JP2018529690A - アルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、及びその製造法及び医薬用途 - Google Patents

アルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、及びその製造法及び医薬用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬品化学の分野に関する。具体的には、本発明はアルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤（I）の部類に関する。実験は、そのような化合物がプロリルヒドロキシラーゼを阻害する良い活性を有し、細胞や動物モデルでエリスロポエチンの産生や分泌を高めることができ、従って赤血球の産生を促進し、慢性腎臓疾患貧血などの貧血症や、虚血性脳卒中、心筋虚血及び他の関連疾患などの虚血性疾患の治療や予防に用いることができることを示している。本発明はそのような化合物の製造法も開示する。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品化学の分野に関する。具体的には、本発明はアルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の部類に関する。この種類の化合物は、エリスロポエチンの産生と分泌を高めることができ、それにより赤血球の産生を促進するため、慢性腎臓疾患における貧血などの貧血症や、虚血性脳卒中、心筋虚血及び他の関連疾患などの虚血性疾患の治療や予防に用いられる。
貧血症とは、一般に血中の酸素濃度の低下につながるヘモグロビンや赤血球における何らかの異常をいう。貧血症は、また、慢性感染症、腫瘍性疾患、骨髄の結果的な炎症抑制障害等を含む、慢性炎症などの慢性疾患に伴って発症することもある。慢性疾患の貧血症、例えば慢性腎臓疾患における貧血症は、医薬における最も一般的な症候群の１つである。慢性腎臓疾患における貧血症の主な原因は、エリスロポエチン（EPO）(非特許文献１)の不十分な分泌である。EPOの不十分な分泌は赤血球の産生を妨げて、その結果貧血症を発症する。EPOの発現と分泌は、転写制御因子低酸素誘導因子（HIF）によって制御される。完全な転写機能を持つHIFタンパクは、２つのサブユニットHIF-αとHIF-βからなり、HIF-αはプロリルヒドロキシラーゼ（PHD）により制御され、PHD酵素はHIF-αをヒドロキシル化して、その分解を促進する。ヒトにおいては、プロリルヒドロキシラーゼ２（PHD2）はHIFレベルを制御する最も優性のサブタイプである（非特許文献２）。in vivoのプロリルヒドロキシラーゼ（PHD）の活性が阻害されると、HIF-αサブユニットがin vivoで安定化され、そのためそれが核に入って、核内でHIF-βサブユニットに結合し、安定なHIF二量体を形成する。二量体は、さらに下流遺伝子の発現を引き起こし、それによってEPOの発現と分泌を促進する。それ故、プロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害は、HIF-αのレベルを増加し、EPOの産生を促進して、それにより赤血球の成熟を促進し、酸素輸送における血液の能力を高めて、貧血症や虚血性症状を改善する。
Nephrol Dial Transplant 17(2002)2-7 Journal of Medicinal Chemistry 56(2013)9369-9402
本発明は、プロリルヒドロキシラーゼ（PHD）の活性を阻害することができる小分子化合物を提供する。該化合物は、PHDを阻害することによってHIF-αの含有量を増加して、それによりEPOの産生と分泌を増加させ、赤血球の成熟を促進し、そして酸素輸送における血液の能力を高める。該化合物は、慢性腎臓疾患、心筋虚血、脳虚血、脳卒中等における貧血などの、貧血症や虚血性疾患の治療や予防に用いられる。
本発明化合物の構造は、次の通りである：
式中、Xは、NH、NCH3またはCH2を表し；
Yは、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し；
Lは、-CH2-、-CH2O-または
を表し；
R6は、水素、C1-C4アルキルまたはフェニルを表し；
ｎは、０または１を表し；
R1は、C1-C4アルキル、フェニル、置換フェニル、酸素または窒素を含有する5〜6員ヘテロアリ−ル、酸素または窒素を含有する置換5〜6員ヘテロアリ−ルであり、該置換基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、
、
、フェニルまたは酸素または窒素を含有する5〜6員ヘテロアリ−ルであり、式中、R7はC1-C4アルキルを表し；R8及びR9は、それぞれ独立して水素またはC1-C4アルキルを表し、またはR8及びR9は結合して窒素を含有する３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
R2は、水素、ハロゲンまたはメチルを表し；
R3及びR4は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチルを表し；そして
R5は、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシまたは-NR10R11を表し；R10及びR11は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチルを表す。
Xは、好ましくはNHを表す。
Lは、好ましくは-CH2-、-CH2O-または
を表し；
R6は、好ましくは水素、メチル、tert-ブチルまたはフェニルを表す。
R1は、好ましくは置換フェニルを表し、該置換基はメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メトキシ、tert-ブトキシ、シクロプロポキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、フルオロメチル、トリフルオロメチル、イミダゾリル、アセチルアミノ、シクロプロピルカルボキサミドまたは
であり、R8及びR9は、それぞれ独立して水素、メチル、ブチルまたはtert-ブチルを表し、またはR8及びR9は結合してシクロプロピルアミノ、テトラヒドロピロリルまたはN-メチルホモピペラジニルを形成する。
R1は、また好ましくはシクロプロピル、tert-ブチル、フェニル、ナフチル、キノリルまたはベンゾフラニルを表す。
R3またはR4は、好ましくは水素を表す。
R5は、好ましくは-NH2、-NHCH3、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシまたはシクロプロピルメトキシを表す。
本発明は、また化合物（I）の薬剤的に許容される塩及び溶媒和物を含み、それら両者は化合物（I）として同じ薬理学的効果を有している。
本発明は、化合物（I）またはその薬剤的に許容される塩または溶媒和物、及び1以上の薬剤的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含有する医薬組成物を開示する。
本発明は、また、例えば疾患がプロリルヒドロキシラーゼを阻害することにより治療できる貧血症であるような、プロリルヒドロキシラーゼを阻害することによるプロリルヒドロキシラーゼ介在性疾患の治療薬の製造における化合物（I）及び/またはその薬剤的に許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
本発明化合物の臨床用量は、0.01〜1000 mg/日であり、疾患の重症度や剤形によってこの範囲から逸脱することもできる。
特定の実施態様において、式（I）の化合物は、塩を形成するのに十分な酸性官能基を含んでいる。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び亜鉛の塩などの薬剤的に許容される塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び亜鉛などの金属カチオンの薬剤的に許容される炭酸塩及び炭酸水素塩；メチルアミン、エチルアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルアミンを含む、有機一級、二級及び三級アミンの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
本発明は、また、次のステップ：
（式中、R1, R2, R3, R4, X, Y, n及びLは、上記で定義した通りである。）
を含む、式（I）関連化合物の製造方法も提供する。
中間体VIは、次のスキームにより合成できる。
本発明化合物の幾つかの薬力学試験データを以下に示す：
血管内皮増殖因子（VEGF）及びEPOは、in vivoでのHIFの増加を示す２つのマーカーである（Journal of Medicinal Chemistry 55(2012)2945-2959）。PHDの活性が阻害されると、in vivoでのHIFの含量が増加する。HIFは核に入って下流遺伝子の発現を誘発し、そしてin vivoでのEPO、VEGF等の発現レベルが増加する。化合物は、VEGFとEPOの発現を測定することによって細胞レベルでのPHD活性の阻害とHIFの増加の能力を試験した。同時に、FG-4592（特許出願WO 2013013609A1）は、現在第III相臨床試験に入った貧血症を治療するPHD2阻害薬である。本発明において、FG-4592を陽性コントロール化合物として用いる。
表１ 幾つかの本発明化合物のプロリルヒドロキシラーゼ阻害活性と関連する生物活性
a ND：測定しなかった; b 化合物の構造は具体的な実施例に示す; c FG-4592の構造:
。
表１からわかるように、本発明化合物は強いプロリルヒドロキシラーゼ２阻害活性を有している。
さらに、特許出願US2007/0299086 Alは、一連のプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を開示しており、その中でより良い活性を持つ化合物の構造は：
である。
本発明化合物はアルキニル基が直接ピリジン核の５位に結合していることを特徴とし、この位置にアルキニル基を導入すると、プロリルヒドロキシラーゼに対する化合物の阻害活性を大きく高めることができる。本発明化合物の活性をUS2007/0299086 Alの化合物のものと比較するために、幾つかの特許出願US2007/0299086 Alの化合物を合成した（合成法はTetrahedron Lett., 2015, 56(35), 5017-5019に記載されている）。プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性は、同じバッチで本発明の同じ活性試験法に従って評価した。幾つかの本発明化合物の特許出願US2007/0299086の化合物との比較結果を以下に示す：
表２ 幾つかの本発明化合物の特許出願US2007/0299086の化合物との比較
他の置換基が実質的に同じ場合、本発明におけるアルキニル基の導入はプロリルヒドロキシラーゼ２に対する化合物の阻害活性を著しく高めることができるということが、表２の化合物の比較データから判る。
蛍光偏光法（Biochemical and Biophysical Research Communications 337 (2005) 275-280）：データは薬物添加の１時間後に蛍光偏光装置を用いて読み取り、溶媒をコントロールとして用いた。プロリルヒドロキシラーゼに対する化合物の阻害率は下記の式を用いて計算し、IC50を同時に計算した。結果は表１及び３に示す。
プロリルヒドロキシラーゼ２（PHD２）サブタイプに加え、プロリルヒドロキシラーゼ３（PHD３）サブタイプはHIFの量を制御することができる。従って、代表的な化合物についても、そのPHD３阻害活性を試験した。試験結果は次の通りである。
表３ 幾つかの本発明化合物のプロリルヒドロキシラーゼ３に対する阻害活性
式は次の通りである：阻害率％＝100*(1 - (測定値-ブランク)/(負の値-ブランク))
表１及び３から判るように、本発明化合物は強いプロリルヒドロキシラーゼ２及び３阻害活性を有している。中でも、幾つかの化合物の活性は、陽性薬FG-4592のものより著しく優れている。
細胞レベルでのVEGF及び細胞レベルでのEPOに対する幾つかの本発明化合物の活性試験を次に示す。方法はBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23(2013) 5953-5957に従い、試験は投与２４時間後に、それぞれVEGF及びEPOキットを用いて行った。結果は表１に示す。
Hep3B細胞：ヒトヘパトーマ細胞
本発明化合物は、細胞におけるVEGF及びEPOのレベルを著しく増加させる能力を有し、細胞レベルでより良い活性を示すことが表１から判る。
同時に、細胞レベルでのウエスタンブロット試験も幾つかの本発明化合物について行った。表４は、幾つかの本発明化合物が細胞におけるHIF-αのレベルについて高める効果を有するか否かを示す試験結果を示している。
表４ 幾つかの本発明化合物は細胞におけるHIF-αのレベルを増加できるか
同時に、細胞レベルでの幾つかの化合物のウエスタンブロットの結果を図１に示す。
動物レベルでのVEGF及び細胞レベルでのEPOに対する幾つかの本発明化合物の活性試験を次に示す。方法はJournal of Medicinal Chemistry 55(2012) 2945-2959に従い、試験は投与４時間後に、それぞれVEGF及びEPOキットを用いて行った。結果は下記の図２に示す。
図２から判るように、本発明化合物は動物レベルでVEGFとEPOの発現を著しく増加させることができ、本発明化合物が動物レベルで有効であることを示している。
本発明のアルキニルピリジン化合物は、分子、細胞及び動物レベルで良い生物活性を有している。本発明化合物は動物レベルで血中のエリスロポエチン（EPO）レベルを増加させることができ、それにより赤血球の産生を促進して、慢性疾患、虚血性疾患及び造血系関連疾患に関連する貧血の治療や予防に用いることができる。
細胞レベルでの幾つかの化合物のウエスタンブロット試験の結果を示す図である（Hep3B細胞：ヒトヘパトーマ細胞：化合物濃度：50 μM, 250 μM, 投与後24時間）。 濃度50 μMでの化合物14、15、47及びFG-4592の投与24時間後の細胞中のVEGF及びEPOの増加レベルの試験を示す図である（モデル：C57B1/6マウス、雄、8-9週齢）。
本発明の詳細な説明
実施例1
2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸
1) メチル2-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン)カルボキサミドアセテートの調製
化合物III 3-ヒドロキシ-5-ブロモピコリン酸(3.47 g, 16 mmol)を150 mLのジクロロメタンに溶解した後、7.3 mLのトリエチルアミン及びHOBt(3.26 g, 24 mmol)を加えた。該混合物を10分間攪拌した後、EDCI(4.59 g, 24 mmol)を加えた。該混合物を10分間攪拌した後、グリシンメチルエステル塩酸塩(2.4 g, 19.2 mmol)を加えた。該混合物を室温で6時間攪拌した。該混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(100 mL)、水(2×100 mL)及び飽和鹹水(2×100 mL)で順次に洗浄した。該混合物無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(1.88 g, 収率: 65.3%)。m.p. 143.6-145.7℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 3.3 Hz, 2H,), 3.83 (s, 3H); EI-MS m/z: 288/290[M]+.
2) 2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸メチルの調製
化合物2-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン)カルボキサミド酢酸メチル(288 mg, 1 mmol)及びプロピン(44 mg, 1.1 mmol)を6 mLのDMFに溶解した後、6 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、40 mgのヨウ化第一銅及び40 mgのジクロロ(ビス(トリフェニルホスフィン))パラジウムを加えた。該混合物を慣用法により80℃、6時間またはマイクロ波により80℃、15分間加熱した後、該反応は実質上完了した。反応終了後、100 mLのジクロロメタン及び60 mLの塩酸(3 mmol)を加えた。分離した後、該溶液を水(2×100 mL)及び飽和鹹水(2×100 mL)で順次に洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(124.5 mg, 収率: 50.2%)。m.p. 119.2-121.5℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); EI-MS m/z: 248[M]+.
3) 標記化合物2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸の調製
2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸メチル(100.0 mg, 0.4 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、3 mLの1 M水酸化リチウムを加えた。該混合物を30℃で3時間加熱し、反応を完了させた。その後、反応溶液中のテトラヒドロフランを加圧蒸留により除去し、そして氷浴中で3 mmolの希釈塩酸を加え、白色の固体を析出させた。該白色固体を濾過して乾燥し、白色の生成物を得た(61.0 mg, 収率: 65.2%.)。m.p. 179.1-181.3℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.85 (s, 3H); EI-MS m/z: 234[M]+.
実施例2
2-(3-ヒドロキシ-5-イソプロピルエチニル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、プロピンの代わりにイソプロピルアセチレン(74.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(112.0 mg, ２工程の収率: 42.7%)。m.p. 155.5-157.8℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H); EI-MS m/z: 262[M]+.
実施例3
2-(3-ヒドロキシ-5-tert-ブチルエチニル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、プロピンの代わりにtert-ブチルアセチレン(90.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の化合物を得た(98.0 mg, ２工程の収率: 35.5%)。m.p. 165.2-167.8℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.27 (s, 9H); EI-MS m/z: 276[M]+.
実施例4
2-(3-ヒドロキシ-5-シクロプロピルエチニル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、プロピンの代わりにシクロプロピルアセチレン(72.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の化合物を得た(79.1 mg, ２工程の収率: 30.42%)。m.p. 154.2-155.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.41-1.32 (m, 1H), 0.63 -0.44 (m, 2H), 0.45 -0.25 (m, 2H); EI-MS m/z: 261[M]+.
実施例5
2-(3-ヒドロキシ-5-フェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、プロピンの代わりにフェニルアセチレン(112.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の化合物を得た(102.2 mg, ２工程の収率: 34.4%)。m.p. 172.1-173.9℃. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.27 (m, 3H), 3.89 (s, 2H); EI-MS m/z: 296[M]+.
実施例6
2-(3-ヒドロキシ-5-フェニルエチニル)ピコリンアミドメチル酢酸
2-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン)カルボキサミドメチル酢酸(288 mg, 1 mmol)及びフェニルアセチレン(110.2 mg, 1.1 mmol)を6 mLのDMFに溶解した後、6 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、40 mgのヨウ化第一銅及び40 mgのジクロロ(ビス(トリフェニルホスフィン))パラジウムを加えた。該混合物を慣用法により80℃、6時間またはマイクロ波により80℃、15分間加熱した後、該反応は実質上完了した。その後、100 mLのジクロロメタン及び60 mLの塩酸(3 mmol)を加えた。分離した後、該溶液を水(2×100 mL)及び飽和鹹水(2×100 mL)で順次に洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(140.0 mg, 収率: 45.2%)。m.p. 109.7-111.9℃. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.27 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.64 (s, 3H); EI-MS m/z: 310[M]+.
実施例7
2-(3-ヒドロキシ-5-p-メチルフェニルエチニル-6-メチル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、3-ヒドロキシ-5-ブロモピコリン酸の代わりに3-ヒドロキシ-5-ブロモ-6-メチルピコリン酸(372 mg, 2 mmol)を用い、またプロピンの代わりにp-メチルフェニルアセチレン(127.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(120.3 mg, ３工程の収率: 18.5%)。m.p. 223.3-225.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.01-7.17 (m, 1.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.34 (t, J = 1.1 Hz, 3H); EI-MS m/z: 324[M]+.
実施例8
2-(3-ヒドロキシ-5-p-メトキシフェニルエチニル-6-クロロ)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、3-ヒドロキシ-5-ブロモピコリン酸の代わりに3-ヒドロキシ-5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(412 mg, 2 mmol)を用い、またプロピンの代わりにp-メトキシフェニルアセチレン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(127.0 mg, ３工程の収率: 17.6%)。m.p. 232.2-234.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H); EI-MS m/z: 360[M]+.
実施例9
2-(3-ヒドロキシ-5-p-シクロプロピルフェニルエチニルピリジン)カルボキサミドプロピオン酸
実施例1の方法に従ったが、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、またプロピンの代わりにp-シクロプロピルフェニルアセチレン(156.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(77 mg, ２工程の収率: 22.0%)。m.p. 202.5-204.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 4.31-4.40 (m, = 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 0.82-0.90 (m, 2H); EI-MS m/z: 350[M]+.
実施例10
2-(3-ヒドロキシ-5-p-フルオロフェニルエチニルピリジン)カルボキサミド酪酸
実施例1の方法に従ったが、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにメチルアミノブタノエート塩酸塩を用い、またプロピンの代わりにp-クロロフェニルアセチレン(149.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(145 mg, ２工程の収率: 40.5%)。m.p. 177.6-179.9℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 2H), 1.02 (t, J = 6.0 Hz, 3H). EI-MS m/z: 342[M]+.
実施例11
2-(3-ヒドロキシ-5-p-フルオロフェニルエチニルピリジン)カルボキサミド酪酸
実施例1の方法に従ったが、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにメチルアミノイソブタノエート塩酸塩を用い、またプロピンの代わりにp-フルオロフェニルアセチレン(149.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(115 mg, ２工程の収率: 32.12%)。m.p. 175.4-177.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 1.55 (s, 6H). EI-MS m/z: 342[M]+.
実施例12
4-(3-ヒドロキシ-5-(4-エチルフェニルアルキニル))ピリジン-4-オキソブタン酸
(1) 4-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸メチルの調製
3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(348 mg, 2 mmol)を40 mLのジクロロメタンに溶解した後、氷浴中で塩化メチルスクシニル(400 mg, 4 mmol)及び100 mgの三塩化アルミニウムを加えた。該反応は室温下で2時間行った。反応終了後、水及び3 M塩酸を加えた。分離した後、該溶液を(2×100 mL)及び飽和鹹水(1×100 mL)で順次に洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(196.5 mg, 収率: 34.1%)。m.p. 156.6-158.2℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H). EI-MS m/z: 287[M]+.
(2) 4-(3-ヒドロキシ-5-p-エチルフェニルアルキニルピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸メチルの調製
4-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸メチル(190 mg, 0.66 mmol)及びp-エチルフェニルアセチレン(94 mg, 0.72 mmol)を6 mLのDMFに溶解した後、6 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、40 mgのヨウ化第一銅及び40 mgのジクロロ(ビス(トリフェニルホスフィン))パラジウムを加えた。該混合物を慣用法により80℃、6時間またはマイクロ波により80℃、15分間加熱した後、反応は実質上完了した。その後、100 mLのジクロロメタン及び60 mLの塩酸(3 mmol)を加えた。分離した後、該溶液を水(2×100 mL)及び飽和鹹水(2×100 mL)で順次に洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(84.5 mg, 収率: 38.1%)。m.p. 109.5-112.1℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.20-7.06 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 4H), 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H). EI-MS m/z: 337[M]+.
(3) 標記化合物 4-(3-ヒドロキシ-5-(4-エチルフェニルアルキニル))ピリジン-4-オキソブタン酸の調製
2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸メチル(70.0 mg, 0.2 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、3 mLの1 M水酸化リチウムを加えた。該混合物を30℃で3時間加熱し、反応を完了させた。その後、反応溶液中のテトラヒドロフランを加圧蒸留により除去し、そして氷浴中で3 mmolの希釈塩酸を加え、白色の固体を析出させた。該白色固体を濾過して乾燥し、白色の生成物を得た(41.0 mg, 収率: 56.9%.)。m.p. 185.7-187.8℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 4H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H). EI-MS m/z: 358[M]+.
実施例13
N-(6-ブロモ-5-p-メチルフェニルエチニル-3-ヒドロキシ-2-ピリジル)ホルミル-N-メチルグリシン
実施例1の方法に従ったが、グリシンメチルエステル塩酸塩、プロピン及び5-ブロモ-3-ヒドロキシピコリン酸をN-メチルグリシンメチルエステル塩酸塩(333.2 mg, 2.4 mmol)、p-メチルフェニルアセチレン(255.2 mg, 2.2 mmol)及び5,6-ジブロモ-3-ヒドロキシピコリン酸(592 mg, 2 mmol)でそれぞれ置き換えた。その結果、加水分解後に淡い黄色固体の生成物を得た(121.0 mg, ３工程の収率: 15.1%)。m.p. 227.1-229.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H). EI-MS m/z: 402/404[M]+.
実施例14
2-(3-ヒドロキシ-5-m-メチルフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにm-メチルフェニルアセチレン(127.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(106.0 mg, ３工程の収率: 34.2%)。m.p. 229.2-231.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.34 (d, J = 1.1 Hz, 3H). EI-MS m/z: 310[M]+.
実施例15
2-(3-ヒドロキシ-5-p-フルオロフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-フルオロフェニルアセチレン(132.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(112.4 mg, ３工程の収率: 36.1%)。m.p. 187.8-200.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 3H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 314[M]+.
実施例16
2-(3-ヒドロキシ-5-p-メトキシフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-メトキシフェニルアセチレン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(142.4 mg, ３工程の収率: 43.5%)。m.p. 219.2-221.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 326[M]+.
実施例17
2-(3-ヒドロキシ-5-m-メトキシフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにm-メトキシフェニルアセチレン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(92.4 mg, ３工程の収率: 28.3%)。m.p. 220.2-222.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 326[M]+.
実施例18
2-(3-ヒドロキシ-5-(ビフェニル-4-イルエチニル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにビフェニルアセチレン(195.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(82.2 mg, ３工程の収率: 22.1%)。m.p. 242.5-244.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.67 - 7.53 (m, 4H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 372[M]+.
実施例19
2-(3-ヒドロキシ-5-p-シアノフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-シアノフェニルアセチレン(139.7 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(65.7 mg, ３工程の収率: 20.4%)。m.p. 195.2-197.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 3H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 321[M]+.
実施例20
2-(3-ヒドロキシ-5-o-シアノフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにo-シアノフェニルアセチレン(139.7 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(55.2 mg, ３工程の収率: 17.2%)。m.p. 182.2-184.8℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 321[M]+.
実施例21
2-(3-ヒドロキシ-5-p-トリフルオロメチルフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-トリフルオロメチルフェニルアセチレン(187.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、象牙色の固体生成物を得た(105.2 mg, ３工程の収率: 28.8%)。m.p. 201.5-2.3.8℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 4H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 364[M]+.
実施例22
2-(3-ヒドロキシ-5-p-アセトアミドフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-アセトアミノフェニルアセチレン(174.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(75.9 mg, ３工程の収率: 21.5%)。m.p. 251.2-253.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 2.10 (s, 3H). EI-MS m/z: 353[M]+.
実施例23
2-(3-ヒドロキシ-5-p-ジメチルカルバモイルフェニルエチニル)ピコリンアミドアセトアミド
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-ジメチルカルバモイルフェニルアセチレン(190.3 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにグリシンアミド(110 mg, 1.5 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.9 mg, ３工程の収率: 26.2%)。m.p. 229.1-231.5℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 5H), 6.49 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.03 (s, 6H). EI-MS m/z: 366[M]+.
実施例24
2-(3-ヒドロキシ-5-p-ブチルアミノフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸シクロプロピルメチル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりにp-ブチラミドフェニルアセチレン(205.7 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにシクロプロピルメチルグリシネートを用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(75.4 mg, ３工程の収率: 12.3%)。m.p. 178.5-180.2℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.65 (m, 6H), 4.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.17 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.61 - 0.48 (m, 2H), 0.29-0.23 (m, 2H). EI-MS m/z: 449[M]+.
実施例25
2-(3-ヒドロキシ-5-p-ブチルカルバモイルフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸イソプロピル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりにp-ブチルカルバモイルフェニルアセチレン(205.7 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにイソプロピルグリシネートを用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(81.4 mg, ３工程の収率: 18.6%)。m.p. 187.2-189.5℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 3H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.02-4.93( m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.9 Hz, 3H). EI-MS m/z: 437[M]+.
実施例26
N-エチル-(2-(3-ヒドロキシ-5-p-シクロプロピルカルボキサミドフェニルエチニル)ピコリンアミド)アセトアミド
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりにp-シクロプロピルカルボキサミドフェニルアセチレン(203.5 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにN-エチルグリシンアミドを用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(71.4 mg, ３工程の収率: 18.3%)。m.p. 195.2-197.7℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 - 7.64 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.21 (q, J = 6.3 Hz, 2H),1.73-1.64 (m, 1H), 1.22 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.11 - 0.90 (m, 4H). EI-MS m/z: 406[M]+.
実施例27
N-メチル-(2-(3-ヒドロキシ-5-(3-フェノキシプロピン)-1-イル)ピコリンアミド)アセトアミド
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりに3-フェノキシプロピン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにN-メチルグリシンアミドを用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(91.2 mg, ３工程の収率: 26.9%)。m.p. 192.2-194.4℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.82 (s, 3H). EI-MS m/z: 339[M]+.
実施例28
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-クロロフェノキシプロピン)-1-イル)ピコリンアミドアセトアミド
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-クロロフェノキシ)プロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにグリシンアミドを用いた。その結果、褐色の生成物を得た(54.0 mg, ３工程の収率: 15.1%)。m.p. 152.2-154.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.85 (s, 2H). EI-MS m/z: 359[M]+.
実施例29
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-エチルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸メチル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-エチルフェノキシ)プロピン(160.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(105.0 mg, 収率: 28.5%)。m.p. 112.2-114.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, J = 6.6, 1.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H). EI-MS m/z: 368[M]+.
実施例30
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-シアノフェノキシプロピン)-1-イル))ピコリンアミド酢酸イソプロピル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-シアノフェノキシ)プロピン(172.7 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにイソプロピルグリシネートを用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(126.0 mg, 収率: 32.1%)。m.p. 120.2-123.1℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 4.91-4.87 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H). EI-MS m/z: 393[M]+.
実施例31
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-フルオロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸シクロプロピル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-フルオロフェノキシ)プロピン(165.0 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにグリシンシクロプロピルエステルを用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(117.0 mg, 収率: 30.4%)。m.p. 107.2-109.9℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.33 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 0.47-0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.18 (m, 2H). EI-MS m/z: 384[M]+.
実施例32
N,N'-ジメチル-(2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-クロロフェノキシプロピン)-1-イル))ピコリンアミド)アセトアミド
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-クロロフェノキシ)プロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにN,N'-ジメチルグリシンアミドを用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(97.0 mg, 収率: 24.2%)。m.p. 177.2-179.9℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.87 (s, 6H). EI-MS m/z: 387[M]+.
実施例33
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-フェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-フェノキシプロピン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(77.1 mg, ２工程の収率: 23.6%)。m.p. 112.2-114.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 326[M]+.
実施例34
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-トリルオキシプロピン)-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-メチルフェノキシ)プロピン(160.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(89.2 mg, ２工程の収率: 24.7%)。m.p. 162.2-164.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H). EI-MS m/z: 340[M]+.
実施例35
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-o-メチルフェノキシプロピン-1-イル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(o-メチルフェノキシ)プロピン(160.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(99.4 mg, ２工程の収率: 29.1%)。m.p. 154.3-156.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.22 (d, J = 1.0 Hz, 3H). EI-MS m/z: 340[M]+.
実施例36
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-エチルフェノキシプロピン-1-イル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-エチルフェノキシ)プロピン(176.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(110.3 mg, ２工程の収率: 31.1%)。m.p. 172.4-174.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.73-2.69 (m, J = 6.6, 1.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H). EI-MS m/z: 354[M]+.
実施例37
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-tert-ブチルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-tert-ブチルフェノキシ)プロピン(206.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(110.3 mg, ２工程の収率: 31.1%)。m.p. 180.1-182.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.28 (s, 9H). EI-MS m/z: 382[M]+.
実施例38
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(2,3-ジメチルフェニル)オキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(2,3-ジメチルフェニル)オキシプロピン(176.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(60.3 mg, ２工程の収率: 16.9%)。m.p. 182.2-184.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 6H). EI-MS m/z: 354[M]+.
実施例39
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-メトキシフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-メトキシフェノキシプロピン(180.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(80.1 mg, ２工程の収率: 22.4%)。m.p. 223.3-225.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 4H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 356[M]+.
実施例40
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-tert-ブチルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-tert-ブトキシフェノキシプロピン(224.4 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(85.5 mg, ２工程の収率: 21.5%)。m.p. 237.2-239.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, J = 5.7, 1.9 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.41 (s, 9H). EI-MS m/z: 398[M]+.
実施例41
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-シクロプロポキシフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-シクロプロポキシフェノキシプロピン(206.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.0 mg, ２工程の収率: 24.9%)。m.p. 212.3-214.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, 2H), 6.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 0.74 - 0.57 (m, 2H), 0.52 - 0.32 (m, 2H). EI-MS m/z: 382[M]+.
実施例42
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-トリフルオロメチルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-トリフルオロメチルフェノキシプロピン(220.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(79.0 mg, ２工程の収率: 20.3%)。m.p. 197.2-199.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 394 [M]+.
実施例43
2-(3-ヒドロキシ-5-3-(5-フルオロメチルフラン-2-イルオキシ)-1-プロピニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(5-フルオロメチルフラン-2-イルオキシ)プロピン(180.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.0 mg, ２工程の収率: 26.5%)。m.p. 187.2-189.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 5.43 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 348 [M]+.
実施例44
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-クロロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-クロロフェノキシプロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.0 mg, ２工程の収率: 26.5%)。m.p. 132.7-134.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.84 - 6.73 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.88 (s, 2H). EI-MS m/z: 360 [M]+.
実施例45
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-o-クロロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-o-クロロフェノキシプロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(84.0 mg, ２工程の収率: 23.6%)。m.p. 127.1-129.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 360 [M]+.
実施例46
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-クロロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-クロロフェノキシプロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(74.0 mg, ２工程の収率: 20.5%)。m.p. 110.2-112.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 360 [M]+.
実施例47
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-フルオロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-フルオロフェノキシプロピン(165.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(88.0 mg, ２工程の収率: 25.5%)。m.p. 171.2-173.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 344 [M]+.
実施例48
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-ブロモフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-ブロモフェノキシプロピン(165.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(88.0 mg, ２工程の収率: 25.5%)。m.p. 132.1-134.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 404 [M]+.
実施例49
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-シアノフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-シアノフェノキシプロピン(127.7 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(68.0 mg, ２工程の収率: 19.4%)。m.p. 181.2-183.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 351 [M]+.
実施例50
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-アセトアミドフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-アセトアミドフェノキシプロピン(207.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、黄色固体の生成物を得た(77.0 mg, ２工程の収率: 20.1%)。m.p. 117.1-119.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.10 (s, 3H). EI-MS m/z: 383 [M]+.
実施例51
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-tert-ブチルカルバモイルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-tert-ブチルカルバモイルフェノキシ)プロピン(254.1 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(77.0 mg, ２工程の収率: 20.1%)。m.p. 141.2-143.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.47 (s, 9H). EI-MS m/z: 425 [M]+.
実施例52
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-カルバモイルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-カルバモイルフェノキシプロピン(190.3 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(76.0 mg, ２工程の収率: 20.6%)。m.p. 122.1-124.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 369 [M]+.
実施例53
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(N-メチル-N-tert-ブチルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピン-1-イル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((N-メチル-N-tert-ブチルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピン(269.5 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(106.0 mg, ２工程の収率: 24.1%)。m.p. 137.1-139.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.21 (s, 9H). EI-MS m/z: 440 [M]+.
実施例54
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ))プロピン(251.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(56.0 mg, ２工程の収率: 13.2%)。m.p. 154.1-156.8℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H). EI-MS m/z: 423 [M]+.
実施例55
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-((4-(アジリジニル-1-カルボニル))フェノキシプロピン-1-イル)-6-クロロ)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸の代わりに3-ヒドロキシ-5-ブロモ-6-クロロピリジン-2-カルボン酸を用い、またプロピンの代わりに3-((4-(アジリジニル-1-カルボニル))フェノキシ)プロピン(251.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(76.0 mg, ３工程の収率: 17.7%)。m.p. 147.2-149.2℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.61 (s, 4H). EI-MS m/z: 429 [M]+.
実施例56
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)フェノキシ)プロピン-1-イル)-フェノキシ-1-プロピニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)フェノキシ))プロピン(299.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(86.0 mg, ２工程の収率: 18.4%)。m.p. 168.9-172.1℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.60-3.27 (m, 4H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.73-1.65 (m,2H). EI-MS m/z: 466 [M]+.
実施例57
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-フェニルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-フェニルフェノキシプロピン(228.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.0 mg, ２工程の収率: 23.6%)。m.p. 201.5-203.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 402 [M]+.
実施例58
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(ナフタレン-2-オキシ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(ナフタレン-2-オキシ)プロピン(200.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(45.0 mg, ２工程の収率: 11.9%)。m.p. 211.5-213.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (dt, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.89 (s, 2H). EI-MS m/z: 376 [M]+.
実施例59
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(キノリン-5-オキシ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(キノリン-5-オキシ)プロピン(201.3 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(65.0 mg, ２工程の収率: 17.2%)。m.p. 223.1-225.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.71 (m, 2H), 8.44 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 377 [M]+.
実施例60
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(ベンゾフラン-7-オキシ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(ベンゾフラン-7-オキシ)プロピン(201.3 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(75.0 mg, ２工程の収率: 20.4%)。m.p. 196.1-198.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 366 [M]+.
実施例61
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(2,3-ジクロロフェニル)オキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(2,3-ジクロロフェニル)オキシプロピン(218.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(62.0 mg, ２工程の収率: 15.7%)。m.p. 152.2-154.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 394 [M]+.
実施例62
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(3,4-ジクロロフェニル)オキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(3,5-ジクロロフェニル)オキシプロピン(218.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(74.0 mg, ２工程の収率: 18.7%)。m.p. 157.5-159.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 394 [M]+.
実施例63
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-シクロプロピルフェノキシプロピン-1-yl)-6-メチル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、3-ヒドロキシ-5-ブロモピコリン酸の代わりに3-ヒドロキシ-5-ブロモ-6-メチルピコリン酸(372 mg, 2 mmol)を用い、またプロピンの代わりに3-p-シクロプロピルフェノキシプロピン(189.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(82 mg, 収率: 21.5%)。m.p. 177.5-179.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.18 - 1.03 (m, 2H), 0.90 - 0.72 (m, 2H). EI-MS m/z: 380 [M]+.
実施例64
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-アニリノプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-アニリノプロピン(144.1 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(64.0 mg, ２工程の収率: 20.0%)。m.p. 131.1-133.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 325 [M]+.
実施例65
2-(3-ヒドロキシ-5-((3-p-クロロアニリノプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-クロロアニリノプロピン(181.1 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(78.0 mg, ２工程の収率: 21.7%)。m.p. 137.2-139.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.56 - 6.45 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 359 [M]+.
実施例66
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-エチルアニリノプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-エチルアニリノプロピン(174.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(68.0 mg, ２工程の収率: 19.2%)。m.p. 145.1-147.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.64-2.5 (m, 2H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H). EI-MS m/z: 353 [M]+.
実施例67
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-((N-メチル-N-p-イミダゾール-2-イルフェニル)アミノ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((N-メチル-N-p-イミダゾール-2-イルフェニル)アミノ)プロピン(131.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(68.0 mg, ２工程の収率: 16.7%)。m.p. 199.1-201.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.97 (s, 3H). EI-MS m/z: 405 [M]+.
実施例68
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-((N-フェニル-N-3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((N-フェニル-N-3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)プロピン(267.3 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(72.0 mg, ２工程の収率: 16.4%)。m.p. 205.2-207.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 7.11 - 6.96 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 437 [M]+.
実施例69
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-((N-tert-ブチル-N-3-メチル-4-エトキシフェニル)アミノ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((N-tert-ブチル-N-3-メチル-4-エトキシフェニル)アミノ)プロピン(269.5 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(82.0 mg, ２工程の収率: 18.6%)。m.p. 210.2-212.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.58 - 6.48 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.23 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 1.22 (s, 10H). EI-MS m/z: 439 [M]+.

Claims (10)

  1. 式（I）の化合物またはその薬剤的に許容される塩：
    （式中、Xは、NH、NCH3またはCH2を表し；
    Yは、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し；
    Lは、-CH2-、-CH2O-または
    を表し；
    R6は、水素、C1-C4アルキルまたはフェニルを表し；
    ｎは、０または１を表し；
    R1は、C1-C4アルキル、フェニル、置換フェニル、酸素または窒素を含有する5〜6員ヘテロアリ−ル、酸素または窒素を含有する置換5〜6員ヘテロアリ−ルを表し、該置換基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、
    、
    、フェニルまたは酸素または窒素を含有する5〜6員ヘテロアリ−ルであり、式中、R7はC1-C4アルキルを表し；R8及びR9は、それぞれ独立して水素またはC1-C4アルキルを表し、またはR8及びR9は結合して窒素を含有する３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
    R2は、水素、ハロゲンまたはメチルを表し；
    R3及びR4は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチルを表し；そして
    R5は、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシまたは-NR10R11を表し；R10及びR11は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチルを表す）。
  2. XがNHを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
  3. Lが-CH2-、-CH2O-または
    を表し；R6が水素、メチル、tert-ブチルまたはフェニルを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
  4. R1が置換フェニルを表し、該置換基はメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メトキシ、tert-ブトキシ、シクロプロポキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、フルオロメチル、トリフルオロメチル、イミダゾリル、アセチルアミノ、シクロプロピルカルボキサミドまたは
    であり、式中、R8及びR9は、それぞれ独立して水素、メチル、ブチルまたはtert-ブチルを表し、またはR8及びR9は結合してシクロプロピルアミノ、テトラヒドロピロリルまたはN-メチルホモピペラジニルを形成する、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
  5. R1がシクロプロピル、tert-ブチル、フェニル、ナフチル、キノリルまたはベンゾフラニルを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
  6. R3またはR4が水素を表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
  7. R5が-NH2、-NHCH3、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシまたはシクロプロピルメトキシを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
  8. 請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  9. 貧血症または虚血性疾患の治療薬の製造における請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用。
  10. 虚血性疾患が虚血性脳卒中または心筋虚血関連疾患である、請求項９に記載の使用。
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