TWI834476B - 中間體、其製備方法和製備藥物的方法 - Google Patents
中間體、其製備方法和製備藥物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI834476B TWI834476B TW112101650A TW112101650A TWI834476B TW I834476 B TWI834476 B TW I834476B TW 112101650 A TW112101650 A TW 112101650A TW 112101650 A TW112101650 A TW 112101650A TW I834476 B TWI834476 B TW I834476B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- reactant
- reaction
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 14
- -1 bis-pinacol borate ester Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 13
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- SGCLBIRCSTXTIU-UHFFFAOYSA-N boric acid;2,3-dimethylbutane-2,3-diol Chemical compound OB(O)O.CC(C)(O)C(C)(C)O.CC(C)(O)C(C)(C)O SGCLBIRCSTXTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 5
- BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)oxyboronic acid Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)OB(O)O BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GGGVVBGRTWMSPX-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-borono-2-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1F GGGVVBGRTWMSPX-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CRPAYOPLFBUUCA-UHFFFAOYSA-N lithium;2,2,6,6-tetramethyl-1,3-dihydropyridine Chemical compound [Li].CC1(C)CC=CC(C)(C)N1 CRPAYOPLFBUUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 9
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- TZEQABAXFGVJED-AWEZNQCLSA-N benzyl (2s)-2-tert-butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(=O)N(C)[C@H](C(C)(C)C)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZEQABAXFGVJED-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CBr XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHHHQROJDZQCQH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1I IHHHQROJDZQCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- HJJLVATZPPJBNG-JTQLQIEISA-N tert-butyl (2s)-2-tert-butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate Chemical compound CN1[C@H](C(C)(C)C)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=O HJJLVATZPPJBNG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- FCFWEOGTZZPCTO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3,6-dimethoxy-2-propan-2-yl-2,5-dihydropyrazine Chemical compound COC1=N[C@@H](C(C)C)C(OC)=NC1 FCFWEOGTZZPCTO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane dioxane Chemical group C1COCCO1.C1COCCO1 FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHMMVQGQOJNXSR-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=C(C(=NC1)C)C)C.[Li] Chemical compound CC=1C(=C(C(=NC1)C)C)C.[Li] UHMMVQGQOJNXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N lithium;butan-1-olate Chemical group [Li+].CCCC[O-] LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNOXNGAZMFFQSR-UHFFFAOYSA-N lithium;propylazanide Chemical compound [Li+].CCC[NH-] CNOXNGAZMFFQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical group [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
本揭示內容是關於中間體及其製備方法,以及藉由中間體製備藥物的方法。
惡性腫瘤是嚴重危害人類生命和健康的重大疾病,目前已發展出藉由放射治療來醫治罹患惡性腫瘤的病患的方法。舉例來說,硼中子捕獲治療(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)的流程如下:將含硼藥物注射到病患體內,含硼藥物會選擇性累積在腫瘤細胞中,再以中子束照射後,腫瘤細胞內的硼和中子發生核分裂,生成α粒子和鋰離子,藉此精準摧毀腫瘤細胞。在進行BNCT時,可藉由正子斷層造影法(Positron Emission Tomography,PET)確認含硼藥物在病患體內的分布位置及濃度,以確保在進行BNCT時不會損傷正常細胞且可達到預期的治療效果。
鑑於含硼藥物對於治療惡性腫瘤的重要性,需要開發出新穎的且有效率的製備含硼藥物的方法。
本揭示內容提供一種中間體,其具有如以下式(1)所示的結構:,其中R1為-Cl、-Br、-I、三氟磺酸酯基(-OSO2CF3)、-B(OH)2或頻哪醇硼酸酯基
(pinacol boronic ester group,),R2為-F、-18F、-Cl、-Br、-I、-SnMe3、-SnBu3、-B(OH)2或頻哪醇硼酸酯基(),A為手性助劑。
在一些實施方式中,A為咪唑啉酮手性助劑或雙內
醯亞胺醚手性助劑。
本揭示內容提供一種製備中間體的方法,其包括以
下操作。在鹼性環境下使第一反應物與第二反應物反應,以得到第一中間體,其中反應溫度為-80℃至0℃。第一反應物具有如以下式(9-1)所示的結構:,R3為-Cl、-Br、-I或-OSO2CF3,R4為-F、-Cl、-Br、-I、-SnMe3、-SnBu3或-B(OH)2,X為-Br或-I。第二反應物具有如以下式(9-2)或式(9-3)所示的結構:、,其中A1為C1-C8的烷基、C7-C10的芳烷基或苯基,A2為C1-C8的烷基,A3為C1-C8的烷基。
在一些實施方式中,在鹼性環境下使第一反應物與第二反應物反應包括:將第一反應物、第二反應物與有機金屬鹼混合,有機金屬鹼是選自於由二異丙基氨基鋰(Lithium diisopropylamide,LDA)、正丁基鋰(butyllithium,n-BuLi)、二(三甲基矽基)氨基鋰(Lithium bis(trimethylsilyl)amide,LiHMDS)、2,2,6,6-四甲基呱啶鋰、甲醇鈉、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀及乙醇鈉所組成之群組。
在一些實施方式中,方法更包括將第一反應物、第二反應物與非質子溶劑混合。
在一些實施方式中,非質子溶劑是選自於由四氫呋喃(Tetrahydrofuran,THF)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、二甲基甲醯胺(Dimethylformamide,DMF)、二氯甲烷(Dichloromethane,DCM)及二噁烷(Dioxane)所組成之群組。
在一些實施方式中,方法更包括:在鈀催化劑存在下,使第一中間體與雙聯頻哪醇硼酸酯(Bis(pinacolato)diboron,(Bpin)2)反應,得到第二中間體。
在一些實施方式中,方法更包括:將第一中間體、雙聯頻哪醇硼酸酯與非質子溶劑混合。
本揭示內容提供一種製備藥物的方法,包括以下操作。使前述的中間體與氟化試劑進行氟化反應,生成第一化合物,其中在中間體中,R1為-Cl、-Br、-I或-OSO2CF3,R2為-Cl、-Br、-I、-SnMe3、-SnBu3、-B(OH)2或。
在一些實施方式中,使中間體與氟化試劑進行氟化反應包括:在銅催化劑存在下,使中間體與K18F反應。
在一些實施方式中,方法更包括:使第一化合物與硼化試劑進行硼化反應,生成第二化合物。
在一些實施方式中,使第一化合物與硼化試劑進行硼化反應包括:在鈀催化劑存在下,使第一化合物與雙聯頻哪醇硼酸酯反應。
在一些實施方式中,方法更包括:水解第二化合物。
應該理解的是,前述的一般性描述和下列具體說明僅僅是示例性和解釋性的,並旨在提供所要求的本揭示內容的進一步說明。
在本文中,由「一數值至另一數值」表示的範圍,是一種避免在說明書中一一列舉該範圍中的所有數值的概要性表示方式。因此,某一特定數值範圍的記載,涵蓋該數值範圍內的任意數值以及由該數值範圍內的任意數值界定出的較小數值範圍,如同在說明書中明文寫出該任意數值和該較小數值範圍一樣。
雖然下文中利用一系列的操作或步驟來說明在此揭露之方法,但是這些操作或步驟所示的順序不應被解釋為本揭示內容的限制。例如,某些操作或步驟可以按不同順序進行及/或與其它步驟同時進行。此外,並非必須執行所有繪示的操作、步驟及/或特徵才能實現本揭示內容的實施方式。此外,在此所述的每一個操作或步驟可以包含數個子步驟或動作。
本揭示內容提供一種藥物的製備方法。更詳細來說,本揭示內容提供一種18F標記的2-氟-4-二羥硼基-苯基丙胺酸(2-fluoro-4-borono-phenylalanine,FBPA)的製備方法,18F標記的FBPA為可應用於硼中子捕獲治療(BNCT)及正子斷層造影法(PET)的含硼藥物。由於18F的半衰期短於兩小時,故如何在合成藥物的中間體上標記18F之後,以簡易的流程製得18F標記的FBPA是相
當重要的。本揭示內容提供一種中間體及其製備方法,且能夠以簡易的流程以此中間體製備18F標記的FBPA,從而有效提升合成18F標記的FBPA的效率及產率,且18F標記的FBPA具有良好的比活性(specific activity)。以下將分別描述本揭示內容的各種實施方式。
本揭示內容提供一種中間體,其具有如以下式(1)所示的結構:,其中R1為-Cl、-Br、-I、-OSO2CF3、
-B(OH)2或,R2為-F、-18F、-Cl、-Br、-I、
-SnMe3、-SnBu3、-B(OH)2或,A為手性助劑(chiral auxiliary)。在一些實施方式中,A為咪唑啉酮(imidazolidinone)手性助劑(亦稱為Seebach手性助劑(Seebach’s chiral auxiliary))或雙內醯亞胺醚(bis-lactim ether)手性助劑(亦稱為Schöllkopf手性助劑(Schöllkopf’s chiral auxiliary))。在一些實施方式中,A為或,其中A1為C1-C8的烷基、C7-C10的芳烷基或苯基,A2為
C1-C8的烷基,A3為C1-C8的烷基。C1-C8的烷基例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基或異戊基。「芳烷基」指至少一氫原子被苯基取代的烷基。C7-C10的芳烷基例如為一氫原子被苯基取代的C1-C4的烷基。在一些實施方式中,A為、或。本揭示內容利用特定結構的手性助劑,開發出用於合成藥物的對掌輔助前驅物,亦即用於製備藥物的中間體。在一些實施方式中,本揭示內容的手性助劑可用於開發18F標記的FBPA對掌輔助前驅物,亦即用於製備FBPA的中間體,從而以簡易的流程製備FBPA。
在一些實施方式中,中間體具有如以下式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)或式(8)所示的結構:
、、或
。上述具有式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)或式(8)所示的結構可作為製備18F標記的FBPA的中間體。
本揭示內容提供一種製備中間體的方法,其包括以下操作。在鹼性環境下使第一反應物與第二反應物反應,以得到第一中間體,其中反應溫度為-80℃至0℃。反應溫度例如為-80、-78、-76、-74、-72、-70、-60、-50、-40、-30、-20、-10或0℃。第一反應物具有如以下式(9-1)所示的結構:
,R3為-Cl、-Br、-I或-OSO2CF3,R4為-F、-Cl、-Br、-I、-SnMe3、-SnBu3或-B(OH)2,X為-Br或-I。第二反應物具有如以下式(9-2)或式(9-3)所示的結構:、,其中A1為C1-C8的烷基、C7-C10的芳烷基或苯基,A2為C1-C8的烷基,A3為C1-C8的烷基。因此,第一中間體具有如以下式(9-4)或式(9-5)所示的結構:
(9-5)。在一些實施方式中,第二反應物具有如以下式(10)、式(11)或式(12)所示的結構:
在一些實施方式中,在鹼性環境下使第一反應物與第二反應物反應包括:將第一反應物、第二反應物與有機金屬鹼混合,有機金屬鹼是選自於由二異丙基氨基鋰(LDA)、正丁基鋰(n-BuLi)、二(三甲基矽基)氨基鋰(LiHMDS)、2,2,6,6-四甲基呱啶鋰、甲醇鈉、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀及乙醇鈉所組成之群組。
在一些實施方式中,製備中間體的方法更包括將第一反應物、第二反應物與非質子溶劑混合。在一些實施方式中,非質子溶劑是選自於由四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)及二噁烷(Dioxane)所組成之群組。
在一些實施方式中,製備中間體的方法更包括在鈀催化劑存在下,使第一中間體與雙聯頻哪醇硼酸酯反應,得到第二中間體。更詳細來說,第一中間體中的R4會被取
代為頻哪醇硼酸酯基,以形成第二中間體。鈀催化劑例如為[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2)。在一些實施方式中,製備中間體的方法更包括將第一中間體、雙聯頻哪醇硼酸酯與非質子溶劑混合。非質子溶劑請參前述的實施方式,在此不再贅述。在一些實施方式中,使第一中間體與雙聯頻哪醇硼酸酯反應的溫度為50℃至120℃,例如50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115或120℃。
本揭示內容提供一種製備藥物的方法,其包括:使中間體與氟化試劑進行氟化反應,生成第一化合物,其中在中間體中,R1為-Cl、-Br、-I或-OSO2CF3,R2為
-Cl、-Br、-I、-SnMe3、-SnBu3、-B(OH)2或。在一些實施方式中,氟化試劑為金屬氟化物,例如為K18F。在一些實施方式中,中間體與氟化試劑進行氟化反應包括:在銅催化劑存在下,使中間體與K18F反應。銅催化劑例如為Cu(OTf)2(py)4。在一些實施方式中,方法更包括使第一化合物與硼化試劑進行硼化反應,生成第二化合物。硼化試劑例如為雙聯頻哪醇硼酸酯((Bpin)2)。在一些實施方式中,使第一化合物與硼化試劑進行硼化反應包括:在鈀催化劑存在下,使第一化合物與雙聯頻哪醇硼酸酯反應。在一些實施方式中,方法更包括水解第二化合物。
本揭示內容提供一種製備18F標記的2-氟-4-二羥硼基-苯基丙胺酸(FBPA)的方法,包括以下操作。使中
間體進行氟化反應,生成第一化合物,其中中間體具有如以下式(1)所示的結構:,R1為-Cl、-Br、-I或-OSO2CF3,R2為-Cl、-Br、-I、-SnMe3、-SnBu3、-B(OH)2或
,第一化合物具有如以下式(X)所示的結構:
。使第一化合物進行硼化反應,生成第二化合物,第二化合物具有如以下式(XI)所示的結構:
。水解第二化合物,生成2-氟-4-二羥硼基-苯基丙胺酸,其具有如以下式(XII)所示的結構:
在一些實施方式中,使中間體進行氟化反應包括:在銅催化劑存在下,使中間體與K18F反應,從而使芳香環上的R2被18F取代,換言之,中間體的芳香環被18F
氟化。上述以銅催化劑催化的氟化反應稱為銅介導之芳香環氟化反應。銅催化劑例如為Cu(OTf)2(py)4。在一些實施方式中,氟化反應的溫度為100℃至120℃。溫度例如為100、105、110、115或120℃。在一些實施方式中,氟化反應的反應時間為5分鐘至60分鐘。K18F與頻哪醇硼酸酯基()反應性最佳,與-Cl、-Br、-I、-SnMe3、-SnBu3或-B(OH)2等其他基團的反應性次之。在一些實施方式中,K18F可由以下操作獲得:以加速之質子照射H2 18O,利用18O(p,n)18F反應合成出氟化氫酸(H18F),再將H18F通過離子交換管柱使其吸附於管柱內,以與未吸附於管柱的H2 18O分離。以K2CO3水溶液將管柱內的H18F析出,獲得K18F。在一些實施方式中,進行氟化反應時,將中間體、K18F及銅催化劑溶於非質子溶劑中,例如二甲基甲醯胺(DMF)。非質子溶劑的材料請參前述的實施方式,在此不再贅述。
在一些實施方式中,使第一化合物進行硼化反應包括:在鈀催化劑存在下,使第一化合物與雙聯頻哪醇硼酸酯((Bpin)2)反應,從而使芳香環上的R1被頻哪醇硼酸酯基取代。上述以鈀催化劑催化的硼化反應稱為宮浦(Miyaura)硼化反應。雙聯頻哪醇硼酸酯與-Br反應性最佳,與-Cl、-I或-OSO2CF3等其他基團的反應性次之。鈀催化劑例如為三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3),其可以三環己基膦(P(Cy)3)作為配體。在一些實施方式中,
可將Pd2(dba)3溶於二噁烷中。鈀催化劑例如為[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2)。在一些實施方式中,可將PdCl2(dppf)溶於醋酸鉀(Potassium acetate,KOAc)中。在一些實施方式中,硼化反應的溫度為70℃至120℃。溫度例如為70、75、80、85、90、95、100、105、110、115或120℃。在一些實施方式中,硼化反應的反應時間為5分鐘至60分鐘。在一些實施方式中,進行硼化反應時,將第一化合物與雙聯頻哪醇硼酸酯溶於非質子溶劑中,例如二甲基亞碸(DMSO)或二噁烷(Dioxane)。非質子溶劑的材料請參前述的實施方式,在此不再贅述。
在一些實施方式中,水解第二化合物包括:使第二化合物與酸反應。酸例如為氯化氫(HCl)、溴化氫(HBr)、碘化氫(HI)或其組合。酸可打開第二化合物的頻哪醇硼酸酯基(),使其水解為-B(OH)2,酸亦可使第二化合物的手性助劑A水解為胺基酸基團。在一些實施方式中,水解的溫度為130℃至170℃。溫度例如為130、140、150、160或170℃。在一些實施方式中,水解的反應時間為5分鐘至60分鐘。
下文將參照實驗例,更具體地描述本揭示內容的特徵。雖然描述了以下實驗例,但是在不逾越本揭示內容範疇之情況下,可適當地改變所用材料、其量及比率、處理細節以及處理流程等等。因此,不應由下文所述之實驗例
對本揭示內容作出限制性地解釋。
實驗例1:製備具有式(5)及式(2)的中間體
首先,製備具有式(5)的中間體,製備流程請參以下反應式。
以下將詳細說明製備流程。在100ml反應瓶加入具有式(10)的化合物(3.0g)及THF(40ml),亦即(S)-2-叔丁基-3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯((S)-tert-butyl 2-tert-butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate)及THF,將溶液攪拌至溶質全溶。在氮氣下將溶液溫度降至-75℃至-70℃。滴加LDA溶液(14.0ml)至溶液中,控制溫度為-75℃至-70℃,在LDA溶液中,LDA的濃度為1M,且LDA溶於THF/己烷中。保持溶液溫度為-75℃至-70℃,並攪拌混合液30分鐘。滴加4-溴-1-(溴甲基)-2-碘苯(4-bromo-1-(bromomethyl)-2-iodobenzene)(4.8g)與THF(5ml)的混合液至溶液中,控制溶液溫度為-75℃至-70℃。將溶液回溫至室溫(本文中的室溫為約25℃),攪拌溶液16小時。以飽和氯化銨水溶液(50ml)及二氯甲烷(60ml)萃取溶液,得到第一有機層及水層,
水層再以二氯甲烷(30ml)萃取兩次,得到第二有機層。合併第一有機層及第二有機層為有機層萃取液,將有機層萃取液以無水硫酸鈉乾燥、過濾再濃縮,得到濃縮液。濃縮液經快速管柱層析(乙酸乙酯(Ethyl ethanoate,EA):庚烷=1:5)純化得到產物(4.2g,65%)。產物的核磁共振(Nuclear magnetic resonance,NMR)氫譜(1H-NMR(400MHz,CDCl3))的化學位移(δ)(單位:ppm)為0.99(s,9H)、1.31(s,9H)、3.01(s,3H)、3.38(dd,1H,J=16.4,6.8Hz)、3.52(dd,1H,J=16.4,3.2Hz)、4.35(dd,1H,J=6.0,4.0Hz)、5.06(s,1H)、6.78(d,1H,J=8.4Hz)、7.35(dd,1H,J=8.4,2.0Hz)、7.97(d,1H,J=1.6Hz)。由NMR氫譜可證明實驗例1可製備出前述本揭示內容具有式(5)的中間體,其結構命名為(2S,5S)-tert-butyl 5-(4-bromo-2-iodobenzyl)-2-tert-butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate。
接下來,以具有式(5)的中間體製備具有式(2)的中間體,製備流程請參以下反應式。
以下將詳細說明製備流程。在25ml反應瓶加入DMSO(5ml),以氬氣鼓泡30分鐘。加入具有式(5)
的中間體(580mg)、雙聯頻哪醇硼酸酯(588mg)、醋酸鉀(KOAc)(313mg)及鈀催化劑Pd(dppf)Cl2(38.5mg),持續以氬氣鼓泡10分鐘。在氬氣下加熱溶液,控制溶液溫度為80℃使溶液反應24小時。將溶液溫度降至室溫。以水(15ml)及二氯甲烷(20ml)萃取溶液,得到第一有機層及水層,水層再以二氯甲烷(15ml)萃取兩次,得到第二有機層。合併第一有機層及第二有機層為有機層萃取液,再以水(15ml)萃取有機層萃取液。將有機層萃取液以無水硫酸鈉乾燥、過濾再濃縮,得到濃縮液。濃縮液經快速管柱層析(EA:庚烷=1:9)純化得到產物(211mg,36%)。產物的NMR氫譜(1H-NMR(400MHz,CDCl3))的化學位移(δ)(單位:ppm)為0.93(s,9H)、1.36(s,6H)、1.37(s,6H)、1.40(s,9H)、2.77(s,3H)、3.69(dd,1H,J=15.0,2.6Hz)、3.83(br,1H)、4.29(t,1H,J=3.6Hz)、4.77(s,1H)、6.82(d,1H,J=8.4Hz)、7.37(dd,1H,J=8.4,2.4Hz)、7.82(d,1H,J=2.4Hz)。由NMR氫譜可證明實驗例1可製備出前述本揭示內容具有式(2)的中間體,其結構命名為(2S,5S)-tert-butyl 5-(4-bromo-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-2-tert-butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate。
實驗例2:製備具有式(6)及式(3)的中間體
首先,製備具有式(6)的中間體,製備流程請參以
下反應式。
以下將詳細說明製備流程。在100ml反應瓶加入具有式(11)的化合物(3.9g)及THF(40ml),亦即(S)-2-叔丁基-3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-甲酸苄酯1-甲酸酯((S)-benzyl 2-tert-butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate)及THF,將溶液攪拌至溶質全溶。在氮氣下將溶液溫度降至-75℃至-70℃。滴加LDA溶液(16.2ml)至溶液中,控制溫度為-75℃至-70℃,在LDA溶液中,LDA的濃度為1M,且LDA溶於THF/己烷中。保持溶液溫度為-75℃至-70℃,並攪拌混合液30分鐘。滴加4-溴-1-(溴甲基)-2-碘苯(5.6g)與THF(5ml)的混合液至溶液中,控制溶液溫度為-75℃至-70℃。將溶液回溫至室溫,攪拌溶液16小時。以飽和氯化銨水溶液(50ml)及二氯甲烷(60ml)萃取溶液,得到第一有機層及水層,水層再以二氯甲烷(30ml)萃取兩次,得到第二有機層。合併第一有機層及第二有機層為有機層萃取液,將有機層萃取液以無水硫酸鈉乾燥、過濾再濃縮,得到濃縮液。濃縮液經快速管柱層析(EA:庚烷=1:5)純化得到產物(5.5g,70%)。產物的NMR氫譜(1H-NMR(400MHz,
CDCl3))的化學位移(δ)(單位:ppm)為0.98(s,9H)、3.00(s,3H)、3.32(dd,1H,J=15.6,6.4Hz)、3.53(d,1H,J=15.2Hz)、4.40(t,1H,J=5.2Hz)、4.89(d,1H,J=12.0Hz)、5.09(s,1H)、5.15(d,1H,J=12.0Hz)、6.82(d,1H,J=8.4Hz)、7.21-7.32(m,6H)、7.90(s,1H)。由NMR氫譜可證明實驗例2可製備出前述本揭示內容具有式(6)的中間體,其結構命名為(2S,5S)-benzyl 5-(4-bromo-2-iodobenzyl)-2-tert-butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate。
接下來,以具有式(6)的中間體製備具有式(3)的中間體,製備流程請參以下反應式。
以下將詳細說明製備流程。在25ml反應瓶加入DMSO(5ml),以氬氣鼓泡30分鐘。加入具有式(6)的中間體(500mg)、雙聯頻哪醇硼酸酯(477mg)、醋酸鉀(254mg)及鈀催化劑Pd(dppf)Cl2(31.3mg),持續以氬氣鼓泡10分鐘。在氬氣下加熱溶液,控制溶液溫度為80℃使溶液反應22小時。將溶液溫度降至室溫。以水(15ml)及二氯甲烷(20ml)萃取溶液,得到第一有機層及水層,水層再以二氯甲烷(15ml)萃取兩次,得到第二
有機層。合併第一有機層及第二有機層為有機層萃取液,再以水(15ml)萃取有機層萃取液。將有機層萃取液以無水硫酸鈉乾燥、過濾再濃縮,得到濃縮液。濃縮液經快速管柱層析(EA:庚烷=1:7)純化得到產物(246mg,49%)。產物的NMR氫譜(1H-NMR(400MHz,CDCl3))的化學位移(δ)(單位:ppm)為0.88(s,9H)、1.37(s,12H)、2.78(s,3H)、3.64(d,1H,J=12.8Hz)、3.88(br,1H)、4.35(t,1H,J=3.2Hz)、4.69(s,1H)、4.93(d,1H,J=11.6Hz)、5.20(d,1H,J=12.0Hz)、6.72(d,1H,J=8.0Hz)、7.25-7.36(m,6H)、7.79(d,1H,J=2.4Hz)。由NMR氫譜可證明實驗例2可製備出前述本揭示內容具有式(3)的中間體,其結構命名為(2S,5S)-benzyl 5-(4-bromo-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-2-tert-butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate。
實驗例3:製備具有式(7)的中間體
具有式(7)的中間體的製備流程請參以下反應式。
以下將詳細說明製備流程。在100ml反應瓶加入具有式(10)的化合物(200mg)及THF(5ml),亦即
(S)-2-叔丁基-3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-羧酸叔丁酯及THF,將溶液攪拌至溶質全溶。在氮氣下將溶液溫度降至-75℃至-70℃。滴加LDA溶液(0.94ml)至溶液中,控制溫度為-75℃至-70℃,在LDA溶液中,LDA的濃度為1M,且LDA溶於THF/己烷中。保持溶液溫度為-75℃至-70℃,並攪拌混合液30分鐘。滴加4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(4-bromo-1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene)(209mg)與THF(2ml)的混合液至溶液中,控制溶液溫度為-75℃至-70℃。將溶液回溫至室溫,攪拌溶液16小時。以飽和氯化銨水溶液(10ml)及二氯甲烷(15ml)萃取溶液,得到第一有機層及水層,水層再以二氯甲烷(10ml)萃取兩次,得到第二有機層。合併第一有機層及第二有機層為有機層萃取液,將有機層萃取液以無水硫酸鈉乾燥、過濾再濃縮,得到濃縮液。濃縮液經快速管柱層析(EA:庚烷=1:5)純化得到產物(105mg,30%)。產物的NMR氫譜(1H-NMR(400MHz,CDCl3))的化學位移(δ)(單位:ppm)為0.95(s,9H)、1.41(s,9H)、2.87(s,3H)、3.31(dd,1H,J=15.0,2.2Hz)、3.54(br,1H)、4.31(s,1H)、4.83(s,1H)、6.96(t,1H,J=8.2Hz)、7.13-7.17(m,2H)。由NMR氫譜可證明實驗例3可製備出前述本揭示內容具有式(7)的中間體,其結構命名為(2S,5S)-tert-butyl 5-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-2-tert-butyl-3-me
thyl-4-oxoimidazolidine-1-carboxylate。具有式(7)的中間體可進一步與雙聯頻哪醇硼酸酯反應,將F基取代為頻哪醇硼酸酯基,產物可用於製備FBPA,反應流程可參照實驗例1或實驗例2。
實驗例4:製備具有式(8)的中間體
具有式(8)的中間體的製備流程請參以下反應式。
實驗例5:以具有式(2)結構的中間體製備18F標記的FBPA
製備流程請參以下的反應式。
以下將詳細說明製備流程。以具有式(2)結構的中間體作為起始物,在銅催化劑Cu(OTf)2(py)4存在下進行氟化反應,使中間體與K18F反應,從而使芳香環上的頻哪醇硼酸酯基被18F取代。在氟化反應中,溶劑為二甲基甲醯胺(DMF),K222為氨基聚醚,反應溫度為110℃,反應時間為20分鐘。接下來進行硼化反應,在鈀催化劑Pd2(dba)3存在下,使經氟化的中間體與雙聯頻哪醇硼酸酯((Bpin)2)反應,從而使芳香環上的-Br被頻哪醇硼酸酯基取代。鈀催化劑Pd2(dba)3以P(Cy)3作為配體。在硼化反應中,Pd2(dba)3及(Bpin)2可溶於二噁烷(Dioxane),溶劑可為醋酸鉀(KOAc)及水,反應溫度為110℃,反應時間為15分鐘。接下來進行水解反應,使中間體與溴化氫(HBr)反應,HBr可將頻哪醇硼酸酯基
()水解為-B(OH)2,且使手性助劑水解為胺基酸基團。在水解反應中,反應溫度為150℃,反應時間為20分鐘。
實驗例6:以具有式(3)結構的中間體製備18F標記的FBPA
製備流程請參以下的反應式。
以下將詳細說明製備流程。以具有式(3)結構的中間體作為起始物,製備18F標記的FBPA。實驗例6的反應條件請參照上述實驗例5,實驗例5及實驗例6的差異在於起始物不同,故在此不再贅述實驗例6的反應流程。
綜上所述,本揭示內容提供一種製備藥物的方法、用於合成藥物的中間體及中間體的製備方法。特別是關於18F標記的FBPA的製備方法,用於合成FBPA的中間體
及中間體的製備方法。本揭示內容的FBPA的製備方法流程簡易,能夠有效提升合成FBPA的效率及產率,並且,FBPA能夠具有良好的比活性。
儘管已經參考某些實施方式相當詳細地描述了本揭示內容,但是亦可能有其他實施方式。因此,所附申請專利範圍的精神和範圍不應限於此處包含的實施方式的描述。
對於所屬技術領域具有通常知識者來說,顯而易見的是,在不脫離本揭示內容的範圍或精神的情況下,可以對本揭示內容的結構進行各種修改和變化。鑑於前述內容,本揭示內容意圖涵蓋落入所附申請專利範圍內的本揭示內容的修改和變化。
Claims (14)
- 一種製備一中間體的方法,包括:在鹼性環境下使具有以下式(9-1)的一第一反應物與具有以下式(9-2)或式(9-3)的一第二反應物反應,以得到具有以下式(9-4)或式(9-5)的一結構,反應溫度為-80℃至0℃,其中式(9-1)為:,R3為-Cl、-Br、-I或-OSO2CF3,R4為-F、-Cl、-Br、-I、-SnMe3、-SnBu3或-B(OH)2,X為-Br或-I;式(9-2)和式(9-3)分別為:、,其中A1為C1-C8的烷基、C7-C10的芳烷基或苯基,A2為C1-C8的烷基,A3為C1-C8的烷基;以及式(9-4)和式(9-5)分別為:
- 如請求項3所述的方法,其中在鹼性環境下使該第一反應物與該第二反應物反應包括:將該第一反應物、該第二反應物與有機金屬鹼混合,該有機金屬鹼是選自於由二異丙基氨基鋰、正丁基鋰、二(三甲基矽基)氨基 鋰、2,2,6,6-四甲基呱啶鋰、甲醇鈉、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀及乙醇鈉所組成之群組。
- 如請求項3所述的方法,更包括將該第一反應物、該第二反應物與一非質子溶劑混合。
- 如請求項7所述的方法,其中該非質子溶劑是選自於由四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二氯甲烷及二噁烷所組成之群組。
- 如請求項3所述的方法,更包括將具有式(9-4)或式(9-5)的該結構、該雙聯頻哪醇硼酸酯與一非質子溶劑混合。
- 如請求項10所述的方法,其中使如請求項1所述的中間體與該氟化試劑進行該氟化反應包括:在一銅催化劑存在下,使如請求項1所述的中間體與K18F反應。
- 如請求項10所述的方法,更包括:使該第一化合物與一硼化試劑進行一硼化反應,生成一第二化合物。
- 如請求項12所述的方法,其中使該第一化合物與該硼化試劑進行該硼化反應包括:在一鈀催化劑存在下,使該第一化合物與雙聯頻哪醇硼酸酯反應。
- 如請求項12所述的方法,更包括:水解該第二化合物。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18/154,917 US20230234973A1 (en) | 2022-01-27 | 2023-01-16 | Intermediate, preparing method thereof, and method of preparing drug |
JP2023006052A JP2023109714A (ja) | 2022-01-27 | 2023-01-18 | 中間体、その調製方法及び薬物の調製方法 |
EP23152200.4A EP4219511A1 (en) | 2022-01-27 | 2023-01-18 | Intermediate, preparing method thereof, and method of preparing drug |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202263303978P | 2022-01-27 | 2022-01-27 | |
US63/303,978 | 2022-01-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202330475A TW202330475A (zh) | 2023-08-01 |
TWI834476B true TWI834476B (zh) | 2024-03-01 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
期刊 Plenevaux et al Enantioselective synthesis of no-carrier-added(n.c.a)(S)-4-chloro-2-[18F]fluorophenylalanine and (S)-(α-methyl)-4-chloro-2-[18F]fluorophenylalanine Journal of Fluorine Chemistry 80 Elsevier 1996 p117-124 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106467556B (zh) | L-bpa的制备方法 | |
US9908900B2 (en) | Methods for forming protected organoboronic acids | |
JP7455429B2 (ja) | 腫瘍診断治療一体型のホウ素担体、その調製方法及び用途 | |
JP2017513930A (ja) | フッ素化方法 | |
US10053423B2 (en) | Radioiodinated compounds | |
JP2021533176A (ja) | 18f−bpaの製造方法及び中間体 | |
CN113999166A (zh) | 一种替尼布林的合成方法 | |
TWI834476B (zh) | 中間體、其製備方法和製備藥物的方法 | |
US8765997B2 (en) | Process for preparing 4-borono-L-phenylalanine | |
CN110669002B (zh) | 一种2-氟-3-羟基吡啶-4-羧酸的合成方法 | |
CN110642878A (zh) | 氟标bpa的制备方法 | |
TW202330475A (zh) | 中間體、其製備方法和製備藥物的方法 | |
EP4219511A1 (en) | Intermediate, preparing method thereof, and method of preparing drug | |
US8076499B2 (en) | Method for preparing precursor of radioactive 3-iodobenzylguanidine | |
CN110642879A (zh) | 氟标bpa的制备方法 | |
TWI480283B (zh) | 4-二羥基硼基-l型苯丙胺酸之製備方法 | |
CN111039767B (zh) | 一种三唑卡宾催化制备氘代醛的方法 | |
CN109053780B (zh) | 一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法 | |
ES2714628A1 (es) | Compuestos derivados de la vitamina D | |
CN117088902A (zh) | 一锅法的硼携带剂制备方法 | |
Dang | The Discovery, Development, and Mechanistic Investigations of Transition Metal-Catalyzed Organic Reactions | |
CN115894349A (zh) | 一种2,3-二氟-5-氯吡啶的合成方法 | |
JPH0481981B2 (zh) | ||
Alabdullah | Stereoselective organoborate rearrangement reactions | |
US20180009771A1 (en) | Furoxan compound, and manufacturing method for same |