CN115894349A - 一种2,3-二氟-5-氯吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2，3‑二氟‑5‑氯吡啶的合成方法，所述合成方法包括：先使包含2，3‑二氨基‑5‑氯吡啶、亚硝酸酯和联硼酸酯的第一混合反应体系在腈类溶剂中加热进行硼化反应，得到2，3‑二硼酸酯‑5‑氯吡啶，然后使包含所述2，3‑二硼酸酯‑5‑氯吡啶、铜盐和氟盐的第二混合反应体系在腈类溶剂中加热进行氟化反应，获得2，3‑二氟‑5‑氯吡啶。本发明提供的合成方法使用的原料易得，反应步骤少，反应副产物少，所获产品纯度高，且易于大量制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种2，3-二氟-5-氯吡啶的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
由于氟原子具有最大的电负性，同时原子半径又小，碳氟键具有较大的键能，含氟有机化合物具有稳定性高、脂溶性高和高的生理活性等特点。近十年来含氟农药得到迅速发展，已经成为世界农药工业发展的重点。2，3-二氟-5-氯吡啶是一种重要的农药、医药中间体。比如它是制备农药炔草酯的重要原料，炔草酯作为除草剂被广泛应用于大豆、油菜、小麦等农作物中，有巨大的应用前景，2，3-二氟-5-氯吡啶的合成路线主要有以下几种：
(1)专利US4713109A1和文献Differding，E.；Frick，W.；Lang，R.W.；Martin，P.；Schmit，C.；et al.Bulletin des Societes Chimiques Belges，1990，99，647-671中公开了：以2，4-二氯-3-氟吡啶为原料，以氟化铯为氟源，一步合成2，3-二氟-5-氯吡啶，反应的收率最高为87％，但是该路线主要的问题在于原料不易得，其反应的反应式为：
(2)专利CN103396357A中公开了：以三氯乙醛、丙烯腈为起始原料，经催化闭环、氟化反应，得产物2，3-二氟-5-氯吡啶，反应收率可达78.3％，其反应的反应式为：
(3)专利CN1830963A中公开了：以2，3，5-三氯吡啶为原料，使用离子液体为溶剂，在碱性化合物为催化剂的条件下一步合成2，3-二氟-5-氯吡啶。在CN101648904B中，以四苯基溴化膦或四丁基溴化膦为相转移催化剂，在惰性气体保护下，180-190℃保温反应5-10小时后，200-210℃保温反应10-15小时制备得到2，3-二氟-5-氯吡啶。在CN102702087A中，N-双(二甲胺基)亚甲基-1.3-二甲基咪唑啉-2-氯化亚铵盐为催化剂，惰性气体条件下，高温反应10小时以上，可得2，3-二氟-5-氯吡啶，其反应的反应式为：
以2，3，5-三氯吡啶为原料，一步法合成2，3-二氟-5-氯吡啶的合成路线中，会有以下副产物生成，且难以分离纯化，所得目标产品需要进一步或多级提纯才能达到较高纯度，其反应的反应式为：
综上所述，可见已报道的方法，主要有以下缺点：原料不易得，使用到昂贵的试剂，反应温度高(能耗高)，反应副产物难以分离等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2，3-二氟-5-氯吡啶的合成方法，以克服现有技术中的不足。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供了一种2，3-二氟-5-氯吡啶的合成方法，包括：
使包含2，3-二氨基-5-氯吡啶、亚硝酸酯和联硼酸酯的第一混合反应体系在腈类溶剂中加热进行硼化反应，得到2，3-二硼酸酯-5-氯吡啶；
使包含所述2，3-二硼酸酯-5-氯吡啶、铜盐和氟盐的第二混合反应体系在腈类溶剂中加热进行氟化反应，获得2，3-二氟-5-氯吡啶。
与现有技术相比，本发明的有益效果至少在于：
1)本发明以2，3-二氨基-5-氯吡啶为原料，经过硼化、氟化，一锅合成得到2，3-二氟-5-氯吡啶。
2)本发明提供的方法具有原料易得、反应步骤少、反应副产物少、产品纯度高、易于大量制备。
具体实施方式
鉴于现有技术的缺陷，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，其主要是以2，3-二氨基-5-氯吡啶为原料，经过硼化、氟化，合成得到2，3-二氟-5-氯吡啶。
如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。但是，应当理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以相互结合，从而构成新的或者优选的技术方方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本发明实施例的一个方面提供的一种2，3-二氟-5-氯吡啶合成方法包括：
使包含2，3-二氨基-5-氯吡啶、亚硝酸酯和联硼酸酯的第一混合反应体系在腈类溶剂中加热进行硼化反应，得到2，3-二硼酸酯-5-氯吡啶；
使包含所述2，3-二硼酸酯-5-氯吡啶、铜盐和氟盐的第二混合反应体系在腈类溶剂中加热进行氟化反应，获得2，3-二氟-5-氯吡啶。
在一些具体的实施例中，本发明的2，3-二氟-5-氯吡啶的合成方法包括：
将2，3-二氨基-5-氯吡啶、亚硝酸酯和联硼酸酯在腈类溶剂中加热发生硼化反应，得到包括2，3-二硼酸酯-5-氯吡啶的混合体系；
将铜盐和氟盐加入所述混合体系中在腈类溶剂中加热进行氟化反应，获得2，3-二氟-5-氯吡啶。
具体的，本发明提供的2，3-二氟-5-氯吡啶的合成路线包含两步，即硼化反应和氟化反应：
其可能的反应机理为：第一步2，3-二氨基-5-氯吡啶先与亚硝酸酯反应得到重氮盐，它可与联硼酸酯发生单电子转移硼化反应，得到2，3-二硼酸酯-5-氯吡啶；第二步二价铜盐在反应条件下会形成含氟二价铜盐，它可与2，3-二硼酸酯-5-氯吡啶发生转金属反应，形成吡啶基含氟二价铜盐，该物种在另外一分子二价铜盐的存在下，发生氧化反应，得到吡啶基含氟三价铜盐，该物种经还原消除则可得到2，3-二氟-5-氯吡啶。
在一些实施例中，所述亚硝酸酯包括亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯中的任意一种或两种以上的组合。
在一些实施例中，所述联硼酸酯包括联硼酸频那醇酯、联硼酸新戊二醇酯中的任意一种或两种的组合。
在一些实施例中，所述腈类溶剂包括乙腈、丙腈、丁腈中的任意一种或两种以上的组合。
在一些实施例中，所述铜盐包括氯化铜、氟化铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜中的任意一种或两种以上的组合。
在一些实施例中，所述氟盐包括氟化钠、氟化钾、氟化铯中的任意一种或两种以上的组合。
在一些实施例中，所述2，3-二氨基-5-氯吡啶与亚硝酸酯的摩尔比为1：1-1：10。
在一些实施例中，所述2，3-二氨基-5-氯吡啶与联硼酸酯的摩尔比为1：1-1：5。
在一些实施例中，所述2，3-二氨基-5-氯吡啶与铜盐的摩尔比为1：1-1：5。
在一些实施例中，所述2，3-二氨基-5-氯吡啶与氟盐的摩尔比为1：1-1：20。
在一些实施例中，所述硼化反应的温度为40℃-100℃，反应的时间为1-4小时。
在一些实施例中，所述氟化反应的温度为40℃-80℃，反应的时间为12-24小时。
在一些更为具体的实施例中，2，3-二氟-5-氯吡啶的合成方法包括：
在反应器中，2，3-二氨基-5-氯吡啶、亚硝酸酯和联硼酸酯在腈类溶剂中加热反应一定时间后即可得到2，3-二硼酸酯-5-氯吡啶。2，3-二硼酸酯-5-氯吡啶不经过纯化，在体系中加入铜盐和氟盐，再加热反应一定时间后，提纯处理即得2，3-二氟-5-氯吡啶。
下面结合若干优选实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。需要指出的是，以下所述实施例旨在便于对本发明的理解，而对其不起任何限定作用。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
本实施例中合成2，3-二氟-5-氯吡啶的过程具体包括：
向反应器中，加入1mol 2，3-二氨基-5-氯吡啶、1mol亚硝酸叔丁酯、1mol联硼酸频那醇酯、丙腈和磁子后，体系加热至40℃，反应2小时后，冷却后加入1mol氯化铜和1mol氟化钠，加热至40℃，反应12小时后，冷却用乙酸乙酯萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸钠干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，得到产物，收率为48％。对获得的产物进行核磁共振分析，其结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(dd，J＝2.4，2.0Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.0，7.6，2.0Hz，1H)，即所得产物为2，3-二氟-5-氯吡啶。
实施例2
本实施例中合成2，3-二氟-5-氯吡啶的过程具体包括：
向反应器中，加入1mol 2，3-二氨基-5-氯吡啶(摩尔比为1)、1.5mol亚硝酸异戊酯、1.5mol联硼酸频那醇酯、乙腈和磁子后，体系加热至60℃，反应3小时后，冷却后加入2mol三氟甲磺酸铜和2mol氟化钾，加热至50℃，反应20小时后，冷却并用乙酸乙酯萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸钠干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，得2，3-二氟-5-氯吡啶，收率为93％。
实施例3
本实施例中合成2，3-二氟-5-氯吡啶的过程具体包括：
向反应器中，加入1mol 2，3-二氨基-5-氯吡啶、10mol亚硝酸异戊酯、2mol联硼酸新戊二醇酯、乙腈和磁子后，体系加热至70℃，反应2小时后，冷却后加入2mol氟化铜和4mol氟化铯，加热至80℃，反应24小时后，冷却并用乙酸乙酯萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸钠干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，得2，3-二氟-5-氯吡啶，收率为85％。
实施例4
本实施例中合成2，3-二氟-5-氯吡啶的过程具体包括：
向反应器中，加入1mol 2，3-二氨基-5-氯吡啶、7mol亚硝酸异戊酯、5mol联硼酸频那醇酯、丁腈和磁子后，体系加热至100℃，反应3小时后，冷却后加入5mol三氟甲磺酸铜和10mol氟化钾，加热至70℃，反应18小时后，冷却并用乙酸乙酯萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸钠干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，得2，3-二氟-5-氯吡啶，收率为80％。
实施例5
本实施例中合成2，3-二氟-5-氯吡啶的过程具体包括：
向反应器中，加入1mol 2，3-二氨基-5-氯吡啶、4mol亚硝酸异丙酯、3mol联硼酸频那醇酯、乙腈和磁子后，体系加热至90℃，反应1小时后，冷却后加入3mol三氟甲磺酸铜和20mol氟化钠，加热至75℃，反应20小时后，冷却并用乙酸乙酯萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸钠干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，得2，3-二氟-5-氯吡啶，收率为75％。
实施例6
本实施例中合成2，3-二氟-5-氯吡啶的过程具体包括：
向反应器中，加入1mol 2，3-二氨基-5-氯吡啶、2mol亚硝酸异戊酯、4mol联硼酸频那醇酯、乙腈和磁子后，体系加热至80℃，反应4小时后，冷却后加入4mol醋酸铜和20mol氟化钠，加热至60℃，反应24小时后，冷却并用乙酸乙酯萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸钠干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，得2，3-二氟-5-氯吡啶，收率为70％。
实施例7
本实施例中合成2，3-二氟-5-氯吡啶的过程具体包括：
向反应器中，加入1mol 2，3-二氨基-5-氯吡啶、2mol亚硝酸甲酯、4mol联硼酸频那醇酯、乙腈和磁子后，体系加热至80℃，反应4小时后，冷却后加入4mol醋酸铜和20mol氟化钠，加热至60℃，反应24小时后，冷却并用乙酸乙酯萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸钠干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，得2，3-二氟-5-氯吡啶。
实施例8
本实施例中合成2，3-二氟-5-氯吡啶的过程具体包括：
向反应器中，加入1mol 2，3-二氨基-5-氯吡啶、2mol亚硝酸乙酯、4mol联硼酸频那醇酯、乙腈和磁子后，体系加热至80℃，反应4小时后，冷却后加入4mol醋酸铜和20mol氟化钠，加热至60℃，反应24小时后，冷却并用乙酸乙酯萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸钠干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，得2，3-二氟-5-氯吡啶。
实施例9
本实施例中合成2，3-二氟-5-氯吡啶的过程具体包括：
向反应器中，加入1mol 2，3-二氨基-5-氯吡啶、2mol亚硝酸正戊酯、4mol联硼酸频那醇酯、乙腈和磁子后，体系加热至80℃，反应4小时后，冷却后加入4mol醋酸铜和20mol氟化钠，加热至60℃，反应24小时后，冷却并用乙酸乙酯萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸钠干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，得2，3-二氟-5-氯吡啶。
此外，本案发明人还参照前述实施例，以本说明书述及的其它原料、工艺操作、工艺条件进行了试验，并均获得了较为理想的结果。
应当理解，本发明的技术方案不限于上述具体实施案例的限制，凡是在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落于本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2，3-二氟-5-氯吡啶的合成方法，其特征在于，包括：
使包含2，3-二氨基-5-氯吡啶、亚硝酸酯和联硼酸酯的第一混合反应体系在腈类溶剂中加热进行硼化反应，得到2，3-二硼酸酯-5-氯吡啶；
使包含所述2，3-二硼酸酯-5-氯吡啶、铜盐和氟盐的第二混合反应体系在腈类溶剂中加热进行氟化反应，获得2，3-二氟-5-氯吡啶。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述亚硝酸酯包括亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯中的任意一种或两种以上的组合；
和/或，所述联硼酸酯包括联硼酸频那醇酯、联硼酸新戊二醇酯中的任意一种或两种的组合；
和/或，所述腈类溶剂包括乙腈、丙腈、丁腈中的任意一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述铜盐包括氯化铜、氟化铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜中的任意一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氟盐包括氟化钠、氟化钾、氟化铯中的任意一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述2，3-二氨基-5-氯吡啶与亚硝酸酯的摩尔比为1∶1-1∶10。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述2，3-二氨基-5-氯吡啶与联硼酸酯的摩尔比为1∶1-1∶5。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述2，3-二氨基-5-氯吡啶与铜盐的摩尔比为1∶1-1∶5。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述2，3-二氨基-5-氯吡啶与氟盐的摩尔比为1∶1-1∶20。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述硼化反应的温度为40℃-100℃，反应的时间为1-4小时。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氟化反应的温度为40℃-80℃，反应的时间为12-24小时。
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