JP2021523921A - アルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
アルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の製造方法が提供される。特に、この方法は、種々の保護基で保護された3−置換−5−ブロモピリジン−2−カルボン酸を原料として使用し、縮合、薗頭(Sonogashira)カップリング、および脱保護によって、目的化合物を得る。製造反応条件は、簡単で、過酷な反応条件がなく、操作性が高く、安定した増量が得られる。【選択図】なし
Description
本発明は、アルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の製造方法に関する。
アルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ(PHD)阻害剤は、貧血および虚血性疾患(例えば、慢性腎疾患における貧血、心筋虚血、脳虚血、脳卒中など)の治療および予防用の治療剤の1種となる可能性がある。その機構は、PHDを阻害することにより、低酸素誘導因子(HIF)のαサブユニットの量を増加させ、それにより、エリスロポエチン(EPO)の産生および分泌を増加させ、赤血球の成熟化を促進し、酸素を送達する血液の能力を高め、そして、貧血または虚血の症状を改善することである。
CN105130888Aは、そのような化合物の製造方法を開示しており、例えば、以下のとおりである:
出発物質として3−ヒドロキシ−5−ブロモピリジン−2−カルボン酸をグリシンメチルエステル塩酸塩と反応させて、アミドを得る。得られたアミドを、ヨウ化第一銅およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、マイクロウェーブ下で置換プロピンと反応させて、カップリング生成物を得る。得られたカップリング生成物を、エステル基の脱保護に供して、最終生成物を得る。しかしながら、この製造ルートには、以下の問題がある:1)出発物質である3−ヒドロキシ−5−ブロモピリジン−2−カルボン酸を製造する方法において、5−ブロモ−3−ニトロ−2−シアノピリジンから5−ブロモ−3−ヒドロキシ−2−シアノピリジンを製造する工程は、激しく熱を放出し、多くの不純物を生成し、これは工業生産には適しておらず、保護されていないフェノール性ヒドロキシを有する化合物は、次の工程において化合物自体のエステル化反応を起こしやすい;2)アミド形成工程において縮合剤として使用される1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)は、高価で残留物が残りすいため、製造コストが高くなり、無水HOBTは爆発しやすく、安全上の問題がある;3)このルートにおいて用いられるマイクロウェーブ反応は工業化できない;4)最終生成物の収率が低い;および、5)縮合工程またはカップリング工程で得られた生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する必要があり、大量生産には適していない。
本発明は、式(IV)の化合物を、パラジウム触媒、銅触媒、およびアルカリの存在下、式(VI)の化合物と反応させて、式(III)の化合物を得ること
[式中、
R1は、ヒドロキシ保護基であり;
R2は、カルボキシ保護基であり;
R3は、C1−C4アルキル、フェニル、置換フェニル、酸素または窒素を含有する5〜6員のヘテロアリール、または酸素または窒素を含有する5〜6員の置換ヘテロアリールであり、ここで、置換基は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、酸素または窒素を含有する5〜6員のヘテロアリール、
(式中、R4は、C1−C4アルキルである。)、または、
(式中、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素およびC1−C4アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、R5およびR6は、連結して窒素を含有する3〜7員のヘテロシクリルを形成する。)、であり;
Lは、−CH2−、−CH2O−、または、
(式中、R7は、水素、C1−C4アルキル、およびフェニルからなる群から選択される。)、であり;
nは、0または1であり;および、
Xは、ヨウ素、臭素、塩素、またはトリフラート基である。]
を特徴とする、式(III)の化合物の製造方法、を提供する。
R1は、ヒドロキシ保護基であり;
R2は、カルボキシ保護基であり;
R3は、C1−C4アルキル、フェニル、置換フェニル、酸素または窒素を含有する5〜6員のヘテロアリール、または酸素または窒素を含有する5〜6員の置換ヘテロアリールであり、ここで、置換基は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、酸素または窒素を含有する5〜6員のヘテロアリール、
Lは、−CH2−、−CH2O−、または、
nは、0または1であり;および、
Xは、ヨウ素、臭素、塩素、またはトリフラート基である。]
を特徴とする、式(III)の化合物の製造方法、を提供する。
本発明により提供される式(III)の化合物の製造方法は、パラジウム触媒が、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、Pd(tfa)2、Pd(Piv)2、Pd(OTf)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、およびPd(dppf)Cl2からなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはPd(PPh3)2Cl2、であり;銅触媒が、CuI、CuBr、CuCl、およびCuFからなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはCuI、であり;および、アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはトリエチルアミン、であることを特徴とする。
本発明により提供される式(III)の化合物の製造方法は、パラジウム触媒と式(IV)の化合物とのモル比が、0.001:1〜1:1、好ましくは0.01:1〜0.05:1、であり;銅触媒とパラジウム触媒とのモル比が、10:1〜1:10、好ましくは2:1〜1:2、であることを特徴とする。
本発明により提供される式(III)の化合物の製造方法は、反応溶媒が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、および1,3−ジメチル−2−イミダゾリノンからなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはテトラヒドロフラン、であることを特徴とする。
本発明は、式(III)の化合物を製造する方法、および、さらに、R1基およびR2基を除去する工程、を含むことを特徴とする、式(I)
[式中、R1、R2、R3、L、およびnは、上記で定義された通りである。]
の化合物の製造方法、を提供する。
の化合物の製造方法、を提供する。
式(II)の化合物の製造方法は、反応補助剤の存在下、式(III)の化合物からR1基を除去して、式(II)の化合物を得る工程
[式中、R1、R2、R3、L、およびnは、上記で定義された通りである。]
を含む。
を含む。
本発明により提供される式(II)の化合物の製造方法は、反応補助剤が、塩化リチウム、塩化第一スズ、塩化第二スズ、三塩化セリウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、三フッ化ホウ素エチルエーテル、三塩化ホウ素、および三臭化ホウ素からなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくは塩化リチウム、であり;反応溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、および1,3−ジメチル−2−イミダゾリノンからなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはN,N−ジメチルアセトアミド、であることを特徴とする。
本発明により提供される式(II)の化合物の製造方法は、反応補助剤と式(III)の化合物とのモル比が、10:1〜1:1、好ましくは7:1〜3:1、であることを特徴とする。
本発明により提供される式(I)の化合物の製造方法は、上記の式(II)の化合物を製造する工程をさらに含む。
本発明により提供される式(I)、式(II)または式(III)の化合物の製造方法は、式(II)の化合物をアルカリ条件下で加水分解して式(I)の化合物を得る工程
[式中、R2、R3、L、およびnは、上記で定義された通りである。]
をさらに含む。
をさらに含む。
本発明により提供される方法において、式(II)の化合物を加水分解して式(I)の化合物を得る工程では、アルカリが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムエトキシドからなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくは水酸化ナトリウム、である。
本発明により提供される方法において、式(II)の化合物を加水分解して式(I)の化合物を得る工程では、反応溶媒が、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリノン、およびそれらと水との混合溶媒、からなる群から選択され、好ましくは、N,N−ジメチルアセトアミド/水の混合溶媒、または、テトラヒドロフラン/水の混合溶媒、である。
本発明により提供される式(III)、式(II)または式(I)の化合物の製造方法は、縮合剤および溶媒の存在下、式(V)の化合物から式(IV)の化合物を得る工程
[式中、X、R1、およびR2は、上記で定義された通りである。]
であって、
縮合剤が、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、塩化オキサリル、N,N’−カルボニルジイミダゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、1−ヒドロキシ−7−アゾベンゾトリアゾール、および1−プロピルリン酸無水物(1-propylphosphoric anhydride)からなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはN,N’−カルボニルジイミダゾール、であり;
溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ベンゼン、よびトルエンからなる群から選択される1つ以上、好ましくはジクロロメタン、であり;
反応系は、任意に有機アルカリを含んでもよく、有機アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびp−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される少なくとも1つである、
工程、をさらに含む。
であって、
縮合剤が、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、塩化オキサリル、N,N’−カルボニルジイミダゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、1−ヒドロキシ−7−アゾベンゾトリアゾール、および1−プロピルリン酸無水物(1-propylphosphoric anhydride)からなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはN,N’−カルボニルジイミダゾール、であり;
溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ベンゼン、よびトルエンからなる群から選択される1つ以上、好ましくはジクロロメタン、であり;
反応系は、任意に有機アルカリを含んでもよく、有機アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびp−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される少なくとも1つである、
工程、をさらに含む。
本発明により提供される式(IV)、式(III)、式(II)または式(I)の化合物の製造方法は、R1が、メチルまたはベンジルであり;R2が、直鎖または分枝のC1−C10アルキルであり;R3が、ハロゲン置換フェニルであり;LがCH2であり;nが1であり;および、Xが臭素である、ことを特徴とする。
本発明により提供される式(IV)、式(III)、式(II)または式(I)の化合物の製造方法は、R1がメチルであり;R2がメチルであり;R3がp−クロロフェニルであり;LがCH2であり;nが1であり;および、Xが臭素である、ことを特徴とする。
本発明はさらに、縮合剤および溶媒の存在下、式(Va)の化合物から式(IVa)の化合物を得る工程
であって、
縮合剤が、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、塩化オキサリル、N,N’−カルボニルジイミダゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、1−ヒドロキシ−7−アゾベンゾトリアゾール、および1−プロピルリン酸無水物(1-propylphosphoric anhydride)からなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはN,N’−カルボニルジイミダゾール、であり;
溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ベンゼン、およびトルエンからなる群から選択される1つ以上、好ましくはジクロロメタン、であり;
反応系は、任意に有機アルカリを含んでもよく、有機アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびp−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される少なくとも1つである、
工程、を含む、式(IVa)の化合物の製造方法、を提供する。
縮合剤が、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、塩化オキサリル、N,N’−カルボニルジイミダゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、1−ヒドロキシ−7−アゾベンゾトリアゾール、および1−プロピルリン酸無水物(1-propylphosphoric anhydride)からなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはN,N’−カルボニルジイミダゾール、であり;
溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ベンゼン、およびトルエンからなる群から選択される1つ以上、好ましくはジクロロメタン、であり;
反応系は、任意に有機アルカリを含んでもよく、有機アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびp−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される少なくとも1つである、
工程、を含む、式(IVa)の化合物の製造方法、を提供する。
特に断りのない限り、本発明で用いられる用語は、以下の意味を有する。
本発明において、ヒドロキシ保護基は、当技術分野において知られているヒドロキシを保護するための適切な基である。T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis」第5版、に記載されたヒドロキシ保護基を参照されたい。例えば、ヒドロキシ保護基は、好ましくは、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルなどの(C1−10アルキルまたはアリール)3シリル基であり得る。ヒドロキシ保護基は、C1−10アルキルまたは置換アルキル、好ましくはアルコキシまたはアリール置換アルキル、より好ましくはC1−6アルコキシ置換C1−6アルキルまたはフェニル置換C1−6アルキル、最も好ましくはC1−4アルコキシ置換C1−4アルキル、例えば、メチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、メトキシメチル、エトキシエチル、2−テトラヒドロピラニル(THP)など、であり得る。ヒドロキシ保護基は、(C1−10アルキルまたはアリール)アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイルなどであり得る。ヒドロキシ保護基は、(C1−6アルキルまたはC6−10アリール)スルホニル基であり得る。ヒドロキシ保護基はまた、(C1−6アルコキシルまたはC6−10アリールオキシ)カルボニル基であり得る。
「カルボキシ保護基」は、当技術分野において知られているカルボキシを保護するための適切な基である。T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis」第5版、に記載されたカルボキシ保護基を参照されたい。例えば、カルボキシ保護基は、好ましくは、置換または非置換の直鎖または分枝のC1−10アルキル、置換または非置換の直鎖または分枝のC2−10アルケニルまたはアルキニル、置換または非置換のC3−8シクロアルキル、置換または非置換のC5−10アリールまたはヘテロアリール、または、(C1−8アルキルまたはアリール)3シリル基、であり;好ましくは、直鎖または分枝のC1−6アルキル、より好ましくは、直鎖または分枝のC1−4アルキル、である。
本発明を、実施例によって、以下で詳細に説明する。本発明の実施例は、本発明の技術的解決手段を説明するために用いられるものにすぎず、本発明の趣旨および範囲は、これに限定されるものではない。
式(Va)の化合物は、WO2010018458Aの特許出願公開の方法にしたがって製造し、式(Vc)の化合物は、CN104276999Aの特許出願公開の方法にしたがって製造した。
実施例1
化合物Va(650g)およびジクロロメタン(6.9kg)を20Lの反応器に順次加え、次いで、N,N’−カルボニルジイミダゾール(500g)を室温でゆっくり加えた。添加終了後、反応液を室温で1時間撹拌し、次に、グリシンメチルエステル塩酸塩(387g)をゆっくり加えた。HPLCにより反応完了が示された後、反応液を水で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、n−ヘプタン(3.536kg)を室温で滴下して加えた。溶液をろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、生成物(719g)を、純度:98.5%、収率:84%で得た。
実施例2
化合物IVa(600g)、テトラヒドロフラン(1.6kg)、トリエチルアミン(400g)、ヨウ化第一銅(7.5g)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(27.8g)を、窒素雰囲気下で10Lの反応器に順次加えた。反応液を約65℃に加温し、次いで、3−p−クロロフェノキシプロピン(495g)のテトラヒドロフラン(534g)溶液をゆっくり滴下して加えた。HPLCにより反応完了が示されるまで、反応液を同じ温度で撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランを除去した後、残留液に、酢酸エチル(4.32kg)、水(1.2kg)、および1重量%塩酸水溶液(1.5kg)を順次加え、pHを2〜3に調整した。水(0.9kg)を加え、溶液を放置し、相分離を行った。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、メチルtert−ブチルエーテル(4.44kg)およびn−ヘプタン(1.224kg)を順次滴下して加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、褐色の固体(672g)を、収率:87%、純度:98.8%で得た。
実施例3
N,N−ジメチルアセトアミド(2.8kg)、化合物IIIa(600g)、および無水塩化リチウム(327g)を、窒素雰囲気下で20Lの反応器に順次加え、反応液を80〜130℃に加熱し、反応させた。HPLCにより反応完了が示された後、反応液を50℃に冷却し、724gの17重量%水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下して加えた。加水分解反応の完了後、反応液を室温に冷却し、水(600g)および酢酸エチル(13.5kg)を順次加えた。濃塩酸(1.56kg)をゆっくり滴下して加え、反応液を1時間撹拌し、ろ過した。2相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留液に、イソプロパノール(7kg)および水(3.6kg)を室温で加えた。溶液を吸引ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、生成物Ia(408g)を、純度:96.5%、収率:71%で得た。
実施例4
上記の工程は、3−p−クロロフェノキシプロピンを3−p−フルオロフェノキシプロピンに置き換えて、実施例2にしたがい、実施した。化合物IVa(15g)、テトラヒドロフラン(45mL)、トリエチルアミン(10g)、ヨウ化第一銅(0.15g)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.556g)を、窒素雰囲気下で反応フラスコに順次加えた。反応液を約65℃に加温し、次いで、3−p−フルオロフェノキシプロピン(12.6g)のテトラヒドロフラン(36mL)溶液をゆっくり滴下して加えた。HPLCにより反応完了が示されるまで、反応液を同じ温度で撹拌した。酢酸エチル(75mL)を加え、反応液をろ過した。水および6M塩酸をろ液に加えてpHを3〜5に調整し、2相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣に酢酸エチル(30mL)を加え、透明になるまで溶液を加熱還流した。メチルtert−ブチルエーテル(115mL)を35℃で滴下して加え、溶液を0℃に冷却し、一晩撹拌した。溶液をろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、オフホワイトの固体(10.1g)を、収率:55%、純度:98.3%で得た。
実施例5
化合物IIIa(5g)をテトラヒドロフラン/水(25/5mL)に溶解し、次いで、水酸化リチウム(0.63g)を加え、室温で反応を行った。反応終了後、酢酸エチル(200mL)、水(50mL)、および濃塩酸(10mL)を順次加えた。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチルtert−ブチルエーテルでパルプ化し、吸引ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、生成物IIa−1(4.0g)を、収率:83%、純度:97.5%で得た。
上記の表において、70℃、80℃、および90℃は、同じバッチでの段階的に挙げられた温度での連続的な反応の結果を示している。反応温度の上昇に伴い、原料はより完全に反応するが、不純物が増加し、後処理で除去することが難しくなることが分かる。新しいルートの2工程の収率は合計で65%であり、得られた生成物の純度は低い。
実施例6
中間体Vc(20g)を400mLのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン(27mL)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12.0g)を順次加えた。反応液を10分間撹拌した後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(16.5g)、およびグリシンメチルエステル塩酸塩(8.64g)を加えた。反応液を室温で6時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この工程を5回繰り返し、またこの工程を18gの中間体Vcで1回繰り返した。生成物を合わせて、合計85.5gの白色の固体の化合物(85.5g)を、収率:58.9%で得た。
Claims (19)
- 式(IV)の化合物を、パラジウム触媒、銅触媒、およびアルカリの存在下、式(VI)の化合物と反応させて、式(III)の化合物を得ること
R1は、ヒドロキシ保護基であり;
R2は、カルボキシ保護基であり;
R3は、C1−C4アルキル、フェニル、置換フェニル、酸素または窒素を含有する5〜6員のヘテロアリール、または酸素または窒素を含有する5〜6員の置換ヘテロアリールであり、ここで、置換基は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、酸素または窒素を含有する5〜6員のヘテロアリール、
Lは、−CH2−、−CH2O−、または、
nは、0または1であり;および、
Xは、ヨウ素、臭素、塩素、またはトリフラート基である。]
を特徴とする、式(III)の化合物の製造方法。 - パラジウム触媒が、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、Pd(tfa)2、Pd(Piv)2、Pd(OTf)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、およびPd(dppf)Cl2からなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはPd(PPh3)2Cl2、であり;銅触媒が、CuI、CuBr、CuCl、およびCuFからなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはCuI、であり;および、アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはトリエチルアミン、であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- パラジウム触媒と式(IV)の化合物とのモル比が、0.001:1〜1:1、好ましくは0.01:1〜0.05:1、であり;銅触媒とパラジウム触媒とのモル比が、10:1〜1:10、好ましくは2:1〜1:2、であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 反応溶媒が、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、および1,3−ジメチル−2−イミダゾリノンからなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはテトラヒドロフラン、であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 反応補助剤が、塩化リチウム、塩化第一スズ、塩化第二スズ、三塩化セリウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、三フッ化ホウ素エチルエーテル、三塩化ホウ素、および三臭化ホウ素からなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくは塩化リチウム、であり;反応溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、および1,3−ジメチル−2−イミダゾリノンからなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはN,N−ジメチルアセトアミド、であることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 反応補助剤と式(III)の化合物とのモル比が、10:1〜1:1、好ましくは7:1〜3:1、であることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 請求項6〜8のいずれか1項に記載の式(II)の化合物を製造する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項5に記載の式(I)の化合物の製造方法。
- アルカリが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムエトキシドからなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくは水酸化ナトリウム、であることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 縮合剤および溶媒の存在下、式(V)の化合物から式(IV)の化合物を得る工程
であって、
縮合剤が、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、塩化オキサリル、N,N’−カルボニルジイミダゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、1−ヒドロキシ−7−アゾベンゾトリアゾール、および1−プロピルリン酸無水物からなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはN,N’−カルボニルジイミダゾール、であり;
溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ベンゼン、よびトルエンからなる群から選択される1つ以上、好ましくはジクロロメタン、であり;
反応系は、任意に有機アルカリを含んでもよく、有機アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびp−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される、
工程をさらに含むことを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。 - R1が、メチルまたはベンジルであり;R2が、直鎖または分枝のC1−C10アルキルであり;R3が、ハロゲン置換フェニルであり;LがCH2であり;nが1であり;および、Xが臭素である、ことを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- R1がメチルであり;R2がメチルであり;R3がp−クロロフェニルであり;LがCH2であり;nが1であり;および、Xが臭素である、ことを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 縮合剤および溶媒の存在下、式(Va)の化合物から式(IVa)の化合物を得る工程
縮合剤が、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−ヒドロキシスクシンイミド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、塩化オキサリル、N,N’−カルボニルジイミダゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、1−ヒドロキシ−7−アゾベンゾトリアゾール、および1−プロピルリン酸無水物からなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくはN,N’−カルボニルジイミダゾール、であり;
溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、ベンゼン、およびトルエンからなる群から選択される1つ以上、好ましくはジクロロメタン、であり;
反応系は、任意に有機アルカリを含んでもよく、有機アルカリが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびp−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される少なくとも1つである、
工程、を含むことを特徴とする、式(IVa)の化合物の製造方法。
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