JP4943150B2 - 置換インドリジン1,2,3,6,7,8誘導体、fgf阻害剤、その調製方法及び該誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
置換インドリジン1,2,3,6,7,8誘導体、fgf阻害剤、その調製方法及び該誘導体を含有する医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
インドリジンの6−、7−又は8−位置のRは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、ヒドロキシル基、1個から5個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式:
−NR5R6
−NH−SO2−Alk、
−NH−CO−Alk、
−NH−CO2−Alk、
−O−Alk−COOR7、
−O−Alk−NR5R6、
−O−(CH2)n−Ph、
−CO−NR5R6
の基(式中、
Alkは、1個から5個の炭素原子のアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表し、
nは、0から5の整数を表し、
R5及びR6は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、1個から5個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表し、
R7は、水素原子又は1個から5個の炭素原子のアルキル基を表し、
Phは、1もしくは複数のハロゲン原子、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、1もしくは複数のカルボキシル基又は1もしくは複数の、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基を表す。)を表し、
R1は、
1個から5個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、
1もしくは複数のハロゲン原子、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、1もしくは複数のカルボキシル基又は1もしくは複数の、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては第二の窒素原子を含有し、1もしくは複数のハロゲン原子、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、1もしくは複数のカルボキシル基又は1もしくは複数の、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されている、5員のへテロアリール基、
又は、1又は2の窒素原子を含有し、1もしくは複数のハロゲン原子、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、1もしくは複数のカルボキシル基又は1もしくは複数の、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、6員のへテロアリール基
を表し、
R2は、1個から5個の炭素原子のアルキル基、3個から6個の炭素原子のシクロアルキル基又は場合によっては1もしくは複数のハロゲン原子、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基で置換されているフェニル基を表し、
R3及びR4は、同一であるか又は異なり、それぞれが、ヒドロキシル基、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ニトロ基又は式:
−NR5R6
−NH−CO−Alk
−NH−CO−CF3
−CO−NR5R6
−CO−NHOH
の基(式中、Alk、R5及びR6は、Rに対して上記で与えた意味を有する。)を表すが、
但し、Rが水素原子を表す時、R3又はR4が基−CO−NR5R6又は基−CO−NHOHを表す場合を除き、R1は、1個から5個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基又は2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基を表さない。)の、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態である、新規インドリジン誘導体である。
インドリジンの6−、7−又は8−位置のRが、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、1個から5個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式:
−NR5R6
−NH−SO2−Alk、
−NH−CO−Alk、
−NH−CO2−Alk、
−O−Alk−COOR7、
−O−Alk−NR5R6、
−CO−NR5R6
の基(式中、
Alkは、1個から5個の炭素原子のアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表し、
R5及びR6は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、1個から5個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表し、
R7は、水素原子又は1個から5個の炭素原子のアルキル基を表す。)を表し、
R1は、
1個から5個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、
1もしくは複数のハロゲン原子、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、1もしくは複数のカルボキシル基又は1もしくは複数の、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては第二の窒素原子を含有し、場合によっては1もしくは複数のハロゲン原子、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、1もしくは複数のカルボキシル基又は1もしくは複数の、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で置換されている、5員のへテロアリール基、
又は、1個もしくは2個の窒素原子を含有し、1もしくは複数のハロゲン原子、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、1もしくは複数のカルボキシル基又は1もしくは複数の、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、6員のへテロアリール基
を表し、
R2は、1個から5個の炭素原子のアルキル基、3個から6個の炭素原子のシクロアルキル基又は、場合によっては1もしくは複数のハロゲン原子、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基で置換されている、フェニル基を表し、
R3及びR4は、同一であるか又は異なり、それぞれが、ヒドロキシル基、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ニトロ基又は式:
−NR5R6
−NH−CO−Alk、
−CO−NR5R6、
−CO−NHOH
の基(式中、Alk、R5及びR6は、Rに対して上記で与えた意味を有する。)を表すが、
但し、Rが水素原子を表す時、R3又はR4が基−CO−NR5R6又は基−CO−NHOHを表す場合を除き、R1は、1個から5個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、カルボキシル基又は2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基を表さない、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態であるものが好ましい。
インドリジンの6−、7−又は8−位置のRが、水素原子、1個から5個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は式:
−NR5R6
−CO−NR5R6
の基(式中、
R5及びR6は、同一であるか又は異なり、それぞれが、水素原子、1個から5個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基又はベンジル基を表す。)を表し、
R1は、
1個から5個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、
カルボキシル基、
1もしくは複数のハロゲン原子、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、1もしくは複数のカルボキシル基又は1もしくは複数の、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換されているフェニル基、
イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選択されるヘテロ原子を含有し、場合によっては1もしくは複数のハロゲン原子、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、1もしくは複数のカルボキシル基又は1もしくは複数の、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で置換されている、5員のへテロアリール基、
又は、1個もしくは2個の窒素原子を含有し、1もしくは複数のハロゲン原子、1もしくは複数の、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、1もしくは複数のカルボキシル基又は1もしくは複数の、2個から6個の炭素原子のアルコキシカルボニル基で場合によっては置換され得る、6員のへテロアリール基
を表し、
R2は、1個から5個の炭素原子のアルキル基を表し、
R3及びR4は、同一であるか又は異なり、それぞれが、1個から5個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又は式CO−NR5R6の基(式中、R5及びR6は、Rに対して上記で与えた意味を有する。)を表すが、
但し、Rが水素原子を表す時、R3又はR4が基−CO−NR5R6を表す場合を除き、R1は、1個から5個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基又はカルボキシル基を表さない、場合によってはそれらの医薬的に許容される塩の1つの形態であるものが特に好ましい。
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−メトキシ−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボン酸、
(4−アミノ−3−メトキシフェニル)[1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルインドリジン−3−イル]−メタノン、
3−[(4−アミノ−3−メトキシフェニル)カルボニル]−1−メトキシ−N,2−ジメチルインドリジン−6−カルボキサミド、
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−2−メチル−7−(メチルアミノ)インドリジン−1−イル]−カルボン酸、
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−7−(ジメチルアミノ)−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボン酸、
2−アミノ−5−({1−メトキシ−2−メチル−6−[(メチルアミノ)カルボニル]インドリジン−3−イル}カルボニル)安息香酸、
2−アミノ−5−[(1,6−ジメトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]安息香酸、
2−アミノ−5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンズアミド
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルインドリジン−6−イル]カルボキサミド、
2−アミノ−5−{[2−メチル−1−(2−チエニル)インドリジン−3−イル]カルボニル}安息香酸、
(4−アミノ−3−メトキシフェニル)[2−メチル−1−(2−チエニル)インドリジン−3−イル]メタノン。
A)式Ia、Ib又はIcの化合物:
a)式Id:
次に、式Idの化合物が、
Rがヒドロキシル基を表さない場合、R4又はR3が基−NR5R6を表す(R5は、水素原子を表し、R6は、1個から5個の炭素原子のアルキル基を表す。)式Ifの化合物を得るために、ハロゲン化アルキルの作用に供されるか、もしくは、
Rがヒドロキシル基を表さない場合、式If(R4又はR3が基−NH−CO−Alkを表す。)の化合物を得るために、アシル化に供され、
もしくは、
b)R及び/又はR3及び/又はR4がカルボキシル基を表す式Ieの化合物を得るために、R及び/又はR3及び/又はR4がアルコキシカルボニル基を表す式Ibの化合物が鹸化に供され、
もしくは、
c)Rがベンジルオキシ基を表す場合、式Ig:
もしくは、
d)Rがヒドロキシル基を表す場合、式Ii
R3又はR4は、Iaに対して与えられる意味を有し、Rは、アルコキシ基、式−O−Alk−NR5R6の基又は式−O−Alk−COOR7の基を表し、それらは、続いて、式−O−Alk−COOHの基を得るために、場合によっては鹸化することができる。)の化合物を得るために、式Iaの化合物がO−アルキル化に供され、
もしくは、
(e)R1がアルコキシカルボニル基を表す場合、式Ij
もしくは、
g)Rがヒドロキシル又はアミノ又はカルボキシル基を表さず、R3又はR4がカルボキシル官能基を表す場合、式Ip:
又は、
B)R1が電子求引性基を表し、Rが基7−NH−CO2−Alkを表す場合、式VI:
又は、
C)Rが基−NH−CO2tブチルを表す場合、式Iaの化合物が、
式Im:
成長刺激の脱制御現象に大きく関与する。さらにFGF受容体は、腫瘍成長と、また転移現象の両方において主要な役割を果たす腫瘍血管形成に影響を与える。
調製I及びII
6−(メトキシメチル)−N−メチルニコチンアミド及び6−(メトキシメチル)−N,N−ジメチルニコチンアミドの合成
ジメチルホルムアミド 90ml中の6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド[Bull.Chem.Soc.Jpn.;(1988),61(8),2837−2846に記載されている。]の3.21g(21.10mmol)の溶液を、0℃にて、ジメチルホルムアミド 23ml中の油中分散液として65%の水素化ナトリウム 1.56g(42.19mmol)に滴下添加し、その液を0℃にて0.5時間撹拌する。次に、同じ温度で、ジメチルホルムアミド 7ml中のヨウ化メチル 2.63ml(42.19mmol)を滴下添加する。添加が終了したら、温度を室温に戻し、その液を2時間撹拌する。
6−(メトキシメチル)−N,N−ジメチルニコチンアミド
黄色の油状物質 1.27gを得る。
マススペクトロメトリー(ES+mode)MH+=195.3。
6−(メトキシメチル)−N−メチルニコチンアミド
黄色の油状物質 1.06gを得る。
マススペクトロメトリー(ES+mode)MH+=181.2。
[1−メトキシ−N,N,2−トリメチルインドリジン−6−イル]カルボキサミドの合成
クロロアセトン 501μl(6.29mmol)を、アセトニトリル 10mL中の臭化リチウム547mg(6.29mmol)の溶液に添加し、その液を室温にて15分間撹拌し、次に、アセトニトリル 10ml中で溶解させた調製Iで得た6−(メトキシメチル)−N,N−ジメチルニコチンアミド 0.94g(4.84mmol)を添加し、その液を還流下で24時間加熱する。
融点:112.5℃。
[1−メトキシ−N,2−ジメチルインドリジン−6−イル]カルボキサミドの合成
Tschitschibabin反応を用いて、調製IIで得た6−(メトキシメチル)−N−メチルニコチンアミド 710mg及びクロロアセトンで開始して、調製物IIIの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。黄色の固体 1.03gを得る。
融点:127℃。
メチル[8−(ベンジルオキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレートの合成
Tschitschibabin反応を用いて、メチル2−[3−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル]アセテート[J.Med.Chem.;(1996),39(19),3636−3658による。]25.82g及びクロロアセトンで開始して、調製物IIIの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。
マススペクトロメトリー(ES+mode)MH+=296。
メチル[6−(ベンジルオキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレートの合成
Tschitschibabin反応を用いて、メチル2−[5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル]アセテート[Bull.Pol.Acad.Sci.Chem.;(1990),38(1−12),17−27による。]19g及びクロロアセトンで開始して、調製IIIの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。橙色の固体 15.01gを得る。
融点:143℃。
[N,2−ジメチルインドリジン−6−イル]カルボキサミドの合成
Tschitschibabin反応を用いて、6−メチル−N−メチルニコチンアミド[J.Org Chem.;(1959),24,1189−1191に記載。]5.4g及びクロロアセトンで開始して、塩基としてジブチルアミンを用いて、調製物IIIの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。黄色の固体 2.04gを得る。
マススペクトロメトリー(ES+mode)MH+=189.4。
tert−ブチル[2−メチルインドリジン−6−イル]カルバメートの合成
Tschitschibabin反応を用いて、tert−ブチル(6−メチルピリジン−3−イル)カルバメート[J.Med.Chem.;(2000),43,5017−5029に記載。]5.79g及びクロロアセトンで開始して、調製IIIの化合物に対するものと同様の手段に従い、この化合物を得る。糊状の残渣1.96gを得る。
マススペクトロメトリー(ES+mode)MH+=247.1。
メチル[1−メトキシ−2−メチルインドリジン−6−イル]カルボキシレートの合成
段階A
メチル6−(メトキシメチル)ニコチネート
メタノール60mlに溶解させたメチル6−(ブロモメチル)ニコチネート[J.Med.Chem.;(2002),45(23),5005−5022に記載。]5.1g(0.022mol)を、室温にて、メタノール40mlにナトリウム 1g(0.044atom/g)を添加することにより得られたナトリウムメトキシドの溶液に添加しする。次に、その反応液を還流下で2時間加熱する。この反応液を真空下で濃縮し、残渣を硫酸水素カリウム水溶液及びジクロロメタンに溶解する。有機相をデカンテーションにより分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。黄色の固体 3.4gを得る。
融点:33℃。
アセトン 10ml中の臭化リチウム 1.5g(0.0174mol)に、クロロアセトン 1.46ml(0.0174mol)を添加し、その液を室温にて15分間撹拌し、次に、メチル6−(メトキシメチル)ニコチネート 1.5g(0.00828mol)を添加し、その液を還流下で一晩加熱する。臭化リチウム 1.5g(0.0174mol)及びクロロアセトン1.46ml(0.0174mol)をその反応液に添加し、その液を還流下で5時間維持する。この液を乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン−メタノール(9−1)混合液に溶解する。得られた不溶性物質を濾過し、次にトリエチルアミン 4.62ml(0.033mol)をその濾過液に添加し、その液を室温にて1時間撹拌する。その反応液を濃縮する。得られた残渣をトルエンに溶解し、シリカベッドでの濾過によりその生成物を精製し、トルエンで溶出する。蒸発後、黄色の固体 450mgを得る。
融点:51℃。
(実施例1及び2)
メチル[8−(ベンジルオキシ)−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボキシレート(実施例1)及び
メチル[8−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボキシレート(実施例2)
3−メトキシ−4−ニトロベンゾイルクロリド 18.1g(0.0841mol)を、1,2−ジクロロメタン 100ml中に溶解させたメチル[8−(ベンジルオキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート 19.1g(0.0647mol)に添加し、その液を室温にて60時間撹拌する。
メチル[8−(ベンジルオキシ)−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリイジン−1−イル]−カルボキシレート
橙色の固体 8.71gを得る。
融点:125℃。
メチル[8−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリイジン−1−イル]−カルボキシレート
橙色の固体 7.68gを得る。
融点:150℃。
上述の調製による手段を遂行して、適切に置換された塩化ベンゾイルで1−、2−、6−7−及び8−位置で様々に置換されているインドリジンの3−位置のベンゾイル化により、下記の表1で述べる式Iの化合物を合成する。
[1−メトキシ−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−6−イル]カルボキサミド
段階A
[1−メトキシ−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−6−イル]カルボン酸
1N 水酸化ナトリウム 1.21ml(0.00121mol)を、メタノール 10ml中のメチル[1−メトキシ−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−6−イル]−カルボキシレート(実施例10において得られる。)440mg(0.0011mol)に添加し、その液を室温にて一晩撹拌する。その反応液を真空下で濃縮し、その残渣を水及び酢酸エチルに溶解させる。その水相をデカンテーションにより分離し、次に、1N 塩酸 1.21mlで酸性化する。形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。橙色の固体 280mgを得る。
融点:287℃。
トリエチルアミン 104μl(0.74mmol)、次にベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)330mg(0.74mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド 5ml中の[1−メトキシ−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−6−イル]カルボン酸 260mg(0.66mmol)に添加し、この液を室温にて1時間撹拌する。テトラヒドロフラン中のアンモニアの3N溶液 0.9ml(2.71mmol)をこの反応液に添加し、この液を室温にて一晩撹拌し続ける。水及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加する。この液を数回、酢酸エチルで抽出する。デカンテーションにより有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた固形の残渣をイソプロピルエーテルに溶解し、濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。赤色の固体 210mgが得られる。
融点:244℃。
メチル[8−メトキシ−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボキシレート
アセトン 10ml中の実施例2で得られたメチル[8−ヒドロキシ−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート 705mg(1.84mmol)の炭酸カリウム 330mg(2.39mmol)との混合物に、硫酸ジメチル 0.19ml(2.02mmol)を添加し、その液を60℃にて6時間加熱する。
融点:73℃。
上述の調製に従う手段を遂行して、適切なハロゲン化アルキルで様々に置換されたインドリジンの8−位置でのヒドロキシルのO−アルキル化を行うことにより、下記表IIに記載の式Iiの化合物を合成する。
(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)[1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルインドリジン−3−イル]−メタノン
段階A
(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)(2−メチルインドリジン−3−イル)メタノン
この化合物は、実施例1で述べられている調製に従う手段を遂行して、3−メトキシ−4−ニトロベンゾイルクロリドで2−メチルインドリジンをベンゾイル化(Pharmazie;(1980),vol35(4),pp.203−204に記載。)することにより得られる。橙色の固体 6.52gを得る。
融点:161℃。
(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)(1−ブロモ−2−メチルインドリジン−3−イル)メタノン
反応液を室温に維持しながら、ジオキサン 56ml中の上記段階Aで得られた(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)(2−メチルインドリジン−3−イル)メタノン 5.47g(17.63mmol)に、ジオキサン 35ml中の臭素 993μl(19.39mmol)の溶液を滴下添加する。添加が終了したら、その液を同じ温度でさらに1時間撹拌する。
融点:166℃。
(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)[1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルインドリジン−3−イル]−メタノン
アルゴン雰囲気下、1N 炭酸ナトリウム水溶液 3mlの存在下で、ジメトキシエタン 4.3ml中の先行する段階Bで得られた(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)(1−ブロモ−2−メチルインドリジン−3−イル)メタノン 500mg(1.28mmol)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 59.4mg(0.05mmol)を添加し、次いで、4−メトキシフェニルボロン酸 238mg(1.57mmol)を添加し、その液を還流下で2時間加熱する。
融点:169℃。
上述の調製(実施例22、段階B)に従う手段を遂行して、式Iの化合物(R1=H)を臭素で臭素化することにより、下記表IIIに記載の式Ikの化合物を合成する。
実施例22、段階Cに記載の調製に従う手段を遂行して、得るべき化合物により実験条件(触媒、リガンド、塩基)を変化させながら、臭素化した一般式Ikの化合物の、フェニルボロン酸誘導体又はヘテロアリールボロン酸誘導体とのSuzuki型カップリングを行うことにより、下記表IVに記載の式Ilの化合物を合成する。
ベンジル[7−{N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ}−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート
段階A
4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[2−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−2−オキソエチル]−ピリジニウムブロミド
アセトニトリル 10ml及びアセトン 20ml中の懸濁液中の4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン[Tetrahedron;(2001),vol57(43),pp9033−9044に記載。]2.07g(10.6mmol)に、2−ブロモ−1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1−エタノン[Bull.Soc.Chim.Fr.,(1962),pp2255−2261に記載。]2.90g(10.6mmol)を分割添加する。室温にて撹拌することによりその反応液が均一になり、次いで、沈殿が生じる。その液を室温にて1時間撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。白色の粉末 4.6gを得る。
融点:224℃。
ジメチルホルムアミド 40ml中の4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[2−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−2−オキソエチル]ピリジニウムブロミド 5.0g(10.67mmol)の溶液に、ベンジルクロトネート 9.4g(53.38mmol)、トリエチルアミン 1.8ml(12.8mmol)及び酸化マンガン 3.7g(42.68mmol)を連続的に添加する。次に、90℃にて4時間、この反応混合物を加熱し、次にシリカベッドで濾過し、酢酸エチルで溶出する。濾過液を水の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。デカンテーション後、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮する。その生成物をシリカゲル上トルエン/酢酸エチル(95/5から70/30)混合液で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。橙色の粉末 2.6gを得る。
融点:95℃。
ベンジル[7−{N−(エトキシカルボニル)アミノ}−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチル−インドリジン−1−イル]カルボキシレート
段階A
4−[N−(エトキシカルボニル)アミノ]−1−[2−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−2−オキソエチル]−ピリジニウムブロミド
実施例47、段階Aに記載のものと同様の方法に従い、ジクロロメタン中の2−ブロモ−1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1−エタノンを用いてエチル4−ピリジニル−カルバメート 1.21g(7.33mmol)の四級化を行うことにより[J.Chem.Soc.;(1962),2379−2381に記載。]、この化合物を調製する。白色の沈殿物 3.24gを得る。
マススペクトロメトリー(ES+mode)MH+=360.3。
実施例47、段階Bに記載したものと同様の方法に従い、酸化剤として酸化マンガン存在下で、ベンジルクロトネートとともに、4−[N−(エトキシカルボニル)アミノ]−1−[2−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−2−オキソエチル]ピリジニウムブロミド 1.8g(4.1mmol)から、この化合物を調製する。黄色の粉末 573mgを得る。
融点:182℃。
ベンジル[7−アミノ−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボキシレート
ジクロロメタン40ml中の溶液中のベンジル[7−N−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート 8.34g(14.9mmol)に、トリフルオロ酢酸 26mlを添加する。その溶液を室温にて2時間撹拌し、その反応液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液の上に注ぐ。得られた黄味がかった赤色の固体を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させる。その生成物をシリカに吸着させ、シリカゲル上ジクロロメタン−メタノール(97−3)で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。赤色の固体 6.3gを得る。
融点:260℃から274℃(分解)。
(4−アミノ−3−メトキシフェニル)[6−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルインドリジン−3−イル]メタノン
tert−ブチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチルインドリジン−6−イル]カルバメートをトリフルオロ酢酸でブロック解除することにより、実施例49に記載したものと同様の方法に従い、この化合物を調製する。黄色の固体 317mgを得る。
融点:182℃。
ベンジル[7−(アセチルアミノ)−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート
無水酢酸 10ml中のベンジル[7−アミノ−3−(3−メトキシ−4−ニトロ−ベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート 1.5g(3.26mmol)の懸濁液を100℃にて15分間加熱する。
融点:227℃。
ベンジル[3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチル−7−[(メチルスルホニル)アミノ)]−インドリジン−1−イル]カルボキシレート
ピリジン 15ml中のベンジル[7−アミノ−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート 1.22g(2.66mmol)に、塩化メシル 410μl(5.32mmol)を添加する。その反応混合物を70℃にて2.5時間加熱し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮する。
融点:221℃。
ベンジル[7−[(N−tert−ブトキシカルボニル)(N−メチル)アミノ]−3−(3−メトキシ−4−ニトロ−ベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート
テトラヒドロフラン10ml中のベンジル[7−[(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボキシレート 1.33g(2.34mmol)に、室温の水素化ナトリウム 154mg(3.54mmol)(油中分散液として60%)を分割添加する。
融点:117℃。
ベンジル[3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチル−7−(メチルアミノ)インドリジン−1−イル]−カルボキシレート
ベンジル[7−[(N−tert−ブトキシカルボニル)(N−メチル)アミノ]−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート 849mg(1.48mmol)のアミノ官能基をトリフルオロ酢酸で脱保護化することにより、実施例49の化合物と同様の方法に従い、この化合物を調製する。橙色の粉末 549mgを得る。
融点:228℃。
ベンジル[7−(ジメチルアミノ)−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド 10mlの溶液中のベンジル[3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチル−7−メチルアミノインドリジン−1−イル]カルボキシレート 525mg(1.11mmol)に、室温の水素化ナトリウム 80mg(1.67mmol)(油中分散液として60%)を分割添加する。10分後、ヨウ化メチル 138μl(2.22mmol)をその溶液に添加する。その液を40℃にて2時間撹拌し、塩酸のモル溶液に注ぎ、次に、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた固体をジクロロメタンで溶解し、濾過する。淡橙色の固体 439mgを得る。
融点:167℃。
(4−アミノ−3−メトキシフェニル)[1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルインドリジン−3−イル]−メタノン
エタノール 9ml中の、実施例22の化合物、(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)[1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルインドリジン−3−イル]メタノン 460mg(1.1mmol)に、10% Pd/C 92mgを添加し、次いで、シクロヘキサン 1.12ml(10.05mmol)を添加し、その液を還流下で4時間加熱する。その反応液を冷却し、タルクで濾過し、触媒をジクロロメタンで洗浄する。濾過液を減圧下で濃縮する。その生成物をシリカゲル上トルエンと酢酸エチルとの混合液(9−1及び次に8−2)で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。
融点:222.5℃。
上述の調製に従う手段を遂行して、触媒として10% Pd/C存在下でシクロヘキサンを用いて式Iaの化合物のニトロ官能基を還元することにより、下記表Vに記載の化合物を合成する。
メチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−(ベンジルオキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボキシレート
水 4mlとエタノール 8mlとの混合液中の溶液中のメチル[6−(ベンジルオキシ)−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート 441mg(0.93mmol)に、酢酸 0.4ml及び鉄 200mgを添加する。
融点:204℃。
上述の調製に従う手段を遂行して、式Iaの化合物のニトロ官能基をエタノール中の鉄及び酢酸を用いて還元することにより、下記表VIに記載の化合物を合成する。
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルインドリジン−6−イル]−カルボキサミド
メタノール15ml及びジクロロメタン 13ml中の[3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−インドリジン−6−イル]カルボキサミド 880mg(1.92mmol)に、メタノール4ml中の懸濁液中の10% Pd/C 184mgを最初に全て添加し、次いで、ヒドラジン水和物 470μl(9.60mmol)を添加し、その液を室温にて一晩撹拌する。その反応液をタルクで濾過し、触媒をメタノールで洗浄する。
融点:213℃。
実施例70に記載の調製に従う手段を遂行して、触媒として10% Pd/C存在下でヒドラジン水和物を用いて式Iaの化合物のニトロ官能基を還元することにより、下記表VIIに記載の化合物を合成する。
メチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−ヒドロキシ−2−メチルインドリイジン−1−イル]−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド 30ml及びテトラヒドロフラン 30ml中の懸濁液中のメチル[6−(ベンジルオキシ)−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート 1.0g(2.17mmol)に、Pd/C(10%) 100mgを添加する。その反応混合液を水素 10barで48時間撹拌する。
融点:184℃。
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−ヒドロキシ−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボン酸
実施例97の化合物の加圧下での接触水素化によりに、ヒドロキシル官能基をジベンジル化し、ニトロ官能基を還元することにより、上記実施例78の化合物と同様の方法に従い、この化合物を得る。
融点:214℃。
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−8−{2−(ジメチルアミノ)エトキシ}−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボン酸
実施例98の化合物の加圧下での接触水素化により、ニトロ官能基を還元することによって、上記実施例78の化合物と同様の方法に従い、この化合物を得る。
融点:178℃。
メチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−メトキシ−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボキシレート
アセトン 20ml中の懸濁液中のメチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−ヒドロキシ−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート 460mg(1.29mmol)に、炭酸セシウム 503mg(1.54mmol)及び硫酸ジメチル 123μl(1.29mmol)を添加する。
融点:95℃。
メチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート
上記の実施例で述べた調製に従う手段を行うことで、メチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−ヒドロキシ−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボキシレートをブロモ酢酸エチルでアルキル化することにより、この化合物を得る。黄色の粉末を得る。
融点:192℃。
[7−(アセチルアミノ)−3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボン酸
ジメチルホルムアミド 9ml中の懸濁液中のベンジル[7−(アセチルアミノ)−3−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート 855mg(1.76mmol)に、Pd/C(10%) 450mgを添加する。
融点:288℃から291℃(分解)。
上記に記載の手段に従う手段を遂行して、R1のベンジルエステルを加圧下で水素添加し、R3又はR4のニトロを還元することにより、下記表VIIIに記載の化合物を合成する。
2−{[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−1−(メトキシカルボニル)−2−メチル−インドリジン−6−イル]−オキシ}酢酸
ジオキサン 20ml中の溶液中のメチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)−2−メチル−インドリジン−1−イル]オキシ}アセテート 600mg(1.36mmol)に、水酸化ナトリウムペレット 272mg(6.81mmol)を添加し、その液を還流下で1時間加熱する。その反応液を減圧下で濃縮する。その残渣を水に溶解し、得られた溶液を10% 硫酸水素カリウム水溶液でpH3から4に酸性化し、次に、酢酸エチルで抽出する。
融点:182℃。
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−1−メトキシ−2−メチルインドリジン−6−イル]カルボン酸
メタノール−ジオキサン(1−1)20mlの混合液中のメチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−1−メトキシ−2−メチルインドリジン−6−イル]−カルボキシレート 225mg(0.61mmol)に、1N 水酸化トリウム 2.01ml(2.01mmol)を添加し、その液を50℃にて6時間加熱する。
融点:290℃。
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−(ベンジルオキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボン酸
ジオキサン 30ml及びメタノール 10ml中の溶液中のメチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−(ベンジルオキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボキシレート 800mg(1.79mmol)に、水酸化ナトリウムペレット 358mg(8.95mmol)を添加し、その液を還流下で16時間加熱する。
融点:258℃。
上記に記載の調製に従う手段を遂行して、式Ibの化合物の置換基R1に含有されるエステル官能基を水酸化ナトリウムを用いて鹸化することにより、下記表IXに記載の式Ijの化合物を合成する。
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−(カルボメトキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボン酸
ジオキサン 40ml及びメタノール 20ml中の溶液中のメチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート 800mg(1.81mmol)に、水酸化ナトリウムペレット 1.81g(45.40mmol)を添加し、その液を還流下で72時間加熱する。その反応液を冷却し、10% 硫酸水素カリウム水溶液でpH5に酸性化する。
融点:273℃。
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−8−(カルボメトキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]−カルボン酸
上記の実施例94で述べた調製に従う手段を行うことで、化合物メチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−8−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレートの2つのエステル官能基を水酸化ナトリウムで鹸化することにより、この化合物を得る。
融点:268℃。
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−(メトキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボン酸
ジオキサン 12mlに溶解させたメチル[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−(メトキシ)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボキシレート 420mg(1.14mmol)に、水酸化リチウム 48mg(11.4mmol)を添加する。
融点:242℃。
上記に記載の手段に従う手段を遂行して、式Iaの化合物の置換基R1に含有されるエステル官能基を水酸化ナトリウムを用いて鹸化することにより、下記表Xに記載の式Ijの化合物を合成する。
2−アミノ−5−({1−メトキシ−2−メチル−6−[(メチルアミノ)カルボニル]インドリジン−3−イル}−カルボニル)安息香酸
ジオキサン 12ml中の溶液中のメチル5−({1−メトキシ−2−メチル−6−[(メチルアミノ)カルボニル]インドリジン−3−イル}カルボニル)−2−[2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]ベンゾエート 710mg(1.44mmol)に、1N 水酸化ナトリウム溶液 3.03mlを添加する。この反応液を60℃にて16時間加熱し、次に、室温に戻し、減圧下で濃縮する。この残渣を水に溶解し、エチルエーテルで洗浄する。デカンテーション後、水相を塩酸のモル溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。デカンテーションにより有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。次に、黄色の固体 400mgをナトリウム塩2水和物(2H2O)の形態に塩化する。
融点:311℃。
上記に記載の手段に従う手段を遂行して、水酸化ナトリウムを用いて、式Icの化合物の置換基R3及び/又はR4に含有されるエステル官能基を塩基性加水分解し、アミノ官能基を脱保護することにより、下記表XIに記載の式Ieの化合物を合成する。
2−アミノ−5−{[2−メチル−1−(2−チエニル)インドリジン−3−イル]−カルボニル}安息香酸
ジオキサン−メタノール(1−1) 16mlの混合液中のメチル2−アミノ−5−{[2−メチル−1−(2−チエニル)インドリジン−3−イル]カルボニル}ベンゾエート 0.29g(0.74mmol)に、1N 水酸化ナトリウム溶液 2.34ml(2.34mmol)を添加し、この液を70℃にて6時間加熱する。この反応液を乾燥するまで蒸発させる。残渣を1N 塩酸に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上ジクロロメタン−メタノール(98−2)混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによりこの生成物を精製する。次に、得られた黄色の固体 280mgをナトリウム塩の形態、1.25H2O、に塩化する。
融点:294℃。
上記に記載のプロトコールに従う手段を遂行して、1N 水酸化ナトリウムを用いて、式Ibの化合物の置換基R3又はR4に含有されるエステル官能基を鹸化し、場合によっては、置換基Rのエステル官能基を鹸化することによって、下記表XIIに記載の式Ie化合物を合成する。
2−アミノ−5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンズアミド
ジメチルホルムアミド 8ml中のナトリウム2−アミノ−5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエート 500mg(14.4mmol)に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP) 702.4mg(15.9mmol)を添加し、その液を室温にて1時間撹拌し、次にアンモニウム気流を反応液に5分間、泡立てて通気し、その液を室温にて一晩撹拌し続ける。
融点:156℃。
2−アミノ−N−ヒドロキシ−5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンズアミド
上記の実施例110に記載の調製に従う手段を行うことで、BOPによる活性化後に化合物ナトリウム2−アミノ−5−[(1−メトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]ベンゾエートの酸性官能基にヒドロキシルアミンをカップリングさせることにより、この化合物を得る。
融点:205℃。
近接シンチレーション法による精製受容体FGFRαIIIcに対する125I−b−FGFの結合実験
ウェル当たり0.1%ゼラチン 100μlを用いて、NBSプレート(NBSプレート96ウェルソリッド白色 CORNING3600)を、37℃で2時間コーティングする。インキュベーション終了時に、コーティングを除去してプレートをリンスし、完全に乾燥させる。結合緩衝液(40mM Bis Tris緩衝液、pH7.0)100μlをプレートに分配する。
b−FGF 30ng/ml又はa−FGF 10ng/mlに対する、HUVECの増殖における式Iの化合物の効果
フィブロネクチン溶液(PBS中で50μg/mlに調製)200μl/ウェルを用いて24ウェルプレート(FALCON PRIMARIA)をコーティングする。
インビトロでの血管形成モデル
各チャンバースライドウェル(Biocoat Cellware ラット尾コラーゲン、タイプI、8−ウェル培養スライド:Becton Dickinson 354630)に、コラーゲン(ラット尾コラーゲン、タイプI:Becton Dickinson 354236)中で1/6希釈したマトリゲル(増殖因子低減マトリゲル:Becton Dickinson 356230)160μlを分配することによりゲルを調製する。37℃にて1時間ゲル化させる。
マウスにおける炎症性血管形成モデル
血管形成は、関節リウマチ、IBDなどの慢性炎症性疾患の発生だけでなく、充実性腫瘍の発生にも必要である。新しい血管の形成により、病的組織の潅流だけでなく、疾患の慢性化を確立する一因となるサイトカインの輸送も起こるようになる。
マウスにおけるMATRIGEL血管形成モデル
Passanitiら、(Laboratory Investigation(1992)67(4)pp.519−524)により記載されているモデルにより、b−FGFで特異的に誘導される血管形成の出現を調節することができる薬理作用物質の研究が可能となる。4℃で液体の形態に保たれているマトリゲル(Beckton Dickinson)に、300ng/mlの量でFGF2(Peprotech)を添加する。均質化後、予め腹膜内経路によりペントバルビタールナトリウム(60mg/kg;Sanofi Nutrition Sante Animale)で麻酔をかけた約20gの雌の黒色マウス(C57/B16)の背中下部に、その混合物(0.5ml)を皮下注射する。動物を強制給餌により処理する。5日後、マウスに再び麻酔をかけ、背中下部の皮膚を除去する;この段階で、肉芽腫の血管形成における質的な違いを評価し(獲得スコア)、肉芽腫を撮影する。次に、その細胞充実度を定量するために、肉芽腫中のDNAのアッセイを行う。そのために、37℃において一晩、分離した肉芽腫をコラゲナーゼ(3mg/ml)を用いて消化する。850gで10分間遠心分離を行った後、上清を捨て、1mM CaCl2、1mM MgCl2及び5mM グルコースを含むPBS緩衝液 1.2ml中でペレットを再溶解する。キット(Cyquant−GR(R),Molecular probe)を用いて、供給業者の使用説明書に従い、存在するDNA量を測定する。
マウスにおける腫瘍血管形成モデル
このモデルにより、腫瘍の発生で特異的に誘導される血管形成の出現を調節し得る薬理学的作用物質の研究が可能となる。腹腔内注射によりペントバルビタールナトリウム(60mg/kg;Sanofi Nutrition Sante Animale)を用いて約20gのC56/B16マウスを麻酔する。マウスルイス肺細胞をマウス1匹あたり2・105細胞の量で背中に皮下注射することにより、腫瘍を確立する。
血小板減少症における影響
血小板減少症は、今だ、濃縮血小板及びトロンボポエチンの注入を除いて効果的な治療があまりない疾患である(Kaushansky,K.New Eng J Med(1998),339,pp746−754)。
マウスにおいてアルゴンレーザーにより誘発されるCNV(脈絡膜血管新生)モデル
眼の透明性の喪失の主な特性は、血管新生及びその結果として起こる出血であり、これにより、眼において著しい機能的障害が起こり、その結果、早期に失明することとなる。近年、眼の血管新生現象に関与するメカニズムの研究により、これらの病態での血管形成促進因子の関与を明らかにすることができた。Rakic JMら(Invest Ophthalmol Vis Sci.(2003)Jul;44(7),pp3186−3193)により述べられているレーザー誘発性脈絡膜血管新生のモデルにより、脈絡膜の血管新生を調節し得る薬理学的作用物質の研究を行うことができるようになっている。
Claims (1)
- 次の化合物:
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−6−メトキシ−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボン酸、
3−[(4−アミノ−3−メトキシフェニル)カルボニル]−1−メトキシ−N,2−ジメチルインドリジン−6−カルボキサミド、
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−2−メチル−7−(メチルアミノ)インドリジン−1−イル]−カルボン酸、
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−7−(ジメチルアミノ)−2−メチルインドリジン−1−イル]カルボン酸、
2−アミノ−5−({1−メトキシ−2−メチル−6−[(メチルアミノ)カルボニル]インドリジン−3−イル}カルボニル)安息香酸、
2−アミノ−5−[(1,6−ジメトキシ−2−メチルインドリジン−3−イル)カルボニル]安息香酸、
[3−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルインドリジン−6−イル]カルボキサミド
から選択される、インドリジン誘導体又はそれらの医薬的に許容される塩。
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