UA120407C2 - Інгібітор алкінілпіридинпролілгідроксилази та спосіб його отримання та застосування в медицині - Google Patents

Інгібітор алкінілпіридинпролілгідроксилази та спосіб його отримання та застосування в медицині Download PDF

Info

Publication number
UA120407C2
UA120407C2 UAA201804628A UAA201804628A UA120407C2 UA 120407 C2 UA120407 C2 UA 120407C2 UA A201804628 A UAA201804628 A UA A201804628A UA A201804628 A UAA201804628 A UA A201804628A UA 120407 C2 UA120407 C2 UA 120407C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
hydroxy
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
mmol
Prior art date
Application number
UAA201804628A
Other languages
English (en)
Inventor
Цідун Ю
Цидун Ю
Сяоцзинь Жанг
Юнхуа Лей
Тяньхань ХУ
Сінсень Ву
Синсень Ву
Хаопен Сун
Сяоке Гуо
Сяолі Ксю
Сяоли Ксю
Original Assignee
Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд.
Джянгсу Хенгруй Медисин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд., Джянгсу Хенгруй Медисин Ко., Лтд. filed Critical Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд.
Publication of UA120407C2 publication Critical patent/UA120407C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Представлений винахід належить до галузі медичної хімії. Зокрема, представлений винахід стосується класу інгібіторів алкінілпіридинпролілгідроксилази формули (І). I Експерименти показують, що така сполука має гарну активність інгібування пролілгідроксилази та може підвищувати продукування та секрецію еритропоетину в клітинній або тваринній моделях, таких як анемія при хронічному захворюванні нирок, та ішемічні захворювання, такі як ішемічний інсульт, ішемія міокарда та інші аналогічні захворювання. Представлений винахід також розкриває спосіб отримання такої сполуки.

Description

о вів
ВІ ом чув
КА и Й: У
Ки ай
Експерименти показують, що така сполука має гарну активність інгібування пролілгідроксилази та може підвищувати продукування та секрецію еритропоетину в клітинній або тваринній моделях, таких як анемія при хронічному захворюванні нирок, та ішемічні захворювання, такі як ішемічний інсульт, ішемія міокарда та інші аналогічні захворювання. Представлений винахід також розкриває спосіб отримання такої сполуки.
Галузь винаходу
Представлений винахід відноситься до галузі медичної хімії. Зокрема, представлений винахід стосується класу інгібіторів алкінілліридинпролілгідроксилази. Даний клас сполук може підвищувати продукування та секрецію еритропоетину, тим самим сприяючи продукуванню червоних кров'яних клітин, та може використовуватись для лікування або попередження анемії, такої як анемія при хронічному захворюванні нирок, та ішемічних захворювань, такої як ішемічний інсульт, ішемія міокарду та інші аналогічні захворювання.
Передумови створення винаходу
Анемія, як правило, стосується будь-якої ненормальності в гемоглобіні або еритроцитах, що призводить до зниження вмісту кисню в крові. Анемія також може розвиватися у поєднанні з хронічними захворюваннями, такими як хронічна інфекція, неопластичні захворювання, хронічне запалення, у тому числі порушення відповідного запального пригнічення кісткового мозку, тощо.
Анемія хронічних захворювань, наприклад, анемія при хронічних захворюваннях нирок, є однією з найбільш загальних синдромів в медицині. Основною причиною анемії при хронічних захворюваннях нирок є недостатня секреція еритропоетину (ЕРО) (Мерпго! Оіа! Тгапзвріапі 17(2002)2-7). Недостатня секреція ЕРО може перешкоджати продукуванню червоних кров'яних клітин, що в результаті призводить до виникнення анемії. Експресія та секреція ЕРО регулюються транскрипційним фактором, який індукується гіпоксією (НІЄ). Протеїн НІЕ з повною транскрипційною функцією складається з двох субодиниць НіБ-са та НІБ-В, в яких НІБ-а регулюється пролілгідроксилазою (РНО), фермент РНО може гідроксилювати НІР-а для того, щоб сприяти його розкладанню. У людей пролілгідроксилаза 2 (РНО2г) є найбільш домінуючим підтипом, який регулює рівень НІЕ (Чоштаї! ої Меадісіпа! Спетівігу 56(2013)9369-9402). Коли активність пролілгідроксилази (РНО) іп мімо інгібується, субодиниця НіР-й може бути стабілізована іп мімо, таким чином, що вона входить в ядро та зв'язується з НІЕ субодиницею -В в ядрі, щоб утворити стабільний димер НІЕР. Димер, крім того, викликає експресію генів, які регулюють наступні ланки сигнальних каскадів, що сприяє експресії та секреції ЕРО. Тому інгібування активності пролілгідроксилази може збільшити рівень НіР-4 та сприяти продукуванню ЕРО, тим самим сприяючи дозріванню червоних кров'яних клітин, підвищенню здатності крові щодо доставки кисню та покращенню анемії або ішемічних симптомів.
Зо Суть винаходу
Представлений винахід передбачає сполуку малої молекули, яка може інгібувати активність пропілгідроксилази (РНО). Зазначена сполука підвищує вміст НІЕ-й4 шляхом інгібування РНО, тим самим підвищуючи продукування та секрецію ЕРО, сприяючи дозріванню червоних кров'яних клітин та підвищенню здатності крові щодо доставки кисню. Зазначена сполука використовується для лікування та попередження анемії та ішемічних захворювань, таких як анемія при хронічному захворюванні нирок, ішемія міокарду, ішемія головного мозку, інсульт та подібні. Структура сполуки за представленим винаходом є наступною: о 3 ві 2 | м. ак то р саке (є) (Оп І де Х представляє собою МН, МСНз або СН»?г; У представляє собою водень, гідрокси, метокси ро або етокси; Ї представляє собою -СНе-, -СН2гО- або У сСном-, ВУ представляє собою водень,
Сі-Слалкіл або феніл; п представляє собою 0 або 1;
А представляє собою Сі1-Са алкіл, феніл, заміщений феніл, 5 - б--ленний гетероарил, який містить кисень або азот, заміщений 5 - б-ч-ленний гетероарил який містить кисень або азот, замісник представляє собою Сі-С4 алкіл, Сі-С. алкокси, Сі-С4 галогеналкіл, галоген, ціано, но т -М-0-8/ -С-МАВ феніл або 5 - вб-членний гетероарил, який містить кисень або азот, де
В' представляє собою С:1-Са алкіл; КЗ та 2", кожен незалежно представляє собою водень або
Сі-Сх алкіл, або ЕЗ та Е: є зв'язаними, утворюючи З - 7--ленний гетероциліл, який містить азот;
В? представляє собою водень, галоген або метил; ВЗ та КЕ" кожен незалежно представляє собою водень, метил або етил; та
БО В? представляє собою гідрокси, Сі-С. алкокси або -МА'ОА"; ВО та КЕ" кожен незалежно представляє собою водень, метил або етил.
Х переважно представляє собою МН. Ї переважно представляє собою -СНе-, -СН2гО- або
Ге;
Усно. ВЗ переважно представляє собою водень, метил, трет-бутил або феніл. В! переважно представляє собою заміщений феніл, замісник представляє собою метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, циклопропіл, метокси, трет-бутокси, циклопропокси, феніл, ціано, галоген, і)
ЩІ фторметил, трифторметил, імідазоліл, ацетиламіно, циклопропілкарбоксамідо або -7С-МЕВО. де ЕКЗ та ЕР кожен незалежно представляє собою водень, метил, бутил або трет-бутил, або 8 та В? є зв'язаними, утворюючи циклопропіламіно, тетрагідропіроліл або /-/ М- метилгомопіперазиніл.
АВ", крім того, переважно представляє собою циклопропіл, трет-бутил, феніл, нафтил, хіноліл або бензофураніл.
ВЗ або ЕК" переважно представляє собою водень. К? переважно представляє собою -МН», -
МНеН», гідрокси, метокси, ізопропокси, циклопропокси або циклопропілметокси.
Представлений винахід також включає фармацевтично прийнятну сіль та сольват сполуки (І), обидва з них мають такий самий фармакологічний ефект як і сполука (1).
Представлений винахід розкриває фармацевтичну композицію, яка містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, а також один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів та ексципієнтів.
Представлений винахід також передбачає застосування сполуки формули (І) та/або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування опосередкованого пропілгідроксилазою захворювання шляхом інгібування пропілгідроксилази, наприклад, захворювання представляє собою анемію, яка може лікуватись шляхом інгібування пропілгідроксилази.
Клінічна доза сполуки за представленим винаходом становить 0,01-1000 мг/день, та може також відхилятися від цього діапазону в залежності від тяжкості захворювання або дозованої форми.
В деяких варіантах здійснення, сполука формули (І) може містити кислотну функціональну групу достатню для утворення солі. Відповідна сіль включає фармацевтично прийнятну сіль металу, таку як солі натрію, калію, літію, кальцію, магнію, алюмінію та цинку; фармацевтично прийнятний карбонат та бікарбонат катіона металу, такого як натрію, калію, літію, кальцію,
Зо магнію, алюмінію та цинку; фармацевтично прийнятну сіль органічного первинного, вторинного та третинного аміну, включаючи жирний амін, ароматичний амін, жирний діамін та гідроксіалкіламін, такий як метиламін, етиламін, 2-гідроксіетиламін, діетиламін, триетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін.
Представлений винахід також передбачає спосіб отримання сполуки формули (І), який включає наступні стадії: г пе ще - Ноя т ев - чих ї р х Т пеіннтннтнннннтннн я вію Т Т х т по Ваая М зебри йе «Кк ше й в «Кей й Її Ї в Ес А я Ту й дит ту о ин чес ві де й
Бо Га Се де В", В, ВУ, ВУ, Х, У, п та І є такими як визначено раніше.
Проміжна сполука МІ може бути синтезована за наступною схемою, й ЖЖ Ж ве й бе МУ виш? а т. ень, ах Її ТУ Кк. пику я не В, Ан
ЩЕ с ж нн ГБ оон ту - рем ВЕ й у " влилювиния за Фрделе краще М Основний 7
Деякі з фармакодинамічних експериментальних даних сполук за представленим винаходом є представленими нижче:
Фактор росту ендотелію судин (МЕСЕ) та ЕРО представляє собою два маркери, які свідчать про збільшення НІЕ іп мімо (Чошигпаї! ої Меаісіпа! Спетівігу 55(2012)2945-2959). Коли активність
РНО інгібується, вміст НІЕ іп мімо збільшується. НІ може входити в ядро для того, щоб індукувати експресію генів, які регулюють наступні ланки сигнальних каскадів, та рівні експресії
ЕРО, МЕСЕ та подібних іп мімо підвищуються. Сполуки досліджували щодо їх здатності інгібувати активність РНО та підвищувати НІЕ на клітинному рівні за рахунок вимірювання експресії МЕСЕ та ЕРО. В той же час, БО-4592 (патентна заявка МО 2013013609А1) представляє собою інгібітор РНО2 для лікування анемії, який на даний час знаходиться на клінічну фазу І. В представленому винаході, Ес-4592 використовується як сполука позитивного контролю.
Таблиця 1
Активність інгібітору пропілгідроксилази та аналогічна біологічна активність деяких сполук за представленим винаходом
Номе с. Чи може підвищувати Чи може підвищувати прикладу Пропілгідроксилаза 2 експресію ЕСЕ в експресію ЕР в сполуки (ІСво нМ) клітинах клітинах 7717761 5500443... | Так | так 12781115! | 7777777 тТак | 777 так 027811 лоявияМ | 77777771 так | 7777 так
Продовження таблиці 1 77601 3990534 | -: НВ | нвгФ ОВ 6117 ев» 01000001 71171681 12045403. | юю нВв | Нв 717691 1405541... | 7 Нв | 77 Нв а Н.В.: не визначено; ? структури сполук є показаними в конкретних прикладах; 7 структура оно он
ОС гу га-4592: сна .
Як може бути видно з Таблиці 1, сполуки за представленим винаходом мають сильну інгібіторну активність пропілгідроксилази 2.
Крім того, заявка на патент И52007/0299086 АІ розкриває серію інгібіторів пропілгідроксилази, де структура сполуки з кращою активністю представляє собою: 9)
М т й вї ЗИ 4 он о -- - Сполука за представленим винаходом характеризується тим, що алкінільна група є приєднаною безпосередньо до 5-положення піридинового ядра, та введення алкінільної групи в дане положення може в значній мірі підвищити інгібіторну активність сполуки щодо пропілгідроксилази. З метою порівняння активності сполук за представленим винаходом з тими сполуками, які представлені в Ше2007/0299086 А1, синтезованими були деякі зі сполук з патентної заявки ОШ52007/0299086 АТ (спосіб синтезу є описаним в Теїганедгоп іеїй., 2015, 56(35), 5017-5019). Активність інгібітору пропілгідроксилази оцінювали відповідно до такого самого способу дослідження активності за представленим винаходом в такій самій серії.
Результати порівняння деяких сполук за представленим винаходом зі сполуками патентної заявки О52007/0299086 є показаними далі:
Таблиця 2
Порівняння деяких сполук за представленим винаходом зі сполуками патентної заявки О52007/0299086
Пропілгідро Структура сполуки з Пропілгідро
Номер поелетавленим винахо моні ксилаза 2 патентної заявки ксилаза 2 ред д ІСво НМ Шв2007/0299086 ІСво НМ
Приклад 14 о 9 М он
М м | 7 г
Ж ні 298,3ж13,6 Не ЯХЗон 9 2224520,5 по
Приклад 19 о о М он ма мУрон ЩО й
ІЛ нд 377,9233,3 Ясон 9 14975431 о шдщ- он хо, Щ
СОН
Приклад 33 Ге) о М он
МУ мур | і. тр
Ж ні 169,5:20,5 дон (9) 2028хж33,6
ХВ он й о. с
Приклад 44 о (в) м. - М М ин
І ні 13,751,1 Ясон 9 1385.53,7
Ж Он до Й сі
Приклад 66 о (в)
М. щас; М М ин
Ж Но 399,651,2 Ясон 9 14975431
Н он г 7
Сон
Як може бути видно з порівняння даних для сполук в Таблиці 2, введення алкінільної групи в представленому винаході може в значній мірі підвищити інгібіторну активність сполуки щодо пропілгідроксилази 2, коли інші групи є фактично такими самими.
Спосіб флуоресцентної поляризації (Віоспетіса! апа Віорпузіса! Кезеагспй Соттипісайопе 337 (2005) 275-280): Дані зчитували з використанням флуоресцентного поляризаційного приладу через 1 годину після додавання лікарських засобів, та розчинник застосовували як контроль. Показник інгібування сполук щодо пропілгідроксилази розраховували з використанням наступної формули, та ІСво розраховували в той самий час. Результати є показаними в Таблицях 1 та 3.
На додаток до підтипу пропілгідроксилази 2 (РНОЗ), підтип пропілгідроксилази З (РНОЗ) може регулювати вміст НІР. Тому, типові сполуки також досліджувалися щодо їх інгібіторної активності щодо РНОЗ, та результати дослідження є наступними:
Таблиця З
Інгібіторна активність деяких сполук за представленим винаходом щодо пропілгідроксилази З 81111112 22981111 баня
Формула є наступною: 95 показник інгібування - 100 " (1 - (вимірюване значення - контроль) / (негативне значення - контроль))
Як може бути видно з Таблиць 1 та 3, сполуки за представленим винаходом мають сильну інгібіторну активність щодо пропілгідроксилази 2 та 3. В тому числі, активність деяких сполук є в значній мірі кращою, ніж що у позитивного лікарського засобу ЕС-4592.
Дослідження активності деяких сполук за представленим винаходом щодо МЕСЕ на клітинному рівні та ЕРО на клітинному рівні є показаним наступним чином. Спосіб є відповідним до способу в Віоогдапіс 5: Меаїсіпаї Спетівігу І еНег5 23(2013) 5953-5957, та дослідження проводили з використанням УЕСЕ та ЕРО набору, відповідно, через 24 години після введення.
Результати показані в Таблиці 1.
НерзВ клітина: людська гепатомна клітина
Як може бути видно з Таблиці 1, сполуки за представленим винаходом мають здатність в значній мірі підвищувати рівні МЕСЕ та ЕРО в клітинах, та демонструвати кращу активність на клітинному рівні.
В той же час, вестерн-блоттінг дослідження на клітинному рівні також здійснювали для деяких зі сполук за представленим винаходом. Таблиця 4 показує експериментальні результати, які вказують на те, що деякі зі сполук за представленим винаходом мають посилений ефект на рівень НІР-а в клітинах.
Таблиця 4
Чи можуть деякі зі сполук за представленим винаходом підвищувати рівень НІЄЕ-а в клітинах
Чи можуть підвищувати рівень
В той же час, результати дослідження вестерн-блоттінгу для деяких сполуки на клітинному рівні є показаними на фігурі 1.
Дослідження активності деяких сполуки за представленим винаходом щодо МЕСЕ на тваринному рівні та ЕРО на клітинному рівні є показаними наступним чином. Спосіб є відповідним до способу в Удоигпа! ої Медісіпа! Спетівігу 55(2012) 2945-2959, та дослідження здійснювали з використанням набору МЕСЕ та ЕРО, відповідно, через 4 години після введення.
Результати є показаними на фігурі 2 нижче.
Як може бути видно з фігури 2, сполуки за представленим винаходом можуть в значній мірі підвищувати експресію МЕСЕ та ЕРО на тваринному рівні, демонструючи, що сполуки за представленим винаходом є ефективними на тваринному рівні.
Алкінілпіридинові сполуки за представленим винаходом мають гарну біологічну активність на молекулярному, клітинному та тваринному рівнях. Сполуки за представленим винаходом можуть підвищувати рівень еритропоетину (ЕРО) в крові на тваринному рівні, тим самим, сприяючи продукуванню червоних кров'яних клітин, та може використовуватись для лікування або попередження анемії, пов'язаної з хронічними захворюваннями, ішемічними захворюваннями та захворюваннями, пов'язаними з гематопоетичною системою.
Опис креслень
Фігура 1 представляє собою результати дослідження вестерн-блоттінгу для деяких сполук на клітинному рівні (НерзЗВ клітина: людська гепатомна клітина; концентрація сполуки: 50 мкМ, 250 мкМ, через 24 години після введення)
Фігура 2 представляє собою дослідження підвищеного рівня МЕСЕ та ЕРО в клітинах через 24 години після введення сполук 14, 15, 47 та Еб-4592 в концентрації 50 мкМ (модель: С57В1/6 миші, самці, 8-9 тижневого віку).
Детальний опис винаходу
Приклад 1 (о)
М он ваше р йон 9 не 2-(3-Гідрокси-5-пропініл)піколінамідооцтова кислота 1) Отримання метил 2-(3-гідрокси-5-бромпіридин)карбоксамідоацетат
Сполука І З-гідрокси-5--бромпіколінову кислоту (3,47 г, 16 ммоль) розчиняли в 150 мл дихлорметану, потім додавали 7,3 мл триетиламіну та НОВІ (3,26 г, 24 ммоль). Додавали ЕОСІ (4,59 г, 24 ммоль), після того, як суміш перемішували протягом 10 хвилин. Гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину (2,4 г, 19,2 ммоль) додавали після того, як суміш перемішували протягом 10 хвилин. Суміш перемішували протягом б год. при кімнатній температурі. Суміш промивали послідовно насиченим розчином бікарбонату натрію (100 мл), водою (2 х 100 мл) та насиченим сольовим розчином (2 х 100 мл). Суміш сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт чистили
Зо використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (петролейний ефір : етилацетат - 3: 1), отримуючи білу тверду сполуку (1,88 г, вихід: 65,395). темп. пл. 143,6-145,7 "С. 1ТН-ЯМР (300
МгГу, СОСІз) 6 11,90 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,54 (д, У - 1,83 Гц, 1Н), 7,28 (д, У - 1,86 Гц, 1Н), 4,25 (д,
У Е 3,3 Гу, 2Н,), 3,83 (с, ЗН); БІ-МС т/2: 288/290|МІ|У. 2) Отримання метил 2-(3-гідрокси-5-пропініл)піколінамідоацетату
Сполуку метил 2-(3-гідрокси-5-бромпіридин)карбоксамідоацетат (288 мг, 1 ммоль) та пропін (44 мг, 1,1 ммоль) розчиняли в б мл ДМФ, потім додавали 6 мл М,М-дізопропілетиламіну, 40 мг йодиду міді, та 40 мг дихлор(біс(трифенілфосфін))паладію. Суміш нагрівали до 80 С за традиційним способом протягом 6 годин, або нагрівали до 80 "С шляхом дії мікрохвильового випромінення протягом 15 хвилин, та реакція фактично завершилась. Після завершення реакції додавали 100 мл дихлорметану та 60 мл гідрохлоридної кислоти (3 ммоль). Після розділення, розчин послідовно промивали водою (2 х 100 мл) та насиченим сольовим розчином (2 х 100 мл). Розчин сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску.
Сирий продукт чистили використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (петролейний ефір : етилацетат - 6 : 1), отримуючи білу тверду сполуку (124,5 мг, вихід: 50,295). Темп. пл. 119,2-121,5 "С. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,91 (с, 1Н), 8,76 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,69 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 1,85 (с, ЗН); БІ-МС т/г: 248|МІ". 3) Отримання названої сполуки 2-(3-гідрокси-5-пропініл)/піколінамідооцтової кислоти
Метил 2-(3-гідрокси-5-пропініл)піколінамідоацетат (100,0 мг, 0,4 ммоль) розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану, потім додавали З мл 1 М гідроксиду літію. Суміш нагрівали до 30 "С протягом
З год., щоб реакція завершилась. Після завершення реакції, тетрагідрофуран з реакційного розчину видаляли шляхом дистиляції під тиском, потім додавали З ммоль розбавленої гідрохлоридної кислоти на крижаній бані, щоб осадити білу тверду речовину. Білу тверду речовину відфільтровували та сушили, отримуючи білий продукт (61,0 мг, вихід: 65,295.). темп. пл. 179,1-181,3 "С. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) 5 8,91 (с, 1Н), 8,76 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,70 (д, У - 1,3 Гу, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 1,85 (с, ЗН); БІ-МС т/2: 234|МІ".
Приклад 2
(о)
М он реа: жхВй он нзс-не я нс 2-(3-Гідроксі-5-ізопропілетиніл)піколінамідооцтова кислота
Відповідно до способу з приклада 1, пропін замінювали на ізопропілацетилен (74,8 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (112,0 мг, вихід за дві стадії: 42,7905).
Темп. пл. 155,5-157,8 "С. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,91 (с, 1Н), 8,79 (д, у - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,70 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 2,89-2,85 (м, 1Н), 1,26 (д, У - 6,8 Гц, 6Н); ЕІ-МС т/: 262ІМІ.
Приклад З (о)
М он
С нс де -4 он о
Наб-с нс 2-(3-Гідрокси-5-трет-бутилетиніл)піколінамідооцтова кислота
Відповідно до способу з приклада 1, пропін замінювали на трет-бутилацетилен (90,2 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білу тверду сполуку (98,0 мг, вихід за дві стадії: 35,595). Темп. пл. 165,2 - 167,8 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 8,78 (д, ) - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,69 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 1,27 (с, 9Н); БІ-МС т/2: 276|МІ.
Приклад 4 (о)
М он
Ст р. дон 9 2-(3-Гідрокси-5-циклопропілетиніл)піколінамідооцтова кислота
Відповідно до способу з приклада 1, пропін замінювали на циклопропілацетилен (72,6 мг, 11 ммоль), відповідно, отримували білу тверду сполуку (79,1 мг, вихід за дві стадії: 30,42965).
Темп. пл. 154,2 - 155,4 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,68 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,63 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 1,41-1,32 (м, 1Н), 0,63 - 0,44 (м, 2Н), 0,45 - 0,25 (м, 2Н); Б!-
МС т/2: 261|МГ.
Приклад 5 (в)
М он ие й -дщ- он 2-(3-Гідрокси-5-фенілетиніл)піколінамідооцтова кислота
Відповідно до способу з приклада 1, пропін замінювали на фенілацетилен (112,2 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білу тверду сполуку (102,2 мг, вихід за дві стадії: 34,490). Темп. пл. 172,1 - 173,9 "С. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 68,75 (д, ) - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,68 (д, у - 1,3 Гц, 1Н), 7,60 - 7,49 (м, 2Н), 7,48 - 7,27 (м, ЗН), 3,89 (с, 2Н); ЕІ-МС т/2: 296|М|".
Приклад 6 (9)
М. ря я аа: о
Метил 2-(3-гідрокси-5-фенілетиніл)піколінамідоацетат
Метил 2-(3-гідрокси-5-бромпіридин)карбоксамідоацетат (288 мг, 1 ммоль) та фенілацетилен (110,2 мг, 1,1 ммоль) розчиняли в б мл ДМФ, потім додавали 6 мл М,М-дііззопропілетиламін, 40 мг йодиду міді, та 40 мг дихлор(біс(трифенілфосфін))паладію. Суміш нагрівали до 80 "С за традиційним способом протягом 6 годин, або нагрівали до 80 "С шляхом дії мікрохвильового випромінення протягом 15 хвилин, та реакція фактично завершилась. Після завершення реакції, додавали 100 мл дихлорметану та 60 мл гідрохлоридної кислоти (3 ммоль). Після розділення, розчин промивали послідовно водою (2 х 100 мл) та насиченим сольовим розчином (2 х 100 мл). Розчин сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску.
Сирий продукт чистили, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (петролейний ефір : етилацетат - 6: 1), отримуючи білу тверду сполуку (140,0 мг, вихід: 45,2965). темп. пл. 109,7 - 111,9 "С. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 8,77 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,69 (д, 9 - 1,2 Гц, 1Н), 7,60 - 7,49 (м, 2Н), 7,48 - 7,27 (м, ЗН), 3,92 (с, 2Н), 3,64 (с, ЗН); БІ-МС т/2: З319І|МІ.
Приклад 7 (в) не. М он
Кк) і З «МІЙ р дон 9 нс 2-(3-Гідрокси-5-п-метилфенілетиніл-6-метил)піколінамідооцтова кислота
Відповідно до способу з приклада 1, З-гідрокси-5-бромпіколінову кислоту замінювали на 3- гідрокси-о-бром-6-метилпіколінову кислоту (372 мг, 2 ммоль), та пропін замінювали на п- метилфенілацетилен (127,6 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (120,3 мг, вихід за три стадії: 18,595). Темп. пл. 223,3-225,6 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,20 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,51 - 7,40 (м, 2Н), 7,01-7,17 (м, 1,1 Гу, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,34 (т, У 1,1 Гц, ЗН); БІ-МС т/2: З2АІМГ.
Приклад 8 (9) сі М он ро гу ж он нзсо 2-(3-Гідрокси-5-п-метоксифенілетиніл-б-хлор)піколінамідооцтова кислота
Відповідно до способу з приклада 1, З-гідрокси-5-бромпіколінову кислоту замінювали на 3- гідрокси-5-бром-6б-хлорпіколінову кислоту (412 мг, 2 ммоль), та пропін замінювали на п- метоксифенілацетилен (145,2 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували світло-жовтий твердий продукт (127,0 мг, вихід за три стадії: 17,695). Темп. пл. 232,2-234,3 "Сб. "Н ЯМР (300 МГц,
ДМСО-ав) 6 8,20 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,51 - 7,40 (м, 2Н), 7,00 - 6,89 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,60 (с, 2Н); ЕБІ-МС т/г2: З60|МІ|У.
Приклад 9 о сн»
М он ( я р. бчон 9 2-(3-Гідрокси-5-п-циклопропілфенілетинілпіридин)укарбоксамідопропіонова кислота
Відповідно до способу з приклада 1, гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину замінювали на гідрохлорид метилового складного ефіру аланіну, та пропін замінювали на п- циклопропілфенілацетилен (156,2 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт
Ко) (77 мг, вихід за дві стадії: 22,095). Темп. пл. 202,5-204,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,85 (д, У -1,2 Гу, 1), 7,74 (д, у) - 1,2 Гу, 1Н), 7,57 - 7,46 (м, 2Н), 7,20 - 7,04 (м, ЗН), 4,31-4,40 (м, - 1Н), 1,94 - 1,77 (м, 1Н), 1,42 (д, У - 6,68 Гц, ЗН), 1,21 - 1,06 (м, 2Н), 0,82-0,90 (м, 2Н); ЕІ-МС ту/г:
З5ОІМІ.
Приклад 10 о св
М он
Ф и р. бзон 9
Е
2-(3-Гідрокси-5-п-фторфенілетинілпіридин)карбоксамідо масляна кислота
Відповідно до способу з приклада 1, гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину замінювали на метиламінобутаноату гідрохлорид, та пропін замінювали на п- фторфенілацетилен (149,6 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували світло-жовтий твердий продукт (145 мг, вихід за дві стадії: 40,595). Темп. пл. 177,6-179,9 "б. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 68,77 (д, 0) - 1,2 Гу, 1Н), 7,69 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,58 - 7,48 (м, 2Н), 7,46 - 7,35 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 4,60 (д, У - 1,4 Гц, 1Н), 2,11 - 1,82 (м, 2Н), 1,02 (т, У - 6,0 Гц, ЗН). ЕІ-МС т/2: 342|МІ".
Приклад 11
Онзс сна
М он дп он
Е
2-(3-Гідрокси-5-п-фторфенілетинілпіридин)укарбоксамідомасляна кислота
Відповідно до способу з приклада 1, гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину замінювали на метиламіноіїзобутаноату гідрохлорид, та пропін замінювали на п- фторфенілацетилен (149,6 мг, 1,1 ммоль), відповідно, світло-жовтий твердий продукт отримували (115 мг, вихід за дві стадії: 32,1295). Темп. пл. 175,4-177,5 С. "Н ЯМР (300 МГЦ,
ДМСО-св) б 8,94 (с, 1Н), 8,75 (д, ) - 1,2 Гц, 1Н), 7,67 (д, у - 1,3 Гц, 1Н), 7,58 - 7,47 (м, 2Н), 7,45 - 7,35 (м, 2Н), 1,55 (с, 6Н). ЕІ-МС т/2: З42ІМГ.
Приклад 12 (9)
М он є, | д-д- ОН (6)
Соне 4-(3-Гідрокси-5-(4-етилфенілалкініл))упіридин-4-оксобутанова кислота (1) Отримання метил 4-(3-гідрокси-5-бромпіридин-2-іл)-4-оксобутаноат
З-Гідрокси-5-бромпіридин (348 мг, 2 ммоль) розчиняли в 40 мл дихлорметану, потім додавали метилсукцинілхлорид (400 мг, 4 ммоль) та 100 мг алюмінію трихлорид на крижаній бані. Реакцію здійснювали при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції, додавали воду та З М гідрохлоридну кислоту. Після розділення, розчин промивали послідовно (2 х 100 мл) та насиченим сольовим розчином (1 х 100 мл). Розчин сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт чистили, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (петролейний ефір : етилацетат - 5: 1), отримуючи білу тверду сполуку (196,5 мг, вихід: 34,195). Темп. пл. 156,6-158,2 "С. Н ЯМР (300
МГу, СОСІз) б 8,64 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,77 (д, у - 1,3 Гц, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 3,05 (т, У - 7,1 Гу, 2Н), 2,18 (т, У 2 7,0 Гц, 2Н). БІ-МС т/2: 287|МГ. (2) Отримання метил 4-(3-гідроксі-5-п-етилфенілалкінілпіридин-2-іл)-4-оксобутаноат
Метил 4-(3-гідрокси-5-бромпіридин-2-іл)-4-оксобутаноат (190 мг, 0,66 ммоль) та п- етилфенілацетилен (94 мг, 0,72 ммоль) розчиняли в б мл ДМФ, потім додавали б мл М,М- діізопропілетиламіну, 40 мг йодиду міді, та 40 мг дихлор(біс(трифенілфосфін))паладію. Суміш нагрівали до 80 "С за традиційним способом протягом 6 годин, або нагрівали до 80 "С шляхом дії мікрохвильового випромінення протягом 15 хвилин, та реакція фактично завершилась. Після
Зо завершення реакції, додавали 100 мл дихлорметану та 60 мл гідрохлоридної кислоти (З ммоль).
Після розділення, розчин промивали послідовно водою (2 х 100 мл) та насиченим сольовим розчином (2 х 100 мл). Розчин сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт чистили, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (петролейний ефір : етилацетат - 6 : 1), отримуючи білу тверду сполуку (84,5 мг, вихід: 38,195). Темп. пл. 109,5-112,1 "С. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,76 (д, у - 1,2 Гц, 1Н), 7,63 (д, У - 1,3 Гу, 1Н), 7,57 - 7,46 (м, 2Н), 7,20-7,06 (м, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,84 - 2,64 (м, 4Н), 2,58 (т, У т 5,7 Гц, 2Н), 1,19 (т, у - 6,6 Гц, ЗН). ЕІ-МС т/2: З337|МІ. (3) Отримання названої сполуки 4-(3-гідрокси-5-(4-етилфенілалкініл))піридин-4- оксобутанової кислоти
Метил 2-(З3-гідрокси-5-пропініл)/піколінамідоацетат (70,0 мг, 0,2 ммоль) розчиняли в 10 мл тетрагідрофурану, потім додавали З мл 1 М літію гідроксиду. Суміш нагрівали до 30 "С протягом
З год., щоб реакція завершилась. Після завершення реакції, тетрагідрофуран з реакційного розчину видаляли шляхом дистиляції під тиском, потім додавали З ммоль розбавленої гідрохлоридної кислоти на крижаній бані, щоб осадити білу тверду речовину. Білу тверду речовину відфільтровували та сушили, отримуючи білий продукт (41,0 мг, вихід: 56,995.). темп. пл. 185,7-187,8 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав6) 6 8,77 (д, У -1,2 Гц, 1Н), 7,64 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 7,57 - 7,46 (м, 2Н), 7,20-7,17 (м, 2Н), 2,87 (т, У - 5,4 Гц, 2Н), 2,78 - 2,62 (м, 4Н), 1,19 (т, У - 6,6
Гу, ЗН). ЕІ-МС т/2: 358|МІ".
Приклад 13
(е)
Ве. г пон я. - ОН (в) нс
М-(6-Бром-5-п-метилфенілетиніл-3-гідрокси-2-піридил)форміл-М-метилгліцин
Відповідно до способу з приклада 1, гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину, пропін, та 5-бром-З-гідроксипіколінову кислоту, відповідно, замінювали на гідрохлорид метилового складного ефіру М-метилгліцину (333,2 мг, 2,4 ммоль), п-метилфенілацетилен (255,2 мг, 2,2 ммоль), та 5,6-дібром-3-гідроксипіколінову кислоту (592 мг, 2 ммоль). Відповідно, після гідролізу отримували світло-жовтий твердий продукт (121,0 мг, вихід за три стадії: 15,1905). темп. пл. 227,1 - 229,4 "С. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 7,79 (с, 1Н), 7,55 - 7,44 (м, 2Н), 7,12- 7,09 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,34 (с, 2Н), 2,34 (д, У - 2,3 Гц, 1Н). ЕІ-МС т/2: 402/404|М|У.
Приклад 14 (в)
М он ав: ніс ж он 2-(3-Гідрокси-5-м-метилфенілетиніл)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на м- метилфенілацетилен (127,6 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (106,0 мг, вихід за три стадії: 34,295). Темп. пл. 229,2 - 231,3 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дбв) б 8,75 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,67 (д, У - 1,2 Гу, 1Н), 7,54 - 7,43 (м, 2Н), 7,15 - 7,05 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,34 (д, У - 1,1 Гу, ЗН). БІ-МС т/г: 310|М|У.
Приклад 15 (о)
М он богу де он
Е
2-(3-Гідрокси-5-п-фторфенілетиніл)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на п- фторфенілацетилен (132,0 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (112,4 мг, вихід за три стадії: 36,195). Темп. пл. 187,8 - 200,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-в) 6 8,75 (д,
У 1,3 Гу, 1), 8,20 (с, 1Н), 7,69 - 7,52 (м, ЗН), 7,13 - 6,99 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н). ЕБІ-МС т/:
ЗАМ.
Приклад 16 (в)
М он
С де Тон но 2-(3-Гідрокси-5-п-метоксифенілетиніл)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на п- метоксифенілацетилен (145,2 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (142,4 мг, вихід за три стадії: 43,595). Темп. пл. 219,2 - 221,3 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,73 (д, У - 1,2 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,67 (д, У - 1,2 Гу, 1), 7,50 - 7,39 (м, 2Н), 7,00 - 6,89 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,60 (с, 2Н). ЕІ-МС т/г2: З26|МІ".
Приклад 17 (в)
М он рад: до Он
Осн» 2-(3-Гідрокси-5-м-метоксифенілетиніл)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на м- метоксифенілацетилен (145,2 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували світло-жовтий твердий продукт (92,4 мг, вихід за три стадії: 28,395). Темп. пл. 220,2 - 222,56. "Н ЯМР (300 МГц,
ДМСО-дав) 6 8,77 (д, У - 1,3 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,67 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 7,29 (т, у - 7,4 Гу, 1), 7,24 - 7,08 (м, 2Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/2: З26|МІ.
Приклад 18 в)
М он дані г шЩ- он 2-(3-Гідрокси-5-(біфеніл-4-ілетиніл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на біфенілацетилен (195,8 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували коричневий твердий продукт (82,2 мг, вихід за три стадії: 22,195). Темп. пл. 242,5 - 244,3 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-св) б 8,87 (д, 9 - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,81 - 7,69 (м, ЗН), 7,67 - 7,53 (м, 4Н), 7,51 - 7,37 (м, 2Н), 7,39 - 7,26 (м, 1Н), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/г: 372|МІ".
Приклад 19 (в)
М он ваш я. - он (Фе)
Мо 2-(3-Гідрокси-5-п-ціанофенілетиніл)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на п- ціанофенілацетилен (139,7 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (65,7 мг, вихід за три стадії: 20,495). Темп. пл. 195,2 - 197,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-в) 6 8,75 (д,
У 1,3 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,81 - 7,64 (м, ЗН), 7,63 - 7,52 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н). ЕБІ-МС т/:
З21ІМЕ.
Приклад 20 (в)
М он ваше
СМ р йон (в) 2-(3-Гідрокси-5-о-ціанофенілетиніл)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на о- ціанофенілацетилен (139,7 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (55,2 мг, вихід за три стадії: 17,295). Темп. пл. 182,2 - 184,8 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-св) 6 8,87 (д,
У 1,3 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,76 (дд, у - 7,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,67-7,65 (м, 2Н), 7,60-7,55 (м, 1Н), 7,51- 7,47 (м, 1Н), 3,60 (с, 2Н). ЕБІ-МС т/2: З21|МЕГ.
Приклад 21 (є)
М он ваше є. -- он ІФ)
ЕзС 2-(3-Гідрокси-5-п-трифторметилфенілетиніл)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на п- трифторметилфенілацетилен (187,0 мг, 1,1 ммоль), відповідно, кремовий твердий продукт отримували (105,2 мг, вихід за три стадії: 28,895). Темп. пл. 201,5 - 2,3,8 "С. "Н ЯМР (300 МГц,
ДМСО-ав) 6 8,78 (д, У - 1,2 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,70 (д, ) - 1,2 Гц, 1ТН), 7,63 - 7,47 (м, 4Н), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/:2: 364|МІ|".
Приклад 22
М он
СС де - ОН (в) нм шо" бо 2-(3-Гідрокси-5-п-ацетамідофенілетиніл)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на п- ацетамінофенілацетилен (174,0 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (75,9 мг, вихід за три стадії: 21,595). Темп. пл. 251,2 - 253,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) б 8,77 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,85 - 7,63 (м, 5Н), 3,60 (с, 2Н), 2,10 (с, ЗН). ЕІ-МС т/:
З5ЗІМЕІ.
Приклад 23 (в)
М Мн.
СК р. дон 9 (в)
А
2-(3-Гідрокси-5-п-диметилкарбамоїлфенілетиніл)піколінамідоацетамід
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на п- диметилкарбамоїлфенілацетилен (190,3 мг, 1,1 ммоль), та гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину замінювали на гліцинамід (110 мг, 1,5 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (95,9 мг, вихід за три стадії: 26,295). Темп. пл. 229,1 - 231,5 "С. "Н ЯМР (300
МГу, СОСІз») 6 8,78 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,77 - 7,59 (м, 5Н), 6,49 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,03 (с, 6Н). ЕІ-МС т/г: 366|МІ".
Приклад 24 (в)
М Ге вав 2 дЖ он нм ніс(сьнІіс Зо
Циклопропілметил 2-(3-гідрокси-5-п-пентанамінофенілетиніл)піколінамідоацетат
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада б, пропін замінювали на п- пентанамідофенілацетилен (205,7 мг, 1,1 ммоль), та гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину замінювали на циклопропілметилгліцинат, відповідно, отримували коричневий твердий продукт (75,4 мг, вихід за три стадії: 12,395). Темп. пл. 178,5 - 180,2 "С. "Н ЯМР (300 МГц, СОС з) 68,87 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 7,85 - 7,65 (м, 6Н), 4,00 (д, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 2,42 (т, -8,0
Гу, 2Н), 1,76-1,66 (м, 2Н), 1,50 - 1,17 (м, ЗН), 0,95 (т, у) - 7,9 Гц, ЗН), 0,61 - 0,48 (м, 2Н), 0,29-0,23 (м, 2Н). ЕІ-МС т/2: 449|МІ.
Приклад 25 ге)
М (о) шва д-7 он 9) тку МН
Ізопропіл 2-(3-гідрокси-5-п-бутилкарбамоїлфенілетиніл)піколінамідоацетат
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада б, пропін замінювали на п- бутилкарбамоїлфенілацетилен (205,7 мг, 1,1 ммоль), та гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину замінювали на ізопропілгліцинат, відповідно, отримували коричневий твердий продукт (81,4 мг, вихід за три стадії: 18,695). Темп. пл. 187,2 - 189,5 "С. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 8,81 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,85 - 7,73 (м, ЗН), 7,71 - 7,61 (м, 2Н), 5,88 (с, 1Н), 5,02-4,93(м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,31 (т, у - 7,5 Гц, 2Н), 1,59-1,56 (м, у - 7,68 Гц, 2Н), 1,39 - 1,25 (м, 2Н), 1,16 (д, у - 6,8 Гц, 6Н), 0,88 (т, У - 7,9 Гц, ЗН). ЕІ-МС т/2: 437|МІ.
Приклад 26 з т "Сон р йон 9 (в) с Н
Н
М-етил-(2-(3-гідрокси-5-п-циклопропілкарбоксамідофенілетиніл)піколінамідо)дацетамід
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада б, пропін замінювали на п- циклопропілкарбоксамідофенілацетилен (203,5 мг, 1,1 ммоль), та гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину замінювали на М-етилгліцинамід, відповідно, отримували коричневий твердий продукт (71,4 мг, вихід за три стадії: 18,395). Темп. пл. 195,2 - 197,7 "б. "Н ЯМР (300
МГц, СОСІ») б 9,50 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,83 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,83 - 7,64 (м, 5Н), 3,85 (с, 2Н), 3,21 (4, У - 6,3 Гц, 2Н),1,73-1,64 (м, 1Н), 1,22 (т,7У - 6,3 Гу, ЗН), 1,11 - 0,90 (м, 4Н).
БІ-МС т/2: 406|МІ".
Приклад 27 о Нн
М мг она - (в) о 2 он
М-метил-(2-(3-гідрокси-5-(3-феноксипропін-1-іл)піколінамідо)дацетамід
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 6, пропін замінювали на 3- феноксипропін (145,2 мг, 1,1 ммоль), та гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину замінювали на М-метилгліцинамід, відповідно, отримували коричневий твердий продукт (91,2 мг, вихід за три стадії: 26,995). Темп. пл. 192,2 - 194,4 "С. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 8,67 (д, у - 1,2 Гц, 1), 8,20 (с, 1Н), 7,66 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 7,37 - 7,23 (м, 2Н), 6,94-6,85 (м, ЗН), 6,09 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,82 (с, ЗН). ЕБІ-МС т/2: З339І|МІ.
Приклад 28 (в)
М МН вав о 2 Он 2-(3-Гідрокси-5-(З-п-хлорфеноксипропін-1-іл)піколінамідоацетамід
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-(п- хлорфенокси)пропін (182,6 мг, 1,1 ммоль), та гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину замінювали на гліцинамід, відповідно, отримували коричневий продукт (54,0 мг, вихід за три стадії: 15,195). Темп. пл. 152,2 - 154,6 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,91 (с, 1Н), 8,64 (д, 3 - 1,3 Гц, 1Н), 7,68 (д, у) - 1,3 Гц, 1Н), 7,36 - 7,26 (м, 2Н), 7,12 (с, 2Н), 6,99 - 6,89 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н). ЕІ-МС т/;: 359|М|к.
Приклад 29 (в)
М осн
Сг о Ж й он
Зо Метил 2-(3-гідроксі-5-(З-п-етилфеноксипропін-1-іл))піколінамідоацетат
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 6, пропін замінювали на 3-(п- етилфенокси)пропін (160,6 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (105,0 мг, вихід: 28,595). Темп. пл. 112,2 - 114,3 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,91 (с, 1Н), 8,67 (д, / - 1,3 Гц, 1Н), 7,69 (д, У - 1,3 Гу, 1Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 6,92 - 6,82 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,73-2,70 (м, У - 6,6, 1,1 Гц, 2Н), 1,19 (т, у - 6,6 Гц, ЗН). ЕІ-МС тп/7: 368|М|к.
Приклад 30 (в)
М в) ваше ї о д- он 5
Ізопропіл 2-(З-гідрокси-5-(3-п-ціанофеноксипропін-1-іл))піколінамідоацетат
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 6, пропін замінювали на 3-(п- ціанофенокси)пропін (172,7 мг, 1,1 ммоль), та гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину замінювали на ізопропілгліцинат, відповідно, отримували білий твердий продукт (126,0 мг, вихід:
З32,195). Темп. пл. 120,2-123,1 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,91 (с, 1Н), 8,62 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 7,79 - 7,66 (м, ЗН), 7,20 - 7,09 (м, 2Н), 4,91-4,687 (м, У - 6,8 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 1,14 (д, У - 6,8 Гц, 6Н). ЕІ-МС п/7: 393|М|-.
Приклад 31 (в)
М в)
СА де 0 он
ХУ
Циклопропіл 2-(3-гідрокси-5-(З-п-фторфеноксипропін-1-іл))піколінамідоацетат
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 6, пропін замінювали на 3-(п- фторфенокси)пропін (165,0 мг, 1,1 ммоль), та гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину замінювали на циклопропіловий складний ефір гліцину, відповідно, отримували білий твердий продукт (117,0 мг, вихід: 30,495). Темп. пл. 107,2 - 109,9 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 8,91 (с, 1Н), 8,76 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,78 (д, у - 1,3 Гц, 1Н), 7,26 - 7,12 (м, 2Н), 7,09 - 6,96 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,33 (р, У - 7,0 Гц, 1Н), 0,47-0,45 (м, 2Н), 0,43 - 0,18 (м, 2Н). ЕІ-МС т/л:
ЗВАІМІ кн.
Приклад 32 (в) СНз
М М. - (о) о он с в
М,М'-диметил-(2-(3-гідрокси-5-(З-п-хлорфеноксипропін-1- іл))піколінамідо)ацетамід
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-(п- хлорфенокси)пропін (182,6 мг, 1,1 ммоль), та гідрохлорид метилового складного ефіру гліцину замінювали на М,М'-диметилгліцинамід, відповідно, отримували білий твердий продукт (97,0 мг, вихід: 24,295). Темп. пл. 177,2 - 179,9 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 8,91 (с, 1Н), 8,67 (д, у - 1,3 Гц, 1Н), 7,68 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 7,36 - 7,26 (м, 2Н), 7,00 - 6,89 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,87 (с, 6Н). ЕІ-МС т/;: 387|М|к.
Приклад 33 (в)
М он ваш о - он 2-(3-Гідрокси-5-(3-феноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3- феноксипропін (145,2 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (77,1 мг, вихід за дві стадії: 23,695). Темп. пл. 112,2-114,6 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-сбв) 5 8,69 (д, у - 1,2 Гц, 1), 8,20 (с, 1Н), 7,65 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,37 - 7,23 (м, 2Н), 6,94-6,85 (м, ЗН), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/г: 326|МІ".
Приклад 34 (в)
М он
САТ о ше он
А
2-(3-Гідрокси-5-(З-п-толілоксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-(п- метилфенокси)пропін (160,6 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (89,2 мг, вихід за дві стадії: 24,790). Темп. пл. 162,2 - 164,3 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,70 (д, У - 1,3 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,64 (д, ) - 1,2 Гу, 1Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 6,83 - 6,72 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,31 (с, 2Н), 2,31 (д, У 5 2,2 Гц, 1Н). БІ-МС т/2: 340|МІ".
Приклад 35 (в)
М он сн. | А че
Зо ж й он 2-(3-Гідрокси-5-(3-о-метилфеноксипропін-1-іл)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-(о- метилфенокси)пропін (160,6 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (99,4 мг, вихід за дві стадії: 29,195). Темп. пл. 154,3 - 156,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,73 (д, У - 1,3 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,64 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,19 - 7,03 (м, 2Н), 6,94-6,85 (м, 1Н), 6,69-6,65 (м, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,22 (д, У - 1,0 Гц, ЗН). ЕІ-МС т/2: 340|МІ".
Приклад 36 о
М он г о дщ- Он
Сон : 2-(3-Гідрокси-5-(3-п-етилфеноксипропін-1-іл)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-(п- етилфенокси)пропін (176,0 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (110,3 мг, вихід за дві стадії: 31,195). Темп. пл. 172,4 - 174,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,69 (д, - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,65 (д, ) - 1,2 Гу, 1Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 6,85 - 6,75 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,73-2,69 (м, У - 6,6, 1,1 Гц, 2Н), 1,19 (т, у - 6,6 Гц, ЗН). ЕІ-МС т/2: З354|МІ.
Приклад 37 (о)
М "Мой воли 2-(3-Гідрокси-5-(3-п-трет-бутилфеноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-(п-трет- бутилфенокси)пропін (206,8 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (110,3 мг, вихід за дві стадії: 31,195). Темп. пл. 180,1-182,5 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,70 (д, 9 - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,64 (д, ) - 1,2 Гу, 1Н), 7,37 - 7,26 (м, 2Н), 6,82 - 6,72 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 1,28 (с, 9Н). ЕІ-МС т/г: З382|МІ".
Приклад 38 (в)
М он сна | р же ой дхО он 2-(3-Гідрокси-5-(3-(2,3-диметилфеніл)оксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-(2,3- диметилфеніл)оксипропін (176,0 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт
Ко) (60,3 мг, вихід за дві стадії: 16,995). Темп. пл. 182,2 - 184,3 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,69 (д, У - 1,3 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,65 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 7,06 (т, у - 7,5 Гц, 1Н), 6,76 - 6,63 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,25 - 2,13 (м, 6Н). БІ-МС т/2: 354|МІ|У.
Приклад 39 о
М он ва о ШЕ он во ЦЯ, 2-(3-Гідрокси-5-(3-п-метоксифеноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-п- метоксифеноксипропін (180,0 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (80,1 мг, вихід за дві стадії: 22,495). Темп. пл. 223,3 - 225,6 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,73 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,65 (д, у - 1,2 Гц, 1Н), 6,79 (с, 4Н), 4,68 (с, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,60 (с, 2Н). ЕІ-МС т/г: 356|МІ".
Приклад 40 ів)
М он
Богу с" шк он й 2-(3-Гідрокси-5-(3-м-трет-бутилфеноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на З-м-трет- бутоксифеноксипропін (224,4 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (85,5 мг, вихід за дві стадії: 21,595). Темп. пл. 237,2 - 239,4 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,68 (д, У - 1,2 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,62 (д, У - 1,2 Гу, 1Н), 7,24 (т, у - 7,5 Гу, 1Н), 6,69-6,67 (м, У т 5,7, 1,9 Гц, 2Н), 6,48 (т, У - 2,0 Гу, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 1,41 (с, 9Н). БІ-МС т/: 98ІМІ.
Приклад 41 (о)
М он реа ху й дО он 0) й 2-(3-Гідрокси-5-(3-м-циклопропоксифеноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-м- циклопропоксифеноксипропін (206,8 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (95,0 мг, вихід за дві стадії: 24,995). Темп. пл. 212,3 - 214,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 8,80 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,78 (д, 9 -1,2 Гц, 1Н), 7,25(т,9 - 7,5 Гц, 1Н), 6,69-6,67 (м, 2Н), 6,48 (т, У - 2,1 Гу, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,17-3,14 (м, 1Н), 0,74 - 0,57 (м, 2Н), 0,52 - 0,32 (м, 2Н). БІ-МС т/2: З382|МІ".
Приклад 42 (в
М он
Бог о Ж: он що 2-(3-Гідрокси-5-(3-п-трифторметилфеноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-п- трифторметилфеноксипропін (220,0 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (79,0 мг, вихід за дві стадії: 20,395). Темп. пл. 197,2 - 199,5 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 68,70 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,66 (д, у - 1,2 Гу, 1Н), 7,56 - 7,47 (м, 2Н), 6,92 - 6,682 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/г: 394 МІ".
Приклад 43 (в)
М он фе -о де он су
ЕНЬС
2-(3-Гідрокси-5-3-(5-фторметилфуран-2-ілокси)-1-пропініл)/піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-(5- фторметилфуран-2-ілокси)пропін (180,0 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (95,0 мг, вихід за дві стадії: 26,595). Темп. пл. 187,2 - 189,3 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 68,71 (д, у -1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,63 (д, У - 1,2 Гу, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 6,90 - 6,79 (м, 1Н), 5,43(т,9 21,1 Гу, 1Н), 5,27 (т, у) 21,1 Гу, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/г: 348 МІ".
Приклад 44 в)
М он ваше щу. дон 9 во 2-(3-Гідрокси-5-(3З-п-хлорфеноксипропін- 1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-п- хлорфеноксипропін (182,6 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (95,0 мг, вихід за дві стадії: 26,5905). Темп. пл. 132,7 - 134,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,69 (д, у - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,65 (д, у - 1,3 Гу, 1Н), 7,33 - 7,22 (м, 2Н), 6,84 - 6,73 (м, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н). БІ-МС т/г2: 360 (МІУ.
Приклад 45 (в)
М он я ва о Ж: он 2-(3-Гідрокси-5-(3-о-хлорфеноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-о- хлорфеноксипропін (182,6 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (84,0 мг, вихід за дві стадії: 23,6905). Темп. пл. 127,1 - 129,4 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,74 (д, У -1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,64 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,31 (дд, У - 7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,83 (дд, у - 7,5, 2,1 Гу, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/г: 360 МІ".
Приклад 46 (е)
М он ваш о Ж он сі 2-(3-Гідрокси-5-(З-м-хлорфеноксипропін- 1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-м- хлорфеноксипропін (182,6 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (74,0 мг, вихід за дві стадії: 20,595). Темп. пл. 110,2 - 112,6 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,69 (д, -1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,64 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 7,24 (т, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,94 - 6,76 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/г: 360 |МІ".
Приклад 47 (е)
М он жу о он
Е
2-(3-Гідрокси-5-(3-п-фторфеноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-п- фторфеноксипропін (165,0 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (88,0 мг, вихід за дві стадії: 25,595). Темп. пл. 171,2-173,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-сб) 56 8,70 (д, у
Зо -1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,64 (д, у - 1,3 Гу, 1Н), 7,09 - 6,96 (м, 2Н), 6,88 - 6,75 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/г: 344 МІ".
Приклад 48 (в
М он
С о дх он
Вг 2-(3-Гідрокси-5-(3-м-бромфеноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-м- бромфеноксипропін (165,0 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (88,0 мг, вихід за дві стадії: 25,595). Темп. пл. 132,1 - 134,5 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,69 (д, -1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,64 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (м, 1Н), 7,15 (т, у) - 7,5 Гц, 1Н), 7,01 - 6,684 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). ЕІ-МС т/г: 404 МЕ.
Приклад 49 (в)
М он
С
МС. о о що 2-(3-Гідрокси-5-(3-м-ціанофеноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-м- ціанофеноксипропін (127,7 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (68,0 мг, вихід за дві стадії: 19,4905). Темп. пл. 181,2 - 183,4 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,69 (д, у -1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,75 - 7,61 (м, ЗН), 7,19 - 7,09 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). ЕІ-МС т/2: 351 МЕ.
Приклад 50 (в)
М он фе ж он (в) о
ДО щі) 2-(3-Гідрокси-5-(3-п-ацетамідофеноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-п- ацетамідофеноксипропін (207,9 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували жовтий твердий продукт (77,0 мг, вихід за дві стадії: 20,195). Темп. пл. 117,1 - 119,3 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,69 (д, у) - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,65 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,48 - 7,37 (м, 2Н), 6,88 - 6,78 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,10 (с, ЗН). ЕІ-МС т/г: 383 |МІ".
Приклад 51 (в
М он
ОК о ОН н
Я у (в) 2-(3-Гідрокси-5-(3-п-трет-бутилкарбамоїлфеноксипропін- 1-іл))піколінамідо оцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-(п-трет- бутилкарбамоїлфенокси)пропін (254,1 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували коричневий твердий продукт (77,0 мг, вихід за дві стадії: 20,195). Темп. пл. 141,2 - 143,5 "Сб. "Н ЯМР (300
МГу, ДМСО-ав) 6 8,73 (д, у) - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,73 - 7,62 (м, ЗН), 6,97 - 6,86 (м, 2Н), 5,99 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н). БІ-МС т/2: 425 |МІ".
Приклад 52 (в)
М тв ин о Ж йон 9
Нм. у (Фе) 2-(3-Гідрокси-5-(3-п-карбамоїлфеноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-п- карбамоїлфеноксипропін (190,3 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували коричневий твердий продукт (76,0 мг, вихід за дві стадії: 20,695). Темп. пл. 122,1 - 124,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 6 8,69 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,69 - 7,56 (м, ЗН), 6,97 - 6,86 (м, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). ЕБІ-МС т/2: 369 |МІ".
Приклад 53
(е)
М он реа су шд- он й й М (в) 2-(3-Гідрокси-5-(3-(М-метил-М-трет-бутилкарбамоїл)піридин-З3-ілокси)пропін- 1- іл)упіколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-((М- метил-М-трет-бутилкарбамоїл)піридин-З-ілокси)пропін, (269,5 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (106,0 мг, вихід за дві стадії: 24,1965). Темп. пл. 137,1 - 139,3 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 8,70 (д, у) - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,63 - 7,52 (м, 2Н), 7,06 - 6,95 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 1,21 (с, 9Н). БІ-МС т/2: 440 |М|".
Приклад 54 19) древня в 4 он а о 2-(3-Гідрокси-5-(3-(4-(піролідин-1-карбонілуфенокси)пропін-1-іл))піколінамідо оцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-((4- (піролідин-1-карбонілуфенокси))пропін (251,9 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (56,0 мг, вихід за дві стадії: 13,295). Темп. пл. 154,1 - 156,8 "С. "Н ЯМР (300
МГц, ДМСО-ав) 6 8,70 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,64 (д, У -1,2 Гу, 1Н), 7,55 - 7,44 (м, 2Н), 6,95 - 6,84 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,56 - 3,42 (м, 4Н), 2,03 - 1,687 (м, 4Н). БІ-МС т/2: 423 МЕ.
Приклад 55 )
СІ М он рдроаі: о д- он а у о) 2-(3-Гідрокси-5-(3-(4-(азиридиніл-1-карбоніл)у)феноксипропін- 1 -іл)-6- хлор)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, 2-гідрокси-5-бромпіридин-2- карбонову кислоту замінювали на З3-гідрокси-5-бром-б-хлорпіридин-2-карбонову кислоту, та пропін замінювали на 3-(4-(азиридиніл-1-карбоніл)у)уфенокси)пропін (251,9 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (76,0 мг, вихід за три стадії: 17,795). Темп. пл. 147,2 - 149,2 76. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,20 (с, 1Н), 7,92 - 7,77 (м, ЗН), 7,23 - 7,12 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 1,61 (с, 4Н). ЕІ-МС т/л: 429 МІ".
Приклад 56 о
М он
М од
Со (о)
Зо 2-(3-Гідрокси-5-(3-(4-(4-метил-1 4-діазепан-1-карбоніл)уфенокси)пропін-1-іл)у-фенокси-1- пропініл)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-((4-(4- метил-1,4-діазепан-1-карбоніл)уфенокси))пропін (299,2 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (86,0 мг, вихід за дві стадії: 18,495). Темп. пл. 168,9 - 172,1 "Сб. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав6) 6 8,73 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,66 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,55 - 7,45 (м, 2Н), 6,95 - 6,85 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,60-3,27 (м, 4Н), 2,90 (т, ) - 5,9 Гц, 2Н), 2,66 (т,
У 6,4 Гу, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 1,73-1,65 (м,2Н). БІ-МС т/г: 466 (МГ.
Приклад 57
(0)
М он
СС м 2-(3-Гідрокси-5-(3-п-фенілфеноксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-п- фенілфеноксипропін (228,8 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (95,0 мг, вихід за дві стадії: 23,695). Темп. пл. 201,5 - 203,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,69 (д, - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,73 (д, у - 1,3 Гц, 1Н), 7,64 - 7,53 (м, 2Н), 7,55 - 7,38 (м, 4Н), 7,36- 7,30 (м, 1Н), 7,12 - 7,01 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/лг: 402 МІ".
Приклад 58 (в
М он ваше ос 2-(3-Гідрокси-5-(3-(нафтален-2-окси)пропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3- (нафтален-2-окси)пропін (200,2 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (45,0 мг, вихід за дві стадії: 11,995). Темп. пл. 211,5 - 213,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,80 (д, 7 - 1,2 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,76 (д, У - 1,3 Гу, 1Н), 7,72 - 7,62 (м, 2Н), 7,56 (дт, у - 7,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,14 (дд, У - 7,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,97 (т, У - 1,7 Гц, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н). БІ-МС т/г: 376 МІ".
Приклад 59 о
М он 2 ваше
Ї й: р; - он (Ф)
М о. я 2-(3-Гідрокси-5-(3-(хінолін-5-окси)пропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-(хінолін-
Б-окси)пропін (201,3 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували коричневий твердий продукт (65,0 мг, вихід за дві стадії: 17,295). Темп. пл. 223,1 - 225,6 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,83 - 8,71 (м, 2Н), 8,44 (дд, у - 7,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,80 - 7,67 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), 6,70- 6,68 (м, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/г: 377 |МІ".
Приклад 60 (в)
М он ва о Ж он 7, 2-(3-Гідрокси-5-(3-(бензофуран-7-окси)пропін-1-іл)у)піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3- (бензофуран-7-окси)пропін (201,3 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували коричневий твердий продукт (75,0 мг, вихід за дві стадії: 20,495). Темп. пл. 196,1 - 198,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 68,70 (д, У - 1,2 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,66 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,52 (д, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,23 - 7,06 (м, 2Н), 6,99 (дд, у - 7,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,72 (дд, У - 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н).
БІ-МС т/2: 366 (МГ.
Приклад 61 (о)
М тм шй о де - он (о) ва сі 2-(3-Гідрокси-5-(3-(2,3-дихлорфеніл)оксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-(2,3- дихлорфеніл)оксипропін (218,9 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт
(62,0 мг, вихід за дві стадії: 15,795). Темп. пл. 152,2 - 154,6 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,74 (д, ) - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,64 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,28 (дд, У - 7,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,17 (т, У - 7,5 Гц, 1Н), 6,71 (дд, У - 7,4, 2,0 Гу, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). ЕІ-МС т/г: 394 |МІ".
Приклад 62 (в)
М он ав сх З 0 он
Ге) 2-(3-Гідрокси-5-(3-(3,4-дихлорфеніл)оксипропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-(3,5- дихлорфеніл)оксипропін (218,9 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (74,0 мг, вихід за дві стадії: 18,795). Темп. пл. 157,5 - 159,4 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 8,68 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,66 (д, у - 1,2 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9 - 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (дд, у - 7,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,97 (д, у) - 7,5 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/: 394 |МІ".
Приклад 63 (е)
Нас. М он реа воли 2-(3-Гідрокси-5-(3-п-циклопропілфеноксипропін-1-іл)-6-метил)піколінамідо оцтова кислота
Відповідно до способу з приклада 1, З-гідрокси-5-бромпіколінову кислоту замінювали на 3- гідрокси-о-бром-6-метилпіколінову кислоту (372 мг, 2 ммоль), та пропін замінювали на 3-п- циклопропілфеноксипропін (189,2 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували світло-жовтий твердий продукт (82 мг, вихід: 21,590). Темп. пл. 177,5 - 179,4 "С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) б 8,91 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,17 - 7,06 (м, 2Н), 6,93 - 6,82 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,76 (с, ЗН), 1,18 - 1,03 (м, 2Н), 0,90 - 0,72 (м, 2Н). БІ-МС т/2: 380 |МІ".
Приклад 64 (в
М он ваше ; аа 2-(3-Гідрокси-5-(З-анілінопропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3- анілінопропін (144,1 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (64,0 мг, вихід за дві стадії: 20,095). Темп. пл. 131,1 - 133,5 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-св) 6 8,75 (д, у - 1,3 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,63 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 7,11 - 6,97 (м, 2Н), 6,74-6,69 (м, 1Н), 6,64 - 6,52 (м, 2Н), 4,29 (с, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). БІ-МС т/г: 325 МІ".
Приклад 65 (в)
М он
ОСА
М д- он
Го в 2-(3-Гідрокси-5-((З-п-хлоранілінопропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-п- хлоранілінопропін (181,1 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (78,0 мг, вихід за дві стадії: 21,795). Темп. пл. 137,2 - 139,3 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-сав) 6 8,73 (д, 9 - 1,3 Гу, 1), 8,20 (с, 1Н), 7,71 (д, у - 1,2 Гц, 1Н), 7,07 - 6,96 (м, 2Н), 6,56 - 6,45 (м, 2Н), 4,13 (с, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н). ЕІ-МС т/г: 359 МІ".
Приклад 66
(Ф)
М он дра:
М дхЕ он що 2-(3-Гідрокси-5-(3-п-етиланілінопропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-п- етиланілінопропін (174,9 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (68,0 мг, вихід за дві стадії: 19,295). Темп. пл. 145,1 - 147,3 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 56 8,70 (д, у - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,64 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 6,99-6,90 (м, 2Н), 6,63 - 6,53 (м, 2Н), 4,11 (с, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,64-2,5 (м, 2Н), 1,19 (т, У - 6,6 Гц, ЗН). ЕІ-МС т/2: 353 |МІ|".
Приклад 67 (9)
М, он
Огу і ше он 2-(3-Гідрокси-5-(3-(М-метил-М-п-імідазол-2-ілфеніл)аміно)пропін-1-іл))піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-((М- метил-М-п-імідазол-2-ілфеніл)аміно)пропін (131,2 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (68,0 мг, вихід за дві стадії: 16,7905). Темп. пл. 199,1-201,7 "С. "Н ЯМР (300 МГц,
ДМСО-ав) б 8,49 (д, у - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,65 - 7,53 (м, ЗН), 7,41 (с, 1Н), 6,97 - 6,86 (м, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,97 (с, ЗН). БІ-МС т/2: 405 МІ".
Приклад 68 (в)
М он рда:
М дш-х он
У
Е
2-(3-Гідрокси-5-(3-((М-феніл-М-3,4-дифторфеніл)аміно)пропін-1-іл))піколінамідо оцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-((М- феніл-М-3,4-дифторфеніл)аміно)пропін (267,3 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (72,0 мг, вихід за дві стадії: 16,495). Темп. пл. 205,2 - 207,3 "С. "Н ЯМР (300
МГц, ДМСО-св) 6 8,80 (д, У - 1,2 Гу, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,63 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,30 - 7,17 (м, 4Н), 7,11 - 6,96 (м, 1Н), 6,93-6,90 (м, 1Н), 6,79-6,76 (м, 1Н), 6,66-6,56 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н).
БІ-МС т/: 437 МЕ.
Приклад 69 (о)
М он чу фев гу
М -дщ- Он о,
ОСоНь 2-(3-Гідрокси-5-(3-(М-трет-бутил-М-3-метил-4-етоксифеніл)аміно)пропін-1-іл)у) піколінамідооцтова кислота
Спосіб отримання є таким самим, як той, що з приклада 1, пропін замінювали на 3-((М-трет- бутил-М-З-метил-4-етоксифеніл)аміно)пропін (269,5 мг, 1,1 ммоль), відповідно, отримували білий твердий продукт (82,0 мг, вихід за дві стадії: 18,6965). Темп. пл. 210,2 - 212,6 "Сб. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 8,62 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,37 (д, У - 1,2 Гц, 1Н), 6,99-6,96 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,58 - 6,48 (м, 1Н), 4,09 (с, ЗН), 4,07 (с, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 2,23 (д, У - 1,0 Гц, ЗН), 1,43 (т, У - 5,9 Гц, ЗН), 1,22 (с, 1ОН). ЕІ-МС т/: 439 |М|У.
За довіреністю,
Патентний повірений Пахаренко О.В., реєстр. Мо 136
РЕФЕРАТ
Представлений винахід відноситься до галузі медичної хімії. Зокрема, представлений винахід стосується класу інгібіторів алкінілліридинпролілгідроксилази формули (1).
о віді к2 | Ма хи то р саке (в) (Оп І
Експерименти показують, що така сполука має гарну активність інгібування пролілгідроксилази, та може підвищувати продукування та секрецію еритропоетину в клітинній або тваринній моделях, таких як анемія при хронічному захворюванні нирок, та ішемічні захворювання, такі як ішемічний інсульт, ішемія міокарду та інші аналогічні захворювання.
Представлений винахід також розкриває спосіб отримання такої сполуки.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: о вір т и; р я шко во зах о а, в якій Х являє собою МН, МСНз або СНе; У являє собою водень, гідрокси, метокси або етокси; во Ї являє собою -СН»е-, -СНгО- або Сн, В5 являє собою водень, С:і-Сзалкіл або феніл; п являє собою 0 або 1; А" являє собою Сі-Слалкіл, феніл, заміщений феніл, 5-6-ч-ленний гетероарил, який містить кисень або азот, заміщений 5-6б--ленний гетероарил, який містить кисень або азот, замісник о нн Я от являє собою Сі-Слалкіл, С:і-Сзалкокси, С:-Слгалогеналкіл, галоген, ціано, У м-с-к , ІФ) -05-МВЯВе . - о. : ; феніл або 5-6--ленний гетероарил, який містить кисень або азот, де К/ являє собою Сі-Слалкіл; З та ЕЕ? кожен незалежно являє собою водень або Сі-Слалкіл, або Е8 та РУ є зв'язаними, утворюючи 3-7-членний гетероциліл, який містить азот; Вг являє собою водень, галоген або метил; ВЗ та Е" кожен незалежно являє собою водень, метил або етил; та ЕК? являє собою гідрокси, С1- Слалкокси або -МА'ОВ; Іо та КЕ" кожен незалежно являє собою водень, метил або етил.
2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 1, в якій Х являє собою МН.
3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 1, в якій Ї являє собою -СНе-, - Ко
Щк. СНоО- або Сн, Вб являє собою водень, метил, трет-бутил або феніл.
4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 1, в якій КЕ" являє собою заміщений феніл, замісник являє собою метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, циклопропіл, метокси, трет- Зо бутокси, циклопропокси, феніл, ціано, галоген, фторметил, трифторметил, імідазоліл, . . . сенвк сина ВВ ацетиламіно, циклопропілкарбоксамідо або "ТЯ МАК, де В8 та В? кожен незалежно являє собою водень, метил, бутил або /лтрет-бутил, або КЗ та БУ є зв'язаними, утворюючи циклопропіламіно, тетрагідропіроліл або М-метилгомопіперазиніл.
5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 1, в якій К' являє собою циклопропіл, трет-бутил, феніл, нафтил, хіноліл або бензофураніл.
6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 1, в якій ЕЗ або В" являє собою водень.
7. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 1, в якій Е? являє собою -МН», - МНеН», гідрокси, метокси, ізопропокси, циклопропокси або циклопропілметокси.
8. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 1, в якій Х являє собою МН, ХУ являє собою гідрокси, К2, ВЗ та К7 являє собою водень, КЕ? являє собою гідрокси або Сі-Слалкокси, І.
являє собою -СНо- або -СН2О-, п являє собою 0 або 1, та К' являє собою заміщений феніл, замісник являє собою С.і-Сдлалкіл, С--Слалкокси або галоген.
9. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 1, в якій сполуку вибирають з групи, яка складається з: о ІУ Я он ? о Я З па я ї - см дров ща стен дви и ку ОВ І н х ом 5 шк шк А я Й ї вони НН м: р нави:
в. не шу Фк з з не т з з о . о т а ; оо шк я ов роя цито он пе георооснь ню рак ї є Б ІВ І ЗЕНИК дис ННІ як м ач 5 - я яю Ге. ре МЕ й. Кві. ради я вид а їх рат ЗНУ і с Зк Ей нал шо СН З бана . В 4 Я я з СНУ ре пи: ши ме й нок рен п ще Со сн до м с : о а р авт о щі - А ї А о Я й С вий Е А Я Е Ж а сти й о о с. І ї СНЬ - о шк еру й Ми мирян рр Н рес З НІ ЦІ ц ! і й ПІ у ра В жон не р а щожй Зоб Я 0 ой С ун с , Кк ей а о рерситу в ем он ни он в шк й НІ Я НИ К ох ри М дяк на і си -- ад й Ж й стю о 09 у ост» що ї рі г Ї он ля чроя ге ця Ї й ту я но ск я оно р шк и: ШИ ер й й ря о Й з 1 ЇЇ Яд що Ї яя во о ! . ! в х В Ка З; Й ях г ти рон я А лот Со зи Ше ак и в ще я у ра 9 сан що М ди ЕЙ, й її НВ а ох и на ша нюбто Ян. нафнесвню о ї3 з з з А зи о зй мМ со жен я ге ситу ї Ц н он Но, о ц о і ДЕК ОН ке и МИ А р в Ї ві й ї сан є М з в ле г і ен; Га Ж оч т тон дит дм К о зу -е їй Ї рей дово сн ц вн як що Гай й злити сон тож КН шк к зи з 2 ї З и ни ся МН Ми ит и ОН, я рих, а ШУ р Гор вв Бо я ІЗІ ба сах о раль о дело тон я ом ше оон р ке; й ру пи пк? я п Ж -і Й пан 27 як волю о сна ї М. ро и: о т і шва - 7 Ж ві й ї тв ге Ктуон - ще оно пи тотон АКА вн о Го ш Я сера Е дви а з щи з о о о її утро М Ж яні ОМ ; М. А уттуон воші: Га у що он сне, дитину |в) я сн дн дк он оон ко - пон Я я ню ще єю з з а з Месники ОВ шо Зв Кошеї ї Гу КИ Ще шк: Ше р: вк: ШИЯ сн» дютсятоно З а ней в небу Ї ж БЕ ох «Ж ЇЇ нсо В з з з ї а Є Мін Те Я «Му дб «ОН о до а й о А ек. Н в що Я я уОН й он да хо пи я сх ний ме Ї й Ж жк І (Я рак: Ше ля Ск иа ї ща пани й Ша Зоя Ї во Же , що в з : о о -- Я дон ЩІ щ й пе еІн аши соку а ДЕ тон що щкт весен о Ф 7 зон З ср пу Хр що а ЛА й й : ; де гне о ; з з а ами син о Й ї С Й ї «МУ Ж уих ун г тр я ло о. Ето не зон І , цій н й о. я: ша "о о се ща й он пт ни ж Я: нн й ї ші І й бі ЕТ щи Ве з з з о а сть лу чртр у ві о ри сно З ри й он о р ше С р 4 , Н. , о о пе утуен ре том р рон : а о ре он. 9 ро зон о Ст о де Он рен | зр ної І рі ще М Ще нм я Аа нн 7 ЩЕ з з з ї М ї с уОН о соку ОКУ ав дон о р жа ; й о у гу шк СТ я - ре я тон А - со ря о б с з з з са дюн Во й ї су би я ов С зни не о ? сь АХ учи он І і І. «Ме сти ; Ві н ; Ще їх й М. Я ш- он одне "он о Хек в я Ї Ж Кт наван ж оо он НИ дині, о Я а ше тт КЕ ї по Я он ще ср Є ера я дин Ві А дощі з ж з з ї о п шк М их ОМ Й ТЕЙ яд и у он ОД щВ: М п: свк ви й Ї Я щі |у дя сон щі дан а зн о ав Я ск се ваш он що у бо пер й ша -- А й а що , ї о ок, ин иоВ Її р ДА ти: шле Ї й М й й осн і Ї ! н ; Її и н нн рос он ; си дин ге рака І пот й н и озон В кон пи пий и М й ї К! Її и Ше ри і т (С ; м явНю ; Ї г о М. щем ана . А их І су В ДЖ пики КН, Її. й Н ІЙ г зу Га Я: рі | дб о я о ра ке У ва й "ху пол он пт т ! Я ТУ І я | небі в ь та Оса» , зАнн ;
10. Спосіб отримання сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за пунктом 1, який включає стадію: а яв кни не З від 2 Ї КА вв Кон Н Кк Ж в. КОМ шин їй о ще ШИ: зе Ух З т ва: а ши М ще В пн нчннк у ЖК |! В! Е Ву Каталіор реакції с. ре а шк по пух ення к Є ши З Ше Б ів в якій ЕК", В2г, ВУ, ВУ, Х, У, п та ГІ. є такими, як визначено в пункті 1.
11. Спосіб отримання сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за пунктом 1, який включає стадію: ОО дея - 0 І моля Кия Б Ше Кому ко» Гіковіз ШЕ а: ЩІ і Й х печену ху тн рі ї : 7 ТЦ оеееекимтстстн ре я х х хо, га Ж м Б В Ву Каталізатов реак у я ОТЖЕ х сов НА свовучення я й в! ус т що Мах У а . В в якій ЕК", В2г, ВУ, ВУ, Х, У, п та ГІ. є такими, як визначено в пункті 1.
12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким одним з пунктів 1-9, та фармацевтично прийнятний носій.
13. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пунктів 1- 9 або фармацевтичної композиції за пунктом 12 у виробництві лікарського засобу для інгібування пропілгідроксилази.
14. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пунктів 1- 9 або фармацевтичної композиції за пунктом 12 у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання, пов'язаного з еритропоетином.
15. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким одним з пунктів 1- 9 або фармацевтичної композиції за пунктом 12 у виробництві лікарського засобу для лікування анемії або ішемічного захворювання.
16. Застосування за пунктом 15, де ішемічне захворювання являє собою ішемічний інсульт або захворювання, пов'язане з ішемією міокарда.
UAA201804628A 2015-10-09 2015-11-27 Інгібітор алкінілпіридинпролілгідроксилази та спосіб його отримання та застосування в медицині UA120407C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510648342.9A CN105130888A (zh) 2015-10-09 2015-10-09 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途
PCT/CN2015/095728 WO2017059623A1 (zh) 2015-10-09 2015-11-27 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120407C2 true UA120407C2 (uk) 2019-11-25

Family

ID=54716523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201804628A UA120407C2 (uk) 2015-10-09 2015-11-27 Інгібітор алкінілпіридинпролілгідроксилази та спосіб його отримання та застосування в медицині

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10889546B2 (uk)
EP (1) EP3360862B1 (uk)
JP (1) JP6635562B2 (uk)
KR (1) KR20180063229A (uk)
CN (2) CN105130888A (uk)
AU (1) AU2015411258B2 (uk)
BR (1) BR112018005969A2 (uk)
CA (1) CA3000040A1 (uk)
DK (1) DK3360862T3 (uk)
ES (1) ES2794002T3 (uk)
HK (1) HK1247613A1 (uk)
HR (1) HRP20200907T1 (uk)
HU (1) HUE049409T2 (uk)
LT (1) LT3360862T (uk)
MX (1) MX2018003832A (uk)
PL (1) PL3360862T3 (uk)
PT (1) PT3360862T (uk)
RU (1) RU2692494C1 (uk)
SI (1) SI3360862T1 (uk)
UA (1) UA120407C2 (uk)
WO (1) WO2017059623A1 (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130888A (zh) 2015-10-09 2015-12-09 中国药科大学 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途
CN107417605A (zh) * 2017-08-02 2017-12-01 江苏艾立康药业股份有限公司 作用于脯氨酰羟化酶的吡啶衍生化合物
BR112020007499A2 (pt) * 2017-10-25 2020-10-06 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. forma cristalina do inibidor de alquinil piridina prolil hidroxilase e processo para a preparação da mesma
CN110240562B (zh) * 2018-03-08 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种脯氨酰羟化酶抑制剂的可药用盐、晶型及其制备方法
JP2021523921A (ja) * 2018-05-24 2021-09-09 蘇州盛迪業生物医薬有限公司Ｓｕｚｈｏｕ Ｓｕｎｃａｄｉａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． アルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の製造方法
CN109593084B (zh) * 2019-01-23 2021-09-28 中国药科大学 脯氨酰羟化酶小分子光敏前药及其制备方法与应用
BR112021017188A2 (pt) * 2019-03-04 2021-11-09 Jiangsu Hengrui Medicine Co Composição farmacêutica de inibidor da prolil hidroxilase e método de preparação do mesmo
CN112741834A (zh) * 2021-02-07 2021-05-04 复旦大学附属中山医院 HIF-1α降解抑制剂在制备酮体水平升高的冠心病药物中的应用
CN116120340B (zh) * 2021-11-15 2023-10-31 艾立康药业股份有限公司 一种吡啶并噁嗪类化合物及其制备方法、组合物和用途
CN116514710B (zh) * 2022-01-21 2024-07-05 中国药科大学 环取代炔基吡啶甲酰甘氨酸衍生物、制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4410480A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HUE041300T2 (hu) * 2006-06-26 2019-05-28 Akebia Therapeutics Inc Prolilhidroxiláz inhibitorok és alkalmazási eljárások
ES2393326T3 (es) * 2006-12-18 2012-12-20 Amgen, Inc Compuestos basados en azaquinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasas, composiciones y usos de los mismos
CL2008000066A1 (es) 2007-01-12 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de (5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)glicina, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anem
TW201141839A (en) * 2010-04-19 2011-12-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Substituted 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compounds
US9738604B2 (en) * 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
CA2842730C (en) 2011-07-22 2018-08-21 Beijing Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Polymorphic forms of compounds as prolyl hydroxylase inhibitor, and uses thereof
CN105130888A (zh) 2015-10-09 2015-12-09 中国药科大学 炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN105130888A (zh) 2015-12-09
PL3360862T3 (pl) 2020-09-21
BR112018005969A2 (pt) 2018-10-16
CN107848976B (zh) 2020-11-17
AU2015411258B2 (en) 2020-09-17
HK1247613A1 (zh) 2018-09-28
US10889546B2 (en) 2021-01-12
EP3360862B1 (en) 2020-04-22
PT3360862T (pt) 2020-05-27
RU2692494C1 (ru) 2019-06-25
SI3360862T1 (sl) 2020-08-31
JP6635562B2 (ja) 2020-01-29
KR20180063229A (ko) 2018-06-11
HRP20200907T1 (hr) 2020-09-04
EP3360862A1 (en) 2018-08-15
MX2018003832A (es) 2018-06-18
CA3000040A1 (en) 2017-04-13
US20200407319A1 (en) 2020-12-31
CN107848976A (zh) 2018-03-27
EP3360862A4 (en) 2018-08-15
JP2018529690A (ja) 2018-10-11
ES2794002T3 (es) 2020-11-17
WO2017059623A1 (zh) 2017-04-13
DK3360862T3 (da) 2020-06-02
AU2015411258A1 (en) 2018-05-10
LT3360862T (lt) 2020-07-10
HUE049409T2 (hu) 2020-10-28
US20180305317A1 (en) 2018-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120407C2 (uk) Інгібітор алкінілпіридинпролілгідроксилази та спосіб його отримання та застосування в медицині
RU2453536C2 (ru) Ингибиторы гистондезацетилазы
RU2283833C2 (ru) Амиды антраниловой кислоты, способы их получения, их применение в качестве антиаритмических средств, а также содержащие их фармацевтические композиции
RU2293727C2 (ru) Амиды антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью и содержащие их фармацевтические композиции
AU2015219920B2 (en) Triazine compound and use thereof for medical purposes
NZ257770A (en) 3- acylpyrazole and pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives
JP2020533328A (ja) ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
WO2015096771A1 (zh) 2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-磺酰胺类化合物及其组合物和应用
WO2009047615A2 (en) Novel histone deacetylase inhibitors
JP4972266B2 (ja) 増殖性疾患を処置するためのα，β−不飽和スルホン
CA3048602A1 (en) Antitumor agent and bromodomain inhibitor
TWI762634B (zh) 胺基-芳基-苯甲醯胺化合物及其使用方法
CA2517446A1 (en) 6-sulfonamide quinoline and chromene derivative as androgen receptor antagonists
JPS6252A (ja) イソプレノイドアミン誘導体および抗潰瘍剤
EP0287270B1 (en) Biologically active compounds
WO2019178480A1 (en) Pyrazole-containing macrophage migration inhibitory factor inhibitors
JP6867998B2 (ja) ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物
CN102260246B (zh) 低毒性cb1受体抑制剂、其制备方法及其在制备戒毒、减肥或治疗糖尿病药物中的应用
WO2015028938A1 (en) Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators
CN109232426A (zh) 一种n－羟基－5－取代－1h－吡唑－3－甲酰胺化合物及其制备方法和用途
JP2021512097A (ja) ベンズアミド化合物ならびにその調製方法、使用および医薬組成物