ES2714628A1 - Compuestos derivados de la vitamina D - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
Compuestos derivados de la vitamina D. La presente invención se refiere a compuestos derivados de vitamina D. Más en concreto, se refiere a derivados complejos de la vitamina D con sustituciones múltiples, procedimientos de obtención y usos de los mismos. Estos derivados presentan mayor rigidez en ciertas posiciones.
Description
DESCRIPCION
Compuestos derivados de la vitamina D
Sector de la tecnica
La presente invention se refiere a compuestos derivados de vitamina D. Mas en concreto, se refiere a derivados complejos de la vitamina D con sustituciones multiples, procedimientos de obtencion y usos de los mismos.
Antecedentes de la invencion
La 1,25a-dihidroxivitamina D3 (1,25D) es el metabolito mas activo de la vitamina D. Ejerce sus acciones biologicas uniendose de forma especifica a su receptor nuclear, el receptor de la vitamina D (VDR). El sistema endocrino de la vitamina D juega un papel fundamental en una amplia gama de acciones biologicas. Por ejemplo, en la regulation del metabolismo fosfo-calcico, estimulando la absorcion intestinal de estos minerales esenciales y su movilizacion en el tejido oseo, promueve la diferenciacion celular e inhibe la proliferation celular de varias celulas tumorales, lo que sugiere su posible uso en el tratamiento del cancer. Sin embargo, como agente antitumoral encuentra graves limitaciones debido a su actividad calcemica.
Por otro lado, se han sintetizado algunos derivados de la vitamina D con elevadas restricciones de rotation en la cadena lateral mediante la introduction de un grupo alquino en dicha cadena lateral (Org.Lett., 2003, vol.5, 22, 4033-4036). Sin embargo, este tipo de estructuras aunque son capaces de estabilizar el complejo formado con el receptor VDR, no activan la transcription genica tanto como la 1,25D.
Asi, todavia persiste la necesidad de disponer de derivados no hipercalcemicos de la vitamina D que se enlacen al receptor VDR con el fin de conseguir una mayor eficacia en la hora de obtener analogos selectivos.
Description breve de la invencion
Los autores de la presente invencion han disenado nuevos compuestos derivados de la vitamina D. En concreto, han disenado compuestos derivados de la vitamina D que poseen mayor sustitucion en la position C-17. Ademas uno de los sustituyentes de la position C-17 es una cadena con mayor rigidez que la de la vitamina. Una de las ventajas de estos
compuestos al presentar mayor rigidez e impedimento esterico en la cadena lateral, bien porque uno de los sustituyentes aporta mayor rigidez dada su conformation, bien porque en la position C-17 hay dos sustituyentes es que permite una mayor estabilidad en la complejacion con el receptor VDR.
Asi, un aspecto de la invention se dirige a un compuesto de formula (I) o uno de sus estereoisomeros, o sus sales farmaceuticamente aceptables,
donde R1 es (Ci-Ci2)alquilo, (Ci-Ci2)alquenilo, (Ci-Ci2)alquinilo, (Ci-Ci2)heteroalquilo, (C2-Ci2)heteroalquenilo o (Ci-Ci2)heteroalquinilo,
cada uno de R y R se selecciona independientemente de entre (Ci-Ci2)alquilo, (Ci-Ci2)alquenilo, (Ci-Ci2)alquinilo,
R4 se selecciona de entre hidrógeno , (Ci-Ci2)alquilo, (Ci-Ci2)hidroxialquilo, (C2-Ci2)alquenilo, (C2-Ci2)hidroxialquenilo, (C2-Ci2)alquinilo, (C2-Ci2)hidroxialquinilo, (Ci-Ci2)heteroalquilo, (C2-Ci2)heteroalquenilo, (Ci-Ci2)heteroalquinilo, (C6-Ci0)arilo, (C3-Ci5)heteroarilo, (C6-Cio)aril(Ci-Ci2)alquilo, (Ci-Ci2)alquilacilo, (C6-Ci0)arilacilo, (Ci-Ci2)alcoxilo, (C6-Ci0)ariloxilo, (Ci-Ci2)alquilcarboxi, (C6-Ci0)arilcarboxi, (Ci-Ci2)carbociclo, (C3-Ci5)heterociclo, -O-(Ci-Ci2)alquilo y -O-(Ci-Ci2)heteroalquilo,
cada uno de P y P se selecciona independientemente de entre hidrógeno , -OH, (Ci-Ci2)alcoxilo, (C6-Ci0)ariloxilo, (Ci-Ci2)alquilcarboxi, (C6-Ci0)arilcarboxi y -OSiRaRbRc, donde cada uno de Ra, Rb y Rc se seleccionan de entre (CiCi2)alquilo, (C6-Cio)arilo, (C6-Cio)aril, (Ci-Ci2)alquilo, (Ci-Ci2)alcoxilo, (C6-Cio)ariloxilo y (C3-Ci5)heterociclo, y
X 1 y X 2 * son hidrógeno o bien forman conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos un grupo metileno (=CH2).
Otro aspecto de la invention se dirige a un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (Ilia) en presencia de una base,
donde R 1 , R 2 , R 3 , 4 R , Pi, P2, X , X son como se han descrito anteriormente.
Otro aspecto de la invencion se dirige a un procedimiento alternativo para la preparacion de un compuesto de formula (I) que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (IIIb) en presencia de una base, y
(b) reaction del intermedio obtenido en la etapa (a) con un compuesto de formula R M y/o R3M,
donde R6 se selecciona de (Ci-Ci2)alquilo y (C6-Cio)arilo,
Hal es un halogeno de entre cloro, bromo, yodo,
M es un metal o un haluro metalico, y
R , R , R , R , P1, P2, X , X son como se han descrito anteriormente.
Otro aspecto de la invention se dirige a un compuesto de formula (I) según se ha descrito anteriormente, para uso como medicamento.
En otro aspecto la invencion se dirige a un compuesto de formula (I), para su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones relacionadas con la deficiencia de vitamina D. En una realization particular, las enfermedades o condiciones relacionadas con la deficiencia de vitamina D se seleccionan del grupo que consiste en raquitismo, osteoporosis, osteodistrofia, osteomalacia y fracturas.
En otra realización particular, la invencion se dirige a un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de psoriasis, diabetes, enfermedades autoinmunes, degenerativas, endocrinologicas, cardiovasculares, metabolicas, infecciosas, o tumorales. En otra realización particular, la invencion se dirige a un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades neoplasicas. En una realización mas particular, las enfermedades neoplasicas se seleccionan del grupo que consiste en cancer de mama, ovario, prostata, pulmon, leucemia, tumores solidos y tumores hematologicos.
En otra realization particular, la invention se dirige a la combination de al menos un compuesto de formula (I), como se ha descrito anteriormente, y al menos un compuesto antineoplasico.
En un aspecto adicional la invention se dirige a una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I), tal como se ha descrito anteriormente, junto con uno o mas excipientes o portadores farmaceuticamente aceptables.
Description detallada de la invention
Definiciones
“(Ci-Ci2)Alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, formada por
átomos de carbono e hidrógeno , sin insaturaciones, de 1 a 12, preferiblemente seis, mas preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, que opcionalmente puede estar marcado isotopicamente de modo que uno o mas hidrógeno s se sustituyen por deuterio ( H) o tritio ( H) y/o uno o mas carbonos se sustituyen por carbono-11 (11C), carbono-13 (13C) o carbono-14 (14C), opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un atomo de halogeno, un grupo (C1-C12)alquilcarboxi, un grupo (C6-C10)arilcarboxi, un grupo (C1-C12)alcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo (C1-C12)tioalcoxilo, un grupo (C1-C12)heteroalquilo, un grupo (C3-C15)heterociclico o CF3. Ejemplos de grupos alquilo incluyen sin limitation metilo, trifluorometilo, trideuterometilo, etilo, «-propilo, z-propilo, «-butilo, t-butilo, «-pentilo, ciclopropilo, etc.
“(C1-C12)Carbociclo” se refiere a una cadena hidrocarbonada cerrada formada por átomos de carbono e hidrógeno , sin insaturaciones, de 1 a 12, preferiblemente ocho, mas preferiblemente de cinco a ocho átomos de carbono, y que se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, que opcionalmente puede estar marcado isotopicamente de modo que uno o mas hidrógeno s se sustituyen por deuterio (2H) o tritio (3H) y/o uno o mas carbonos se sustituyen por carbono-11 (11C), carbono-13 (13C) o carbono-14 (14C).
"(C2-C12)Alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, formada por átomos de carbono e hidrógeno , que contiene al menos una insaturacion, conjugada o
no, de 2 a 12, preferiblemente de dos a ocho, mas preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo y que opcionalmente puede estar marcado isotopicamente de modo que uno o mas hidrógeno s se sustituyen por 2H o 3H y/o uno o mas carbonos se sustituyen por 11C, 13C o 14C. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como un atomo de halogeno, un grupo carboxi, un grupo (C1-C12)alcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo (C1-C12)tioalcoxilo, un grupo (C1-C12)heteroalquilo, un grupo (C3-C15)heterociclico o CF3. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen sin limitation vinil, alil, butenil (por ejemplo, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil), o pentenil (por ejemplo, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil).
"(C2-C12)Alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, formada por átomos de carbono e hidrógeno , que contiene al menos un triple enlace carbonocarbono, conjugado o no, de dos a doce, preferiblemente de dos a ocho, mas preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, tal como -CCH, -CH2CCH, -CCCH3, -CH2CCCH3, y que opcionalmente puede estar marcado isotopicamente de modo que uno o mas hidrógeno s se sustituyen por 2H o 3H y/o uno o mas carbonos se sustituyen por 11C, 13C o 14C. Los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como un atomo de halogeno, un grupo carboxi, un grupo (C1-C12)alcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo (C1-C12)tioalcoxilo, un grupo (C3-C15)heterociciclo o CF3.
“(C1-C12)Hidroxialquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, ciclica o aciclica formada por átomos de carbono e hidrógeno , sin insaturaciones, de 1 a 12, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono, y que se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, que esta sustituido por un grupo hidroxilo, opcionalmente protegido mediante un grupo protector como se describe en Wuts, P. G. M., Greene, T. W.; “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4rd Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey, paginas 24-222. Preferiblemente, la cadena es ramificada y el grupo hidroxilo esta protegido con alquileteres y esteres, como por ejemplo metoximetileter, metoximetileter, benciloximetileter, metiltiometileter, trimetilsilietoximetileter, acetato, pivalato, benzoato, p-nitrobenzoato. Ejemplos de hidroxialquilos sustituidos, incluyen sin limitation, 5-metil-5-hidroxihexilo y 6-metil-6-hidroxiheptilo, 5-etil-5-hidroxiheptilo y 6-etil-6-hidroxioctilo.
Ejemplos de hidroxialquilos no sustituidos incluyen sin limitation 5-hidroxihexilo y 6-hidroxiheptilo, 5-hidroxiheptilo y 6-hidroxioctilo.
“(C1-C12)Hidroxialquenilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, formada por átomos de carbono e hidrógeno , que contiene al menos una insaturacion, conjugada o no, de 2 a 12, preferiblemente de dos a ocho, mas preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo y que opcionalmente puede estar marcado isotopicamente de modo que uno o mas
hidrógeno s se sustituyen por H o H y/o uno o mas carbonos se sustituyen por C, C o 14C. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como un atomo de halogeno, un grupo carboxi, un grupo (C1-C12)alcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo (C1-C12)tioalcoxilo, un grupo (C1-C12)heteroalquilo, un grupo (C3-C15)heterociclico.
“(C1-C12)Hidroxialquinilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, formada por átomos de carbono e hidrógeno , que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, conjugado o no, de dos a doce, preferiblemente de dos a ocho, mas preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, tal como -CCH, -CH2CCH, -CCCH3, -CH2CCCH3, y que opcionalmente puede estar marcado isotopicamente de modo que uno o mas hidrógeno s se sustituyen por 2H o 3H y/o uno o mas carbonos se sustituyen por 11C, 13C o 14C. Los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como un atomo de halogeno, un grupo carboxi, un grupo (C1-C12)alcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo (C1-C12)tioalcoxilo, un grupo (C3-C15)heterociciclo o CF3.
"(C6-C10)Arilo" se refiere a un hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, y que opcionalmente puede estar marcado isotopicamente de modo que uno o mas hidrógeno s se sustituyen por 2H o 3H y/o uno o mas carbonos se sustituyen por 11C, 13C o 14C. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo (C1-C12)alcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo (C1-C12)tioalcoxilo, un grupo (C1-C12)alquilo o CF3.
M(C6-C10)Aril(C1-C12)alquilo" se refiere a uno o varios grupos arilo unidos al resto de la molecula mediante un radical alquilo, por ejemplo, bencil, 3-(fenil)-propil, etc.
"(C3-Ci5)Heterociclo" se refiere a un anillo estable de 3 a 15 miembros formado por
átomos de carbono y entre 1 a 5 heteroátomos escogidos entre nitrogeno, oxigeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros formado por uno o mas heteroátomos , y mas preferiblemente un anillo de 5 a 6 miembros con uno o mas heteroátomos . Para los propositos de esta invencion, los grupos heterociclico pueden ser sistemas monociclicos, biciclicos o triciclicos, que pueden incluir anillos fusionados; y el atomo de nitrogeno o de azufre en el anillo heterociclico puede estar opcionalmente oxidado; el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuartenarizado; y el radical heterociciclo puede estar parcial o totalmente saturado. Los radicales (C3-C15)heterociciclos pueden ser aromático s (por ejemplo, pueden tener uno o mas anillos aromático s) en cuyo caso se consideran como "(C3-C15)heteroarilos" para los propositos de la presente invencion. El anillo heterociclico puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxi, un grupo (C1-C12)alcoxilo, un grupo (C1-C12)alquilo, un grupo (C1-C12)tioalcoxilo, un grupo ciano, un grupo nitro o CF3. Ejemplos de tales heterociclos incluyen sin limitation, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, triazol, isotiazol, benzotiofeno, benzofurano, indol, benzoimidazol, tetrahidrofurano.
"(C1-C12)Alcoxilo" se refiere a un radical de formula -O-(C1-C12)alquilo, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.
"(C1-C12)Tioalcoxilo" se refiere a un radical de formula -S-(C1-C12)alquilo, por ejemplo, tiometoxi, tioetoxi, tiopropoxi, etc.
“(C6-C10)Ariloxilo” se refiere a un radical de formula -O-(C6-C1o)arilo, por ejemplo fenoxi, benciloxi, etc.
“(C1-C12)Alquilcarboxi” se refiere a un grupo alquilo que se une al resto de la molecula mediante el oxigeno de un grupo carboxi (-CO2-).
“(C6-C10)Arilcarboxi” se refiere a un grupo arilo que se une al resto de la molecula mediante el oxigeno de un grupo carboxi (-CO2-).
“(C1-C12)Alquilacilo” se refiere a un grupo alquilo que se une al resto de la molecula mediante un grupo carbonilo (-CO-).
“(C6-C10)Arilacilo” se refiere a un grupo arilo que se une al resto de la molecula mediante un grupo carbonilo (-CO-).
“(C1-C12)Heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno o mas carbonos estan sustituidos por heteroátomos , preferentemente de 1 a 5, donde el heteroatomo se puede seleccionar de entre oxigeno, azufre, selenio, teluro, nitrogeno, fosforo, arsenico.
“(C1-C12)Heteroalquenilo” se refiere a un grupo alquenilo en el que uno o mas carbonos estan sustituidos por heteroátomos , preferentemente de 1 a 5, donde el heteroatomo se puede seleccionar de entre oxigeno, azufre, selenio, teluro, nitrogeno, fosforo, arsenico.
“(C1-C12)Heteroalquinilo” se refiere a un grupo alquinilo en el que uno o mas carbonos estan sustituidos por heteroátomos , preferentemente de 1 a 5, donde el heteroatomo se puede seleccionar de entre oxigeno, azufre, selenio, teluro, nitrogeno, fosforo, arsenico.
Los compuestos de la presente invention pueden incluir diastereoisomeros y/o enantiomeros, dependiendo de la presencia de centros quirales, o isomeros dependiendo de la presencia de enlaces multiples (por ejemplo Z, E). Dichos isomeros, diastereomeros, enantiomeros y sus mezclas estan dentro del alcance de la presente invencion.
La frase “sal farmaceuticamente aceptable” tal como se usa en la presente descripción , se refiere a sales organicas o inorganicas farmaceuticamente aceptables de un compuesto de la invencion. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales con acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido yodhidrico, acido sulfurico, acido nitrico y acido fosforico; y acidos organicos tales como acido metansulfonico, acido bencensulfonico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succinico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido tartarico, acido citrico, acido etansulfonico, acido aspartico y acido glutamico.
Las sales de ejemplo incluyen, pero sin limitacion, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato acido. isonicotinato, lactato, salicilato, citrato acido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato “mesilato”, etansulfonato, bencensulfonato, ptoluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1’-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal
farmaceuticamente aceptable puede comprender la inclusion de otra molecula tales como un ion acetato, un ion succinato u otro contraion. El contraion puede ser una parte organica o inorganica que estabilice la carga del compuesto principal. Por otra parte, una sal farmaceuticamente aceptable puede tener mas de un atomo cargado en su estructura. Los casos en los que multiples átomos cargados son parte de la sal farmaceuticamente aceptable pueden tener multiples contraiones. Por ello, una sal farmaceuticamente aceptable puede tener uno o mas átomos cargados y/o uno o mas contraiones.
Si el compuesto de la invencion es una base, es posible preparar la sal farmaceuticamente aceptable deseada mediante cualquier metodo disponible en la tecnica, por ejemplo, mediante el tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido metansulfonico, acido fosforico, y similares, o con un acido organico, tales como acido acetico, acido maleico, acido succinico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salicilico, un acido piranosidilico, tal como acido glucuronico o acido galacturonico, un acido a-hidroxi, tal como acido citrico o acido tartarico, un aminoacido tal como acido aspartico o acido glutamico, un acido aromático tal como acido benzoico o acido cinamico, un acido sulfonico, tal como acido p-toluensulfonico o acido etanosulfonico, o similares.
Si el compuesto de la invencion es un acido, es posible preparar la sal farmaceuticamente aceptable deseada mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo, mediante tratamiento del acido libre con una base inorganica u organica tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un dióxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinoterreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, pero sin limitacion, sales organicas derivadas de aminoacidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas ciclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y las sales inorganicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Tipicamente la sal es un mesilato, un clorhidrato, un fosfato, un bencensulfonato, oxalacetato o un sulfato. Mas tipicamente, la sal es un mesilato o un clorhidrato.
Las sales, por ejemplo, sales con cualquiera de los acidos inorganicos u organicos mencionados arriba, pueden ser monosales o bis-sales. Por lo tanto, por ejemplo, la sal mesilato puede ser el mono-mesilato o el bis-mesilato.
Compuestos de formula (I)
Los compuestos de formula (I) de la presente invention se unen especificamente al receptor de la vitamina VDR. Ademas estan altamente funcionalizados y dicha funcionalizacion les aporta rigidez y mayor estabilidad en su union con el receptor.
En una realization particular, P 1 y P 2 en un compuesto de formula (I) son -OH o -OSiRaRbRc, donde cada uno de Ra, Rb y Rc son como se han descrito anteriormente.
En otra realización particular, X 1 y X 2 en un compuesto de formula (I) forman conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos un grupo metileno (=CH2). En otra realización particular, R y R en un compuesto de formula (I) son un (Ci-Ci2)alquilo.
De especial interes para la invencion son los compuestos de formula (I) donde R 2 y R 3 son trifluorometil-(C1-C6)alquilo, y mas en particular, trifluorometilo.
Los derivados isotopicos de los compuestos de la invencion son utiles para su uso como patrones internos en diferentes tecnicas de espectrometria de masas o cromatografia liquida de alta eficacia acoplada a resonancia magnetica nuclear. Los compuestos de la invencion que incorporan H o H son utiles ademas como radiofarmacos, por ejemplo pero sin limitarnos, para llevar a cabo tecnicas de diagnostico e investigation "in vivo" por imagen, permitiendo la detection externa de la biodistribucion del radiofarmaco dentro del organismo.
En la presente invencion, un compuesto que “incorpora marcaje isotopico” se refiere a un compuesto de la invencion en donde de entre i y 6 átomos de hidrógeno estan sustituidos por isotopos de hidrógeno , deuterio o tritio, y/o de entre 1 a 3 átomos de carbono estan sustituidos por isotopos, como por ejemplo 11C, 13C o 14C.
Asi, en una realization particular los compuestos de formula (I), se han definido según anteriormente, incorporan marcaje isotopico. En una realization mas preferida, el marcaje isotopico se selecciona de entre 2 H, 3 H y 13 C.
En una realization particular, un compuesto de formula (I) incorpora marcaje isotopico en R y R . En una realization particular, el marcaje isotopico en R y R son iguales y selecciona de entre el grupo constituido por 2 Hn-(Ci-Ci2)alquilo, 3 Hn-(Ci-Ci2)alquilo, donde n tiene un valor entre 1 y 6. En una realization particular, el marcaje isotopico en R y R se selecciona de entre el grupo constituido por (C1-C4)alquilo. En una realization mas particular, R y R son trideuterometilo.
En otro aspecto la invencion se dirige al uso de compuestos de formula (I) segun se han definido anteriormente, caracterizados porque incorporan marcaje isotopico, como patrones internos en tecnicas espectroscopicas y espectrometricas. La invention tambien se refiere a los compuestos de formula (I) se han s deegfúinnido anteriormente, caracterizados porque incorporan marcaje isotopico, para su uso como patrones internos en tecnicas espectroscopicas y espectrometricas.
En otro aspecto, la invention se refiere a los compuestos de formula (I), segun se han definido anteriormente, caracterizados porque incorporan marcaje isotopico seleccionado de entre H y H para su uso como radiofarmacos. Un radiofarmaco puede servir por ejemplo pero sin limitarnos, para llevar a cabo tecnicas de diagnostico e investigation "in vivo" por imagen, permitiendo la detection externa de la biodistribucion del radiofarmaco dentro del organismo. Alternativamente, la invention se refiere al uso de los compuestos de formula (I), según se han definido anteriormente, caracterizados porque incorporan marcaje isotopico seleccionado de entre H y H como radiofarmacos.
Preparation de los compuestos de formula (I)
Los compuestos de formula (I) de la presente invention, se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III) en presencia de una base,
donde R 1 , R 2 , R 3 , 4 R , Pi, P2, X , X son como se han descrito anteriormente.
En una realización particular, la base puede ser una base organica como por ejemplo, (C1-C12) alquil litio, alcóxido s potasicos, hidruros alcalinos o hidruros alcalino-terreos. En una realización preferida la base es hexil litio o butil litio. En otras realizaciones, la base puede ser una base inorganica, como por ejemplo, Autóxido potasico o hidruro de sodio.
En una realización particular el compuesto de formula (III) esta marcado isotopicamente. En una realización mas particular, de entre 1 a 3 carbonos de un compuesto de formula (III) estan sustituidos por isotopos 11C, 13C y 14C.
Otro aspecto de la invention se dirige a un procedimiento alternativo para la preparation de un compuesto de formula (I) que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (IIIb) en presencia de una base, y
(b) reaction del intermedio obtenido en la etapa (a) con un compuesto de formula R M y/o R3M,
donde R6 se selecciona de (Ci-Ci2)alquilo y (C6-Cio)arilo,
Hal es un halogeno de entre cloro, bromo, yodo,
M es un metal o un haluro metalico, y
R , R , R , R , P1, P2, X , X son como se han descrito anteriormente. En una realization particular, los compuestos de formula R 2 M o R 3 M se seleccionan de entre alquil-litio, haluros de magnesio y dialquilcincatos.
Los compuestos de formula (II) donde X y X forman conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos un grupo metileno (=CH2), se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende un acoplamiento entre un compuesto de formula (IVa) con un compuesto de formula (V) en presencia de un catalizador metalico,
donde R5 se selecciona de entre hidrógeno y -SiRaRbRc, donde cada uno de Ra, Rb y Rc se seleccionan de entre (C1-C12)alquilo, (C6-C10)arilo, (C6-C10)aril, (C1-C12)alquilo, (C1-C12)alcoxilo, (C6-C10)ariloxilo y (C3-C15)heterociclo,
Za se selecciona de entre di(Ci-Ci2)alcoxiboro, di(Ci-Ci2)alquilboro, haluro de indio, di(C1-C12)alquilindio, di(C1-C12)arilindio, (C1-C12)alquil(C6-C10)arilindio, litio, haluro de cinc y (C1-C12)alquilcinc.
Y es un halogeno o un grupo atractor de carga seleccionado del grupo que comprende (C1-C12)alquilsulfonato, (C6-C10)arilsulfonato, triflato y fosfato, R1, R4, P1 y P2 son como se han descrito anteriormente.
Los compuestos de formula (V) pueden prepararse según se describe en ES2331289B2, J.Med.Chem., 2000, 43, 4247-4265 y Chem. Eur. J. 2010, 16, 1432 - 1435 que quedan incorporados por referencia.
Los compuestos de formula (II) donde X y X son hidrógeno , se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende un acoplamiento entre un compuesto de formula (IVb) y un compuesto de formula (VI) en presencia de un catalizador metalico,
donde R5 se selecciona de entre hidrógeno y -SiRaRbRc, donde cada uno de Ra, Rb y Rc se seleccionan de entre (C1-C12)alquilo, (C6-C10)arilo, (C6-C10)aril, (C1-C12)alquilo, (C1-C12)alcoxilo, (C6-C10)ariloxilo y (C3-C15)heterociclo,
Zb se selecciona de entre cloro, bromo yodo,
W se selecciona de entre (C1-C12)alquilsulfonato, (C6-C10)arilsulfonato, halogeno, metilen alquilsulfona y metilen arilsulfona,
R1, R4, P1 y P2 son como se han descrito anteriormente.
En una realization particular, el catalizador metalico de la reaction de acoplamiento se selecciona de entre el grupo tipico de catalizadores para una reaccion de acoplamiento, por ejemplo y sin sentido limitativo, (Ph3P)2PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Ni(PPh3)4, Pd2(dba)3, compuestos de Cu y compuestos de Hf.
Los compuestos (VI) pueden prepararse según se describe en “Novel synthetic approach to 19-nor-1a,25-dihydroxyvitamin D3 and its derivatives by Suzuki-Miyaura coupling in solution and on solid support", Organic Letters (2001), 3(24), 3975-3977 y “Preparation o f 2-hydroxy A-ring precursors for synthesis o f vitamin D3 analogues from lyxose”, Tetrahedron Letters, (2015), 56(18), 2315-2318, que se incorporan como referencia.
Un compuesto de formula (IVb) puede transformarse en un compuesto de formula (IVa) mediante la transformation del grupo funcional Z. Asi, en una realization particular la invention se refiere a un procedimiento para la obtencion de un compuesto de formula (IVa) a partir de un compuesto de formula (IVb) mediante a) una reaction de metalacion, y b) intercambio del metal por un grupo seleccionado de entre dialcoxiboro, dialquilboro, haluro de indio, diarilindio, alquilarilindio y haluro de cinc.
Un experto en la materia conoce las condiciones para realizar dicha transformacion, como por ejemplo, la sustitucion del bromuro se puede llevar a cabo por metalacion con un organolitico, posterior atrapado con isopropóxido de boro e intercambio de los sustituyentes del boro (Org. Lett. 2003 (5) 523-525), tambien se puede llevar a cabo mediante una reaccion de Suzuki por acoplamiento, por ejemplo con bis(pinacol)diborano en presencia de un catalizador de paladio, como por ejemplo, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2, en presencia de una base como por ejemplo carbonato de sodio, hidróxido de bario, fosfato potasico, carbonato de cesio, carbonato potasico, hidróxido de talio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, hidróxido sodico. (J. Am. Chem. Soc. 2002 (27) 8001-8006). Un experto en la materia tambien conoce otras posibilidades como por ejemplo, la sustitucion del bromuro se puede llevar a cabo por metalacion con un organolitico, posterior reaccion con tricloruro de indio (Org. Lett. 2004 (6) 4555-4558). En otro ejemplo, la sustitucion del bromuro se puede llevar a cabo por metalacion con un organolitico, posterior reaccion con dicloruro de cinc (Synlett 2003 861-863). En otro ejemplo, la sustitucion del yoduro se puede llevar a cabo por metalacion directa con cinc, posterior reaccion con el complejo cianuro de cobre(I)-cloruro de litio (Angew. Chem. Int. Ed. 2006 (45) 6040-6044).
La invencion tambien se dirige al procedimiento de preparation de los compuestos de formula (IVb) que comprende:
a) epoxidacion de un compuesto de formula (VII),
b) apertura del epóxido obtenido en la etapa a) con un reactivo reductor,
c) oxidacion del hidroxilo resultante en la etapa b),
d) desprotonacion hasta la obtencion de un grupo alquinilo,
e) yodacion,
f) acoplamiento con HC = C SiRaRbRc,
g) oxidacion,
h) halogenacion,
y opcionalmente entre algunas de las etapas descritas se lleva a cabo protecciones y desprotecciones de grupos hidroxilo,
donde Ra, Rb y Rc son como se han descrito anteriormente.
Las protecciones y desprotecciones son habituales para los expertos en la materia en el sector de la sintesis de compuestos organicos y las condiciones de reaccion se describen en Wuts, P. G. M., Greene, T. W.; “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4rd Ed., John Wiley & Sons, Inc. 2007, New Jersey.
La invention tambien se dirige al procedimiento de preparation de los compuestos de formula (VII) que comprende la reaccion de un compuesto de formula (VIII) con un compuesto R1-Li,
donde P4 es un buen grupo saliente, y
R1, Ra, Rb y Rc son como se han descrito anteriormente.
En una reaccion particular, P4 es fenilcarbamato, o-metoxifenilcarbamato, pmetoxifenilcarbamato, o-diphenylphosphanylbenzoato, benzoato, pivalato.
La invention tambien se dirige a los compuestos de formula (II)
donde R1, R4, P1, P2, X1 y X2 son como se han descrito anteriormente.
La invention tambien se dirige a los compuestos de formula (IV)
donde R5 se selecciona de entre hidrógeno y -SiRaRbRc, donde cada uno de Ra, Rb y Rc se seleccionan de entre (C1-C12)alquilo, (C6-C10)arilo, (C1-C12)alquilo,
(C1-C12)alcoxilo, (C6-C10)ariloxilo y (C3-C15)heterociclo,
P3 se selecciona de entre di(C1-C12)alcoxiboro, di(C1-C12)alquilboro, haluro de indio, di(C1-C12)alquilindio, di(C1-C12)arilindio, (C1-C12)alquil(C6-C10)arilindio, litio, haluro de cinc, (C1-C12)alquilcinc, cloro, bromo y yodo, y
R1 como se ha descrito anteriormente.
La invention tambien se dirige a los compuestos de formula (V)
donde R7 es-SiRaRbRc, donde cada uno de Ra, Rb y Rc se seleccionan de entre (Ci-Ci2)alquilo, (C6-C10)arilo, (C6-C10)aril, (C1-C12)alquilo, (C1-C12)alcoxilo, (C6-C10)ariloxilo y (C3-C15)heterociclo, y
R1 como se ha descrito anteriormente.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invention, aunque no se deben de considerar una limitation de la misma.
Procedimientos generales.
Para determinar la pureza de los analogos de la vitamina D sintetizados se utilizo un analisis por HPLC (>95%). Todos los analogos sintetizados presentan un unico pico en HPLC (Phenomenex Luna 5u Silica(2) 100A, 250x21.2 mm, fase normal, isocratico).
Preparation de #erc-butil{[(1^,3a^,4A,7aA)-1,7a-dimetil-1-viniloctahidro-1H-inden-4-il]oxi} dimetilsilano (5)
Una disolucion de nBuLi en hexanos (2.6 mL, 1.3 M) se anadio gota a gota sobre una disolucion del alcohol 3 (1 g, 3.22 mmol) en Et2O (30 mL) enfriada a -30 °C. Tras 10 min, se goteo isocianato de fenilo (PhNCO, 0.40 mL, 3.54 mmol). La mezcla de reaction se retiro del bano y se agito a temperatura ambiente durante 2.5 h. A continuation, se anadio en una unica portion CuCN (0.29 g, 3.22 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1h y luego se enfrio a 0 °C. Despues de 5 min, una disolucion de MeLi en Et2O (2.4 mL, 1.5 M) se anadio lentamente y gota a gota. Tras 15 min, la suspension amarilla se retiro del bano y se agito a temperatura ambiente protegida de la luz durante 48 h. La reaccion de color negro se detuvo por adicion de una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (20 mL). La fase acuosa se extrajo con MTBE (50 mL) y la fase organica
combinada se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna SiO2, 0-5% AcOEt/hexanos) para dar el carbamato 4 (0.474 g, 34%, aceite amarillo) y el alqueno 5 (0.506 g, 51%, aceite incoloro). 5: *H RMN (250 MHz, CDCl3): 5 5.92 (dd, J = 17.2, J2 = 10.3, 1H, =CH), 4.94 (d, J = 10.3, 1H, =CH2 cis), 4.92 (d, J = 17.2, 1H, =CH2 trans), 4.10 (sa, 1H, H-8), 2.01 (t, J = 10.5, 1H, H-9), 1.85-1.56 (m, 4H), 1.51-1.23 (m, 6H), 0.94 (s, 6H, Me-28 y Me-18), 0.90 (s, 9H, Me3CSi), 0.03 (s, 3H, MeSi), 0.02 (s, 3H, MeSi).
Preparacion
de
#erc-butil-{[(1^,3â ,4^,7a»V)-1,7a-dimetil-1-(oxiran-2-il)octahidro-1H-inden-4-il]oxi} dimetilsilano (6)
NaHCO3 (0.480 g, 5.71 mmol) se anadio sobre una disolucion del alqueno 5 (1.1 g, 3.57 mmol) en CH2Cl2 (35 mL). Despues de 5 min, se anadio acido m-cloroperbenzoico (mCPBA, 0.740 g, 4.28 mmol) en una unica portion. La suspension blanca resultante se agito a temperatura ambiente y en ausencia de luz durante 12 h. La reaction se detuvo por adicion de H2O (20 mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (60 mL) y la fase organica combinada se seco, filtro y concentro a sequedad. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, 5% AcOEt/hexanos) para la mezcla de epóxido s 6 (1.10 g, 95%, aceite incoloro). 1H RMN (250 MHz, CDCl3): 54.06 (sa, 2H, 2xH-8), 2.89 (t, J = 3.4, 1H, H-22), 2.81 (t, J = 3.5, 1H, H-22), 2.74 (t, J = 3.7, 1H, H-22), 2.66 (t, J = 4.2, 1H, H-22), 2.59 (t, J = 4.6, 1H, H-20), 2.25 (dd, J = 4.8, J 2 = 3.0, 1H, H-20), 1.89-1.20 (m, 2x11H), 1.10 (s, 3H, Me-28), 1.09 (s, 3H, Me-28), 0.88 (s, 9H, Me3CSi), 0.87 (s, 9H, Me3CSi), 0.87 (s, 3H, Me-18), 0.85 (s, 3H, Me-18), 0.00 (s, 3H, MeSi), 0.02 (s, 3H, MeSi), -0.01 (s, 3H, MeSi), -0.02 (s, 3H, MeSi).
Preparacion de 1-{(1^,3â ,4^,7a»V)-4-(#erc-butildimetilsililoxi)- 1,7a-dimetiloctahidro-1H-inden-1-il} etan-1-ol (7)
Una disolucion de LiAlH4 (3.3 mL, 2M) en THF se goteo cuidadosamente sobre una disolucion de los epóxido s 6 (0.850 g, 2.62 mmol) en THF (10 mL). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. A continuation, se enfrio a 0 °C y se anadio una disolucion acuosa de HCl (15 mL, 10%). La fase acuosa se extrajo con MTBE (30 mL) y la fase organica combinada se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, 5% AcOEt/hexanos) para dar la mezcla de alcoholes 7 (0.843 g, 98%, aceite incoloro). EMBR ([ESI-TOF]+, m/z, %): 349.2 ([M+Na]+, 17), 347.2 ([M+Na-2H]+, 100), 309.2 ([M-OH]+, 4), 281.0 ([M-Mes]+, 11), 279 ([M-Me2-OH]+, 13). EMAR ([ESI-TOF]+, m/z): calculado para C19H38O2SiNa (M+Na), 349.2539; encontrado 349.2546.
Preparation de 1-{(1 A,3aK,4A,7aA)-4-(terc-butildimetilsililoxi)- 1,7a-dimetiloctahidro-1H-inden-1-il} etan-1-ona (8)
Peryodinano de Dess-Martin (DMP, 1.6 g, 3.70 mmol) se anadio sobre una disolucion de los alcoholes 7 (0,460 g, 3.37 mmol) en CH2Cl2 (30 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1.5 h. La reaccion se detuvo por adicion de una disolucion acuosa saturada de NaCl (15 mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (45 mL) y la fase organica combinada se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, 3% AcOEt/hexanos) para dar la cetona 8 (1.1 gr, 99%). 1H RMN (250 MHz, CDCh): 54.03 (sa, 1H, H-8), 2.62 (dd, Ji = 13.5, J = 10.5, 1H, H-9), 2.05 (s, 3H, Me-22), 1.83-1.29 (m, 9H), 1.21-1.11 (m, 1H), 1.06 (s, 3H, Me-28), 0.87 (s, 3H, Me-18), 0.82 (s, 9H, MesCSi), -0.03 (s, 3H, MeSi), -0.05 (s, 3H, MeSi).
Preparacion de trifluorometanosulfonato de 1-{(1S,3aR,4S,7aS)-4-(tercbutildimetilsililoxi)-1,7a-dimetiloctahidro-1H-inden-1-ilo}-vinilo (9).
Una disolucion de bis(trimetilsilil)amiduro de sodio en hexanos (NaHMDS, 1.5 mL, , 2M) se goteo sobre una disolucion de la cetona 8 (0.650 g, 2.0 mmol) en THF (20 mL) enfriada a -78 °C. Al cabo de 1 h, se anadio una disolucion de A-(2-piridil)-triflimida (2.15 g, 6.0 mmol) en THF (10 mL). La temperatura de la mezcla de la reaccion se dejo subir lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se detuvo por adicion de una disolucion acuosa saturada de NaCl (30 mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (60 mL) y la fase organica combinada se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, hexanos) para dar el triflato 9 (0.728 g, 83%).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 55.12 (d, J = 4.5, 1H, =CH2), 4.95 (d, J = 4.5, 1H, =CH2), 4.07 (sa, 1H, H-8), 2.08 (tt, Ji = 11.5, J2 = 7.9, 1H, H-9), 1.89-1.59 (m, 4H), 1.55-1.28 (m, 5H), 1.17 (s, 3H, Me-28), 1.03 (s, 3H, Me-18), 0.89 (s, 9H, Me3CSi), 0.02 (s, 3H, MeSi), 0.01 (s, 3H, MeSi).
Preparacion de terc-butidimetilsililoxi de (1R,3aR,4S,7aS)-1-etinil-1,7adimetiloctahidro-1H-inden-4-ilo (10).
Una disolucion de hexametildisilazanuro de sodio (NaHMDS, 1.5 mL, 3.1 mmol, 2M) en hexanos se goteo sobre una disolucion enfriada a -78 °C del triflato 9 (0.710 g, 1.55 mmol) en THF (15 mL). Tras 15 min, se retiro el bano y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se detuvo por adicion de una disolucion acuosa saturada
de NaCl (20 mL). La fase acuosa se extrajo con MTBE (40 mL) y la fase organica combinada se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, hexanos) para dar el alquino 10 (0.460 g, 96%). *H RMN (250 MHz, CDCf): 5 4.08 (s, 1H, H-8), 2.11 (m, 1H, H-9), 2.12 (s, 1H, C-22), 1.89-1.03 (m, 16H), 1.20 (s, 3H, Me-28), 1.15 (s, 3H, Me-18), 0.89 (s, 9H, Me3CSi), 0.02 (s, 3H, MeSi), 0.00 (s, 3H, MeSi).
Preparacion de terc-butildimetilsililoxi de (1^,3a^,4^,7a^)-1-(iodoetinil)-1,7adimetiloctahidro-1H-inden-4-ilo (11)
Una disolucion de «-BuLi en hexanos (8.3 mL, 12.4 mmol, 1.5M) se goteo sobre una disolucion enfriada a -78 °C del alquino 10 (0.9 g, 3.1 mmol) en THF (30 mL). Despues de 1h, se anadio en una sola porcion yodo (3.9 g, 15.5 mmol). La mezcla de reaccion se dejo agitando que viniese a temperatura ambiente durante 12 h. La reaccion se detuvo por adicion de una disolucion acuosa saturada de NaCl (20 mL). La fase acuosa se extrajo con MTBE (40 mL) y la fase organica combinada se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, hexanos) para dar el yoduro 11 (1.20 g, 95%). *H RMN (250 MHz, CDCf): 5 4.07 (s, 1H, H-8), 2.12 (t, J = 12.2, 1H, H-9), 1.84-1.07 (m, 10H), 1.18 (s, 3H, Me-28), 1.15 (s, 3H, Me-18), 0.89 (s, 9H, MesCSi), 0.02 (s, 3H, MeSi), 0.00 (s, 3H, MeSi).
Preparacion de terc-butil {[(1*V,3a ,^4 ,^7 a*S)-1,7 a-dimetil-1-((trimetilsilil)buta-1,3-diin-1-il)octahidro-1H-inden-4-il]oxi} dimetilsilano (12).
CuI (88 mg, 0.46 mmol) se anadio sobre una disolucion del compuesto 11 (1.0 g, 2.32 mmol) y trimetilsililacetileno (1 mL, 6.96 mmol) en piperidina (10 mL) enfriada a 0 °C. Al cabo de 5 min, se retira del bano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 7 h. La reaction se detuvo por adicion de una disolucion acuosa saturada de NH4Cl (8 mL). La fase acuosa se extrajo con MTBE (40 mL) y la fase organica combinada se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, hexanos) y posteriormente por HPLC preparativo (columna Luna 5 pm, SiO2, 250x210 mm, hexanos) para dar el diino 12 (0.576 g, 62%). 1H RMN (250 MHz, CDCl3): 54.06 (sa, 1H, H-8), 2.13 (t, J = 12.2, 1H, H-9), 1.85-1.07 (m, 10H), 1.19 (s, 3H, Me-28), 1.14 (s, 3H, Me-18), 0.88 (s, 9H, Me3CSi), 0.17 (s, 9H, Me3Si), 0.02 (s, 3H, MeSi), 0.00 (s, 3H, MeSi).
Preparation de (1A,3aK,4A,7aA)-1,7a-dimetil-1-((trimetillsilil)buta-1,3-diin-1-il)octahidro-1H-inden-4-ol (13)
HF (2 mL, 48% ac.) se anadio a una disolucion de 12 (0.350 g, 0.87 mmol) en CH3CN (6 mL) y CH2Cl2 (3 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se detuvo por adicion lenta de una disolucion saturada de NaHCO3 (20 mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (20 mL) y la fase organica combinada se seco, filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, 5% EtOAchexanos) proporcionando 13 (0.247 g, 98%). *H NMR (250 MHz, CDCl3): 54.12 (br s,
1H, H-8), 2.12 (br t, J = 12.1, 1H, H-9), 1.90-1.01 (m, 11H), 1.18 (s, 3H, Me-28), 1.14 (s, 3H, Me-18), 0.15 (s, 9H, Me3Si).
Preparacion de (1A,3aK,7aA)-1,7a-dimetil-1-[(trimetilsilil)buta-1,3-diin-1-il]octahidro-4H-inden-4-ona (14)
Dicromato de piridinio (PDC, 960 mg, 2.55 mmol) se anadio sobre una disolucion del alcohol 13 (245 mg, 0.85 mmol) en CH2Cl2 (15 mL). La suspension se agito a 23 °C durante 5h. La mezcla de reaction se diluyo con Et2O, se agito durante 15 min y se filtro a traves de una capa de Celita®. El filtrado organico se concentro a vacio y el residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, 5% EtOAc/hexanos) proporcionando la cetona 14 (247 mg, 98%). *H NMR (250 MHz, CDCl3): 52.64 (t, J = 9.1, 1H, H-9), 2.39-1.79 (m, 6H), 1.76-1.50 (m, 4H), 1.26 (s, 3H, Me-28), 0.86 (s, 3H, Me-18), 0.17 (s, 9H, Me3Si).
Preparacion de {[(1A,3aK,7aA,E')-4-(bromometilen)-1,7a-dimetiloctahidro-1H-inden-1-il]buta-1,3-diin-1-il} trimetilsilano (15).
Una suspension de (Ph3PCH2Br)Br (2.45 g, 5.58 mmol) en tolueno (20 mL) se sonico durante 30 min (dos periodos de 15 min). La suspension se enfrio a -15 °C y se anadio gota a gota una disolucion de KOffiu en THF (5.5 mL, 1M,). La mezcla se agito durante 2h a 15 °C, entonces se atempero a 0 °C y se volvio a enfriar a -15 °C y se agito por 15 min. Una disolucion de la cetona 14 (0.2 g, 0.70 mmol, 1 equiv) en THF (5 mL) se enfrio a 0 °C y se transfirio con un canula sobre la suspension del iluro enfriada a -15 °C. La mezcla se agito a -15 °C durante 1 h, y a 0 °C durante otra hora. La reaction se detuvo por adicion lenta de una disolucion saturada de NH4Cl (1 mL). La mezcla se purifico directamente por cromatografia rapida en columna (SiO2, hexanos) proporcionando 15 (0.140 g, 55%).
1H NMR (250 MHz, CDCfi): 55.67 (s, 1H, H-7), 2.91 (d, J = 10.7, 1H, H-9), 2.20 (m, 2H), 1.76-1.40 (m, 8H), 1.23 (s, 3H, Me-28), 0.81 (s, 3H, Me-18), 0.18 (s, 9H, Me2Si).
Preparation de {[((1A,3aA,7aA,E)-1,7a-dimetil-4-[(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen]-octahidro-1H-inden-1-il]buta-1,3-diin-1-il} trimetilsilano (16)
Una disolucion de t-BuLi en pentano (0.48 mL, 1.46M) se anadio lentamente a una disolucion de 15 (120 mg, 0.33 mmol) en THF/tolueno (6 mL, 1:3) enfriada a -78 °C. La mezcla de reaccion amarilla se agito a -78 °C durante 1 h y entonces se anadio lentamente gota a gota B(O/-Pr)3 (0.12 mL, 0.50 mmol). Despues de 2h, pinacol (0.051 g, 0.43 mmol) se anadio. El bano criogenico se retiro y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se detuvo por adicion de H2O (10 mL). La fase acuosa se extrajo con MTBE (30 mL). La fase organica conjunta se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, 1% EtOAc/Hexano) para dar 16 (0.106 g, 78%). *H NMR (250 MHz, CDCfi): 54.93 (s, 1H, H-7), 3.19 (dd, J = 9.8, J 2 = 3.8, 1H), 2.28 (t, J = 7.3, 1H), 2.13 (br t, J = 11.3, 1H), 1.74-1.41 (m, 8H), 1.25 (s, 12H, 2 x Me2COB), 1.23 (s, 3H, Me-28), 0.78 (s, 3H, Me-18), 0.16 (s, 9H, Me2Si).
Preparacion de {[(1^,3A,Z)-5-{2-[(1A,3aA,7aA,^)-1-(buta-1,3-diin-1-il)-1,7adimetiloctahidro-4H-inden-4-iliden]etiliden}-4-metileneciclohexano-1,3-diil]bis(oxi)} bis(tert-butildimetilsilano) (19).
Una disolucion acuosa de K3PO4 (1.5 mL, 2 M) se anadio a una disolucion de 16 (70 mg, 0.17 mmol) y del enoltrifalto 17 (100 mg, 0.193 mmol) en THF (2.5 mL). Entonces se anadio PdCl2(PPh3)2 CH2Cl2 (6.0 mg, 0.0085 mmol, 0.05 equiv). La mezcla de reaction se agito durante 1 h. La reaccion se detuvo por adicion de H2O (10 mL). La fase acuosa se extrajo con hexanos (30 mL). La fase organica conjunta se seco, filtro, concentro y se filtro a traves de una capa de gel de silice. El residuo (18) se redisolvio en MeOH (2 mL) y THF (1 mL). Entonces se anadio K2CO3 (70 mg, 0.51 mmol). La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La reaccion se detuvo por adicion de disolucion acuosa saturada de NH4Cl (5 mL) y de H2O (5 mL). La mezcla se concentro hasta un pequeno volumen y se extrajo con MTBE (30 mL). La fase organica conjunta se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, hexanos) proporcionando 19 [63 mg, 65% (2 pasos)]. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): 56.23 (d, J = 11.1, 1H, H-7), 6.03 (d, J = 11.1, 1H, H-6), 5.17 (s, 1H, H-19), 4.85 (s, 1H, H-19), 4.36 (dd, J 1 = 6.0, J2 = 3.9, H-1), 4.20 (dt, J = 10.7, J 2 = 3.6, 1H, H-3), 2.85 (m, 1H), 2.46 (dd, J 1 = 13.1, J 2 = 3.4, 1H), 2.34-2.08 (m, 2H), 2.03 (s, 1H, =C-H), 1.95-1.39 (m, 10H), 1.25 (s, 3H, Me-28), 0.87 (s, 18H, 2xMe3CSi), 0.79 (s, 3H, Me-18), 0.06 (s, 12H, 4xMeSi).
Preparation de (1.K,3»S,Z)-5-{2-[(1»S,3&S,7&S,E')-1-(5-hidroxi-5-metilhexa-1,3-diin-1-il)-1,7a-dimetiloctahidro-4H-inden-4-iliden]etiliden}-4-metilen-cyclohexano-1,3-diol (21)
Una disolucion de n-HexLi en hexanos (0.045 mL, 2.3M) se anadio gota a gota sobre una disolucion enfriada a -78 °C del compuesto 19 (0.030 g, 0.052 mmol) en THF (1 mL). Despues de agitar durante 1 h, acetona seca se anadio gota a gota (0.020 mL, 0.273 mmol). La mezcla de reaction se agito mientras alcanzaba lentamente temperatura ambiente. La reaction se detuvo por adicion de disolucion acuosa saturada de NH4Cl (10 mL). La mezcla se concentro hasta un pequeno volumen y se extrajo con MTBE (3x10 mL). La fase organica conjunta se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, 5% EtOAc/hexanos) proporcionando 21 [0.030 g, 93%]. El analogo protegido 20 (30 mg, 0.047 mmol) se disolvio en THF (1 mL) bajo argon. Se anadio una disolucion de TBAF en THF (0.140 mL, 1M). La mezcla se agito a temperatura ambiente. Despues de 48 h, la reaccion se detuvo por adicion de disolucion acuosa saturada de NH4Cl (5 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL). La fase organica combinada se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, 50% EtOAc/hexanos) y se repurifico por HPLC (Phenomenex SiO2, Luna preparativa 5 gm, 20% z-PrOH/Hexanes) para dar 21 (0.014 g, 67%). 1H NMR (250 MHz, CDCf): 5 6.36 (d, J = 11.0, 1H, H-7), 6.03 (d, J = 11.4, 1H, H-6), 5.32 (s, 1H, H-19), 4.98 (s, 1H, H-19), 4.43 (t, J = 5.7, H-1), 4.23 (m, 1H, H-3), 2.85 (d, J = 10.9, 1H), 2.60 (d, J = 11.4, 1H), 2.39-1.85 (m, 5H), 1.74-1.44 (m, 11H), 1.52 (s, 6H, Me-26 y Me-27), 1.24 (s, 3H, Me-28), 0.79 (s, 3H, Me-18).
Preparation de (1^,3A,Z)-5-{2-[(1A,3aA,7aA,E)-1,7a-dimetil-1-(6,6,6-trifluoro-5-hidroxi-5-(trifluorometil)hexa-1,3-diin-1-il)octahidro-4H-inden-4-iliden]etiliden]}-4-metilen-ciclohexano-1,3-diol (23)
Una disolucion de n-HexLi en hexanos (0.060 mL, 2.3M) se anadio gota a gota sobre una disolucion enfriada a -78 °C del compuesto 19 (0.040 g, 0.069 mmol) en THF (1 mL). Despues de agitar durante 1 h, se anadio via canula una disolucion enfriada a -78 °C de hexafluoroacetona en THF (1 mL), obtenida por disolucion de la hexafluoroacetona (10 gotas) recogida en una trampa enfriada con hielo seco en THF (2 mL) enfriado a -78 °C. La mezcla de reaction se agito durante 30 min a -78 °C en la oscuridad. La reaction se detuvo por adicion de disolucion acuosa saturada de NH4Cl (10 mL). La mezcla se concentro hasta un pequeno volumen y se extrajo con MTBE (30 mL). La fase organica conjunta se seco, filtro y concentro. El residuo (22, 33 mg, 0.044 mmol) se disolvio en THF (1 mL) bajo argon. Se anadio una disolucion de TBAF en THF (0.150 mL, 1M). La mezcla se agito a temperatura ambiente en la oscuridad. Despues de 24 h, la reaccion se detuvo por adicion de disolucion acuosa saturada de NH4Cl (5 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL). La fase organica combinada se seco, filtro y concentro. El residuo se purifico por cromatografia rapida en columna (SiO2, 60% EtOAc/hexanos) y se repurifico por HPLC (Phenomenex SiO2, Luna preparativa 5 gm, 20% z-PrOH/Hexanes) para dar 23 (0.020 g, 57%). 1H NMR (250 MHz, CDCh): 56.36 (d, J = 11.2, 1H, H-7), 6.03 (d, J = 11.4, 1H, H-6), 5.33 (s, 1H, H-19), 4.99 (s, 1H, H-19), 4.44 (t, J = 6.0, H-1), 4.25 (m, 1H, H-3), 2.85 (d, J = 11.7, 1H), 2.60 (d, J = 13.5, 1H), 2.43-2.10 (m, 3H), 2.10-1.84 (m, 3H), 1.84-1.41 (m 10H), 1.27 (s, 3H, Me-28), 0.80 (s, 3H, Me-18).
Claims (22)
1. Compuesto de formula (I), o uno de sus estereoisomeros, o sus sales farmaceuticamente aceptables,
donde R1 es (C1-C12)alquilo, (C1-C12)alquenilo, (C1-C12)alquinilo, (C1-C12)heteroalquilo, (C2-C12)heteroalquenilo y (C1-C12)heteroalquinilo,
cada uno de R 2 y R 3 se selecciona independientemente de entre (C1-C12)alquilo, (C1-C12)alquenilo, (C1-C12)alquinilo,
R4 se selecciona de entre hidrógeno , (C1-C12)alquilo, (C1-C12)hidroxialquilo, (C2-C12)alquenilo, (C2-C12)hidroxialquenilo, (C2-C12)alquinilo, (C2-C12)hidroxialquinilo, (C1-C12)heteroalquilo, (C2-C12)heteroalquenilo, (C1-C12)heteroalquinilo, (C6-C10)arilo, (C3-C15)heteroarilo, (C6-C1o)aril(C1-C12)alquilo, (C1-C12)alquilacilo, (C6-C10)arilacilo, (C1-C12)alcoxilo, (C6-C10)ariloxilo, (C1-C12)alquilcarboxi, (C6-C10)arilcarboxi, (C1-C12)carbociclo, (C3-C15)heterociclo, O-(C1-C12)alquilo y O-(C1-C12)heteroalquilo,
cada uno de P 1 y P 2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno , -OH, (C1-C12)alcoxilo, (C6-C10)ariloxilo, (C1-C12)alquilcarboxi, (C6-C10)arilcarboxi y -OSiRaRbRc, donde cada uno de Ra, Rb y Rc se seleccionan de entre (C1-C12)alquilo, (C6-C10)arilo, (C6-C10)aril, (C1-C12)alquilo, (C1-C12)alcoxilo, (C6-C10)ariloxilo y (C3-C15)heterociclo, y
X 1 y X 2 son hidrógeno o bien forman conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos un grupo metileno (=CH2).
2. Compues setogún la reivindicación 1, donde P1 y P2 son -OH o -OSiRaRbRc, donde cada uno de Ra, Rb y Rc son como se han descrito en la reivindicación 1.
3. Compues setogún la reivindicación 1, donde X y X forman conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos un grupo metileno (=CH2).
4. Compues setogún la reivindicación 1, donde R 2 y R 3 son un (C1-C12)alquilo.
5. Compues setogún la reivindicación 1, donde R y R son trifluorometilo.
6. Compues setogún la reivindicación 1, que incorpora marcaje isotopico.
7. Compues setogún la reivindicación 1, donde R y R son iguales y se seleccionan de entre el grupo constituido por Hn-(C1-C12)alquilo, Hn-(C1-C12)alquilo, donde n tiene un valor entre 1 y 6.
8. Procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (I), como se ha descrito en l raeivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (IIIa) en presencia de una base,
donde R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , P1, P2, X 1 , X 2 son como se han descrito en la 1. reivindicación
9. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), como se ha descrito en la reivindicación 1, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (IIIb) en presencia de una base, y
(b) reaction del intermedio obtenido en la etapa (a) con un compuesto de formula R2M y/o R3M,
donde R6 se selecciona de (C1-C12)alquilo y (C6-C1o)arilo,
Hal es un halogeno de entre cloro, bromo, yodo,
M es un metal o un haluro metalico, y
R , R , R , R , P1, P2, X , X son como se han descrito en la reivindicac 1.ión
10. Compuesto de formula (I) según se ha descrito en la reivindicación 1, para uso como medicamento.
11. Compuesto de formula (I) segú sne ha descrito en la reivindicació 1n, para su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones relacionadas con la deficiencia de vitamina D.
12. Compuesto de formula (I) según la reivindicación 11, donde las enfermedades o condiciones relacionadas con la deficiencia de vitamina D se seleccionan del grupo que consiste en raquitismo, osteoporosis, osteodistrofia, osteomalacia y fracturas.
13. Compuesto de formula (I), s ceguúanlquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de psoriasis, diabetes, enfermedades autoinmunes, degenerativas, endocrinologicas, cardiovasculares, metabolicas, infecciosas, o tumorales.
14. Compuesto de formula (I), s ceguúanlquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de enfermedades neoplasicas.
15. Compuesto de formula s (eIg)ún l raeivindicación 14, donde las enfermedades neoplasicas se seleccionan del grupo que consiste en cancer de mama, ovario, prostata, pulmon, leucemia, tumores solidos y tumores hematologicos.
16. Combination de al menos un compuesto de formula (I), como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y al menos un compuesto antineoplasico.
17. Uso de un compuesto de formula (I), como se ha definido en la reivindicaci 6ón o 7, como patron interno en tecnicas espectroscopicas y espectrometricas.
18. Uso de un compuesto de formula (I), como se ha definido en la reivindicaci 6ón o 7, para la preparation de un radiofarmaco.
19. Compuesto de formula (II)
donde R1, R4, P1, P2, X1, X2 son como se han descrito en la reivind 1ic.ación
20. Compuesto de formula (IV) (IV)
donde R5 se selecciona de entre hidrógeno y -SiRaRbRc, donde cada uno de Ra, Rb y Rc se seleccionan de entre (C1-C12)alquilo, (C6-C10)arilo, (C6-C10)aril, (C1-C12)alquilo, (C1-C12)alcoxilo, (C6-C10)ariloxilo y (C3-C15)heterociclo,
P3 se selecciona de entre di(Ci-Ci2)alcoxiboro, di(Ci-Ci2)alquilboro, haluro de indio, di(C1-C12)alquilindio, di(C1-C12)arilindio, (C1-C12)alquil(C6-C10)arilindio, litio, haluro de cinc, (C1-C12)alquilcinc, cloro, bromo y yodo, y
R1 como se ha descrito en la reivin 1d.icación
21. Compuesto de formula (V)
donde R7 es-SiRaRbRc, donde cada uno de Ra, Rb y Rc se seleccionan de entre (C1-C12)alquilo, (C6-C1o)arilo, (C6-C1o)aril, (C1-C12)alquilo, (CrC^alcoxilo, (C6-C10)ariloxilo y (C3-C15)heterociclo, y
R1 como se ha descrito en la reivin 1d.icación
22. Composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I), tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con uno o mas excipientes o portadores farmaceuticamente aceptables.
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