksempel) med etylakrylat. Et gult pulver oppnås etter rensing ved flash-kromatografi på en silikakolonne ved eluering med diklormetan.

Utbytte: 78%

Sm.p.: 168°C

Eksempel 67

(l-hydroksy-2-metylindolizin-3-yl)(3-metoksy-4-nitrofenyl)metanon En oppløsning av 5 g (12 mmol) [l-(benzyloksy-2-metylindolizin-3-yl](3-metoksy-4-nitrofenyl)metanon, en forbindelse i Eksempel 3, i 30 ml trifluoreddiksyre oppvarmes med tilbakeløp i 2 timer.

Reaksjonsmediet avdampes under redusert trykk. Resten tas opp i etylacetat, vaskes med en vandig natriumbikarbonatoppløsning og med vann, og deretter tørkes den organiske fase over natriumsulfat og avdampes under redusert trykk.

Det oppnådde produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne, ved eluering med en diklormetan/metanol (99/1) blanding. 2,93 g av et orange-farget pulver oppnås.

Utbytte: 75%

Sm.p.: 193°C

Eksempel 68

Metyl-4-({[3-(3-meotksy-4-nitroberrø 812 mg (3,37 mmol) metyl-4-(brommetyl)benzoat tilsettes til en oppløsning av 1 g (3,06 mmol) (l-hydroksy-2-metyl-3-indolizinyl)(3-metoksy-4-nitrofenyl)metanon i 16 ml dimetylformamid, i nærvær av 508 mg (3,68 mmol) kaliumkarbonat, og mediet oppvarmes ved 90°C i 4 timer.

Reaksjonsmediet helles over vann og ekstraheres med etylacetat.

Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og avdampes til tørrhet. Det oppnådde produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne ved eluering med en toluen/ etylacetat (9/1) blanding. 880 mg av et gult pulver oppnås.

Utbytte: 60,5%

Sm.p.: 154°C

Eksempler 69 til 84

Ved å gjennomføre prosedyren i henhold til metoden som beskrevet i eksempel 68, syntetiseres forbindelsene beskrevet i tabell VI under ved alkylering av (l-hydroksy-2-metylindolizin-3-yl)(3-metoksy-4-nitrofenyl)metanon med passende valgte halogenerte derivater. For å oppnå forbindelsene i eksempel 80, underkastes forbindelsen i eksempel 79 for forsåpning.

Eksempel 85

Metyl-4-[(l-hydroksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]benzoat

8,75 ml (86,37 mmol) cycloheksen tilsettes til 3,45 g (8,64 mmol) metyl-4-[(l-(benzyloksy)-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]benzoat i 40 ml av etanol, i nærvær av 690 mg 10% Pd/C, og mediet oppvarmes med tilbakeløp i en time.

Reaksjonsmediet avkjøles til romtemperatur og katalysatoren fjernes ved filtrering på talkum. Filtratet reduseres under redusert trykk.

Det oppnådde produkt renses ved kromatografi på en silikakolonne, ved eluering med en diklormetan/metanol (98/2) blanding. 2,5 g av et orange-farget pulver oppnås.

Utbytte: 93,5%

Sm.p.: 192°C

Eksempel 86

Metyl-4-{[l-(2-etøk5y-2-oksoetøksy)-2-metyN

202 pl (1,78 mmol) etylbromoacetat tilsettes til 500 mg (1,62 mmol) metyl-4-[(l-hydroksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]benzoat, en forbindelse i eksempel 85, i 10 ml dimetylformamid, i nærvær av 268 mg (1,94 mmol) kaliumkarbonat, og mediet oppvarmes ved 90°C i en time.

Reaksjonsmediet avkjøles, helles over vann og ekstraheres med etylacetat og dekanteres deretter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og avdampes under redusert trykk. Det oppnådde produkt renses ved kromatografi på en silikakolonne, ved eluering med en toluen/etylacetat (9/1) blanding. 570 mg av et gult pulver oppnås.

Utbytte: 89%

Sm.p.: 84,5°C

Eksempel 87

Metyl-4-({l-[(3-metoksybenzyl)oksy]-2-metylindolizin-3-yl}kart>onyl)benzoat

Denne forbindelse oppnås henhold til den samme prosedyre som den i eksempel 86, ved O-alkylering av metyl-4-[(l-hydroksy-2-metylindolizin-3 yl)karbonyl]benzoat med 3-metoksybenzylbromid. Et gult pulver oppnås som smelter ved 106°C.

Utbytte: 76%

Eksempel 88

3-(3-Metoksy-4-nrtroberizoyl)-2-metylindolizin-l-ylkarboksylsyre

26,2 ml 1 N natriumhydroksyd tilsettes til 5 g (13,1 mmol) etyl 3-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-2-metylindolizin-l-ylkarboksylat, en forbindelse i Eksempel 13, fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 1 ved benzoylering av etyl- (2-metylindolizin-l-yl)karboksylat beskrevet i J. Chem. Soc, (1963), s. 3277-3280, i suspensjon i 50 ml dioksan og mediet oppvarmes med tilbakeløp i 17 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk. Resten tas opp i vann, vaskes med etyleter og dekanteres. Den vandige fase surgjøres til pH 6 med en kaliumhydrogensulfatoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 4,9 g av et orange-farget pulver oppnås.

Utbytte: kvantitativt

Sm.p.: 215°C

Eksempel 89

N-Etvl-3-(3-metoksy-4-nrtorbenzoyl)-2-metvlindolizin-l-ylkart>oksamid

0,61 ml (4,34 mmol) trietylamin tilsettes til en oppløsning av 750 mg (2,12 mmol) av syren i Eksempel 88 i 12 ml dimetylformamid etterfulgt av, i porsjoner, 983 mg (2,22 mmol) benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat. Mediet omrøres i 5 min ved romtemperatur og deretter tilsettes 182 mg (2,22 mmol) etylaminhydroklorid.

Reaksjonsmediet omrøres over natten ved romtemperatur, helles over vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen dekanteres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

Produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne ved eluering med diklormetan/metanol (98/2). 700 mg av et gult pulver oppnås.

Utbytte: 87%

Sm.p.: 188°C

Eksempel 90

Etyl-2-({[3-(3-metol<sy-4-nitrobenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl]kart)onyl}amino)acetat Denne forbindelse oppnås henhold til den samme metode som den foregående forbindelse ved å koble 3-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-2-metylindolizin-l-ylkarboksylsyre med etylglycinathydroklorid. Produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne ved eluering med diklormetan/metanol (93/7). Et gult pulver oppnås.

Utbytte: 86%

Sm.p.: 191°C

Eksempel 91

l-metoksy-2-metyl-3-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]indolizin

690 mg (3,1 mmol) 4-nitrobenzensulfonylklorid i oppløsning i 4 ml 1,2-dikloretan tilsettes til 500 mg (3,1 mmol) l-metoksy-2-metylindolizin oppløst i 8 ml 1,2-dikloretan, og mediet omrøres ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsmediet helles over vann og diklormetan. Den organiske fasen dekanteres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

Produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne ved eluering med cykloheksan/ etylacetat (9/1). 330 mg av en gul olje oppnås.

Utbytte: 31%

Eksempel 92

l-metoksy-2-metyl-3-[(3-nitrofenyl)sulfonyl]indolizin

Denne forbindelse er fremstilles i henhold til protokollen som f.eks. er beskrevet over ved sulfonylering av 1 g (6,2 mmol) l-metoksy-2-metylindolizin med 3-nitrobenzensulfonylklorid. 540 mg av en gul olje oppnås.

Utbytte: 98%

Eksempel 93

Natriumsalt av 4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)sulfonyl]benzosyre

Denne forbindelse oppnås henhold til den samme prosedyre som forbindelsen i Eksempel 91 ved sulfonylering av l-metoksy-2-metylindolizin med 4-klorsulfonyl-benzosyre. Produktet renses ved flash-kromatografi på en silikakolonne ved eluering med diklormetan/aceton (9/1). 120 mg av et gult pulver oppnås.

Utbytte: 11%

Produktet, oppløst i metanol, omdannes til salt ved å tilsette en ekvivalent av 1 N natriumhydroksyd. Metanolen avdampes og resten krystalliseres fra aceton. Produktet filtreres, vaskes med aceton og deretter med etyleter og tørkes. 100 mg av natriumsalt oppnås i form av et gult pulver.

Sm.p.: 175°C

Eksempel 94

(4-amino-3-metx}ksyfenyl)(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)metanon 700 mg 10% Pd/C tilsettes til 6 g (0,0176 mol) (l-metoksy-2-metyl-3-indolizinyl)(3-metoksy-4-nitrofenyl)metanon, en forbindelse i eksempel 1, i 100 ml etanol, etterfulgt av 35,71 ml (0,352 mol) cykloheksen, og mediet oppvarmes med tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsmediet avkjøles, filtreres over talkum og katalysatoren vaskes med diklor-

metan. Filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten tas opp i diklormetan. Den organiske fasen vaskes med 1 N natrium hydroksyd og deretter med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 5,05 g av et gult pulver utvinnes.

Produktet saltdannes ved oppløsning av det oppnådde pulver i omtrent 60 ml diklormetan pluss 20 ml metanol, og deretter tilsettes 21 ml med 1 N saltsyre i etyleter. Etter tilsetning av etyleter, av filtreres det oppnådde presipitat, vaskes med etyleter og tørkes deretter. 5,4 g av et gult pulver i hydrokloridform utvinnes.

Utbytte: 88%

Sm.p.: 198°C

Eksempler 95 til 117

Ved å gjennomføre prosedyren i henhold til ovennevnte fremstilling, syntetiseres forbindelsene som beskrevet i tabell VII under ved å redusere den nitrofunksjonelle gruppen i forbindelsene med formel Ia med cykloheksen i nærvær av 10% Pd/C som katalysator.

Eksempel 118

(4-Amino-3-metoksyfenyl){l-[(2-klorbenzyl)oksy]-2-metylindolizin-3-yl}metanonhydroklorid 47 mg 10% Pd/C tilsettes til 470 mg (1,04 mmol) {l-[(2-klorbenzyl)oksy]-2-metylindolizin-3-yl}(3-metoksy-4-nitrofenyl)metanon i 5 ml metanol og 10 ml diklormetan, etterfulgt av 253 ul (5,21 mmol) hydrazinhydrat, og mediet omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsmediet filtreres på talkum og katalysatoren vaskes med metanol.

Filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten tas opp i etylacetat, den organiske fase vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 460 mg av et gult pulver utvinnes.

Produktet saltdannes ved å oppløse pulveret som oppnås over i en blanding av etylacetat og metanol, og deretter tilsettes 1,25 ml (1,2 ekvivalenter) 1 N saltsyre i etyleter. Etter tilsetning av etyleter filtreres det oppnådde presipitat, vaskes med etyleter og tørkes. 440 mg av et gult pulver utvinnes i form av hydrokloridet 0,65H2O.

Utbytte: 90%

Sm.p.: 177°C

Eksempler 119 til 140

Ved å gjennomføre prosedyren i henhold til fremstillingen beskrevet i eksempel 118, syntetiseres forbindelsene beskrevet i tabell VIII under ved å redusere den nitrofunksjonelle gruppen i forbindelsene med formel Ia med hydrazinhydrat i nærvær av 10% Pd/C som katalysator.

Eksempel 141

4-Wor-N-[3-(4-amino-3-metoksybenzo^

En blanding av 384 mg (0,83 mmol) 4-klor-5 N-[3-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl]benzamid og 115 mg platinaoksyd i 9 ml av dimetylformamid om-røres, under 5 bar hydrogen, ved romtemperatur i 24 timer, og filtreres på talkum. Filtratet konsentreres under redusert trykk.

Produktet renses ved kromatografi på silikagel ved eluering med toluen/aceton (9/1 til 8/2). l ml 1 N saltsyre i etyleter tilsettes til det oppnådde gule pulveret, suspendert i 5 ml diklormetan og 5 ml av metanol. Presipitatet som oppnås'avfiltreres, vaskes med aceton og oppløses deretter i 2 ml av metanol og 40 ml vann. Det således oppnådde hydroklorid frysetørkes. 162 mg av et orange-farget pulver oppnås.

Utbytte: 50%

Sm.p.: 191°C

Eksempel 142

[l-(2-hydorksyetol<sy)-2-metYlindolizin-3-yl](3-metoksy-4-nitrofenyl)metanon 1,52 ml 1 N natriumhydroksyd tilsettes til 420 mg (1,02 mmol) 2-{[3-(3-metoksy-4-nitrobenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl]oksy}etylacetat, en forbindelse i Eksempel 79, oppløst i 6 ml dioksan, og mediet omrøres ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsmediet helles over vann og etylacetat. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 340 mg av et orange-farget pulver oppnås, og dette pulver anvendes uten ytterligere rensing i det etterfølgende nitroreduksjonstrinn.

Utbytte: 90%

Sm.p.: 142°C

Eksempel 143

Natrium salt av 4-[(l-metoksy-2-metyl-3-indolizinyl)karbonyl]benzosyre

2,45 ml 1 N natriumhydroksyd tilsettes til 720 mg (2,23 mmol) metyl-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]benzoat, en forbindelse i eksempel 8, i oppløsning i 15 ml metanol pluss 15 ml dioksan, og mediet omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk. Resten tas opp i vann, vaskes med etyleter og dekanteres. Den vandige fase surgjøres med 1 N saltsyre og ekstraheres med diklormetan.

Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 700 mg av et orange-farget pulver oppnås, og dette pulver suspenderes i 20 ml metanol og deretter tilsettes en ekvivalent 1 N natriumhydroksyd. Den oppnådde oppløsning konsentreres under redusert trykk. Resten krystalliseres fra aceton. Produktet avfiltreres, vaskes med aceton og deretter med etyleter, tørkes og 680 mg av et gult pulver oppnås.

Utbytte (Na salt): 92%

Sm.p. > 400°C

Eksempler 144 til 157

Ved å gjennomføre prosedyren i henhold til metoden beskrevet i eksempel 143, syntetiseres forbindelsene beskrevet i tabell IX under ved forsåpning av den esterfunksjonelle gruppen i forbindelsene med formel Id.

Eksempel 158

2-amino-5-({l-[3-metoks<y>benzo<y>l)amino]-2-met<y>lindolizin-3-yl}kart)onyl)benzosyre 6,6 ml av en natriumhydroksydoppløsning (2 N) tilsettes til 3,31 g (6,0 mmol) metyl-5-({l-[(3-metoksybenzoyl)amino]-2-metylindolizin-3-yl}karbonyl)-2-[2,2,2-trifluoracetyl)amino]benzoat i suspensjon i 40 ml dioksan og 20 ml metanol. Reaksjonsmediet oppvarmes med tilbakeløp i 2,5 timer og får deretter vende tilbake til romtemperatur og konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Etter dekantering surgjøres den vandige fasen med en molar saltsyreoppløsning. Det

oppnådde presipitat avfiltreres, vaskes inngående med vann og tørkes under vakuum. 2.4 g av et gult pulver oppnås.

Utbytte: 90%

Sm.p.: 290°C

Na salt, monohydrat: Sm.p.: 265°C

Eksempler 159 til 174

Ved å gjennomføre prosedyren i henhold til metoden som beskrevet over, syntetiseres forbindelsene med formel I, hvori A representerer -CO- og som er beskrevet i tabell X under, ved hydrolyse av metylesteren og trifluoracetamidet i R3 og R4 med natriumhydroksyd.

Eksempel 175

3-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl karboksylsyre 30 ml 2 N natriumhydroksyd tilsettes til 2,1 g (5,96 mmol) etyl-3-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-2-metyl-l-indolizinkarboksylat i oppløsning i 30 ml dioksan, og mediet oppvarmes med tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk.

Resten tas opp i vann, vaskes med etyleter og dekanteres. Den vandige fase surgjøres til pH 6,5 med en 10% vandig kaliumhydrogensulfatoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 1,8 g av et gult pulver oppnås.

Utbytte: 93%

To salter av forbindelsen fremstilles deretter:

Natriumsalt, monohydrat, Sm.p.: 224°C; hydroklorid, Sm.p.: 213°C

Eksempler 176 til 185

Ved å gjennomføre prosedyren i henhold til fremstillingen som beskrevet over, syntetiseres forbindelsene beskrevet i tabell XI under ved forsåpning av den esterfunksjonelle gruppen inneholdt i substituenten Rx i forbindelsene med formel Id, hvori A representerer et radikal -CO-, med natriumhydroksyd.

Eksempel 186

Dinatriumsalt av 3-(4-kari3oksybenzoyl)-2-metyl-indolizin-l-ylkarboksylsyre

7,47 ml 1 N natriumhydroksyd tilsettes til 910 mg (2,49 mmol) etyl-3-[4-(metoksy-karbonyl)benzoyl]-2-metylindolizin-l-ylkarboksylat i oppløsning i 20 ml dioksan pluss 20 ml etanol, og mediet oppvarmes med tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk. Resten tas opp i vann, vaskes med etyleter og dekanteres. Den vandige fasen surgjøres med 1 N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 650 mg av et gult pulver oppnås, og dette pulver suspenderes i 20 ml av metanol, og deretter tilsettes 4,02 ml 1 N natriumhydroksyd (2 ekv.).

Den oppnådde oppløsning konsentreres under redusert trykk. Resten krystalliseres fra aceton. Produktet avfiltreres, vaskes med aceton og deretter med etyleter og tørkes. 700 mg av et gult pulver oppnås.

Utbytte, dinatriumsalt, dihydrat: 81%

Sm.p.: > 400°C

Eksempler 187 til 191

Ved å gjennomføre prosedyren i henhold til eksempel 186, syntetiseres forbindelsene beskrevet i Tabell XII under ved forsåpning av de esterfunksjonelle gruppene inneholdt i substituentene R± og R4 i forbindelsene med formel I, hvori A representerer et radikal

-CO-, med 1 N natriumhydroksyd.

Eksempel 192

(4-{[3-(dibutylamino)propyl]amino>-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-me1ylindolizin-3-yl)metanonhydroklorid

700 mg (2,25 mmol) (4-amino-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)metanon, en forbindelse beskrevet i eksempel 94, oppløst i 5 ml tetrahydrofuran, tilsettes til 278,4 mg (2,25 mmol) kalium tert-butoksyd i 5 ml tetrahydrofuran, og mediet omrøres i 15 minutter ved romtemperatur.

510,5 mg (2,48 mmol) dibutylaminopropylklorid i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes deretter, og mediet oppvarmes med tilbakeløp over natten.

Reaksjonsmediet avkjøles og helles over vann og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

Produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne, ved eluering med en diklormetan/aceton (9/1) og deretter (1/1) blanding.

700 mg av en orange-farget harpiks oppnås, og denne harpiks saltdannes i etyleter ved å tilsette en ekvivalent 1 N saltsyre i etyleter.

De oppnådde krystaller avfiltreres, vaskes med etyleter og tørkes. Et orange-farget pulver oppnås i form av hydrokloridet, 1,25H20.

Utbytte: 65%

Sm.p.: 51°C

Eksempel 193

[3-Metoksy-4-(metylamino)fenyl](l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)metanonhydroklorid

Denne forbindelse oppnås henhold til den samme prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 192, ved alkylering av (4-amino-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)metanon med metyljodid. Et gult pulver oppnås.

Utbytte: 45%

Sm.p.: 172°C

Eksempel 194

(4-{[3-(dibutylamino)propyl]amino}-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-fenylindolizin-3-yl)metanondihydroklorid

Denne forbindelse ble oppnådd i henhold til den samme prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 192 ved alkylering av (4-amino-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-fenylindolizin-3-yl)metanon, en forbindelse i eksempel 95, med dibutylaminopropylklorid. Et orange-farget pulver oppnås (dihydroklorid: 1,3H20).

Utbytte: 37%

Sm.p.: 158°C

Eksempel 195

Etyl-2-{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)kari3onyl]anilino>acetat Denne forbindelse ble oppnådd i henhold til den samme prosedyre som den som er beskrevet i eksempel 192 ved alkylering av (4-amino-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)metanon, en forbindelse i eksempel 94, med etylbromacetat. Et gult pulver oppnås.

Utbytte: 60,5%

Sm.p.: 125°C

Eksempel 196

2-{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolcin-3-yl)karlx)nyl]aniIino}«ddiksyre 3,15 ml 1 N natriumhydroksyd tilsettes til 1 g (2,52 mmol) etyl 2-{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]anilino}acetat, en forbindelse oppnådd i eksempel 195, i oppløsning i 10 ml etanol, og mediet omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk. Resten tas opp i vann, vaskes med etyleter og dekanteres. Den vandige fase nøytraliseres med 1 N saltsyre. Det dannede presipitat avfiltreres, vaskes med vann, tørkes og tas deretter opp i etyleter, filtreres og tørkes. Et gult pulver oppnås.

Utbytte: 48,5%

Sm.p.: 196°C

Eksempel 197

Etyl-2-{2-metoksy-4-[(l-metol<sy-2-fenylindolizin-3-yl)karbonyl]anillno}acetat Denne forbindelse ble oppnådd i henhold til metoden beskrevet i eksempel 192 ved alkylering av (4-amino-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-fenyiindolizin-3-yl)metanon, en forbindelse i eksempel 95, med etylbromacetat. Et gult pulver oppnås.

Utbytte: 78%

Sm.p.: 132°C

Eksempel 198

2-{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-fenylindoHzin-3-yl)kar1x}nyl]anilino}eddiksyre

Forbindelsen ble oppnådd i henhold til den samme prosedyre som forbindelsen i eksempel 196 ved forsåpning av etyl-2-{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-fenylindolizin-3-yl)karbonyl]anilino}acetat, en forbindelse i eksempel 197, med 1 N natriumhydroksyd. Et gult pulver oppnås.

Utbytte: 80%

Sm.p.: 206°C

Eksempel 199

3-(dibutylamino)-N-{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metyiindolizin-3-yl)karbonyl]fenyl}propanamidhydroklorid

2,5 ml (17,7 mmol) trietylamin tilsettes til 2,5 g (8,06 mmol) (4-amino-3-metoksy-fenyl)(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)metanon, en forbindelse i eksempel 94, i 20 ml diklormetan avkjølt til 5°C, etterfulgt av 846 pl (8,86 mmol) 3-klorpropionylklorid i oppløsning i 10 ml diklormetan, og mediet omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediet vaskes med vann og deretter med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde rest oppløses i 40 ml etanol og 1,7 g (13,2 mmol) dibutylamin tilsettes, og deretter oppvarmes mediet med tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk. Produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne ved eluering med en diklormetan/metanol (98:2) blanding. 2,6 g produkt oppnås, og dette produktet omdannes til salt ved å tilsette 1 N saltsyre i etyleter. Et gult pulver oppnås (hydroklorid, 0,25H2O).

Utbytte: 65%

Sm.p.: 82°C

Eksempel 200

3-(dibutylamino)-N--{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-fenylindolizin-3-yl)karbonyl]fenyl}propanamidhydroklorid

Denne forbindelse ble oppnådd i henhold til den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 199, ved acylering av (4-amino-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-fenylindolizin-3-yl)metanon med 3-klorpropionylklorid, etterfulgt av aminering med dibutylamin. Et gult pulver oppnås (hydroklorid/hemihydrat).

Utbytte: 52%

Sm.p.: 190°C

Eksempel 201

N-{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]fenyl}acetamid

Denne forbindelse ble oppnådd i henhold til den samme prosedyre som den beskrevet i eksempel 199, ved acylering av (4-amino-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)metanon, en forbindelse i eksempel 94, med acetylklorid. Produktet renses ved flash-kromatografi på silika, ved eluering med en diklormetan/metanol (99:1) blanding. Et gult pulver oppnås (0,3H2O).

Utbytte: 73%

Sm.p.: 180°C

Eksempel 202

Etyl-2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]feny1kart»amat

Denne forbindelse ble oppnådd henhold til den samme prosedyre som den beskrevet i eksempel 199 ved acylering av (4-amino-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)metanon med etylklorformat. Produktet renses ved flash-kromatografi på silika, ved eluering med diklormetan. Et gult pulver oppnås.

Utbytte: 41%

Sm.p.: 140°C

Eksempel 203

Etyl-2-{[3-(dibutylamino)propanoyl]-2-metok5y-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbon<y>l]anilino}acetat-h<y>droklorid 1 g (2,03 mmol) 3-(dibutylamino-N-{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl)fenyl}propanamid, en forbindelse i eksempel 199, i oppløsning i 10 ml dimetylformamid, tilsettes dråpevis til 89,1 mg (2,23 mmol) natriumhydrid, 60% som en dispersjon i olje, i 10 ml dimetylformamid og deretter omrøres mediet ved romtemperatur i 1 time. 247 pl (2,23 mmol) etylbromacetat tilsettes deretter og mediet omrøres ved romtemperatur over natten.

Reaksjonsmediet helles over vann og etylacetat. Den organiske fasen dekanteres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Produktet renses ved flash-kromatografi på en silikakolonne ved eluering med en diklormetan/metanol (97:3) blanding. 850 mg av en olje oppnås, og denne olje oppløses i etyleter og saltdannes ved å tilsette en ekvivalent 1 N saltsyre i etyleter. Gule krystaller oppnås (hydroklorid, hydrat).

Utbytte: 72%

Sm.p.: 67°C

Eksempel 204

Hydroklorid av 2-{[3-(dibutylamino)propanoyl]-2-rnetoksy-4-[(l-rnetoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]anilino}eddiksyre

586 pl 1 N natriumhydroksyd tilsettes til 340 mg (0,586 mmol) etyl 2-{[3-(dibutyl-amino)propanoyl]-2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl)anilino}-

acetat oppnådd i eksempel 203, i oppløsning i 5 ml etanol, og mediet omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk. Resten tas opp i vann, vaskes med etyleter og dekanteres. Den vandige fasen nøytraliseres med 1 N saltsyre, og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

Produktet renses ved flash-kromatografi på en silikakolonne, ved eluering med en diklormetan/metanol (8:2) blanding. 230 mg av en olje oppnås og denne olje oppløses i etylacetat og saltdannes ved å tilsette en ekvivalent 1 N saltsyre i etyleter. Et gult pulver oppnås (hydroklorid, 0,6H2O).

Utbytte: 71%

Sm.p: 151°C

Eksempel 205

Etyl-2-{[3-(dibutylamino)porpanoyl]-2-rnetX)ksy-4-[(l-metoksy-2-fenyl-3-indolizinyl)karbonyl]anilino}acetathydroklorid

Forbindelsen ble oppnådd i henhold til metoden beskrevet i eksempel 203 ved alkylering av 3-(dibutylamino)-N-{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-fenylindolizin-3 yl)karbonyl]-fenyl}propanamid, en forbindelse i eksempel 200, med etylbromacetat. Et gult pulver-(hydroklorid) oppnås etter saltdannelse med 1 N saltsyre i etyleter.

Utbytte: 55%

Sm.p.: 64°C

Eksempel 206

Hydroklorid av 2-{[3-(dibutylamino)propanoyl]-2-metoksy-4-[(l-rnetoksy-2-fenylindolizin-3-yl)karbonyl]anilino}eddiksyre

Forbindelsen ble oppnådd i henhold til den samme prosedyre som i eksempel 204 ved forsåpning av etyl 2-{[3-(dibutylamino)propanoyl]-2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-fenylindolizin-3-yl)karbonyl]anilino}acetat, en forbindelse i eksempel 205, med 1 N natriumhydroksyd. Et gult pulver oppnås etter saltdannelse med 1 N saltsyre i etyleter.

Utbytte: 75%

Sm.p: 113°C

Eksempel 207

2-(dibutylamino-N{2-metoksy-4[(l-metol<sy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]fenyl}-l-etansulfonamidhydroklorid

471,5 pl (3,38 mmol) trietylamin tilsettes til 1 g (3,22 mmol) (4-amino-3-metoksy-fenyl)(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)metanon i 15 ml diklormetan, etterfulgt av

346,9 ul (3,22 mmol) 2-kloretylsulfonylklorid i oppløsning i 5 ml diklormetan, og mediet omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsmediet vaskes med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

Den oppnådde rest oppløses i 10 ml etanol. 375 mg (2,9 mmol) dibutylamin tilsettes og mediet oppvarmes med tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk. Produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne ved eluering med en diklormetan/metanol (98:2) blanding. 1,18 g produkt oppnås og dette produkt saltdannes ved å tilsette 1 N saltsyre i etyleter. Et gult pulver oppnås (hydroklorid, hemihydrat).

Utbytte: 69%

Sm.p. 91°C

Eksempel 208

2-(dibutylamino)-N-<2-irietoksy-4-[(l-metoksy^ 1-etansulfbnamidhydroklorid

Denne forbindelse oppnås i henhold til den samme prosedyre som forbindelsen i eksempel 207, ved sulfonylering av (4-amino-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-fenyl-indolizin-3-yl)metanon med 2-kloretylsulfonylklorid, etterfulgt av aminering med dibutylamin. Et gult pulver oppnås (hydroklorid, hemihydrat).

Utbytte: 63%

Sm.p.: 111°C

Eksempel 209

N-{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolia Forbindelsen oppnås i henhold til den samme prosedyre som forbindelsen i eksempel 207, ved sulfonylering av (4-amino-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)metanon med metansulfonylklorid. Produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne ved eluering med en toluen/etylacetat (7:3) blanding. Et gult pulver oppnås.

Utbytte: 67%

Sm.p: 165°C

Eksempel 210

Etyl-3-{3-metok5y-4-[(metylsulfonyl)amino]te Denne forbindelse ble oppnådd i henhold til den samme prosedyre som den beskrevet i eksempel 207, ved sulfonylering av etyl 3-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-2-metylindolizin-l-ylkarboksylat, en forbindelse i eksempel 97, med metansulfonylklorid. Produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne, ved eluering med en toluen/ etylacetat (8:2) blanding. Et gult pulver oppnås.

Utbytte: 57%

Sm.p.: 178°C

Eksempel 211

Natriumsalt av 3-{3-metoksy-4-[(metylsuHbnyl)amino]benzoyl}-2-metylindolizin-l-ylkarboksylsyre 1 ml kaustisk soda tilsettes til 290 mg (0,675 mmol) etyl-3-{3-metoksy-4-[(metyl-sulfonyl)amino]benzoyl}-2-metylindolizin-l-ylkarboksylat i 7 ml dioksan pluss 7 ml vann, og mediet oppvarmes med tilbakeløp i 6 timer.

Mediet avkjøles, helles over vann og nøytraliseres med en vandig kaliumhydrogen-sulfatoppløsning, og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

220 mg av et gult pulver oppnås. Produktet saltdannes ved å tilsette en ekvivalent 1 N natriumhydroksyd til en suspensjon av produktet i vann og omrøring ved romtemperatur inntil oppløsning er oppnådd.

Den oppnådde oppløsning frysetørkes deretter. Et gult frysetørket produkt utvinnes (Na-salt, 1,85H20).

Utbytte: 81%

Massespektrometri (ES+ mode) MH<+> = 403,2

Eksempel 212

Hydroklorid av 2-{{[2-(dibutylamino)etyl]sulfonyl}-2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]anilino}eddiksyre

Trinn A

Benzyl-2-{{[2-(dibutylamino)etyl]sulfbnyl}-2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]anilino}acetat

125 mg (0,906 mmol) kaliumkarbonat tilsettes til 400 mg (0,755 mmol) 2-(dibutyl-amino)-N-{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]fenyl}-l-etansulfonamid, en forbindelse i eksempel 207, i oppløsning i 10 ml dimetylformamid, etterfulgt av 142 pl (0,906 mmol) benzylbromacetat, og mediet oppvarmes ved 60°C i 1 time. Reaksjonsmediet helles over vann og etylacetat.

Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

Produktet renses ved flash-kromatografi på en silikakolonne, ved eluering med en diklormetan/metanol (98:2) blanding. 440 mg av en olje oppnås, og denne olje anvendes direkte i det neste trinn.

Utbytte: 86%

Trinn B

1,3 ml (12,7 mmol) av cykloheksen tilsettes til 430 mg (0,634 mmol) benzyl 2-{{[2-(dibutylamino)etyl]sulfonyl}-2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)-karbonyl]anilino}acetat i 5 ml av etanol, i nærvær av 100 mg 10% Pd/C, og mediet oppvarmes med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsmediet avkjøles. Katalysatoren avfiltreres og filtratet konsentreres under redusert trykk.

Produktet renses ved flash-kromatografi på en silikakolonne ved eluering med en diklormetan/metanol (9:1) blanding. 250 mg av en olje oppnås, og denne olje oppløses i etylacetat og saltdannes ved å tilsette en ekvivalent 1 N saltsyre i etyleter. Et orange-farget pulver oppnås (hydroklorid, dihydrat).

Utbytte: 67%

Sm.p.: 85°C

Eksempel 213

Benzyl-2-{{[2-(dibutylamino)etyl]sulfonyl}-2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-fenylindolizin-3-yl)karbonyl]anilino}acetathydroklorid

Denne forbindelse ble oppnådd i henhold til den samme prosedyre som eksempel 212, trinn A ved alkylering av 2-(dibutylamino)-N-{2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]fenyl}-l-etansulfonamid, med benzylbromacetat. Et gult pulver (hydroklorid, hemihydrat) oppnås etter saltdannelse med 1 N saltsyre i etyleter.

Utbytte: 55%

Sm.p.: 95°C

Eksempel 214

Hydroklorid av 2-{{[2-(dibutylamino)etyl]sulfonyl}-2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-fenylindolizin-3-yl)karbonyl]anilino}eddiksyre

Denne forbindelse ble oppnådd i henhold til den samme prosedyre som eksempel 212, trinn B, ved hydrogenering av benzyl-2-{{[2-(dibutylamino)etyl]sulfonyl}-2-metoksy-4-[(l-metoksy-2-fenylindolizin-3-yl)karbonyl]anilino}acetat, en forbindelse i eksempel 213, med cykloheksen i nærvær av Pd/C i etanol. Et gult pulver (hydroklorid, 1,5H20) oppnås etter saltdannelse med 1 N saltsyre i etyleter.

Utbytte: 75%

Sm.p.: 113°C

Eksempel 215

Studie av bindingen av <125>I-b-FGF til den rensede reseptor

FGF R a TTTr ved proksimitetscintillasjonsmetoden

NBS plater (NBS plate 96 brønn fast hvit CORNING 3600) dekkes med 100 pl 0,1% gelatin pr. brønn 2 timer ved 37°C. På slutten av inkubasjonen fjernes belegget, platene vaskes og tørkes godt. 100 pl bindingsbuffer(40 mM bis-trisbuffer, pH 7,0) fordeles på platene.

Fortynninger av forbindelsene ifølge forbindelsen fordeles i brønnene i en mengde på 10 pl/brønn. Deretter fordeles 10 pl/brønn av b-FGF (AMERSHAM ARM 35050) og 10 pl/brønn av FGF R a Ille (R&D Systems 658 FR). Deretter tilsettes 10 pl/brønn av <125>I-b-FGF (Dupont NEN NEX 268 - spesifikk aktivitet > 70 pCi) og 50 pl/brønn av SPA kuler (AMERSHAM RPQN 00019). Platen rystes i noen få sekunder og inkuberes i 60 minutter ved 37°C, beskyttet mot lys.

På slutten av inkubasjonen avleses platen i en MIBROBETA TRILUX radioaktivitetsteller

(WALLAC - PERKINELMER).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser en spesifikk aktivitet på mellom IO"<6> M og IO"<9>

M.

Eksempel 216

Effekter av forbindelsene med formel I på proliferasjonen av HUVECer versus 30 ng/ml b-FGF eller 10 ng/ml a-FGF

24-brønns platene (FALCON PRIMARIA) ble dekket med 200 pl av en oppløsning av fibronektin (50 pg/ml fremstilt i PBS)/brønn.

En mengde på 30.000 celler/ml/brønn ble inokulert i en RPMI 1640 medium + 10% FCS + 1% glutamin + heparin-ECGF (HE) blanding.

Platene ble inkubert ved 37°C, 5% C02, i den tiden som er nødvendig for at cellene skal feste seg.

Produktene og de fremstilte oppløsningene ble oppløst i DMSO/reaksjonsmedium som har en sluttkonsentrasjon på 1 pM ved IO"<7> M.

Etter adhesjon av cellene i 6 timer ved 37°C i nærvær av 5% C02, erstattes mediet med RPMI 1640 0,1% FSC + glutamin + HE.

For derivatiseringen anvendes dersom negativ kontroll 0,1% FCS, som positiv kontroll 0% FCS og som kontroll 0,1% FCS + 30 ng/ml b-FGF eller 10 ng/ml a-FGF. Inkubasjon gjennomføres deretter i 24 timer ved 37°C i nærvær av 5% C02.

Den andre dagen vaskes cellene med 1 ml PBS og 200 pl trypsin, og de utvinnes deretter i isoton. Telling gjennomføres (n > 9 pm).

I denne testen for proliferasjon av endotelceller indusert ved b-FGF eller a-FGF, viste forbindelsene ifølge oppfinnelsen en spesifikk aktivitet på mellom IO"<5> M og 10"<9>M.

Eksempel 217

Modell for angiogenese in vitro

Gelene ble fremstilt ved å fordele i hver Chamber Slide brønn (Biocoat Cellware rottehalekollagen, type I, 8-brønn "culturesides": Becton Dickinson 354630) 160 pl matrigel fortynnet 1/6 (vekstfaktorredusert matrigel: Becton Dickinson 356230) i kollagen (rottehalekollagen, type I: Becton Dickinson 354236). Det ble utført gelering i 1 time ved 37°C.

Humane veneendotelceller (HUVEC ref: C-015-10C - cascade Biologics, INC) eller porcin-aorta-endotelceller (PAEC) ble inokulert i 15»10<3> celler/brønn i 400 pl EBM medium (Clonetics C3121) + 2% FBS + hEGF 10 pg/ml for HUVECene og DMEM + 3% FCS + 2 mM glutamin + 1 mM natriumpyruvat + 1% ikke-essensielle aminosyrer (GIBCO) for PAECene.

Det ble stimulert med b-FGF (TEBU/Peprotech) 10 ng/ml eller a-FGF (TEBU/Peprotech) 10 ng/ml i nærvær eller ikke av produktene ifølge oppfinnelsen i 24 timer ved 37°C i nærvær av 5% C02.

Etter 24 timer, ble cellene fiksert og objektglasset ble farget med Masson-trikrom før undersøkelse under mikroskop X4 linsene og bildeanalyse (BIOCOM - Visiolab 2000 software).

For testen for angiogenese in vitro indusert ved b-FGF eller a-FGF, viste forbindelsene ifølge oppfinnelsen en spesifikk aktivitet på mellom IO"<7> M og IO'<11> M.

Eksempel 218

Modell for inflammatoriske angiogenese i mus

Angiogenese er nødvendig for utviklingen av kroniske inflammatoriske sykdommer slik som reumatoid artritt, IBD, men også for utviklingen av faste tumorer. Dannelsen av nye kar tillater ikke bare perfusjonen av patologiske vev, men også transporten av cytokiner som er ansvarlige for etableringen av sykdommens kronisitet.

Modellen beskrevet av Colville-Nash P. et al., (D. JPET., 1995, Vol. 274 No. 3, s. 1463-1472) gjør det mulig å studere farmakologiske midler som er i stand til å modulere tilsynekomsten av angiogenese.

Dyrene, ikke-beslektede hvite mus på omtrent 25 g, bedøves med natriumpentobarbital (60 mg/kg; Sanofi Nutrition Santé Animale) ved den intraperitoneale rute.

En luftlomme dannes på ryggen til musene ved å injisere 3 ml luft subkutant.

Etter at de er blitt bevisste mottar dyrene en behandling, generelt ved tvangsforing, og mottar en injeksjon på 0,5 ml Freunds adjuvans (Sigma) med 0,1% krotonolje (Sigma) i lommen.

Syv dager senere bedøves musene igjen og anbringes på en varmeplate ved 40°C. 1 ml karminrødt (5% i 10% gelatin - Aldrich Chemicals) injiseres inn i nålevenen. Dyrene anbringes deretter ved 4°C i 2-3 timer.

Huden fjernes deretter og tørkes i 48 timer i en ovn ved 56°C. Den tørre huden veies og plasseres i 1,8 ml nedbrytningsbuffer (2 mM ditiotreitol, 2 mM Na2HP04, 1 mM EDTA, 12 U/ml papain) i 24 timer.

Fargen oppløses deretter i 0,2 ml 5 M NaOH. Huden sentrifugeres ved 2000 g i 10 min. Supernatantene filtreres på 0,2 pm celluloseacetatmembraner. Filtratene avleses i et spektrofotometer ved 492 nm mot en karminrød kalibreringsserie.

To parametere studeres: den tørre vekten av granulomer og mengden av farge etter nedbrytning av dette vev.

Resultatene uttrykkes som gjennomsnittsverdier (± SEM). Forskjellene mellom gruppene er testet med en ANOVA etterfulgt av Dunnets test for hvilke referensegruppen er "løsningsmiddelkontroH" gruppen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive ved den orale rute i doser fra 0,1 til 100 mg/kg.

Eksempel 219

Modell av MATRIGEL angiogenese i mus

Modellen beskrevet av Passaniti et al. (Laboratory Investigation (1992) 67 (4) s. 519-524) gjør det mulig å studere farmakologiske midler som er i stand til å modulere tilsynekomsten av angiogenese som er spesifikt indusert ved b-FGF. FGF2 (Peprotech) tilsettes til Matrigel (Beckton Dickinson) som holdes i flytende form ved 4°C, i en mengde på 300 ng/ml. Etter homogenisering injiseres blandingen (0,5 ml) subkutant nederst i ryggen til sorte hunnmus (C57/B16) på omtrent 20 g, som på forhånd var bedøvet med natriumpentobarbital (60 mg/kg; Sanofi Nutrition.Santé Animale) ved den intraperitoneale ruten. Dyrene behandles ved tvangsforing. Etter 5 dager bedøves musene igjen og huden fra den nederste delen av ryggen fjernes, og på dette stadium evalueres de kvalitative forskjeller i vaskularisering av granulomer (tildelte score) og granulomene fotograferes. En analyse av DNA i granulomene gjennomføres deretter for å kvantifisere cellulariteten derav. For dette nedbrytes de isolerte granulomer med kollagenase (3 mg/ml) over natten ved 37°C. • Etter sentrifugering ved 850 g i 10 min., fjernes supernatanten og pelleten oppløses igjen i 1,2 ml PBS buffer inneholdende 1 mM CaCI2, 1 mM MgCI2 og 5 mM glukose. Mengden DNA tilstede måles ved hjelp av et kit (Cyquant-GR, Molecular probe)i henhold til produ-sentens instruksjoner.

Resultatene er uttrykt som gjennomsnittsverdier (± SEM). Forskjellene mellom gruppene testes med en ANOVA etterfulgt av en Dunnets test for hvilke referansegruppen er "løsningsmiddelkontroH" gruppen.

For histologiske studier fjernes granulomene med muskelen og huden, fikseres over natten i en 10% formaldehydoppløsning og innleires i paraffin (Embedder Leica). Granulomene snittes deretter ved hjelp av en mikrotom (Leica) og farges med Massons trikromfarge. Neovaskularisering av granulomene evalueres deretter. Vaskularise-ringsnivåene er mellom en verdi på 0 og 5.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive i den oral ruten i doser på 0,1 til 100 mg/kg.

Eksempel 220

Modell av tumorangiogenese i mus

Denne modellen gjør det mulig å studere farmakologiske midler som er i stand til å modulere tilsynekomsten av angiogenese som spesifikt induseres ved tumorutvikling. C56/B16 mus på omtrent 20 g bedøves med natriumpentobarbital (60 mg/kg; Sanofi Nutrition Santé Animale) ved den intraperitoneale ruten. Tumorene etableres ved subkutan injeksjon på ryggen av musene med Lewis Lung cells i en mengde på 2»10<5 >celler/mus. Etter 5 dager behandles musene daglig med tvangsforing. Størrelsen på tumorene måles to ganger pr. uke i 21 dager og tumorvolumet beregnes ved å anvende formelen: [ n/ 6( ®) 1 x (co2)], hvor a>1 representerer den største diameter og o2 representerer den minste diameter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive ved den orale ruten i doser på 0,1 til 100 mg/kg.

Claims

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel I: hvori - Rt representerer et hydroksylradikal, et rettkjedet eller forgrenet alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et karboksylradikal, et alkoksykarbonylradikal med 2 til 6 karbonatomer eller et radikal med formelen: • -NH-S02-Alk • -NH-S02-Ph • -NH-CO-Ph • -N(Alk)-CO-Ph • -NH-CO-NH-Ph • -NH-CO-Alk • -NH-C02-Alk • -0-(CH2)n-cAlk • -0-Alk-COOR7• -0-Alk-0-R8• -O-Alk-OH • -0-Alk-C(NH2):NOH • -0-Alk-NR5R6• -O-Alk-CN • -0-(CH2)n-Ph • -0-Alk-CO-NR5<R>6• -CO-NH-(CH2)m-COOR7• -CO-NH-Alk hvori • Alk representerer et alkylradikal eller et rettkjedet eller forgrenet alkylenradikal med 1 til 5 karbonatomer, • cAlk representerer et cykloalkylradikal med 3 til 6 karbonatomer, • n representerer et helt tall fra 0 til 5, • m representerer et helt tall fra 1 til 5, • R5 og R6, som er like eller forskjellige fra hverandre, representerer hver et hydrogenatom, et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer eller et benzylradikal, • R7 representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer, • R8 representerer et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer eller et radikal -CO-Alk, • Ph representerer et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, med ett eller flere alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer, med ett eller flere karboksylradikaler eller med ett eller flere alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer, R2 representerer et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer, et alkylhalogenidradikal med 1 til 5 karbonatomer inneholdende 3 til 5 halogenatomer, et cykloalkylradikal med 3 til 6 karbonatomer eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, med ett eller flere alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer, med ett eller flere karboksylradikaler eller med ett eller flere alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer, A representerer et radikal -CO-, -SO- eller -S02-, R3 og R4, som er like eller forskjellige fra hverandre, representerer hver et hydrogenatom, et alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et aminoradikal, et karboksylradikal, et alkoksykarbonylradikal med 2 til 6 karbonatomer, et hydroksy-radikal, et nitroradikal, et hydroksyaminoradikal, et radikal med formel -Alk-COOR7-NR5R5-NH-Alk-COOR7-NH-COO-Alk -N(R11)-SO2-Alk-NR9<R>10-N(Rn)-S02-Alk -IM(R11)-Alk-NR5R6• -N(Rn)-CO-Alk-NR9R10 • -N(Rn)-CO-Alk • -N(Rn)-CO-CF3• -NH-Alk-HetN • -O-Alk-NR9R10 • -0-Alk-CO-NR5R6 -O-Alk-HetN hvori n, m, Alk, R5, R6 og R7 har den samme betydning som angitt over for R^ og • Rg og R10, som er like eller forskjellige fra hverandre, representerer hver et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer, • Rn representerer et hydrogenatom eller et radikal -Alk-COOR12 hvori R12 representerer et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer eller et benzylradikal, • HetN representerer en 5- eller 6-leddet heterosyklus inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt et annet heteroatom valgt fra nitrogen og oksygen, eller R3 og R4 danner sammen en 5- til 6-leddet umettet heterosyklus, med den betingelse at når R3 representerer et alkoksyradikal og R4 representerer et radikal -O-Alk-NR9R10 eller et hydroksylradikal, da representerer Rt ikke et hydrogenatom eller et alkoksyradikal, eventuelt i form av ett av deres farmasøytisk aksepterbare salter.

2. Forbindelser med formel I som angitt i krav 1, hvori - Rx representerer et hydroksylradikal, et rettkjedet eller forgrenet alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et karboksylradikal, et alkoksykarbonylradikal med 2 til 6 karbonatomer eller et radikal med formel: -NR5R5-NH-S02-Alk • -NH-S02-Ph • -NH-CO-Ph -N(Alk)-CO-Ph -NH-CO-NH-Ph -NH-CO-Alk -NH-C02-Alk • -0-(CH2)n-cAlk • -0-Alk-COOR7 • -0-Alk-0-R8 • -O-Alk-OH • -0-Alk-NR5R6 • -O-Alk-CN . -0-(CH2)n-Ph -0-Alk-CO-NR5<R>6• -CO-NH-(CH2)m-COOR7 • -CO-NH-Alk hvori Alk representerer et alkylradikal eller et rettkjedet eller forgrenet alkylenradikal med 1 til 5 karbonatomer, • cAlk representerer et cykloalkylradikal med 3 til 6 karbonatomer, • n representerer et helt tall fra 0 til 5, • m representerer et helt tall fra 1 til 5, • R5 og R6, som er like eller forskjellige fra hverandre, representerer hver et hydrogenatom, et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer eller et benzylradikal, • R7 representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer, • R8 representerer et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer eller et radikal -CO-Alk, • Ph representerer et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, med ett eller flere alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer, med ett eller flere karboksylradikaler eller med ett eller flere alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer, - R2 representerer et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer, et trifluormetylradikal, et cykloalkylradikal med 3 til 6 karbonatomer eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, med ett eller flere alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer, med ett eller flere karboksylradikaler eller med ett eller flere alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer, - A representerer et radikal -CO- eller -S02-, - R3 og R^ som er like eller forskjellige fra hverandre, representerer hver et hydrogenatom, et alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et aminoradikal, et karboksylradikal et alkoksykarbonylradikal med 2 til 6 karbonatomer, et nitroradikal, et hydroksyaminoradikal, et radikal med formel • -Alk-COOR7 . -NR5R6 -NH-Alk-COOR7-NH-COO-Alk • -IM(Rn)-SO2-Alk-NR9R10 • -N(Rn)-S02-Alk • -N(Rn)-Alk-NR5R6 • -N(Rn)-CO-Alk-NR9R10 • -N(Rn)-CO-Alk . -N(Rn)-CO-CF3 -NH-Alk-HetN hvori n, m, Alk, R5, R6 og R7 har den samme betydning som angitt over for Rx og • R9 og R10, som er like eller forskjellige fra hverandre, representerer hver et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer, • Rn representerer et hydrogenatom eller et radikal -Alk-COOR12 hvor R12 representerer et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer eller et benzylradikal, HetN representerer en 5- eller 6-leddet heterosyklus inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt et annet heteroatom valgt fra nitrogen og oksygen, eventuelt i form av ett av deres farmasøytisk aksepterbare salter.

3. Forbindelser med formel I som angitt i krav 1 og 2, hvori - Rj representerer et alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et karboksylradikal, et radikal -O-Alk-COOH hvori Alk representerer et alkylenradikal med 1 til 5 karbonatomer, et radikal med formel -O-Alk-Ph hvori Alk representerer et alkylenradikal med 1 til 5 karbonatomer og Ph representerer et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer eller med ett eller flere alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer eller med ett eller flere karboksylradikaler, et radikal med formel -NH-CO-Ph, et radikal med formel -NH-S02-Ph eller et radikal med formel -NH-CO-NH-Ph, - R2 representerer et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer, - A representerer et radikal -CO-, - R3 og R4, som er forskjellige, representerer hver et hydrogenatom, et alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et aminoradikal, et karboksylradikal eller et alkoksykarbonylradikal med 2 til 6 karbonatomer, eventuelt i form av ett av deres farmasøytisk aksepterbare salter derav.

4. Forbindelser med formel I som angitt i krav 1, som er valgt fra de etterfølgende forbindelser: - (4-amino-3-metoksyfenyl)(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)metanon - 3-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl karboksylsyre - 2-{[3-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl]oksy}eddiksyre - (4-amino-3-metoksyfenyl){l-[(4-klorbenzyl)oksy]-2-metylindolizin-3-yl)metanon - (4-amino-3-metoksyfenyl){l-[(3-metoksybenzyl)oksy]-2-metylindolizin-3-yl}-metanon - 4-({[3-(4-amino-3-metoksybenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl]oksy}metyl)benzosyre - 3-(4-karboksybenzoyl)-2-metylindolizin-l-yl karboksylsyre - metyl-3-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl-karbonyl]benzoat - 4-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]benzosyre - 2-amino-5-[(l-metoksy-2-metylindolizin-3-yl)karbonyl]benzosyre - 2-amino-5-({l-[(3-metoksybenzoyl)amino]-2-metylindolizin-3-yl}karbonyl)-benzosyre - 2-amino-5-({2-metyl-l-[(3,4,5-trimetoksybenzoyl)amino]indolizin-3-yl>-karbonyl)benzosyre - 2-amino-5-({l-{[(3-metoksyfenyl)sulfonyl]amino}-2-metylindolizin-3-yl}- karbonyl)benzosyre eventuelt i form av ett av de farmasøytisk aksepterbare salter derav.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I som angitt i krav 1 til 4, karakterisert ved at A) et indolizinderivat med formel II, hvori Ri og R2 har den samme betydning som angitt for formel I, men hvori R2 ikke representerer et hydrogenatom eller et alkylhalogenidradikal, kondenseres med et derivat med formel III, hvori X representerer et halogenatom og R3 eller R4, som er like eller forskjellige fra hverandre, representerer hver et hydrogenatom, et nitroradikal, et trifluoracetamidoradikal eller et alkoksykarbonylradikal med 2 til 6 karbonatomer, for å oppnå forbindelsene med formel Ia, Id eller Ik, og deretter, a) underkastes forbindelsene med formel Ia for en reduksjon for å oppnå forbindelsene med formel Ib, hvori R3 og/eller R4 representerer et aminoradikal, hvori forbindelser med formel Ib deretter underkastes for virkningen av et alkylhalogenid for å oppnå forbindelsene med formel I hvori R4 og/eller R3 representerer et radikal -NR5R6 (hvori R5 representerer et hydrogenatom og R6 representerer et alkylradikal med 1 til 5 karbonatomer) og et radikal -NH-Alk-NR5R6 eller et radikal -NH-Alk-COOR7 (hvori R7 ikke representerer et hydrogenatom) hvorfra, ved hjelp en påfølgende forsåpning, forbindelsene med formel I oppnås hvori R4 og/eller R3 representerer et radikal -NH-Alk-COOR7 hvori R7 representerer et hydrogenatom, eller underkastes for acylering for å oppnå forbindelsene med formel I hvori R4 og/eller R3 representerer et radikal -NH-CO-Alk, eller et radikal -NH-CO-Alk-NR9R10, som deretter underkastes alkylering for å oppnå et radikal -N(R11)-CO-Alk eller et radikal -N(Rn)-CO-Alk-NRgR10 hvori Rn representerer et radikal -Alk-COOR12 hvori R12 ikke representerer et hydrogenatom, idet de sistnevnte forbindelsene deretter eventuelt underkastes en forsåpning for å oppnå forbindelsene med formel I hvori R4 og/eller R3 representerer et radikal -N(R11)-CO-Alk eller et radikal -NCR^-CO-Alk-NRgR^ hvori Rn representerer et radikal -Alk-COOH, eller underkastes for sulfonylering for å oppnå forbindelsene med formel I hvori R4 og/eller R3 representerer et radikal -NH-S02-Alk eller et radikal NH-S02-Alk-NR9R10, som deretter underkastes alkylering for å oppnå et radikal -N(Rn)-S02-Alk eller et radikal -N(R11)-SO2-Alk-NR9R10 hvori Rn representerer et radikal -Alk-COOR12 hvori R12 ikke representerer et hydrogenatom, idet de sistnevnte forbindelsene deretter eventuelt underkastes forsåpning for å oppnå forbindelsene med formel I hvori R4 og/eller R3 representerer et radikal -N(R11)-S02-Alk eller et radikal -N(R11)-SO2-Alk-NRgR10 hvori Rn representerer et radikal -Alk-COOH b) forbindelsene med formel Id hvori R3 og/eller R4 representerer et alkoksykarbonylradikal underkastes forsåpning for å oppnå forbindelsene med formel I hvori R3 og/eller R4 representerer et karboksylradikal, eller c) når Rj representerer et benzyloksyradikal, underkastes forbindelsene med formel Ia for virkningen av trifluoreddiksyre eller forbindelsene med formel Id underkastes hydrogenering, for å oppnå forbindelsene med formel If, hvori R3 og/eller R4 har betydningene som angitt over, og deretter underkastes forbindelsene med formel If for O-alkylering for å oppnå forbindelsene med formel lg, hvori R3 og/eller R4 har betydningene som angitt over, og Ri representerer et rettkjedet eller forgrenet alkoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, et radikal -0-(CH2)n-cAlk, et radikal -0-Alk-COOR7, et radikal -0-Alk-NR5R6, et radikal -0-(CH2)n-Ph, eller et radikal -0-Alk-0-R8- som, når R8 representerer et radikal -COCH3, kan gi ved en påfølgende forsåpning et radikal -O-Alk-OH- eller et radikal -O-Alk-CN som ved behandling med hydroksylamin gir et radikal -0-Alk-C(NH2)=NOH, eller d) når Rx representerer et alkoksykarbonylradikal, underkastes forbindelsene med formel Ia for forsåpning for å oppnå forbindelsene med formel Ih, hvori R3 og/eller R4 har betydningene som angitt over, som deretter underkastes for virkningen av et aminderivat for å oppnå forbindelsene med formel I hvori Ri representerer et radikal -CO-NH-Alk, eller for virkningen av et aminosyrederivat for å oppnå forbindelsene med formel I hvori Rx representerer et radikal -CO-NH-(CH2)m-COOR7 eller e) når Rx representerer et radikal -NH-C02tbutyi, underkastes forbindelsene med formel Ia eller Id for enten alkylering etterfulgt av avbeskyttelse og en eventuell andre alkyle ring for å oppnå forbindelsene med formel li, • eller for avbeskyttelse etterfulgt av acylering for å oppnå forbindelsene med formel Ij hvori R5 representerer et hydrogenatom, etterfulgt av en eventuell alkylering for å oppnå forbindelsene med formel Ij hvori R5 representerer et alkylradikal eller f) når Rj representerer et radikal -NH-C02tbutyl, underkastes forbindelsene med formel Ik for • enten avbeskyttelse, etterfulgt av acylering for å oppnå forbindelsene med formel II • eller avbeskyttelse etterfulgt av sulfonylering for å oppnå forbindelsene med formel Im • eller avbeskyttelse etterfulgt av en behandling med et fenylisocyanat for å oppnå forbindelsene med formel In eller B) når Rx representerer en elektrontiltrekkende gruppe, R2 representerer et hydrogenatom eller et alkylhalogenidradikal og A representerer et radikal -CO-, reageres pyridin med et bromacetofenon med formel IV, for å oppnå forbindelsene med formel V, som deretter underkastes for en 1,3-dipolar cykloaddisjon med etylakrylat eller et halogenert derivat av etylkrotonat i nærvær av et oksydasjonsmiddel for å oppnå forbindelsene med formel Ia hvori representerer et etoksykarbonylradikal og R2 representerer et hydrogenatom eller et alkylhalogenidradikal.

6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder, som aktiv bestanddel, en forbindelse med formel I som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, eventuelt i kombinasjon med en eller flere inerte og passende eksipienser.

7. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 6, som er anvendbart for behandling av sykdommer som krever modulering av b-FGF'er.

8. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 6, som er anvendbart i behandlingen av karsinomer med en høy grad av vaskularisering, slik som karsinomer i lunge, bryst, prostata og øsofagus, cancere som induserer metastaser som koloncancer og mage-cancer, melanomer, gliomer, lymfomer og leukemier.

9. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 6, som er anvendbart i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer som aterosklerose, post-angioplastikk restenose, sykdommer forbundet med komplikasjoner som fremkommer etter innsetting av endovaskulære proteser og/eller aortakoronar arterie-by-pass operasjon eller andre vaskulære transplantater, hjertehypertrofi eller vaskulære komplikasjoner ved diabetes slik som diabetiske retinopatier.

10. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 6, som er anvendbart i behandlingen av kroniske inflammatoriske sykdommer som revmatoid artritt eller IBD'er.

11. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 6, som er anvendbart i behandlingen av akondroplasi (ACH) hypokondroplasi (HCH) og TD (tanatoforisk dysplasi).

12. Anvendelse av en forbindelse med formel I som er angitt i krav 1 for fremstillingen av et farmasøytisk preparat som er anvendbart i behandlingen av sykdommer som krever modulering av b-FGF'er.