JPWO2007018137A1 - マルチキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明により、式（１）：【化１】［式中、Ａｒは、下式：【化２】（式中、＊は窒素原子への結合部位示し、＊＊はＴの結合部位を示す）から選択されるアリーレン連結基であり；Ｔは−（Ｏ）n−Ｒであり；Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、１−オキソテトラヒドロチオピラニル基、１、１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基およびテトラヒドロピラニル基から選択され；ここで、これらの基は、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基から独立に選択される１〜３の置換基によりで置換されていてもよく；ｎは０または１であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＣＨ2、Ｃ＝ＯまたはＮＲ1であり、ここでｍは０〜２の整数であり、Ｒ1はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素原子およびＣ1−Ｃ3アルキル（当該アルキル基は、水酸基、オキソ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルコキシ基から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；またはＲ2およびＲ3は、それらが結合する窒素原子を含んだウレア構造と一緒になって、５または６員ヘテロ環を形成してもよく、当該ヘテロ環は、オキソ基または水酸基から独立に選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；ＹはＣＨまたはＮである］で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ、ならびにそれらを含む医薬組成物が提供される。

Description

本発明は、新規なマルチキナーゼ阻害剤、その医薬的に許容される塩、前記化合物の合成中間体、前記化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
特に本発明は、Ｒａｆ阻害活性および／または血管新生阻害作用を有する化合物に関する。前記化合物は、増殖性疾患、例えば、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、または加齢黄斑変性症などの治療または予防に有用である。
ヒトの遺伝子中には基質特異的なリン酸化反応を触媒するキナーゼと総称される酵素が５１８種存在すると推定されている。逆反応である脱リン酸化反応を行うフォスファターゼと相補的に働きながらキナーゼは基質のリン酸化状態を変化させその活性化状態を調節する。キナーゼの構成するネットワークは生体内におけるさまざまなシグナル伝達の仕組みを形成しており、すなわちキナーゼはシグナル伝達のスイッチの役割を果たしている。典型的なケースではシグナル伝達は増殖因子等が細胞膜上の受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）に結合しＲＴＫの自己リン酸化が起こることで開始され、ＲＴＫの下流に位置するタンパクのリン酸化を経て、結果としてさまざまな細胞応答すなわち代謝、転写、増殖、細胞の移動、アポトーシス、または細胞分化などが引き起こされる。
近年、癌細胞に特徴的に見られる異常な生理現象に関与する生体分子を同定し、それを標的とするアプローチ、すなわち分子標的と呼ばれる概念に基づく薬剤が注目されている（非特許文献１）。既存の抗癌剤では避けがたかった重篤な副作用の大幅な低減や、難治性癌、進行癌、転移性癌に対する著効への期待から、分子標的に関する研究は盛んであるが、キナーゼを分子標的とする試みはその代表的なものである。キナーゼ群、その調節因子、関連するタンパク質などが細胞内において形成するネットワークは極めて複雑なものであり、それらの機能の全貌解明には程遠いのが現状ではある。しかしながらその異常と癌などの疾病のかかわりは徐々にではあるが明らかにされつつあり、それゆえにキナーゼは分子標的薬剤のターゲットとして中心的な位置を占めつつある。（非特許文献２）。分子標的としての利用が検討されているキナーゼには様々なものがあり、ＲＴＫの一種であるＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１）やＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）を標的とする薬剤や抗体、あるいはＮｏｎ−ＲＴＫの一種であるＢｃｒ／Ａｂｌを標的とする薬剤はすでに実用化され臨床的に用いられている。その他のものとしては例えばＲａｓシグナル伝達経路に関与するキナーゼや血管新生にかかわるキナーゼ、Ｆｌｔ３キナーゼなどがある。以下にそれらの代表的なものについて説明する。
Ｒａｓシグナル伝達経路は細胞の増殖、分化、および形質転換の調整に重要な役割を果たす経路である。Ｒａｓタンパクの活性化は増殖因子などの細胞外シグナルが細胞表面の受容体に作用することにより始まり、活性化されたＲａｓタンパクはセリン・トレオニンプロテインキナーゼであるＲａｆと相互作用しＲａｆを活性化する（非特許文献３および非特許文献４）。ＲａｆにはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｒａｆ−１（ｃ−Ｒａｆ）の３種類のアイソフォームが存在することが知られおり、それぞれＲａｓタンパクとの相互作用、基質であるＭＥＫの活性化の能力、発現の臓器分布などの面で異なっているが、ノックアウトマウスを用いた研究でＢ−Ｒａｆ、Ｒａｆ−１は生存に必須であることが示されている。活性化されたＲａｆはＭＥＫを、引き続きＭＥＫはＥＲＫ（ＭＡＰＫ）を活性化する。ＥＲＫは最終的に細胞質内や細胞核内のさまざまな基質たとえば転写因子などを活性化し、細胞外シグナルに呼応した細胞変化（増殖、分化、転換）をもたらす。この増殖をはじめとする細胞の変化は正常細胞においては適度に調節されているが、ヒト癌細胞においては約２０％のＲａｓタンパクに常に活性化された状態（ＧＴＰ複合体）への変異が観察されており、結果的にＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫカスケードへの増殖シグナルが維持されており、ヒト癌細胞の増殖において重要な役割を果たしていることが知られている（非特許文献５）。また最近の研究ではＢ−Ｒａｆの変異がメラノーマ細胞の６６％、大腸癌の１５％、肝癌の１４％において確認され、やはりＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫカスケードが活性化された状況にあることが報告されている(非特許文献６）。ここに述べたＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫカスケードの中でのＲａｓタンパクの直接のダウンストリームエフェクターとしての役割以外にも、Ｒａｆキナーゼは細胞のアポトーシスを様々なメカニズムで抑制するのに中心的な役割を果たすことが知られている（非特許文献７および非特許文献８）。
以上のことより、Ｒａｆキナーゼを標的として阻害することにより癌細胞の増殖に重要な働きを果たしているＲａｓシグナル伝達経路を遮断することで癌の治療効果を得る手法は有用であると考えられ、実際にＲａｆの発現をＲＮＡアンチセンスにより阻害することによりｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいて種々のヒトの癌の生育を抑制することが報告されている（非特許文献９）。
一方、血管新生は固形癌が増大していくのに必須のプロセスである。癌細胞は、必要な酸素や養分を周囲の環境から吸収しているが、固形癌が増大した結果生じる最も近い血管から１〜２ｍｍ以上離れた領域では、低酸素、低養分、低ｐＨのハイポキシアとなる。このストレスに対し癌細胞は各種血管新生因子の産生で応答し、近傍の血管内皮細胞からの血管新生を刺激し更なる増大を可能にする。血管新生は、１）血管壁の基底膜の破壊、２）血管内皮膜の遊走と増殖、３）管腔形成の３つステップからなる。そしてそれぞれのステップにはｂ−ＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）などの関連因子が働いている。特に血管内皮細胞特異的な増殖因子であるＶＥＧＦは上記の３つのステップすべてに必要であり血管新生において中心的な役割を果たしていると考えられている。現在までにＶＥＧＦはＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（ｆｌｔ−４）の３種類のリセプターチロシンキナーゼと結合することが知られているが、ＫＤＲはリガンド依存性の強い自己リン酸化を行うため血管新生などＶＥＧＦ依存性の生物学的応答に必須のものと考えられている。以上述べてきた理由からＶＥＧＦもしくは、ＫＤＲをはじめとするＶＥＧＦＲのチロシンキナーゼ活性を標的とした血管新生阻害剤の分子標的薬剤としての開発が近年盛んに行われている（非特許文献１０および非特許文献１１）。また、ＶＥＧＦ以外の血管新生に関与する増殖因子受容体例えば、ＦＧＦＲ，ＰＤＧＦＲ、ＴＩＥ−２、ｃ−Ｍｅｔなどについても直接、あるいは間接的な血管新生への関与が示唆されており、それらのキナーゼ阻害剤についても、癌などの血管新生性疾患の治療薬としてその開発が検討されている（非特許文献１２）。また先に述べたＲａｆキナーゼも血管新生との間接的な関わり合いを指摘されている。すなわちｂ−ＦＧＦはＰＡＫ−１（ｐ２１−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ−１）を経て、Ｒａｆ−１をセリン３３８と３３９をリン酸化することで活性化し、ＭＥＫ１に非依存的にアポトーシスから保護する。一方ＶＥＧＦシグナルはＳｒｃキナーゼを経てＲａｆ−１をチロシン３４０と３４１のリン酸化により活性化し、内皮細胞をアポトーシスからＭＥＫ１依存的に保護する。これによりＲａｆが癌細胞の増殖ばかりでなく血管新生時に内皮細胞の生存の制御にも役割を果たしていることが明らかになった（非特許文献１３）。また血管新生は胎児期の胚形成、成人の創傷治癒、成人女性の月経周期などに必須の生理的現象であるが、成人個体に於ける血管新生の異常が、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、または加齢黄斑変性症などの疾患に関わっていることが報告されており（非特許文献１４、１５および１６）、血管新生を標的とする分子標的薬剤は癌の治療のみならずこれらの血管新生の異常に伴う疾患の治療にも有用であると期待される。
ＦＭＳ−ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ３（ＦＬＴ３）はＰＤＧＦＲと同じファミリーに属するＲＴＫであり、未分化な造血細胞に発現し、骨髄その他の臓器で発現するリガンドＦＬの結合によって、造血細胞の増殖や生存のシグナルを伝達する。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約３０％と骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の約５％にＦＬＴ３の変異が見出されており、変異のタイプは膜貫通直下の傍膜領域におけるｉｎｔｅｒｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ＩＴＤ）とキナーゼ領域のａｃｔｉｖａｔｉｏｎｌｏｏｐ（Ｄ８３５）における点突然変異である（非特許文献１７）。変異によって、リガンド非依存性の活性化が起きるため、異常な増殖や抗アポトーシスのシグナルを伝達し、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の進展に関わりが深いものと考えられている。
最近これらの分子標的のターゲットとなるキナーゼの一つだけを選択的に阻害するのではなく、いくつかの標的をまとめて阻害することで高い治療効果が得られることが期待されるマルチキナーゼ阻害剤あるいはブロードスペシフィック阻害剤などと呼ばれるタイプの薬剤が出現してきた（非特許文献１８および非特許文献１９）。マルチキナーゼ阻害剤のターゲットとなりうるキナーゼ群をいかなる選択性で阻害すれば優れた治療効果が得られ、また副作用を抑えられるのかという創薬化学上の具体的方法論についてはまだ不明な部分が多く今後の解明が切望される。しかしながら癌細胞の持つＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｃｉｔｙ（遺伝的多様性）や薬剤耐性の出現などを考慮するとき、それらの問題点の克服にマルチキナーゼ阻害剤は有効な手段の一つとして期待され、それゆえ注目されている。例えば下記化合物ＢＡＹ ４３−９００６（特許文献１の実施例４１に記載の化合物）：
は、Ｒａｆ−１およびＢ−ＲＡＦ阻害剤であり、またＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ−３、Ｆｌｔ−３、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ−β等の血管新生および癌の進行に関わるキナーゼの阻害剤として報告されている（非特許文献２０）。しかし当該化合物の第一相臨床試験の結果の報告によれば（非特許文献２１）、当該化合物は、脂溶性が高く水に対する溶解性が低く、薬物動態パラメータの患者間差が大きいといった問題や、頻回投与により蓄積する傾向を有する等の問題点が指摘されている。これは疎水性の高さおよびフェニルウレア骨格に起因する結晶性の高さのため水に対する溶解性に問題があるためと考えられるが、水に対する溶解性が低いという性質は、特に経口薬剤の臨床開発において、吸収率の低下、薬物動態の患者間の個体差のため安定した効果を示せないこと、またあるいは蓄積の傾向といった問題に結びつきやすい重大な問題である（非特許文献２２および非特許文献２３）。
またこれまで、Ｒａｆおよび血管新生にかかわるキナーゼ（例えばＫＤＲ、ＰＤＧＦＲなど）のいずれか一方を阻害することで抗癌作用をしめすウレア化合物は数多く報告されている（特許文献２〜１３）。たとえば国際公開第０２／３２８７２号パンフレット（特許文献２）においてはＫＤＲの阻害などに基づく血管新生阻害活性を持つ化合物が報告されているが、Ｒａｆ−１阻害活性については何らの開示もされていない。
国際公開第００／４２０１２号パンフレット 国際公開第０２／３２８７２号パンフレット 国際公開第９８／５２５５９号パンフレット 国際公開第９９／３２１０６号パンフレット 国際公開第９９／３２４３６号パンフレット 国際公開第９９／３２４５５号パンフレット 国際公開第０２／６２７６３号パンフレット 国際公開第０２／８５８５７号パンフレット 国際公開第０３／４７５７９号パンフレット 国際公開第０３／６８２２３号パンフレット 国際公開第０３／４０２２８号パンフレット 国際公開第０３／４０２２９号パンフレット 国際公開第０３／６８７４６号パンフレット 医学のあゆみ，第１９４巻，第８１７−８２３頁、２０００年 Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２９８巻、第１９１２−１９３４頁、２００２年 Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，第１９巻、第４７４−４８０頁、１９９４年 Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６４巻、第１４６３−１４６７頁、１９９４年 Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２９巻、第１６５−１７４頁、１９９４年 Ｎａｔｕｒｅ、第４１７巻、第９４９頁、２００２年 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６６巻、第１３４１−１３４５頁、２００３年 Ｓｃｉｅｎｃｅ、第３０６巻、第２２６７−２２７０頁、２００４年 Ｎａｔｕｒｅ、第３４９巻、第４２６−４２８頁、１９９１年 Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第２１巻、第６０−６５頁、２００３年 Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、第１２巻、第５１−６４頁、２００３年 Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、第１２９巻、第８９５−８９８頁、１９９５年 Ｓｃｉｅｎｃｅ、第３０１巻、第９４−９６頁、２００３年 Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第３３３巻、第２６号、第１７５７−６３頁、１９９５年 Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、第５巻、第４号、第２３７−２５６頁、２００２年 Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第８９巻、第３号、第１０８９−１０９５頁、２００４年 Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ、第４３巻、第１５４１−１５４７頁、２００２年 Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２３巻、第６号、第２３７−２５６頁、２００５年 Ｎｅｗ Ｃｕｒｒｅｎｔ、第１５巻、第２２号、第２−１３頁、２００４年 ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ プロシーディングズ、第６９頁、Ａ７８番、２００３年 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２００２年５月１８日〜５月２１日）アブストラクト、第１２１番、第１８１６番、第１９１６番、２００２年 Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ、第６４巻（８）、第８００−８０７頁、２００２年 Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ、第６４巻（９）、第９８５−９９１頁、２００２年
本発明は、高いＲａｆ阻害活性および血管新生阻害活性を有し、病的血管新生、病的細胞増殖を伴う疾患、例えば癌、癌転移に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
本件発明者らは、優れたＲａｆ阻害活性および血管新生阻害効果を有し、さらに体内動態に優れたウレア誘導体化合物の探索を鋭意行なった結果、特異な構造を有する誘導体が、優れたＲａｆ阻害活性および血管新生阻害効果を有すると共に高く安定した経口吸収性を示し、増殖性疾患（例えば癌、癌転移など）に対する安全性に優れた予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用であることを見いだし、本件発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の１つの側面によれば、式（１）：
［式中、Ａｒは、下式：
（式中、＊は窒素原子への結合部位を示し、＊＊はＴの結合部位を示す）
から選択されるアリーレン連結基であり；
Ｔは−（Ｏ）n−Ｒであり；
Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、１−オキソテトラヒドロチオピラニル基、１、１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基およびテトラヒドロピラニル基から選択され；ここで、これらの基は、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基から独立に選択される１〜３の置換基により置換されていてもよく；
ｎは０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＣＨ2、Ｃ＝ＯまたはＮＲ1であり、ここでｍは０〜２の整数であり、Ｒ1はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル基であり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素原子およびＣ1−Ｃ3アルキル（当該アルキル基は、水酸基、オキソ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルコキシ基から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；または
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する窒素原子を含んだウレア構造と一緒になって、５または６員ヘテロ環を形成してもよく、当該ヘテロ環は、オキソ基または水酸基から独立に選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ＹはＣＨまたはＮである］
で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグが提供される。ここで、Ｒ2およびＲ3がそれらが結合する窒素原子を含んだウレア構造と一緒になって形成しうる５または６員ヘテロ環は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される１以上の追加のヘテロ原子を環原子として含んでいてもよく、例えば、酸素原子を追加のヘテロ原子として含んでいてもよい。また、当該ヘテロ環は、環内に二重結合を有していてもよい。
上記式（Ｉ）の化合物において、ＸがＯである化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグが好ましい。また、上記式（Ｉ）の化合物において、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル基またはテトラヒドロピラニル基であって、ここで、これらの基は、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基から独立に選択される１〜３の置換基により置換されていてもよい化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグが好ましい。
本発明の化合物には、上記式（Ｉ）においてＹがＣＨである化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグが含まれる。さらに、本発明の化合物には、上記式（Ｉ）においてＹがＮである化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグが含まれる。
本発明のさらに別の側面によれば、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症および糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療または予防のための、上記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいはそれらのプロドラッグが提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、加齢黄斑変性症の治療または予防のための、上記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいはそれらのプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面によれば、
１−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［５−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−［４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（３，３−ジフルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−トリフルオロメトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（２−フルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（２−フルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（３−フルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（３，３−ジフルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（４−フルオロブチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（４，４−ジフルオロブチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［５−（２−フルオロエチル）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［５−（２，２−ジフルオロエチル）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［５−（３−フルオロプロピル）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−（４−フルオロメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−トリフルフルオロメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］ウレア；
１−（４−エチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；および
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−ビニルフェニル）ウレア
から選択される上記式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面によれば、
１−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［５−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−［４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（３，３−ジフルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−トリフルオロメトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（２−フルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（２−フルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（３−フルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（３，３−ジフルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（４−フルオロブチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（４，４−ジフルオロブチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［５−（２−フルオロエチル）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［５−（２，２−ジフルオロエチル）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［５−（３−フルオロプロピル）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−（４−フルオロメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−トリフルフルオロメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］ウレア；
１−（４−エチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−ビニルフェニル）ウレア；
１−［４−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレア；
１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（３，３−ジフルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４，４−ジフルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（３−フルオロシクロヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［３−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−フルオロエチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２−フルオロエチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１，３−ジメチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−｛４−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−｛４−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１，３−ビス（メトキシメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メトキシメチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メトキシメチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メトキシメチル−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メトキシメチル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
１−［４−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ウレア；
１−［４−（１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ウレア；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２，４，５−トリオン；および
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
から選択される上記式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの医薬的に許容される塩が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを含む、細胞増殖抑制作用および／または血管新生抑制作用を有するキナーゼ阻害剤が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症および糖尿病性網膜症から選択される疾患の予防または治療に使用される薬剤が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、加齢黄斑変性症の予防または治療に使用される薬剤が提供される。とりわけ、上記式（Ｉ）の化合物のうち、１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア、１−［４−（４−フルオロ-フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−[４−(１Ｈ-ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−４−イルオキシ)フェニル]ウレア、１−［４−（３，３−ジフルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア等の化合物は加齢黄班変性症の予防剤または治療剤として、特に治療剤として有用であり、本発明に含まれる。
本発明により、既存のＲａｆ阻害ならびに血管新生阻害作用を有するのみならず、体内動態に優れ、増殖性疾患に対する安全性に優れた予防剤または治療剤（特に治療剤）が提供される。また本発明により、増殖性疾患、例えば癌、癌転移に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物が提供される。
 発明の実施の形態
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
本発明において「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどの「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」が含まれ、さらに、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチルなどが含まれる。
本発明において「Ｃ1−Ｃ3アルキル基」とは、炭素数１〜３の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルを意味する。
本発明において「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８の環状および部分環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロピルメチル、Ｃ1−Ｃ5アルキル基で置換されたシクロプロピル、Ｃ1−Ｃ4アルキル基で置換されたシクロブチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルなどが含まれる。
本発明において「Ｃ2−Ｃ6アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、などが含まれる。
本発明において「Ｃ2−Ｃ6アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニルなどが含まれる。
本発明において「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、および２−エチルブトキシなどが含まれる。
本発明において、「Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基」とは、炭素数１〜３の直鎖状、分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｉ−プロポキシを意味する。
本発明において、「Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルコキシ基」とは、上記、「Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基」が２つ結合した基であり、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｎ−プロポキシメトキシ、ｉ−プロポキシメトキシ、１−メトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ等があげられる。
本発明において、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義における「Ｃ1−Ｃ3アルキル（当該アルキル基は、水酸基、オキソ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルコキシ基から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）」とは、無置換のＣ1−Ｃ3アルキル基の他に、さらに当該アルキル基中の任意の水素原子が、水酸基、オキソ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルコキシ基から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたアルキル基を意味する。当該定義に含まれる基としては、例えば、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、アセチル、メトキシメチル、２−メトキシ−エトキシメチル等があげられる。これらの基のうち、Ｒ2およびＲ3がとりうる好ましい基としては、メチル、メトキシメチル等があげられ、またＲ4がとりうる好ましい基としては、メチル、メトキシメチル、２−メトキシ−エトキシメチル等があげられる。
また、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、それぞれが結合する窒素原子を含んだウレア構造と共に、５または６員ヘテロ環を形成することもでき、この５または６員環はヘテロ原子として酸素原子を含んでいてもよく、また二重結合を含んでいてもよく、さらに環上の置換可能な位置はオキソ基または水酸基で置換されていてもよい環を示すことができる。このような環の例としては、例えば、４，５−ジヒドロキシ−イミダゾリジン−２−オン、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、等があげられる。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の塩および当該化合物のプロドラッグの医薬的に許容な塩を含む。これらの塩は、当該化合物または当該化合物のプロドラッグと、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。
本発明の「プロドラッグ」とは、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よって、式（１）の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（１）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（１）の化合物に変換されて存在するものである。
本発明の「プロドラッグ」には、例えば：
１）式（１）の化合物が分子内に水酸基を有する場合、当該水酸基が保護基により保護された化合物；
２）式（１）の化合物が分子内に−ＮＨ−基、またはアミノ基を有する場合、これらの基が保護基により保護された化合物；および
３）式（１）の化合物が分子内にカルボキシル基を有する場合、当該カルボキシル基がエステル基または置換されていてもよいアミド基に変換された化合物、などが含まれる。
ここで、水酸基の保護基の例には、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニル基、アリールＣ1−Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、（（アミノＣ1−Ｃ6アルキル）カルボニルオキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキル基、不飽和ヘテロ環カルボニルオキシＣ1−Ｃ6アルキル基などが含まれる。また、保護された水酸基は、天然型あるいは非天然型アミノ酸のエステル、ジペプチドのエステル、トリペプチドのエステルおよびテトラペプチドのエステルであってもよい。好ましい水酸基の保護基には、アセチル基、グリシル基、ザルコシル基、アラニル基、ロイシル基、または（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソロ−４−イル）メチル基、などが含まれる。
−ＮＨ−基またはアミノ基の保護基の例には、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニル基、アリールＣ1−Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル基、（アリールＣ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニル基、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、−ＣＨ2ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基などが含まれる。また、保護された−ＮＨ−基またはアミノ基は、天然型あるいは非天然型アミノ酸のアミド、ジペプチドのアミド、トリペプチドのエステルおよびテトラペプチドのアミドであってもよい。好ましいアミノ基の保護基には、アセチル基、グリシル基、ザルコシル基、アラニル基、ロイシル基、または（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソロ−４−イル）メチル基、などが含まれる。
また、アミノ基は保護されることにより、フタル酸イミド基、コハク酸イミド基、グルタル酸イミド基、１−ピロリル基などの飽和または不飽和へテロ環基を形成していてもよい。
カルボキシル基がエステル基または置換されていてもよいアミド基に変換される場合、当該エステル基の例には、Ｃ1−Ｃ6アルキルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルエステル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキルエステル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、アミノＣ1−Ｃ6アルキルエステル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルエステル、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキルエステルなどが含まれる。好ましいエステル基には、メチルエステル基、エチルエステル基、２−ヒドロキシエチルエステルまたは２−（ジメチルアミノ）エチルエステル基などが含まれる。
当該アミド基は、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ21Ｒ22で示されるアミド基であり、Ｒ21およびＲ22は、例えば、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールＣ1−Ｃ6アルキル基、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アリールオキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、水酸基、アルコキシ基から独立に選択されうる。Ｒ21およびＲ22は、好ましくは、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、または２−（ジメチルアミノ）エチル基である。
本発明の式（１）で表される化合物としてより具体的には例えば以下に記載するものをあげることができるが本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
次に本発明化合物の代表的製造方法について説明する。式（１）で示される本発明化合物のはいずれも文献未載の新規化合物であるが、その製造方法としては、種々の方法が考えられ、通常の有機合成手段を用いて合成できる。代表的なものとして、例えば以下に示す方法により製造することができるが、本発明の式（１）であらわされる化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。また以下に示した製造方法においては、前駆体となる官能基をもつ原料で反応をおこなった後に、一連の反応工程の中の適当な段階で官能基修飾反応を行って望む成績体を得る事もできる。官能基修飾反応としては、例えば「Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２００１）」あるいは「Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ. Ｌａｒｏｃｋ, Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ, Ｉｎｃ. １９８９）」に記載の方法により実施することができる。製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造してもよい。なお以下の製造方法およびその説明においてＡｒ、Ｒ、Ｔ、ｎ，Ｘ、Ｙは前記式（１）に記載のものと同意義である。
またＬは、例えばハロゲン原子、ニトロ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、およびｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基であり、ＰＧは、例えばアセチル基などのＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、およびｔ−ブチルジメチルシリル基などのトリＣ1−Ｃ6アルキルシリル基等の保護基を表す。
代表的製造方法
製造方法１−１ ウレア化法（その１）
式（１）で表される化合物は公知の文献（Ｎｉｃｏｌａｏｕ、Ｋ．Ｃ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１２２巻、第１２号、第２９６６−２９６７頁、２０００年；Ｍａｃｏｒ、Ｊ．Ｅ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第４０巻、第１４号、第２７３３−２７３６頁、１９９９年；Ｋｉｔｔｅｒｉｇｈａｍ，Ｊ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第３０巻、第１１号、第１９３７−１９４３頁、２０００年）に記載された方法あるいは類似の方法を用いることで合成ブロック（２）および合成ブロック（３）より製造することができる。すなわちアリールアミン誘導体（２）を適当な溶媒中（例えばジクロロメタン、１、２−ジクロロエタン、１、１、２−トリクロロエタン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）など）、適当な塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、ハニグ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン））の存在下または非存在下にカルボニル化試薬（例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン，クロロぎ酸ｐ−ニトロフェニル、クロロぎ酸フェニル）と反応させる。次いで生成した活性中間体を単離した後、あるいは単離せずそのまま、アニリン誘導体（３）と反応させることによって得ることができる。また反応順序を逆にしてアニリン誘導体（３）を初めにカルボニル化試薬を反応させ、次いで生成した活性中間体をアリールアミン誘導体（２）と反応させることも可能である。
製造方法１−２ ウレア化法（その２）
ウレア化の方法の一変法としては以下のような方法も可能である。
当変法では、アリールイソシアネート誘導体（４）を公知の文献（Ｋｎｏｌｋｅｒ、Ｈ．Ｊ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、第３４巻、第２２号、第２４９７−２５００頁、１９９５年）記載の方法あるいは類似の方法を用いることにより対応する芳香族アミン前駆体（２）より調製する（工程Ｂ１）。調製したアリールイソシアネート誘導体（４）は単離してあるいは単離せずに適当な溶媒中（例えばジクロロメタン、ＴＨＦ）、アニリン誘導体（３）と反応させることにより式（１）で表される化合物を得る（工程Ｂ２）。
製造方法１−３ ウレア化法（その３）
ウレア化の方法のさらなる一変法としては以下のような方法も可能である。
当変法では、アリールイソシアネート誘導体（５）を製造方法１−２の手法で対応する芳香族アミン前駆体（３ａ）より調製する（工程Ｃ１）。アリールイソシアネート誘導体（５）は単離してあるいは単離せずに適当な溶媒中（例えばジクロロメタン、ＴＨＦ）、アニリン誘導体（２）と反応させ、次いで保護基の脱保護を行い式（１）で表される化合物を得る（工程Ｃ２）。
製造方法２ 合成ブロック（３）の一般的合成法
（工程Ｄ１）
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンあるいはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを酸化し対応するピロロ［２，３−ｂ］ピリジン Ｎ−オキシドあるいはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン Ｎ−オキシドを得る方法である。これらの置換ピリジンは公知の文献（Ｍｅｒｏｕｒら、Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５巻、第４７１頁、２００１年）記載の方法あるいは類似の方法に従って溶媒中（例えばジクロロメタン、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタンなど）、適当な酸化剤（例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素など）の存在下置換ピリジン Ｎ−オキシドに酸化される。また酸化条件としては公知の文献（Ｊｉａｏら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、第１巻、第７３頁、２００１年）記載の方法あるいは類似の方法に従って適当な酸化剤（例えば過酸化水素、過酸化水素−尿素錯体など）と触媒（例えばメチルトリオキソレニウム、無水フタル酸など）の組み合わせを選択することもできる。
（工程Ｄ２）
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン Ｎ−オキシドあるいはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン Ｎ−オキシドより４位に適当な脱離基を持つ４−置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンあるいは４−置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得る方法である。公知の文献（浜名ら、薬学雑誌、第１２０巻（２）、第２０６−２２３頁、２０００年、 Ｔｈｉｂａｕｌｔら Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、第５巻、第２６号、第５０２３頁）に記載されたライセルト法などの方法を用いてピロロ［２，３−ｂ］ピリジン Ｎ−オキシドあるいはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン Ｎ−オキシドより適当な脱離基（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子など）を４位に導入できる。
（工程Ｄ３）
４−置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンあるいは４−置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの５員環部分の窒素原子に保護基を導入する工程である。保護基の導入は必ずしも次の工程にあたり必要ではないが収率の向上、操作性の向上から導入することが望ましい。保護基としては例えばベンジルオキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基などを用いることができ、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ”（第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１年）」に記載の方法でこれらの保護基は導入することができる。
（工程Ｄ４、Ｄ４’）
５員環部分の窒素に保護基をもつまたは保護されていない４−置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンあるいは４−置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに酸素求核種（例えばｐ−アミノフェノール、ｐ−ニトロフェノール、ｐ−ブロモフェノールなど）、窒素求核種（例えばｐ−フェニレンジアミン、ｐ−ニトロアニリン、ｐ−ブロモアニリン）、硫黄求核種（例えばｐ−アミノチオフェノール、ｐ−ニトロチオフェノール）を反応させ反応中間体（１０）またはそのニトロ前駆体である反応中間体（１１）を得る工程である。反応は公知の文献（Ｕｌｌｍａｎｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、第３７巻、第８５３頁、１９０４年、 Ｓａｗｙｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５６巻、第５０４５頁、２０００年、Ｆｉｎｅｔら、Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６巻、第５９７頁、２００２年）に記載された古典的なＵｌｌｍａｎｎ法、改良Ｕｌｌｍａｎｎ法ならびに類似の方法を用いることができる。反応は無溶媒あるいは適当な溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなど、）を用いて塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基）の存在下あるいは非存在下において触媒（例えば銅触媒、パラジウム触媒など）の存在下あるいは非存在下において行われる。反応を加速しあるいはより穏やかに進行させるためマイクロウェーブを照射しながら反応させることも可能である。
（工程Ｄ５、工程Ｄ５’）
官能基変換の工程である。官能基Ｑがニトロ基の場合、これを還元することでアミノ基に変換できる。還元の方法としてはパラジウム炭素、ラネーニッケル等を用いた接触還元あるいは鉄、亜鉛、スズなどの金属またはその塩などを還元剤として用いる既知の有機化学的手法あるいは類似の手法を用いることができる。また官能基Ｑが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲンの場合は、例えば公知の文献（Ｈａｒｔｗｉｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、第７巻、第６号、第１１６５頁、２００５年）に記載の方法あるいは類似の手法を用いてアミノ基に変換できる。
（工程Ｄ６）
工程Ｄ３にて導入した保護基を脱保護する工程である。脱保護は例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１）」に記載の方法で行うことができる。また脱保護は製造方法１−１〜１−３に記載のウレア化の工程の後に行うこともできる。
製造方法３−１ 合成ブロック（２）の合成法（その１）
（工程Ｅ１）
３位または４位に脱離基（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン、ニトロ基など）を持つニトロベンゼン誘導体に酸素求核種（例えばナトリウムアルコキシド）を反応させエーテル結合を形成する工程である。この反応は、塩基存在下、溶媒中で−７８℃〜溶媒沸点の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基、あるいはピリジン、トリエチルアミン、あるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムアミド等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、非反応性のテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ｎ−ヘキサン、ジメチルホルムアミド、などが挙げられる。
（工程Ｅ２）
官能基変換の工程である。ニトロ基を還元することでアミノ基に変換できる。還元の方法としてはパラジウム炭素、ラネーニッケル等を用いた接触還元あるいは鉄、亜鉛、錫などの金属またはその塩などを還元剤として用いる既知の有機化学的手法あるいは類似の手法を用いることができる。
製造方法３−２ 合成ブロック（２）の合成法（その２）
（工程Ｆ１、工程Ｆ２）
水酸基をもつ芳香族アミンにアルコールを反応させエーテル結合を形成する工程である。エーテル結合の形成には例えば公知の文献（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１号、第１頁、１９８１年）に記載のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ法あるいは類似の手法を用いることができる。この反応は、リン化合物およびアゾ化合物の存在下溶媒中で−７８℃〜溶媒沸点の反応温度で行われる。リン化合物としては例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンなどが挙げられまたアゾ化合物としては例えばＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）、ＴＭＡＤ（１、１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド））など挙げることができ、これらをを任意に組み合わせてもちいることにより目的化合物を得ることができる。
製造方法３−３ 合成ブロック（２）の合成法（その３）
（工程Ｇ１、工程Ｇ１’）
脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）を持つ芳香族に対しＣ−Ｃ結合形成反応を行う工程である。反応基質となる芳香族は置換芳香族アミン化合物、置換芳香族アミンのアミノ保護体、置換芳香族ニトロ化合物などを用いることができる。Ｃ−Ｃ結合反応としては公知の有機化学的手法を用いることができるが例えば「Ｄｉｅｄｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．Ｅｄｓ，“Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ １９９８年）」に記載のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応（例えばＭｏｒｉら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、第５巻、第６４９頁、２００１年など）、Ｈｅｃｋ反応（Ｃｈａｌｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４１巻、第７号、第１２０６頁、１９７６年など）、Ｓｕｚｕｋｉカップリング（例えばＭｏｌａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６７巻、第２４号、第８４２４頁、２００２年）など金属触媒を用いたクロスカップリングを挙げることができる。工程Ｇ１を行った後、必要な場合には導入された炭素からなる側鎖に対し例えば「Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２００１年）」あるいは「Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ. Ｌａｒｏｃｋ, Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ, Ｉｎｃ. １９８９年）」に記載の方法により官能基変換を行うこともできる。
（工程Ｇ２）
アルコールからアルデヒドの酸化反応の工程である。酸化剤としては例えばクロム、マンガン、銀などの金属塩や金属酸化物あるいは例えばジメチルスルホキシド、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（例えばＷａｖｒｉｎら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３巻、第３２６頁、２００２年など）などの有機酸化剤を用いた方法を用いることができる。
（工程Ｇ３）
アルデヒドからアルコールの還元反応の工程である。還元剤としては公知の有機化学的手法（例えばＢｒｏｗｎ、Ｈ．Ｃ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第３５巻、第５６７頁、１９７９年など）などに記載の方法を用いることができる。例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、セレクトリドなどのヒドリド化合物を用いることができる。
（工程Ｇ４、工程Ｇ４’）
工程Ｇ５あるいは工程Ｇ５’に供する反応基質が芳香族アミノ化合物の場合アミノ基に保護基を導入する工程である。保護基としては例えばｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなどのカルバメート系保護基、あるいはアセチル基、トリフルオロアセチル基、などを用いることができ、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１年）」に記載の方法でこれらの保護基は導入することができる。
（工程Ｇ５、工程Ｇ５’）
フッ素化の工程である。フッ素化試薬としては三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（例えば、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、Ｗ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４０巻、第５７４頁、１９７５年など）、三フッ化モルホリノ硫黄（例えば、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、Ｗ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，第４３巻、第４０５頁、１９８９年など）、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（例えば、Ｓｉｎｇｈら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，第１１６巻、第２３頁、２００２年など）、ｐ−トルエンスルホニルフルオリド（例えば、Ｒｏｂｅｒｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３３巻、第３１５５頁、１９９０、Ｓｈｉｍｉｚｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第２６巻、第３５号、第４２０７頁、１９８５など）などを用いることができる。
（工程Ｇ６、工程Ｇ６’）
官能基変換の工程である。置換基Ｑがニトロの場合はこれを還元することでアミノ基に変換できる。還元の方法としてはパラジウム炭素、ラネーニッケル等を用いた接触還元あるいは鉄、亜鉛、スズなどの金属またはその塩などを還元剤として用いる既知の有機化学的手法あるいは類似の手法を用いることができる。また置換基Ｑが工程Ｇ４、工程Ｇ４`で保護基を導入されたアミノの場合は保護基を脱保護することでアミノ基に変換できる。脱保護は例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１）」に記載の方法で行うことができる。
原料化合物の合成
本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料化合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。
以上、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造方法の一例を示したが、上述の反応工程に示した目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩には、式（１）で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。
また本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物またはその医薬的に許容される塩は、優れたＲａｆおよび血管新生阻害効果を有しさらに体内動態に優れ、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症から選択される疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。さらに本発明の化合物は、固形癌の浸潤・転移の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。
これらの方法は、開示した本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。
本発明の医薬組成物を、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症から選択される疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
本発明の医薬組成物を、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症から選択される疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（式（１）で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１〜４００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１０〜８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１０〜８００ｍｇである。これを１日１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい
以下、本発明を実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
なおＮＭＲ解析は、ＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）あるいはＪＮＭＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）を用いて行い、ＮＭＲデータはｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ：δ）であらわし、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。質量スペクトルデータはＪＥＯＬ社製ＪＭＳ−ＤＸ３０３あるいはＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ１０２Ａを用いて、またはＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製Ａｇｉｌｅｎｔ１１００勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（Ｆｉｎｎｉｇａｎ社製Ｎａｖｉｇａｔｏｒ）を用いて得た。比旋光度はナトリウムＤ線を用いて室温で測定した。
有機合成反応には市販の試薬を更に精製することなく用いた。室温とは２０〜２５℃程度の範囲を言う。すべての禁水性反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。減圧下での濃縮および溶媒留去は、特に言及しない限りロータリーエバポレータを用いて行ったものである。
［実施例中用いた試薬、溶媒の略号］
ＡｃＯＨ 酢酸
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｍ−ＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
［共通合成中間体の調製１］
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製
第１工程
７−アザインドール Ｎ−オキシドの調製
７−アザインドール（１００ｇ、８４６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１Ｌに溶解し、氷冷下、ｍ−ＣＰＢＡ（６５％、５２０ｇ）の酢酸エチル（４００ｍＬ）溶液を２時間かけて滴下し、その後室温で１４時間撹拌した。析出した固体を減圧濾過でろ集し酢酸エチルで洗浄し減圧下乾燥させた。得られた固体に蒸留水（６００ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（１２５ｇ、９０７ｍｍｏｌ）を水（３５０ｍＬ）に溶解した水溶液を撹拌しながら加え溶解させた後、４℃で２時間冷却し結晶を析出させた。減圧濾過で結晶をろ集し、最少量の氷水で洗浄後、減圧下乾燥し、７−アザインドール Ｎ−オキシド（６６．０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。収率５８％。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ １３５（Ｍ＋Ｈ）。
第２工程
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
７−アザインドール Ｎ−オキシド（４３．６ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２８０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下メタンスルホニルクロリド（ｄ＝１．４７７、８０ｍＬ、１．０３ｍｏｌ）を滴下し９０分間７０℃にて撹拌した。反応内容物を氷（１ｋｇ）に空け、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４００ｍＬ）で中和した。析出した固体を減圧濾過でろ集し氷水で洗浄後、オイルポンプの減圧下乾燥し４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３４．７ｇを得た。収率７０％。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ １５３、１５５（Ｍ＋Ｈ）。
第３工程
１−ベンジルオキシメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、６．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。次いでベンジルオキシメチルクロリド（２６．８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和食塩水（２００ｍＬ）で分配し、水層は更に酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア製ＢＷ３００ １５００ＣＣ、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、１−ベンジルオキシメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３４ｇを淡黄色シロップとして得た。収率９５％。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４．５０（２Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２５−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ １６５，１６７（Ｍ−ＢｎＯ+）
第４工程
４−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製
ｐ−アミノフェノール（８．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１４．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。１−ベンジルオキシメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を１８０℃で１５分かけて滴下し、そのまま２時間攪拌した。反応容器を冷却し、内容物を氷（６５０ｇ）上に開け、酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア製ＢＷ３００ ７．５ｃｍ Ｘ ２５ｃｍ、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、４−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（２１．９ｇ）を淡黄色シロップとして得た。収率８６％。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．７２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．８９（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２０−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２３９（Ｍ−ＢｎＯ+）
第５工程
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製
４−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（２１．３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）および１０Ｎ塩酸（２０ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（１０％、８００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で７時間撹拌した。セライトろ過で触媒を除去し、メタノール溶液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（５００ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に加えて攪拌したところ、固体は直ちに溶解し反応液は２層に分離した。そのまま室温で３時間攪拌した。飽和食塩水（３００ｍＬ）を加え、ＴＨＦ層を分離し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をアミノシリカゲル（富士シリシア、１Ｌ 酢酸エチル）で精製し、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（１０．４６ｇ）を得た。収率７５％。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．０９（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．０Ｈｚ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋Ｈ）。
［共通合成中間体の調製２］
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製（１）
第１工程
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（７００ｍｇ）をヒドラジン１水和物（１．４ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）に溶解し、この混合物を封管中１００ワットのマイクロウェーブを照射しながら１２０℃で１０分加熱した。室温まで冷却後、混合物を飽和重曹水で中和し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮した残渣をシリカゲル（富士シリシアＢＷ３００、３０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５１３ｍｇ）を得た。収率６２％。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．１Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ １２０（Ｍ＋Ｈ）。
第２工程
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ７Ｎ−オキシド ｍ−クロロ安息香酸塩の調製
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下ｍ−ＣＰＢＡ（６５％、２．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液を滴下し、その後室温で１３時間撹拌した。析出した固体を減圧濾過でろ集し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、ｍ−クロロ安息香酸を２０％のモル比で含む１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ７Ｎ−オキシド ｍ−クロロ安息香酸塩（１．２５ｇ）を得た。収率８５％。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ １３６（Ｍ＋Ｈ）。
第３工程
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ７Ｎ−オキシド ｍ−クロロ安息香酸塩（１．２５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下メタンスルホニルクロリド（ｄ＝１．４７７、０．８２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、７０℃にて６０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を加えて反応を停止し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回水層を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮した残渣をシリカゲル（富士シリシアＢＷ３００、７０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３７９ｍｇ）を得た。収率２３％。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ １５４，１５６（Ｍ＋Ｈ）。
第４工程
１−ベンジルオキシメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３７１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、１１６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。次いでベンジルオキシメチルクロリド（０．４８ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル８０ｍＬと飽和食塩水２０ｍＬで分配し、水層を更に酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア製ＢＷ３００、７０ｇ、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、１−ベンジルオキシメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３８６ｍｇ）を淡黄色シロップとして得た。収率５８％。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４．６４（２Ｈ，ｓ），５．９４（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
第５工程
４−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製
ｐ−アミノフェノール（８００ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（８２０ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。１−ベンジルオキシメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８６０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を８０℃で０．５時間攪拌した。反応容器を冷却し、内容物を水（１００ｍＬ）で希釈し酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア製ＢＷ３００、３０ｇ、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、４−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（１１０５ｍｇ）を淡黄色シロップとして得た。収率定量的。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．７５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．８８（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
第６工程
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製
４−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および５Ｎ塩酸（０．２ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％、１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で４時間撹拌した。ろ過により触媒を除去し、メタノール溶液を濃縮した。残渣を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）で中和し、飽和食塩水（３ｍＬ）と酢酸エチルで分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をアミノシリカゲル（富士シリシア、５ｇ、酢酸エチル）で精製し、４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（２３ｍｇ）を得た。収率２５％。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．２０（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１３．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）。
［共通合成中間体の調製３］
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製（２）：別法
第１工程
２−（４−メトキシベンジル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩の調製
アクリロニトリル（１２．９ｇ、２４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２ｍＬ）溶液に、氷冷下、ヒドラジン水和物（１２．４ｍＬ、１．０５等量）を加えた。室温にて１時間攪拌後、アニスアルデヒド（３１．１ｍＬ、１．０５等量）を加え、さらに一時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−ブタノール（５１ｍＬ）で希釈後、ｎ−ブタノール（１２０ｍＬ）とナトリウム（５．８３ｇ）より調製したナトリウムブチラート溶液を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下３時間還流し放冷後、水（５００ｍＬ）で希釈し、エーテル（１７０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を１Ｍ塩酸（２５０ｍＬｘ２）で抽出した。水層を５０％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でアルカリ性とした後、再びエーテル（１５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、その後乾燥した。乾燥剤を濾去後、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（２００ｍＬ）を加えた、減圧濃縮して得られた黄色固体をメタノール−エーテルから再結晶し、２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩（３６ｇ、収率６２％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．７３（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋Ｈ）。
第２工程
２−｛［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］メチレン｝マロン酸 ジエチルエステルの調製
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン塩酸塩（５．５８２ｇ）を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた黄色油状物質に２−エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル（３．８９ｍＬ、０．７等量）を加え、１２０℃で攪拌した。原料消失までさらに２−エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル（合計約１等量）を加えながら１２０℃で攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１〜３／０）で精製し、２−｛［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］メチレン｝マロン酸 ジエチルエステル（５．４２０ｇ、収率５３％）を黄色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ) ，１０．９５ (１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ)
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
第３工程
４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの調製
２−｛［２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］メチレン｝マロン酸 ジエチルエステル（７．０ｇ）をジフェニルエーテル（約２１ｍＬ）に溶解し、２４０℃で５時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜１００／１）で精製し、４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ（４．０ｇ、収率６５％）ルを淡黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５９（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），１２．２５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）。
第４工程
４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製
４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルをエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ溶液（５Ｍ、６ｍＬ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。氷冷下、ＨＣｌ溶液（５Ｍ、６ｍＬ）を加え、析出した沈殿を濾取し水洗した。得られた固体をメタノール−トルエン混合溶媒に懸濁させ、減圧下濃縮し、４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２．８９ｇ、９８％）を無色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．７１（３Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）。
第５工程
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オールの調製
４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２．５４ｇ）をジメチルイミダゾリジノン（２４ｍＬ）に溶解し、塩基性炭酸銅（２０４ｍｇ，０．１等量）を加え、１８０℃にて３時間攪拌した。放冷後、水（約５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル／ＴＨＦ／水（４００／１００／５００ｍＬ）を加え、不溶物を濾去後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（約２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜５／１）で精製し、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（７５９ｍｇ，３５％）を黄色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．７３（３Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）。
第６工程
４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（７５９ｍｇ）をオキシ塩化りん（６ｍＬ）に溶解し、７０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、重曹水で注意深く洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／０〜３／１）で精製し、４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５６８ｍｇ、収率７０％）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．７４（３Ｈ，ｓ），５．６３(２Ｈ，ｓ)，６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
第７工程
４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ］アニリンの調製
４−アミノフェノールを（２３７ｍｇ，１．０５等量）をＮＭＰ（４．４ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（２４５ｍｇ，１．０５等量）と炭酸カリウム（１５２ｍｇ，０．５３等量）を加え、アルゴン雰囲気下１時間攪拌した。４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２３７ｍｇ）のＮＭＰ（２ｍＬ）の溶液を加え、アルゴン雰囲気下１５０℃にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル／水で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）した。乾燥剤を濾去、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／３〜１／２）で精製し、４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ］アニリン（６０２ｍｇ，収率８４％）を黄色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．７５（３Ｈ，ｓ），５．６０(２Ｈ，ｓ)，６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
第８工程
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの調製
４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ］アニリン（２６３ｍｇ）をＴＦＡ（７．５ｍＬ）に溶解し、６０℃にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈後、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離し、減圧濃縮した。残渣をエーテル中に懸濁させ、沈殿物を濾取し、４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（１５１ｍｇ，収率８８％）を淡褐色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．２０（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１３．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）。
［中間体アニリンの合成１］
４−（２−メトキシ）エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
２−メトキシエタノール（２１９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、３９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分攪拌した。その後、２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間加熱した。反応液を飽和重曹水に空け酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層に１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。触媒をろ過によって除いた後に濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的物（１７０ｍｇ、収率７６％）を黄色オイル状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．２６（３Ｈ，s），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）。
同様の芳香族置換反応を用いた手法により対応するアルコールを用いて以下のアニリンを合成することができる。
４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．４７（1Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ）。
４−（２−フルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．５９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝４．３，２７．３Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．３，４８．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，３．０Ｈｚ），６．８０−６．９１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２２４（Ｍ＋Ｈ）。
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ），６．８６−６．９１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）。
４−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋Ｈ）
４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．６０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．１，１２．７Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４．１，５５．１Ｈｚ），６．８０−６．９５（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋Ｈ）。
４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）４．５０−４．７０（３Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｍ）， ６．７８−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）。

４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．７２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８０−７．２０（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋Ｈ）
４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．７２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８０−７．０５（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋Ｈ）
４−（３−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６０−７．００（６Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
４−（３−フルオロシクロヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）。
［中間体アニリンの合成２］
５−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イルアミンの調製
６−アミノナフタレン−１−オール（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、２−メトキシエタノール（９６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ），ＤＥＡＤ（６３５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、５−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イルアミン（３００ｍｇ、定量的）をワックス状物質として得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
同様に光延反応を用いて３−アミノ−５−トリフルオロフェノールおよびテトラヒドロピラン−４−オールより以下のアニリンを合成することができる。
３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ）
また同様に光延反応を用いて３−アミノ−５−トリフルオロフェノールおよび対応するアルコールより以下のアニリンを合成することができる。
３−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋Ｈ）。
３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）。
３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋Ｈ）。
３−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）。
［中間体アニリンの合成３］
４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
第１工程
３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアルデヒドの調製
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ニトロベンゼン（２７００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、アリルアルコール（１７５０ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２７８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２０ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下９０℃で０．５時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアルデヒド（１７００ｍｇ、６９％）を淡黄色オイルとして得た。
第２工程
３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアルデヒド（１７００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール（８５９ｍｇ、５０％）を淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．９２（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７０−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
第３工程
１−（３−フルオロプロピル）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オール（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＤＡＳＴ（０．４ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を飽和重曹水でクエンチし、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、１−（３−フルオロプロピル）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３００ｍｇ、６６％）を淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．７，４７．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
第４工程
４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
１−（３−フルオロプロピル）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％、６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気、室温で３時間攪拌した。触媒をろ過によって除き、４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２４７ｍｇ、９３％）を淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．９，４７．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ）。
［中間体アニリンの合成４］
４−（３，３−ジフルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアルデヒド（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＤＡＳＴ（１．５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を飽和重曹水でクエンチし、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、得られた１−（３−ジフルオロプロピル）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンをメタノール１０ｍＬに溶解し、パラジウム炭素（１０％、８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気、室温で３時間攪拌した。触媒をろ過によって除き、４−（３，３−ジフルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２３３ｍｇ、２８％）を淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．４９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４．３，５６．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋Ｈ）。
［中間体アニリンの合成５］
４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
第１工程
３−トリフルオロメチル−４−ビニルアニリンの調製
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（４．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびｔ−ブチルアミン（５ｍＬ）に溶解しカリウム（トリフルオロ）ビニルボレート（４．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2・２ジクロロメタン錯体（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、３−トリフルオロメチル−４−ビニルアニリン（２．４７５ｇ、７９％）を淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．８４（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．９Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．１Ｈｚ），６．８８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ １８８（Ｍ＋Ｈ）。
第２工程
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
３−トリフルオロメチル−４−ビニルアニリン（２．４７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下ボラン・ジメチルスルフィド錯体（２．７５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（３ｍＬ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．３ｇ、４８％）を淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７０−３．８０（４Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）。
第３工程
［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステルの調製
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（４０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、２，６−ルチジン（４２６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、その後クロロぎ酸ベンジル（６７８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水でクエンチし、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（４２９ｍｇ、６４％）を淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８０−３．８８（２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２９−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４０
第４工程
４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステルの調製
［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（４２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＡＳＴ（３３９ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、約３時間攪拌した。反応液を飽和重曹水でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、［４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（１９４ｍｇ、４５％）を黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．１５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２２．６、６．５Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０、６．５Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３２−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
第５工程
４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
［４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（１９４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％、４５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ過によって除き、４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（４９ｍｇ、２９％）を淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．０８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２１．６、６．６Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．１、６．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２０８
同様の鈴木カップリングを用いた手法で、対応する合成中間体より以下の芳香族アミンを得た。
３−（２−フルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）。
５−（２−フルオロエチル）ナフタレン−２−イルアミン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）。
［中間体アニリンの合成６］
４−（４−フルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
第１工程
４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−３−イン−１−オールの調製
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ニトロベンゼン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ブタ−３−イン−１−オール（３８９ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、５ｍｏｌ％）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビスフェニル（８８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）および炭酸セシウム（１２０７ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で１０時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−３−イン−１−オール（１６０ｍｇ、３３％）を褐色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
第２工程
４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オールの調製
４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−３−イン−１−オール（１５６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％、３０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。触媒をろ過によって除き、減圧濃縮し、４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オール（２２０ｍｇ、定量的）を黄色オイルとして得た
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７７（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２３４（Ｍ＋Ｈ）。
第３工程
[４−（４-ヒドロキシブチル）−３−トリフルオロメチルフェニル]カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オール（２１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて反応をクエンチし、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製し、［４−（４−ヒドロキシブチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９３ｍｇ、９７％）を黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５２（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７３（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）。
第４工程
[４−（４-フルオロブチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
［４−（４−ヒドロキシブチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解しＤＡＳＴ（１５３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を飽和重曹水でクエンチし有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、［４−（４−フルオロブチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ、５０％）を淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５２（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．３，５．７Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２８０（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）
第５工程
４−（４−フルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
[４−（４-フルオロブチル）−３−トリフルオロメチルフェニル]カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で４０分攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧によって除き、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後減圧濃縮することによって、４−（４−フルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（６７ｍｇ、１００％）を淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．３，５．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）。
同様の園頭反応を用いた手法で対応する合成中間体より以下の芳香族アミンを得た。
３−（３−フルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）。
３−（４−フルオロブチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）。
５−（３−フルオロプロピル）ナフタレン−２−イルアミン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）。
４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）。
［中間体アニリンの合成７］
３−（３，３−ジフルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
第１工程
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−オキソプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製
既述の［中間体アニリンの合成６］と同様の手法で得た２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１４時間攪拌した。反応液を飽和重曹水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で分液した後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−オキソプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１００ｍｇ、４２％）を黄色オイルとして得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）。
第２工程
３−（３，３−ジフルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−オキソプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下ＤＡＳＴ（１６９μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、３ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、４０時間還流撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で分配し，有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、３−（３，３−ジフルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４０ｍｇ、５３％）を黄色オイルとして得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）。
同様のアルコールのアルデヒドへの酸化、次いでフッ素化の手法を用いて、対応する合成中間体より以下の芳香族アミンを得た。
３−（４，４−ジフルオロブチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）。
５−(２，２−ジフルオロエチル)ナフタレン−２−イルアミン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）。
４−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．２０（２Ｈ，Ｊ＝５．４，１６．２Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，５６．７Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋Ｈ）
３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．１５（２Ｈ，Ｊ＝４．６，１７．３Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，５６．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋Ｈ）
４−（４，４−ジフルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋Ｈ）。
［中間体アニリンの合成８］
３−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリンの調製
第１工程
［４−ブロモメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステルの調製
４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（９７０μＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、その後クロロぎ酸ベンジル（２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で０．５時間攪拌した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を四塩化炭素１５ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および２，２−アゾビスイソブチロニトリル（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。不溶物をろ過によって除去した後にろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、［４−ブロモメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（１．０４ｇ、２７％）を淡黄色オイルとして得た。
第２工程
［３−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロペニル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステルの調製
［４−ブロモメチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（１．０４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（７７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、４０分間還流撹拌した。室温まで放冷後、析出物をろ過によって回収し、減圧下乾燥しホスホニウム塩（９２８ｍｇ、５３％）を得た。このホスホニウム塩（３８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド一水和物（６９．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６−エーテル（１．６ｍｇ）を加え、６０℃にて７０分間還流撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で分配し，有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１）で精製し、［３−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロペニル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（２２５ｍｇ、９８％）をＥ，Ｚの異性体混合物（１：１）として得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９０
第３工程
３−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリンの調製
［３−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロペニル）フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％、１１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ過により除去した後に、ろ液を減圧下濃縮し、３−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（５６．６ｍｇ、８３％）を淡黄色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２２−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２５８
４−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．２０（２Ｈ，Ｊ＝５．４，１６．２Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，５６．７Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋Ｈ）
３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．１５（２Ｈ，Ｊ＝４．６，１７．３Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，５６．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋Ｈ）
４−（４，４−ジフルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋Ｈ）
［実施例１］
１−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレアの調製（表１−１の化合物番号１番）
４−（２−メトキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５４０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を１，１，２−トリクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下カルボニルジイミダゾール（４０９ｍｇ）を加え、そのまま３０分攪拌した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）および４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（５１７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（８８０ｍｇ、７９％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）,６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５５−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
同様の手法を用いて対応する合成中間体から以下の実施例に挙げる化合物を得た。
［実施例２］
１−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号２番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２８（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２２−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）、１３．７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３］
１−［５−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号３番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），８．０８（４Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４］
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号７番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）:１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ、ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２１−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５］
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号９番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ、ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６］
１−［４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号１１番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．８９−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８２（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．５、５．８Ｈｚ），６．１８−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５０−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７］
１−［４−（３，３−ジフルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号１２番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８５（２Ｈ，ｍ），５．９５−６．１８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４．１，５６．５Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ）、１１．７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８］
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号１３番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．８８（２Ｈ，ｑ,Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９］
１−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号１５番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．３３（２Ｈ，ｂｒｄ,Ｊ＝３０．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｂｒｄ,Ｊ＝４７．８Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８１（２Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０］
１−［４−（３−フルオロ-プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号１９番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．８９−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８２（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．５、５．８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５７−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１］
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−トリフルオロメトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号２０番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．２１（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２］
１−［４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号２１番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９７−３．１７（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．３、６．３Ｈｚ），６．１３−６．２９（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４０−７．６３（４Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３］
１−［３−（２−フルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号２２番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９３−３．１３（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．３、６．１Ｈｚ），６．１３−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３３（1Ｈ，ｍ），７．４７−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４］
１−［４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号２３番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９２−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．１、６．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５］
１−［３−（２−フルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号２４番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９２−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．１、６．０Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１９−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６］
１−［３−（３−フルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号２９番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１３−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７］
１−［３−（３，３−ジフルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号３２番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．７２（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１８］
１−［４−（４−フルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号３４番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．７７（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．６、５．８Ｈｚ），６．１７−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１９］
１−［４−（４−フルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号３５番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．５９−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．８１（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．８、５．７Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２０］
１−［３−（４−フルオロブチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号３８番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．６，４７．５Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２１］
１−［３−（４，４−ジフルオロブチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号４１番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１１．７４（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２２］
１−［５−（２−フルオロエチル）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号４２番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．４３（２Ｈ，ｄｔ,Ｊ＝３０．０，６．３Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄｔ,Ｊ＝４７．３，６．３Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２７−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９０−８．１５（３Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２３］
１−［５−（２，２−ジフルオロエチル）ナフタレン−２−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号４４番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５０−３．７５（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｔｔ,Ｊ＝５６．４，３．９Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０５−８．１５（３Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４］
１−［５−（３−フルオロプロピル）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号４６番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．９１−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．６０−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．９２−８．２０（３Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２５］
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号５０番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．２１（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２６］
１−［４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号５２番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２７］
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−トリフルフルオロメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号５３番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．４４−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），１１．９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２８］
１−（４−エチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号５５番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２９］
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−ビニル-フェニル）ウレア（表１−１の化合物番号５６番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１１．７２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３０］
１−（４−フルオロメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号５１番）の調製
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−ビニルフェニル）ウレア（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）の混液に溶解し、四酸化オスミウム水溶液（０．１Ｍ、３００μＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（５９０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え室温で１７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮し、１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−ホルミルフェニル）ウレア（２２９ｍｇ、７６％）の粗生成物を得た。次いでこの粗ホルミル体（５９．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮し、１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシメチルフェニル）ウレア（５０．９ｍｇ、８５％）の粗生成物を得た。
次いでこのヒドロキシメチル体（５０．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＡＳＴ（５１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和重曹水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮した。残渣を分取逆層ＨＰＬＣ（ＯＥＳカラム、０．０５％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル系、５％−９５％リニアグラジエント）で精製し、１−（４−フルオロメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（７．４ｍｇ、１４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．４９（２Ｈ，ｄ,Ｊ＝４７．６Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５６−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１と同様の手法を用いて対応する合成中間体から以下の実施例に挙げる化合物を得た。
［実施例３１］
１−［４−（２−イソプロポキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号４番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３２］
１−［３−（２−イソプロポキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号６番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３３］
１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号８番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．６０（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．８５（５Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．３Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３４］
１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−（テトラヒドロ-ピラン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレア（表１−１の化合物番号１０番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．６１（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．７２（７Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．３Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３５］
１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号１４番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．４２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８，１４．６Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４９．７，３．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３６］
１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号１６番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．５Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３７］
１−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号１７番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．４１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，１３．５Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５１．３，２．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３８］
１−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号２５番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３０（２Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．７，２．７Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．６４（４Ｈ，ｍ），８．０３−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３９］
１−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号２６番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３２（２Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．７，２．７Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．４８−７．６４（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４０］
１−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号２７番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３０（２Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．７，２．７Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４１］
１−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号２８番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３０（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．１，２．７Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４２］
１−［４−（３，３−ジフルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号３１番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５４．０，２．７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．２９−７．６４（５Ｈ，ｍ），７．７７−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４３］
１−［４−（４，４−ジフルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号３６番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．９，４．１Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４４］
１−［４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−１の化合物番号５４番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．５５−４．７０（５Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４５］
１−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−２の化合物番号５７番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１７−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４６］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア
（表１−２の化合物番号５８番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４７］
１−［４−（３−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−２の化合物番号５９番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８０−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４８］
１−［４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−２の化合物番号６０番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．５５−５．２０（５Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２３−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４９］
１−［４−（３−フルオロシクロヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−２の化合物番号６１番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．６３−２．００（６Ｈ，ｍ），４．８０−４．９９（２Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５０］
１−［３−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−２の化合物番号６２番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ４．６１−５．１０（５Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５１］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号６３番）
実施例１と同様にして４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチルアニリンと４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンより調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５２］
１−［４−（２−フルオロエチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号６４番）
１−［４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、８ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で０．５時間攪拌した。ついでヨードメタン１８μＬを加え更に終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、１−［４−（２−フルオロ−エチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（４７ｍｇ、５０％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９２−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．１，６．３Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）。
同様のアルキル化の手法により以下の実施例の化合物を合成した。
［実施例５３］
１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号６５番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．８１（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８，１４．６Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４９．７，３．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５４］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア 塩酸塩（表１−３の化合物番号６６番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．０４（３Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５５］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号６７番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．８３（３Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５６］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号７５番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２８（３Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５７］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号７６番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２０（３Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５８］
１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−｛４−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝ウレア（表１−３の化合物番号７７番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２０（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），５．６０（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（４Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６１１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５９］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−｛４−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝ウレア（表１−３の化合物番号７８番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．１９（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６１２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６０］
１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号６９番）の調製
第１工程
４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリンの調製
４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−アニリン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９６５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮した残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し水素化ナトリウム（２５８ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分攪拌し、ついでヨードメタン（３４８μＬ，５．６ｍｍｏｌ）を加え更に終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。次いで残渣にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え１時間室温で攪拌した。反応液を濃縮し飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリンを粗生成物として得た。
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
第２工程
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号６９番）
実施例１と同様にして４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−メチルアニリンと４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンより調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３３（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１３．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）。
同様のアルキル化の手法を用いて以下にあげる化合物を合成した。
［実施例６１］
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号６８番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３３（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６２］
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号７０番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２９（３Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６３］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号７１番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２９（３Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６４］
１−［４−（２−フルオロエチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号７２番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９２−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．１、６．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６５］
１−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号７３番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），５．９５−６．１８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４．１，５６．５Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６６］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１，３−ジメチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号７４番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．１９（６Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６７］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１，３−ビス−メトキシメチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号７９番）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ６１２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６８］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１，３−ビス（メトキシメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号８０番）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６９］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１，３−ビス−メトキシメチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号８１番）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７０］
３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メトキシメチル−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号８２番）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７１］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メトキシメチル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（表１−３の化合物番号８３番）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７２］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（表１−３の化合物番号８６番）
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し４０％グリオキサール（３５μＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０μＬ）を加え４時間７０℃で攪拌した。反応液を濃縮後、逆層ＨＰＬＣ（ＯＥＳカラム、０．０５％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル系、５％−９５％リニアグラジエント）で精製し目的物（９ｍｇ、２０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．３２（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１３．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋Ｈ）。
同様の手法で以下の化合物を合成した。
［実施例７３］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（表１−３の化合物番号８７番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．３２（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７４］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（表１−３の化合物番号８８番）
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、グリオキシル酸（４５μＬ）２時間１００℃で攪拌した。反応液を濃縮後、逆層ＨＰＬＣ（ＯＥＳカラム、０．０５％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル系、５％−９５％リニアグラジエント）で精製し目的物（６ｍｇ、７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．９１（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１３．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋Ｈ）。
同様の手法で以下の化合物を合成した。
［実施例７５］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン（表１−３の化合物番号８９番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．９１（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７６］
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２，４，５−トリオン（表１−３の化合物番号９０番）
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、エチルオキサリルクロリド（７０μＬ）を加え、３時間７０℃で攪拌した。反応液を濃縮後、逆層ＨＰＬＣ（ＯＥＳカラム、０．０５％ＴＦＡ含有水−アセトニトリル系、５％−９５％リニアグラジエント）で精製し目的物（９ｍｇ、２０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１３．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ）。
同様の手法で以下の化合物を合成した。
［実施例７７］
１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２，４，５−トリオン（表１−３の化合物番号９１番）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ ５７７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例Ｂ−1］ 細胞の増殖阻害活性の測定
本発明に関する化合物の癌細胞増殖阻害活性、ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖抑制活性を測定した。対照化合物としては下記の公知の化合物Ａ（ＢＡＹ ４３−９００６）、化合物Ｂを用いた。
化合物Ａ（ＢＡＹ４３−９００６）は、ＷＯ００／４２０１２号パンフレットの記載（実施例４１）、化合物ＢはＷＯ０２／３２８７２号パンフレットの記載（実施例１８５）に基づいて調製した。
被験化合物はジメチルスルホキシドにて系列希釈後、Ｃａ2+，Ｍｇ2+不含リン酸緩衝生理食塩水で５０倍希釈し、その２０μＬを９６穴プレートに分注した。ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６は、ＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地に１０％牛胎児血清を添加した培地で、ＶＥＧＦ非依存的なヒトさい帯静脈血管内皮細胞（Ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ； ＨＵＶＥＣ、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社より購入）増殖阻害の測定の場合は、ＰＲＭＩ１６４０培地に１０％牛胎児血清、３０μｇ／ｍＬ血管内皮細胞成長培養助剤、５０μｇ／ｍＬヘパリンを添加した培地、ＶＥＧＦ依存的なＨＵＶＥＣ増殖阻害の測定の場合は、ＰＲＭＩ１６４０培地に１０％牛胎児血清および２０ｎｇ／ｍＬ ＶＥＧＦを添加した培地で、それぞれの３０００細胞／１８０μＬとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を被験化合物添加済みプレートに１ウェルあたり１８０μＬ分注し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターにて培養した。７２時間後、２０μＬのＷＳＴ−８（ＨＣＴ１１６、同仁）又はＷＳＴ−１（ＨＵＶＥＣ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を各ウェルに添加し、４５０ｎｍの吸光度（対象波長：６５０ｎｍ）を測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加時の増殖阻害率より、被験化合物の５０％増殖阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。
本発明の化合物群の代表例に関して、ＨＣＴ１１６および、ＨＵＶＥＣ（ＶＥＧＦ非依存的および依存的増殖）、のＩＣ50値を表２に示す。
表２に記載したように、本発明に関する化合物群は、ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６に対する強力な増殖阻害活性を有している。その活性の強度を対照化合物と比較してみると化合物Ａに対しては同等以上であり、血管新生阻害剤として報告されている化合物Ｂはヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６に対する増殖阻害活性は有していない。
また、本発明に関する化合物群は、ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）に対し、強力な増殖阻害活性を有し、その増殖阻害活性はＶＥＧＦ依存的である。すなわちＶＥＧＦ依存的な血管新生を阻害する能力を有している。その阻害活性の強度を対照化合物と比較してみると化合物Ａおよび化合物Ｂを大幅に上回っている。
［実施例Ｂ−２］ ＲＡＦ−１、ＫＤＲ酵素阻害試験
本発明に関する化合物のＲａｆ−１およびＫＤＲ酵素阻害活性を測定した。対照化合物としては化合物Ａ（ＢＡＹ ４３−９００６）、化合物Ｂを用いた。
Ｒａｆ−１阻害活性は、Ｒａｆ−１蛋白質によるＮ末端にヒスチジン６残基（Ｈｉｓ６）を融合させたＭＥＫ−１蛋白質のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ＭＥＫ−１の検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化ＭＥＫ１／２抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるＸＬ６６５を結合させた抗Ｈｉｓ６抗体を用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より50％阻害濃度（IC50）を算出した。ＫＤＲ阻害活性は、ＫＤＲの細胞内領域蛋白質によるビオチン化ペプチド（ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ）のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるＸＬ６６５を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行った。
Ｒａｆ−１、ＫＤＲ阻害活性測定の結果を表３に示す。
表３に記載したように、本発明に関する化合物群は、Ｒａｆ−１阻害活性を有している。その活性の強度を対照化合物と比較してみると化合物Ａに対しては同等程度であり、血管新生阻害剤として報告されている化合物ＢはＲａｆ−１阻害活性を有していない。
また、本発明に関する化合物群は強力なＫＤＲ阻害活性を有し、その阻害活性の強度を対照化合物と比較してみると化合物Ａおよび化合物Ｂを大幅に上回っている。
［実施例Ｂ−３］ 管腔形成阻害試験
血管新生測定キット（ＫＵＲＡＢＯ製）に終濃度６．４ｎＭで被験化合物を添加し、３７℃、５％ 炭酸ガスインキュベーターにて培養した。１１日間の培養後、管腔染色キットＣＤ３１染色用（ＫＵＲＡＢＯ製）を用いて形成された管腔を染色した。顕微鏡下、各ウェルの染色像を撮影、画像ファイルとして保存し、ＫＵＲＡＢＯの血管新生定量ソフトを用い管腔形成面積を測定した。対照を１００％とし、被験化合物添加ウェルの阻害率％を算出した。 本発明の化合物群の代表例、対照化合物の化合物Ａ（ＢＡＹ ４３−９００６）、化合物ＢのＨＵＶＥＣの管腔形成阻害活性を表４に示す。
以上のように本発明に関する化合物群は、ヒト由来血管内皮細胞の管腔形成を阻害する。その阻害活性の強度は対照化合物と比較してみると化合物Ａを大幅に上回っている。
［実施例Ｂ−４］ 抗腫瘍試験
本発明に関する化合物、および公知の化合物Ａに関し、細胞増殖阻害活性を測定した。ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６の細胞懸濁液をハンクス液にて調製し、その５．０ｘ１０6個を雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスそ頚部皮下に移植した。腫瘍体積が２００〜２５０ｍｍ3に達したときより、被験化合物を１日１回、１２日間、経口投与した。腫瘍体積は、０．５ｘ短径2ｘ長径の計算式にて算出し、腫瘍増殖阻害率は、対照群の腫瘍増殖に対する被験化合物投与群の腫瘍増殖より算出した。抗腫瘍試験における投与量、最終投与日における腫瘍増殖阻害率および最大の体重減少率を表５に示す。
表５に記載したように、本発明に関する化合物群は、抗腫瘍活性を有している。本発明に関する化合物群の活性の強度を対照化合物Ａと比較してみると最大薬効量における腫瘍増殖阻害率で上回っており、またそのときの体重減少率は極めて少ない。すなわち毒性の少ない安全性に優れた薬剤である。
［実施例Ｂ−５］ 模擬空腹時胆汁入り腸液への溶解性の測定
９６穴プレートに測定化合物のジメチルスルホキシド溶液をそれぞれ２μＬずつ分注し、模擬空腹時胆汁入り腸液（ｐＨ６．５）を２００μＬずつ加え３７℃で２０時間振とうした。溶液をメンブランフィルターにて濾過し、濾液１０１μＬをＵＶプレートに移し、エタノール：水の２：１混液を１００μＬ加えた。一方スタンダードとしてジメチルスルホキシド溶液２μＬに、ジメチルスルホキシド４μＬ、エタノール４００μＬ、水２００μＬを加えた溶液を１０１μＬずつＵＶプレートに移し模擬空腹時胆汁入り腸液（ｐＨ６．５）を１００μＬずつ加えた。溶解度の算出は下式で行った。
溶解度＝（試料溶液の吸光度−ブランク）／（スタンダード溶液の吸光度−ブランク）×１６５μＭ （１６５μＭは標準溶液の濃度）
［模擬空腹時胆汁入り腸液組成］
Ｅ．Ｇａｌｉａら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，６９８頁，１９９８年に準拠して調製した。
タウロコール酸１６１ｍｇ，Ｌ−α−ホスファチジルコリン５９ｍｇ，りん酸二水素カリウム０．３９ｇ，塩化カリウム０．７７ｇを水で約９０ｍＬを加え、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ ６．５に調節後、１００ｍＬに希釈し、メンブランフィルターにて濾過した。
本発明の化合物群の代表例および対照とした化合物Ａ、化合物Ｂに関しての値を表６に示す。
表６に記載したように、本発明に関する化合物群は模擬空腹時胆汁入り腸液における溶解性に優れている。
［実施例Ｂ−６］ 薬物動態試験
本発明に関する化合物、および公知の化合物Ａに関し、薬物動態を測定した。雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに、被験化合物を１００ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与した。投与後０．５，２，７，２４時間後にプラズマ中の薬物濃度をＬＣ−ＭＳ−ＭＳで定量した。本発明の化合物群の代表例および対照化合物に関しての値を表７に示す。
表７に記載したように、本発明に関する化合物群は、高い経口吸収性を示す。
［実施例Ｂ−７］ Ｆｌｔ３酵素阻害試験
本発明に関する化合物のＦｌｔ３酵素阻害活性を測定した。対照化合物としては化合物Ａ（ＢＡＹ ４３−９００６）、化合物Ｂを用いた。
ＦＬＴ３阻害活性は、ＦＬＴ３の細胞内領域蛋白質によるビオチン化ペプチド（ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ）のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるＸＬ６６５を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行った。
Ｆｌｔ３阻害活性測定の結果を表８に示す。
表８に記載したように、本発明に関する化合物群は、Ｆｌｔ３阻害活性を有している。その活性の強度を対照化合物と比較してみると化合物Ａおよび化合物Ｂを上回っている。
［実施例Ｂ−８］ レーザー光凝固誘導マウス脈略膜血管新生モデル
レーザー光凝固は、２−３月齢のＣ５７ＢＬ６Ｊマウス（一群１０匹）に、４０８ｎｍ半導体レーザー（ＤＣ−３０００、ニデック社製）を使用して行った。スポットサイズ１７０μｍ、照射時間０．０２秒、出力２００ｍＷで、一眼当り３ヶ所、両眼に照射した。光凝固施行日より、３日間、一日一回経口的に薬剤を投与した。最終投与の翌日、フロオレセイン７ｍｇ／ｋｇを静注し、５分後に各眼３回、蛍光眼底造影像を撮影した（ＴＲＣ−５０ＩＸ、トプコン）。６４０ｘ４８０ピクセルのＣＣＤカメラにより、画像ファイルとして記録した。フルオレセイン漏出を示す領域内のピクセル輝度（０〜１）を合計し、脈略膜血管新生の活動性の指標とした（ＦＡスコア）。なお、参照値として、非凝固部位の毛細血管領域内のピクセル輝度を０、網膜血管主要枝上のピクセル輝度を１と定義して、ＦＡスコアを算出した。
化合物Ａが有意に血管新生を阻害しなかったのに対し、化合物１２（１００、５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物５８（５０ｍｇ／ｋｇ）は有意に血管新生を阻害した。
上記実施例における試験結果は、ＫＤＲ阻害活性、ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖阻害活性において、本発明の化合物がＢＡＹ４３−９００６と比較してきわめて優れていることを示している（実施例Ｂ−１、Ｂ−２およびＢ−３を参照）。また動物モデルにおける試験においても、本発明の化合物はＢＡＹ４３−９００６と同じ投与量で治療効果に勝っており、毒性に由来する体重減少も少ないことが示されいる（実施例Ｂ−４を参照）。
さらに本発明の化合物はＢＡＹ４３−９００６に比べ水溶解性において優れるため（実施例Ｂ−５を参照）、経口投与した際にＣｍａｘ、ＡＵＣ値、半減期といったＰＫパラメータの患者間の差が小さく、体内での経口吸収に優れ安定して優れた値を示すことが期待できる。
特許文献２（国際公開第０２／３２８７２号パンフレット）に開示されている化合物Ｂとの比較においても、本発明の化合物はＲａｆ−１阻害活性、細胞増殖阻害活性などで評価される癌細胞そのものの生育阻害活性において飛躍的に優れた効果を示している（実施例Ｂ−１およびＢ−２を参照）。
さらに、本発明の化合物はＫＤＲ阻害活性、ヒトさい帯静脈血管内皮細胞の増殖阻害活性などで評価される血管新生阻害活性にも優れて効力を示す。
またさらに本発明の化合物は癌（特に急性骨髄性白血病）の分子標的としての利用が期待されるキナーゼのひとつであるＦｌｔ３に対しても優れた阻害活性を示す。すなわち本発明の化合物が癌のターゲットとなりうる複数のキナーゼを同時に遮断するというマルチキナーゼ阻害剤として優れた性質を持つことが示されており、癌の治療薬としての有用性が期待できる（実施例Ｂ−７を参照）。
さらに本発明の化合物は、レーザー光凝固誘導マウス脈略膜血管新生モデルにおいても、優れた効力を示すことが明らかであり、例えば、加齢黄班変性症の治療剤としての有用である（実施例Ｂ−８を参照）。

Claims (12)

  1. 式（１）：
    ［式中、Ａｒは、下式：
    （式中、＊は窒素原子への結合部位を示し、＊＊はＴの結合部位を示す）
    から選択されるアリーレン連結基であり；
    Ｔは−（Ｏ）n−Ｒであり；
    Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、フェニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、１−オキソテトラヒドロチオピラニル基、１、１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基およびテトラヒドロピラニル基から選択され；ここで、これらの基は、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基から独立に選択される１〜３の置換基により置換されていてもよく；
    ｎは０または１であり；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＣＨ2、Ｃ＝ＯまたはＮＲ1であり、ここでｍは０〜２の整数であり、Ｒ1はＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル基であり；
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素原子およびＣ1−Ｃ3アルキル（当該アルキル基は、水酸基、オキソ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシＣ1−Ｃ3アルコキシ基から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；または
    Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する窒素原子を含んだウレア構造と一緒になって、５または６員ヘテロ環を形成してもよく、当該ヘテロ環は、オキソ基または水酸基から独立に選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
    ＹはＣＨまたはＮである］
    で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
  2. ＸがＯである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
  3. ＲがＣ1−Ｃ6アルキル基またはテトラヒドロピラニル基であり、ここで、これらの基は、ハロゲン原子およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基から独立に選択される１〜３の置換基により置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはそれらのプロドラッグ。
  4. ＹがＣＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
  5. ＹがＮである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
  6. １−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２−メトキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［５−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
    １−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
    １−［４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（３，３−ジフルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２−フルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（３−フルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−トリフルオロメトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［３−（２−フルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２−フルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［３−（２−フルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［３−（３−フルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［３−（３，３−ジフルオロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［３−（４−フルオロブチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［３−（４，４−ジフルオロブチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［５−（２−フルオロエチル）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［５−（２，２−ジフルオロエチル）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［５−（３−フルオロプロピル）ナフタレン−２−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−（４−フルオロメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（３−フルオロ−３−メチルブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−トリフルフルオロメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］ウレア；
    １−（４−エチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−４−ビニルフェニル）ウレア；
    １−［４−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［３−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
    １−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレア；
    １−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
    １−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（３，３−ジフルオロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４，４−ジフルオロブチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（３−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（３−フルオロシクロヘキシルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［３−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２−フルオロエチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２−フルオロエチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１，３−ジメチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−｛４−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−｛４−［１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１，３−ビス（メトキシメチル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メトキシメチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メトキシメチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    ３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メトキシメチル−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−１−メトキシメチル−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ウレア；
    １−［４−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ウレア；
    １−［４−（１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ウレア；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２−オン；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２−オン；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４，５−ジヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン；
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２，４，５−トリオン；および
    １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾリジン−２，４，５−トリオン
    から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
  7. 癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症および糖尿病性網膜症から選択される疾患の予防または治療に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
  8. 加齢黄斑変性症の予防または治療に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグ。
  9. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
  10. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを含む、細胞増殖抑制作用および／または血管新生抑制作用を有するキナーゼ阻害剤。
  11. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、子宮内膜症および糖尿病性網膜症から選択される疾患の予防または治療に使用される薬剤。
  12. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、加齢黄斑変性症の予防または治療に使用される薬剤。
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