CN101768149A

CN101768149A - 一类新的β-氨基酮(醇)衍生物及其用途

Info

Publication number: CN101768149A
Application number: CN200910258861A
Authority: CN
Inventors: 李麒麟; 杨大成; 晏菊芳; 范莉; 陈欣; 刘红萍; 张蔚瑜; 宋小礼; 颜永红; 许荩; 张娟
Original assignee: Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chengdu Diao Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2008-12-30
Filing date: 2009-12-29
Publication date: 2010-07-07
Anticipated expiration: 2029-12-29
Also published as: CN101768149B

Abstract

本发明提供具有通式(I)结构的一类新的β-氨基酮(醇)衍生物，式中R、R′、Ar、Ar′同说明书中的定义，或其医药上可接受的盐。该类化合物具有激动过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)、胰岛素增敏等生物活性，可用于制备预防和治疗胰岛素抵抗相关疾病、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、脂肪肝、高脂血症以及炎症等疾病的药物。

Description

一类新的β-氨基酮(醇)衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及一类新的β-氨基酮(醇)衍生物及其用途，属于化学制药领域。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是由多种原因引起的内分泌代谢疾病，是世界上第三大非传染性慢性疾病。糖尿病的治疗药物很多，但大部分药物都具有明显的毒副作用。寻找高效低毒的新型药物，仍然是化学与药学工作者的艰巨任务。

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators activated receptors，PPARs)属于核受体超家族，包括PPARα、PPARγ、PPARδ，是配体激活的转录因子，在血管、心脏组织均有表达，在体内脂质、糖类和胆固醇代谢过程中起着重要的转录调节作用。PPARs被内源性天然配体(主要为脂肪酸代谢产物)或某些合成化合物(如过氧化物酶体增殖物、贝特类降脂药、消炎痛、噻唑烷二酮类药物等)激活后调节细胞内能量代谢、炎症、细胞分化以及与发育相关基因的转录水平。PPARs由于在脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症和血压调节等过程中起着关键作用，因而倍受人们关注，已成为一研究热点。研究表明，PPARs的单一、或共同激动剂可以预防和治疗代谢性疾病(如糖尿病、脂肪肝、肥胖等)、动脉粥样硬化、炎症和肿瘤等。

PPARs激动剂可调节脂肪细胞功能，改善糖代谢和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是II型糖尿病的重要病因和显著特征。它在糖耐量异常、肥胖、高血压、异常脂质血症、动脉粥样硬化等的病理生理过程中也发挥着重要作用，提高外周组织对胰岛素的敏感性，在胰岛素抵抗相关疾病的治疗中有着广阔的前景。

肥胖患者由于体脂堆积，脂肪组织体积增大，损伤了脂肪细胞因子产物在脂肪组织与其他组织之间的正常循环及脂肪在肝脏和肌肉中沉积，从而导致胰岛素抵抗和II型糖尿病，由于PPARs在调节血脂和糖代谢方面起重要作用，因而PPARs激动剂可以有效地改善肥胖特征。

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种以动脉壁脂质蓄积为特征的复杂病变过程。糖、脂代谢紊乱、炎性细胞的激活和浸润、平滑肌细胞增殖和迁移、泡沫细胞形成、血管收缩等是AS形成的直接原因，PPARs在调节糖、脂代谢、抗炎、抑制平滑肌细胞增殖和迁移、抑制了泡沫细胞形成、扩张血管等诸多环节发挥重要作用。因此，PPARs激动剂可用于预防和治疗动脉粥样硬化。

脂肪肝是肝细胞脂肪堆积造成的慢性肝脏病变，是我国发病率最高的慢性肝脏疾病之一。脂肪肝是代谢综合征在肝脏的一个主要表现，也是糖尿病发生的危险因素之一。脂肪肝患者血液中的胰岛素含量较高，但敏感性下降，即产生了胰岛素抵抗。PPARs激动剂可以增加血液中的高密度脂蛋白，增强胰岛素敏感性，纠正转氨酶异常，抑制炎症反应，并通过增加骨骼肌中慢肌的脂肪酸氧化作用，提高运动能力，减轻肝脏脂肪沉积，从而达到减少脂肪的效果，使患者获得肝脏组织学的好转。

高脂血症是人体脂质代谢失常，血浆内脂质浓度超过正常范围的病症，是导致动脉粥样硬化的主要因素之一，与高血压、冠心病和脑血管病的发生关系密切，被视为冠心病的三大因子之一。PPARs激动剂能改善脂代谢异常，保护脂质过氧化损伤，改善胰岛素敏感性，因而能有效地预防和治疗高脂血症。

PPARs是细胞增殖和炎症反应的调节剂，可调节炎症相关基因的表达，参与机体的炎症反应过程，且抗炎作用广泛而强大。PPARs激动剂类药物可通过激活PPARs而调控炎症反应。

β-氨基酮是合成药物及天然产物(β-氨基醇、β-氨基酸、β-内酰胺等)的关键中间体。在有机合成中有着广泛用途。通过β-氨基酮(醇)可以得到多种类型的化合物。β-氨基酮(醇)也是一类重要的生物活性物质，具有止咳、抗菌、抗炎、抗癌、抗病毒、镇静、止痛、降压、抑制水肿、抗凝血等多种生物活性。由于该类化合物在医药和化学工业中的广泛应用，因而引起了合成化学家的极大重视。我们合成了不同骨架的β-氨基酮(醇)系列新化合物，发现它们在激动PPARs和胰岛素增敏方面表现出较好的生物活性。将β-氨基酮类化合物作为预防和治疗胰岛素抵抗相关疾病、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、脂肪肝、高脂血症、炎症等疾病的药物未见研究报道。

发明内容

本发明提供了通式为(I)的一类新的β-氨基酮(醇)衍生物及其在制备预防和治疗胰岛素抵抗相关疾病、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、脂肪肝、高脂血症以及炎症等疾病的药物中的用途。

式中

n＝0、1或2；

R是苯环、取代的苯环、取代的氮杂环或SMZ，其中取代的苯环是指对位、邻位和/或间位为-COOH、-CF₃、-CO₂C₂H₅、-Cl、-Br、-CH₃、-NH₂、-SO₂NH₂或-SO₃H取代的苯环；取代的氮杂环是指5位为甲基取代的异噁唑基团，其3位与通式(I)中的N原子相连；SMZ是磺胺甲基异噁唑基团，它的对位与通式(I)中的N原子相连；

R′是＝O或-OH；

Ar为苯环、取代的苯环或取代的萘，其中取代的苯环是指对位为-Cl、-Br或-OH取代的苯环；取代的萘是指6位为-H或-OCH₃取代的萘；

Ar′为苯环、取代的苯环(当n＝0，同时R′为＝O，且Ar为苯环时，Ar′不为苯环或取代的苯环)或取代的萘，其中取代的苯环是指-Cl、-Br、-OH、-CH₃、-O(CH₂)mCH₃(m＝0、1、2或3)、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl、-NO₂或-NH₂取代的苯环；取代的萘是指6位为-OCH₃取代的萘；

或其医学上可接受的盐。

进一步地，当Ar为6位是-OCH₃取代的萘，n＝2，Ar′为苯环或取代的苯环，R为对位取代的苯环，R′是＝O或-OH时，它们是具有如下通式(Ia)的化合物：

式中A₁为-COOH、-CF₃、-CO₂C₂H₅、-Cl、-Br、-CH₃、-NH₂、-SO₂NH₂或-SO₃H，A₂为-H、-Cl、-Br、-OH、-CH₃、-O(CH₂)_mCH₃(m＝0、1、2或3)、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl、-NO₂或-NH₂；

当Ar为6位是-OCH₃取代的萘，n＝2，Ar′为苯环或取代的苯环，R为磺胺甲基异噁唑基团，R′是＝O或-OH时，它们是具有如下通式(Ib)的化合物：

式中A₂为-H、-Cl、-Br、-OH、-CH₃、-O(CH₂)_mCH₃(m＝0、1、2或3)、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl、-NO₂或-NH₂；

当Ar为6位是-OCH₃取代的萘，n＝2，Ar′为苯环或取代的苯环，R为5位是甲基取代的异噁唑基团，R′是＝O或-OH时，它们是具有如下通式(Ic)的化合物：

当Ar为对位取代的苯环，n＝0，Ar′为苯环或取代的苯环，R为对位取代的苯环，R′是＝O或-OH时，它们是具有如下通式(Id)的化合物：

式中A₁为-COOH、-CF₃、-CO₂C₂H₅、-Cl、-Br、-CH₃、-NH₂、-SO₂NH₂或-SO₃H，A₂为-H、-Cl、-Br、-OH、-CH₃、-O(CH₂)_mCH₃(m＝0、1、2或3)、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl、-NO₂或-NH₂，A₃为-Cl、-Br或-OH；

当Ar为苯环或对位是-Cl取代的苯环，n＝0，Ar′为苯环或取代的苯环，R为磺胺甲基异噁唑基团，R′是＝O时，它们是具有如下通式(Ie)的化合物：

式中A₃为-H或-Cl，A₂为-H、p-NO₂、m-NO₂、o-Cl、p-Cl、m-Cl、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl、m-CH₃、p-OH；

当Ar为对位是-Cl取代的苯环，n＝0，Ar′为苯环或取代的苯环，R为5位是甲基取代的异噁唑基团，R′是＝O时，它们是具有如下通式(If)的化合物：

式中A₂为-H、p-NO₂、m-NO₂、o-Cl、p-Cl、m-Cl、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl、m-CH₃、p-OH；

当Ar为对位是-Cl取代的苯环，n＝0，Ar′为6位是-OCH₃取代的萘，R为5位是甲基取代的异噁唑基团，R′是＝O时，它是具有如下结构(Ig)的化合物：

1-(4-氯苯基)-3-(6-甲氧基萘-2-基-3-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-1-丙酮

当Ar为对位是-Cl取代的苯环，n＝0，Ar′为6位是-OCH₃取代的萘，R为p-NO₂，R′是＝O时，它是具有如下结构(Ih)的化合物：

1-(4-氯苯基)-3-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮

当Ar为苯环，n＝2，Ar′为苯环或取代的苯环，R为苯环或对位是-COOH或-SO₂NH₂取代的苯环，R′是＝O或-OH时，它们是具有如下通式(Ii)的化合物：

式中A₁为-H、-COOH或-SO₂NH₂，A₂为-H、-Cl、-Br、-OH、-CH₃、-O(CH₂)_mCH₃(m＝0、1、2或3)、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl或-NO₂；

更进一步地，这些化合物是：

Daxn01)1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)-1-丙酮；

Daxn02)3-(4-溴苯氨基)-1，3-二(4-氯苯基)-1-丙酮；

Daxn03)4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；

Daxn04)4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯；

Daxn05)1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮；

Daxn06)1-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮；

Daxn07)3-(4-溴苯氨基)-1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮；

Daxn08)4-[3-(4-氯苯基)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；

Daxn09)4-[3-(4-氯苯基)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯；

Daxn10)1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮；

Daxn11)3-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-1-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)-1-丙酮；

Daxn12)3-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-(4-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮；

Daxn13)4-[1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；

Daxn14)4-[1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯；

Daxn15)3-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-1-(4-氯苯基)-3-(3-氯苯氨基)-1-丙酮；

Daxn16)1-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)-3-(4-甲氧苯基)-1-丙酮；

Daxn17)1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯氨基)-3-(4-甲氧苯基)-1-丙酮；

Daxn18)4-(3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn19)4-(3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn20)1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮；

Daxn21)1-(4-乙氧基苯氨基)-1-(3-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn22)4-(1-(3-氯苯基)-3-氧代-5-苯基戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn23)4-(1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代-5-苯基戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn24)1-(4-溴苯氨基)-1-(4-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn25)1-(4-溴苯氨基)-1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn26)1-(4-甲苯氨基)-1-(4-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn27)1-(4-氯苯氨基)-1-(4-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn28)1-(4-氯苯氨基)-1-(3-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn29)1-(4-甲氧苯氨基)-1-(3-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn30)1-(4-溴苯氨基)-1-(3-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn31)1-(苯氨基)-1-(3-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn32)1-(4-甲苯氨基)-1-(3-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn33)4-(1-(4-氯苯基)-5-苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn34)4-(1-(3-硝基苯基)-5-苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn35)4-(1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5-苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn36)4-(1-(4-硝基苯基)-5-苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn37)4-(1，5-二苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn38)4-(3-氧代-5-苯基-1-(对-羟基苯基)戊氨基)苯甲酸；

Daxn39)4-(3-氧代-5-苯基-1-间-甲苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn40)4-[1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn41)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn42)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(3-氯苯基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn43)4-(5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn44)4-(5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代-1-间-甲苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn45)1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-戊酮；

Daxn46)1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(3-硝基苯基)-3-戊酮；

Daxn47)5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-间-甲苯基-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-3-戊酮；

Daxn48)5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-硝基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-3-戊酮；

Daxn49)1-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-3-戊酮；

Daxn50)1-(3-氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-3-戊酮；

Daxn51)5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-3-戊酮；

Daxn52)1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(3，4-二氯苯基)-3-戊酮；

Daxn53)1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(对-甲氧苯基)-3-戊酮；

Daxn54)1-(间-甲苯基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-3-戊酮；

Daxn55)1-苯基-5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-3-戊酮；

Daxn56)5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-3-戊酮；

Daxn57)5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-(3-硝基苯基)-3-戊酮；

Daxn58)1-(4-硝基苯基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-3-戊酮；

Daxn59)1-(4-羟基苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-3-戊酮；

Daxn60)1-(3-氯苯基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-3-戊酮；

Daxn61)1-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-3-戊酮；

Daxn62)1-(3，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-3-戊酮；

Daxn63)4-(1-(4-氯苯基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn64)4-(1-(3-氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn65)4-(1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn66)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-苯基戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn67)4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn68)4-(1-(4-羟基苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn69)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-间-甲苯基戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn70)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn71)4-(5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn72)1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-1-(4-溴苯氨基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-戊酮；

Daxn73)1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-1-(4-氯苯氨基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-戊酮；

Daxn74)1-(对-乙氧苯基氨基)-1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-戊酮；

Daxn75)1-(对-甲苯基氨基)-1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-戊酮；

Daxn76)4-(1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代戊氨基)苯磺酸；

Daxn77)1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-1-(苯基氨基)-3-戊酮；

Daxn78)1-(3-氯苯基氨基)-1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-戊酮；

Daxn79)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn80)4-(1-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代戊氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn81)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(3，4-二氯苯基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn82)4-(1-(3-氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代戊氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn83)4-(1-(4-羟基苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代戊氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn84)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(苯基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn85)4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代-1-苯基-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn86)4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代-1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn87)4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代-1-(4-氯苯基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn88)4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代-1-(3，4-二氯苯基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn89)4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代-1-(4-硝基苯基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn90)4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代-1-(间-甲苯基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn91)4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代-1-(4-羟基苯基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn92)4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代-1-(间-氯苯基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn93)1-(4-氯苯基)-3-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮；

Daxn94)1，3-二(4-氯苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮；

Daxn95)1-(4-氯苯基)-3-(3-硝基苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮；

Daxn96)1-(4-氯苯基)-3-(4-羟基苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮；

Daxn97)1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮；

Daxn98)1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮；

Daxn99)1-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮；

Daxn100)1-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮；

Daxn101)1-(4-氯苯基)-3-(间-甲苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮；

Daxn102)1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-1-丙酮；

Daxn103)1-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮；

Daxn104)1-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-3-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-1-丙酮；

Daxn105)1-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-3-(4-甲氧苯基)-1-丙酮；

Daxn106)1-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-3-(2-氯苯基)-1-丙酮；

Daxn107)1-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-3-(3-氯苯基)-1-丙酮；

Daxn108)1-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-3-苯基-1-丙酮；

Daxn109)1-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-3-(间-甲苯基)-1-丙酮；

Daxn110)4-(1-(3-氯苯基)-3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)戊氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn111)4-(1-(3-羟基苯基)-3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)戊氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn112)5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-3-戊醇；

Daxn113)1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-1-(4-溴苯基氨基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-戊醇；

Daxn114)1，5-二苯基-1-(苯氨基)-3-戊醇；

Daxn115)5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-间-甲苯基-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-3-戊醇；

Daxn116)4-(3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)戊烷基)苯酚；

Daxn117)1-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-3-戊醇；

Daxn118)4-(3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-间-甲氧苯基戊氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn119)4-(3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-硝基苯基)戊氨基)苯甲酸；

Daxn120)1-(3-氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-3-戊醇；

Daxn121)4-(1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-羟基-5-苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn122)4-(3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-羟基苯基)戊氨基)苯甲酸；

Daxn123)4-(1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)戊氨基)苯甲酸；

Daxn124)4-(1-(4-氯苯基)-3-羟基-5-苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn125)4-(3-羟基-1-(3-硝基苯)-5-苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn126)4-(3-羟基-1，5-二苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn127)4-(3-羟基-1-(4-硝基苯)-5-苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn128)4-(3-羟基-1-(4-甲氧苯基)-5-苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn129)1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-1-(4-氯苯基氨基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-戊醇；

Daxn130)4-(1-(3-氯苯基)-3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn131)1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙醇；

Daxn132)5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-硝基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-3-戊醇；

Daxn133)4-(1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)戊氨基)苯甲酸；

Daxn135)4-(1-(4-甲苯基)-3-羟基-5-苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn136)5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-3-戊醇；

Daxn137)1-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-3-戊醇；

Daxn138)4-(1-(间-甲苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代戊氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn140)4-(1-(3-氨基苯基)-3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn142)4-(3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-硝基苯基)戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn144)4-(1，3-二苯基-3-氧代丙氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn145)4-(3-苯基-3-氧代-1-对-硝基苯基丙氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn146)4-(3-苯基-3-氧代-1-邻-氯苯基丙氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn147)4-(3-苯基-3-氧代-1-间-硝基苯基丙氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；

Daxn148)4-(3-(4-羟基苯基)-1-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn149)4-(3-氧代-5-苯基-1-对-甲苯基戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn150)4-(3-氧代-5-苯基-1-(对-溴苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn151)4-(3-氧代-5-苯基-1-(对-羟基苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn152)4-(3-氧代-5-苯基-1-(间-氯苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn153)4-(3-氧代-5-苯基-1-苯基戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn154)4-(3-氧代-5-苯基-1-(对-氯苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn155)4-(3-氧代-5-苯基-1-(间-硝基苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn157)4-(3-氧代-5-苯基-1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn158)4-(3-氧代-5-苯基-1-(对-丁氧苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn159)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(4-溴苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn160)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-苯基戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn161)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(3-氯苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn162)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(4-羟基苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn163)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-间-甲苯基戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn164)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(4-氯苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn165)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(3，4-二氯苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn166)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(3-羟基苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn167)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(3-硝基苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn168)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(4-硝基苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn170)3-(4-溴苯氨基)-1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-丙醇；

Daxn172)4-(3-羟基-1-(4-羟基苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn174)4-(1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)戊氨基)苯磺酸；

Daxn176)4-(1-(4-丁氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn177)4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代-1-对-甲苯丙氨基)苯甲酸；

Daxn178)4-(1-(4-溴苯基)-3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn179)4-(1-(3-氯苯基)-3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn181)4-(1-(3-羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn182)4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代-1-苯基丙氨基)苯甲酸；

Daxn183)4-(3-(4-羟基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn184)4-(3-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn185)4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代-1-间-甲苯丙氨基)苯甲酸；

Daxn186)4-(1-(4-氯苯基)-3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn187)4-(1-(3，4-二氯苯基)-3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn188)4-(1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn189)1-(4-氯苯基)-3-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮；

Daxn190)1-(4-氯苯基)-3-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-1-丙酮；

Daxn191)1，5-二苯基-1-苯氨基-3-戊酮

Daxn194)4-(1-(4-羟基苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn195)4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn196)4-(5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代-1-对-甲苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn197)4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn199)4-(3-(4-羟基苯基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn200)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)戊氨基)苯磺酰胺；

或其医药上可接受的盐。

下面给出上述不同骨架的β-氨基酮(醇)衍生物的合成通法：

将20mmol芳香胺和20mmol芳香醛溶于40～60mL无水乙醇中(加入少量无机酸或路易斯酸作催化剂)，电磁搅拌至有固体析出，加入20mmol的芳香酮(若为萘丁美酮，则先用12～20mL的氯仿溶解)，加浓盐酸调节至pH4～5。继续搅拌，TLC监测至反应达到平衡或反应完全。于冰箱中静置过夜，次日抽滤。用适量水和乙醇各洗2次后抽干，重结晶后得到β-氨基酮目标衍生物(Mannich碱)。

将上述方法得到的Mannich碱(10mmol)加入到一定量的溶剂中，缓慢分批加入KBH₄(15mmol)，室温搅拌。TLC监测至反应完全。旋蒸除去溶剂。加水20～35mL，浓盐酸调pH＝1～2，室温搅拌1h。10％K₂CO₃调pH＝8～9，搅拌1h。静置、抽滤、水洗(2×10mL)、醇洗(2×5mL)，重结晶后得到β-氨基醇目标衍生物。

进一步地，本发明所提供的一类新的β-氨基酮衍生物具有激动过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)、胰岛素增敏的生物活性，可用于制备预防和治疗胰岛素抵抗相关疾病、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、脂肪肝、高脂血症、炎症等疾病的药物。

更进一步地，本发明还提供了一种预防和治疗胰岛素抵抗相关疾病、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、脂肪肝、高脂血症、炎症等疾病的药物组合物，它是由通式(I)所述的化合物中的任意一种，或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料或载体制成的药剂。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的发明内容仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1

1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)-1-丙酮(Daxn01，Id型)的合成

将4-氯苯甲醛14.05克(0.1mol)、4-氯苯胺12.75克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-氯苯乙酮15.25克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于20℃搅拌反应27小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶30.51克，收率75.7％；m.p.159～160℃；IR(KBr，cm^-1)：3407(s，v_NH)，1675(vs，v_C＝O)，

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.50(d，2H，J＝6.2Hz，CH₂)，4.99(t，1H，J＝6.2Hz，CH)，6.55(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.33～7.43(m，4H，Ar-H)，7.50(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.89(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)。ESI MS：403(M)。

实施例2

3-(4-溴苯氨基)-1，3-二(4-氯苯基)-1-丙酮(Daxn02，Id型)的合成

将4-氯苯甲醛14.05克(0.1mol)、4-溴苯胺17.23克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-氯苯乙酮15.25克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于19℃搅拌反应26小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶31.74克，收率71.0％；m.p.162～163℃；IR(KBr，cm^-1)：3402(s，v_NH)，1674(vs，v_C＝O)，

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.51(d，2H，J＝5.6Hz，CH₂)，5.01(t，1H，J＝6.2Hz，CH)，6.52(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.28(d，2H，J＝7.7Hz，Ar-H)，7.37～7.46(m，4H，Ar-H)，7.52(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.92(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)；ESI MS：447(M)。

实施例3

4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸(Daxn03，Id型)的合成

将4-氯苯甲醛14.05克(0.1mol)、4-氨基苯甲酸13.72克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-氯苯乙酮15.25克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于19℃搅拌反应27小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶30.81克，收率74.6％；m.p.179～181℃；IR(KBr，cm^-1)：3375(s，v_NH)，3200～2500(br，v_COOH)，1673(vs，v_C＝O)，

1290(vs，v_C-O)，

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：3.30～3.38(m，1H，CH₂C^*)，3.63～3.71(m，1H，CH₂C^*)，5.02～5.67(m，1H，CH)，6.53(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.52～7.68(m，4H，Ar-H)，7.98(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)；ESI MS：413(M)。

实施例4

4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯(Daxn04，Id型)的合成

将4-氯苯甲醛14.05克(0.1mol)、4-氨基苯甲酸乙酯16.52克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-氯苯乙酮15.25克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于23℃搅拌反应23小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶32.97克，收率74.8％；m.p.137～138℃；IR(KBr，cm^-1)：3370(s，v_NH)，1697(vs，v_C＝O)，1678.51(vs，v_C＝O)，

1277(vs，v_C-O)，

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz，CH₃)，3.47(d，2H，J＝6.0Hz，COCH₂)，4.28-4.32(2H，m，COOCH₂)，5.01～5.12(m，1H，CH)，6.53(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.37～7.45(m，4H，Ar-H)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.78～7.85(m，4H，Ar-H)；ESI MS：441(M)。

实施例5

1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮(Daxn05，Id型)的合成

将4-氯苯甲醛14.05克(0.1mol)、4-硝基苯胺13.82克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-氯苯乙酮15.25克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于23℃搅拌反应31小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于150ml95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶24.克，收率60.7％；m.p.145.1～146.8℃；IR(KBr，cm^-1)：3370(s，v_NH)，1680(s，v_C＝O)，

1305(vs，v_NO2)，

¹HNMR(CDCl₃，ppm)δ：3.7～3.50(m，2H，CH₂C^*)，5.01(dd，1H，J＝5.6，6.2Hz，CH)，6.45(d，2H，J＝9.1Hz，Ar-H)，7.2～7.36(m，4H，Ar-H)，7.43(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.96(d，2H，J＝9.1Hz，Ar-H)。ESI MS：414(M)。

实施例6

1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮(Daxn10，Id型)的合成

将3，4-二氯苯甲醛17.51克(0.1mol)、4-硝基苯胺13.82克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-氯苯乙酮15.25克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于25℃搅拌反应32小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶13.84克，收率30.9％；m.p.173～174℃；IR(KBr，cm^-1)：3399(vs，v_NH)，1671(vs，v_C＝O)，

¹HNMR(CDCl₃)δ：3.49(dd，1H，J＝4.2，7.0Hz，CH₂)，3.68(dd，1H，J＝3.8，7.0Hz，CH₂)，5.04(dd，1H，J＝5.6，6.1Hz，CH)，6.50(d，2H，J＝9.1Hz，Ar-H)，7.22(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.49～7.40(m，4H，Ar-H)，7.83(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，8.03(d，2H，J＝9.1Hz，Ar-H)；ESI MS：448(M)。

实施例7

4-[1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸(Daxn13，Id型)的合成

将胡椒醛15.02克(0.1mol)、4-氨基苯甲酸13.72克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-氯苯乙酮15.25克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于26℃搅拌反应23小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶29.95克，收率70.8％；m.p.183～184℃；IR(KBr，cm^-1)：3375(s，v_NH)，3200～2500(br，v_COOH)，1673(vs，v_C＝O)，

1291(vs，v_C-O)，

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：3.32(dd，1H，J＝4.4，16.9Hz，CH₂C^*)，3.58(dd，1H，J＝8.9Hz，17.3Hz，CH₂C^*)，4.89(dd，1H，J＝4.4，8.6Hz，CH)，5.96(s，2H，O-CH₂-O)，6.53(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.73(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，6.85(d，2H，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.02(s，1H，Ar-H)，7.57～7.65(m，3H，Ar-H)，7.98(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)；ESI MS：423(M)。

实施例8

4-[1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-3-(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯(Daxn14，Id型)的合成

将胡椒醛15.02克(0.1mol)、4-氨基苯甲酸乙酯16.52克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-氯苯乙酮15.25克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于22℃搅拌反应40小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶23.86克，收率52.9％；m.p.139～140℃；IR(KBr，cm^-1)：3372(s，v_NH)，1697(vs，v_C＝O)，1680(vs，v_C＝O)，

1278(vs，v_C-O)，

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.32(t，3H，J＝7.1Hz，CH₃)，3.43(d，2H，J＝6.1Hz，CH₂)，4.28(q，2H，J＝7.1Hz，OCH₂)，4.97(t，1H，J＝6.0Hz，CH)，5.14(s，1H，NH)，5.92(s，2H，O-CH₂-O)，6.54(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.74(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.85(d，2H，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.78～7.83(m，4H，Ar-H)；ESI MS：451(M)。

实施例9

3-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-1-(4-氯苯基)-3-(3-氯苯氨基)-1-丙酮(Daxn15，Id型)的合成

将胡椒醛15.02克(0.1mol)、3-氯苯胺12.75克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-氯苯乙酮15.25克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于23℃搅拌反应23小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶24.57克，收率59.5％；m.p.117～118℃；IR(KBr，cm^-1)：3326(s，v_NH)，1668(vs，v_C＝O)，

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.27(dd，1H，J＝4.4，17.5Hz，CH₂C^*)，3.58(dd，1H，J＝8.9，17.1Hz，CH₂C^*)，4.89(dd，1H，J＝4.4，8.7Hz，CH)，5.96(s，2H，O-CH₂-O)，6.42～6.53(m，3H，Ar-H)，6.82(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)，6.92(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.96～7.04(m，2H，Ar-H)，7.58(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.97(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)；ESI MS：413(M)。

实施例10

1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮(Daxn20，Id型)的合成

将4-甲氧基苯甲醛13.61克(0.1mol)、4-硝基苯胺13.82克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-氯苯乙酮15.25克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于25℃搅拌反应39小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于150ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶22.6克，收率55.0％；m.p.130.3～132.1℃；IR(KBr，cm^-1)：3346(s，v_NH)，1692(m，v_C＝O)，

1547(vs，v_NO2)，

1369(m，v_NO2)，

¹H NMR(CDCl₃，ppm)δ：3.42(d，2H，J＝6.2Hz，CH₂)，4.89(t，1H，J＝6.1Hz，CH)，6.46(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.20(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.49(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.85(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，8.01(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)。ESI MS：410(M)。

实施例11

4-(1-(4-氯苯基)-5-苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸(Daxn33，Ii型)的合成

将4-氯苯甲醛14.51克(0.1mol)、4-氨基苯甲酸13.72克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-苯基2-丁酮14.83克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于26℃搅拌反应17小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶27.35克，收率67.2％；m.p.162～163℃；IR(KBr，cm^-1)：3372(s，v_NH)，3000～2500(br，v_COOH)，1708(s，v_C＝O)，1669(vs，v_C＝O)，

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：2.75～2.84(m，5H，CH₂CH₂ and CH₂C^*)，3.01(dd，1H，J＝7.6，16.5Hz，CH₂C^*)，4.95(dd，1H，J＝3.8，8.6Hz，CH)，6.54(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.12～7.19(m，3H，Ar-H)，7.22(d，2H，J＝6.9Hz，Ar-H)，7.33～7.42(m，4H，Ar-H)，7.60(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)；ESI MS(m/z，％)：408.2([M+H]+，50)，430.2([M+Na]⁺，24)，271.1(50)，133.2(100)，120.2(92)；HRMS：Formula(C₂₄H₂₂ClNNaO₃)，Calcd(430.118 0)，Found(430.1182)

实施例12

4-(1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5-苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸(Daxn35，Ii型)的合成

将胡椒醛15.02克(0.1mol)、4-氨基苯甲酸13.72克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-苯基2-丁酮14.83克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于26℃搅拌反应25小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶33.53克，收率80.4％；m.p.160～161℃；IR(KBr，cm^-1)：3394(s，v_NH)，3000～2500(br，v_COOH)，1710(s，v_C＝O)，1689(s，v_C＝O)，

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：2.74～2.77(m，5H，CH₂CH₂ and CH₂C^*)，2.97(dd，1H，J＝7.2，16.2Hz，CH₂C^*)，4.86(dd，1H，J＝3.6，8.1Hz，CH)，5.95(s，2H，OCH₂O)，6.55(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，6.78～6.87(m，3H，Ar-H)，6.95(s，1H，Ar-H)，7.15(d，2H，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.24(d，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，7.60(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)；ESI MS：417(M)；HRMS：Formula(C₂₅H₂₃NNaO₅)，Calcd(440.1468)，Found(440.1453)

实施例13

4-(1-(4-硝基苯基)-5-苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸(Daxn36，Ii型)的合成

将4-硝基苯甲醛15.12克(0.1mol)、4-氨基苯甲酸13.72克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-苯基2-丁酮14.83克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于26℃搅拌反应23小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶22.28克，收率53.3％；m.p.148～149℃；IR(KBr，cm^-1)：3388(s，v_NH)，3000～2500(br，v_COOH)，1706(s，v_C＝O)，1661(vs，v_C＝O)，

1346(vs，v_NO2)，

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：2.77～2.83(m，4H，CH₂CH₂)，2.82～2.91(m，1H，CH₂C^*)，3.08(dd，1H，J＝7.8，16.8Hz，CH₂C^*)，5.10(dd，1H，J＝3.9，8.4Hz，CH)，6.56(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.16(m，3H，Ar-H)，7.25(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.61(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.67(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，8.17(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)；ESI MS(m/z，％)：419.2(M⁺，100)，441.2([M+Na]⁺，9)，133.2(7)，120.2(21)；HRMS：Formula(C₂₄H₂₂N₂NaO₅)，Calcd(441.1421)，Found(441.14214)

实施例14

4-(1，5-二苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸(Daxn37，Ii型)的合成

将苯甲醛10.61克(0.1mol)、4-氨基苯甲酸13.72克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-苯基2-丁酮14.83克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于27℃搅拌反应23小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶33.61克，收率90.1％；m.p.144～145℃；IR(KBr，cm^-1)：3394(s，v_NH)，3000～2500(br，v_COOH)，1710(s，v_C＝O)，1689(s，v_C＝O)，

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：2.75～2.84(m，5H，CH₂CH₂and CH₂C^*)，3.02(dd，1H，J＝7.3，16.5Hz，CH₂C^*)，4.93(dd，1H，J＝4.0，8.6Hz，CH)，6.55(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.15(d，2H，J＝7.3Hz，Ar-H)，7.17～7.25(m，3H，Ar-H)，7.28～7.35(m，3H，Ar-H)，7.38(d，2H，J＝7.4Hz，Ar-H)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；ESI MS(m/z，％)：374.2(M⁺，65)，396.2([M+H]+，25)，237.2(52)，133.2(67)；HRMS：Formula(C₂₄H₂₃NNaO₃)，Calcd(396.1750)，Found(396.1574)

实施例15

4-[1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸(Daxn40，Ia型)的合成

将胡椒醛15.01克(0.1mol)、4-氨基苯甲酸13.72克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入萘丁美酮22.83克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于24℃搅拌反应22小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得结晶44.23克，收率89.0％；m.p.191～192℃；IR(KBr，cm^-1)：3396(s，v_NH)，3000～2500(br，v_COOH)，1710(s，v_C＝O)，1688(s，v_C＝O)，

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：2.74～3.05(m，6H，CH₂CH₂，CH₂C^*)，3.85(s，CH₃O)，4.88(dd，1H，J＝4.4，7.8Hz，^*CH)，5.95(s，OCH₂O)，6.57(d，2H，J＝8.3Hz，Ar-H)，6.78(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.86(d，1H，J＝7.9Hz，Ar-H)，6.96(s，1H，Ar-H)，7.11(d，1H，J＝8.9Hz，NH)，7.27(d，2H，J＝6.9Hz，Ar-H)，7.31(s，1H，Ar-H)，7.56(s，1H，Ar-H)，7.61(d，2H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.66～7.69(m，2H，Ar-H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：207.35，167.54，156.93，151.60，147.50，146.23，137.31，136.34，132.89，131.14，128.95，128.69，127.81，126.86，125.98，119.85，118.63，117.50，112.03，108.22，106.91，105.86，101.01，55.26，52.14，50.36，43.68，28.89。ESI MS(m/z，％)：496.1(M⁺，8)，520.2([M+Na]⁺，25)，213.1(47)，361.2(27)，171.1(57)；HRMS：Formula(C₃₀H₂₇NNaO₆)，Calcd(520.1731)，Found(520.1735)

实施例16

5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-3-戊酮(Daxn56，Ic型)的合成

在500mL圆底烧瓶中加入异噁唑9.8克(0.10mol)、对甲氧基苯甲醛11.8克(0.12mol)、无水乙醇100-120mL，电磁搅拌至有固体析出；萘丁美酮27.4克(0.12mol)先用氯仿40-70mL溶解后再加入，并用浓盐酸调pH＝4-5。继续搅拌，TLC监测至反应达到平衡或反应完全。于冰箱中静置过夜，次日抽滤。用适量水和乙醇各洗2次后抽干。干燥后用重结晶或分散法纯化，干燥得纯品39.3克，收率88.5％。m.p.162.9～164.6℃。IR(KBr，cm^-1)：3371(vs，v_NH)，1711(vs，v_C＝O)，

1182(s，v_C-O(φ))，1030(s，v_C-O(φ))，822(s，δ_φ-H).¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆，ppm)δ：2.15(s，3H，CH₃)，2.68(q，2H，J＝4.5Hz，CH₂)，2.82(dd，1H，J＝5.9，12.4Hz，CH₂C^*)，2.98(dd，1H，J＝6.7，16.0Hz，CH₂C^*)，3.69(s，3H，OCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，4.81(t，1H，J＝6.1Hz，CH)，5.33(s，1H，O-CH＝C)，6.73(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.04(d，2H，J＝9.8Hz，Ar-H)，7.13(d，3H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.58(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H).¹³C NMR(300MHz，DMSO-d₆，ppm)δ：208.6，168.8，164.0，159.0，157.4，136.0，134.0，133.2，130.1，129.1，129.0，127.6，127.1，126.4，118.9，114.2，105.7，93.6，55.4，55.3，54.1，49.4，45.2，29.4，12.6；MS(m/z，％)：445.2([M+H]⁺，51)，467.3([M+Na]⁺，8)。

实施例17

4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代-1-(间-氯苯基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺(Daxn92，Ie型)的合成

在500mL圆底烧瓶中加入磺胺甲噁唑(SMZ)25.3克(0.10mol)、对氯苯甲醛16.9克(0.12mol)、无水乙醇100～120mL，电磁搅拌约30分钟，不能完全溶解，加入对氯苯乙酮14.42克(0.12mol)，滴加催化量的浓盐酸，继续搅拌。TLC监测反应进程，反应结束。置于冰箱中过夜，次日抽滤，将滤饼于无水乙醇中分散，室温搅拌2小时，冰箱静置过夜，次日抽滤，滤饼用乙醇(40mL×2)洗，抽干得产品。干燥后得纯品42.0克，收率78.6％。m.p.164.7～166.7℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆，ppm)δ：2.28(s，3H，CH₃)，3.37-3.40(m，1H，CH₂)，3.66-3.75(m，1H，CH₂)，5.09(br，1H，CH)，6.09(s，1H，＝CH)，6.61(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.22(d，1H，J＝6.9Hz，NH)，7.28-7.54(m，6H，Ar-H)，7.59(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，8.00(d，2H，J＝8.2Hz，Ar-H)，10.98(s，1H，SO₂NH)；¹³C NMR(300MHz，DMSO-d₆，ppm)δ：195.6，170.0，157.9，151.4，145.7，138.3，135.2，133.2，130.4，130.0，128.8，128.6，127.1，126.5，125.4，125.0，111.8，95.3，51.6，45.8，12.1

实施例18

1，3-二(4-氯苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮(Daxn94，If型)的合成

将4-氯苯甲醛14.35克(0.1mol)、异噁唑10.00克(0.1mol)、无水乙醇100mL加入反应瓶中，室温搅拌30分钟后，加入4-氯苯乙酮15.78克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于22℃搅拌反应45小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤；所得固体悬浮于200mL 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃溶液调至碱性，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，干燥得产品37.08克，收率98.9％。m.p.155.4-157.9℃；IR(KBr，cm^-1)：3247(s，v_NH)，

1280(s，v_C-N)，

¹H NMR(300MHz，CDCl₃，ppm)δ：2.24(s，3H，CH₃)，3.39-3.46(m，1H，CH₂C^*)，3.59-3.67(m，1H，CH₂C^*)，4.90(d，1H，J＝6.56Hz，NH)，5.05-5.11(m，1H，^*CH)，5.47(s，1H，＝CH)，7.19-7.22(m，1H，Ar-H)，7.26-7.30(m，1H，Ar-H)，7.39-7.42(m，3H，Ar-H)，7.83(d，2H，J＝8.56Hz，Ar-H)；¹³CNMR(300MHz，CDCl₃，ppm)δ：196.7，168.9，163.7，144.1，140.0，134.7，134.5，129.9，129.5，129.0，127.9，126.6，125.0，93.5，54.0，44.5，12.5；ESI MS(m/z，％)：375.1([M⁺]，45)。

实施例19

1-(4-氯苯基)-3-(3-硝基苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮(Daxn95，If型)的合成的合成

将3-硝基苯甲醛15.10克(0.1mol)、异噁唑9.98克(0.1mol)、无水乙醇150mL加入反应瓶中，室温搅拌60min，加入对氯苯乙酮15.75克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于24℃搅拌反应72小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于220mL 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃溶液调至碱性，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，干燥得产品34.75克，收率90.1％。m.p.172.7-174.5℃；IR(KBr，cm^-1)：3235(vs，v_NH)，

1285(s，v_C-N)，

¹H NMR(300MHz，CDCl₃，ppm)δ：2.25(s，3H，CH₃)，3.53(dd，1H，J＝5.22Hz，CH₂ ^*C)，3.70(dd，1H，J＝6.21Hz，CH₂ ^*C)，5.22-5.26(m，1H，^*CH)，5.52(s，1H，＝CH)，7.43(d，2H，J＝8.46Hz，Ar-H)，7.49(t，1H，J＝7.89Hz，Ar-H)，7.78(d，1H，J＝7.68Hz，Ar-H)，7.85(d，2H，J＝8.46Hz，Ar-H)，8.10(d，1H，J＝7.98Hz，Ar-H)，8.29(s，1H，Ar-H)；¹³C NMR(300MHz，CDCl₃，ppm)δ：196.4，169.0，163.4，148.5，144.3，140.3，134.6，133.1，129.5，129.1，122.5，121.4，93.5，53.6，44.1，12.4；ESI MS(m/z，％)：386.1([M+H]⁺，26)。

实施例20

4-(1-(3-氯苯基)-3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)戊氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺(Daxn110，Ib型)的合成

将Mannich碱60.3g(0.1mol)加入到一定量的溶剂中，缓慢分批加入KBH₄(0.15mol)，18℃反应6h。旋蒸除去溶剂。加水300mL，浓盐酸调pH＝1～2，室温搅拌1h。10％K₂CO₃调pH＝8～9，搅拌1h。静置、抽滤、水洗(2×50mL)、醇洗(2×30mL)。重结晶得纯品白色固体60.0g，收率99.2％；m.p.146.5～147.8℃；IR(KBr，cm^-1)：3493(m，v_OH)，3321(s，v_NH)，

1326(s，v_S＝O)，1162(s，v_C-OH)，

¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)δ：1.69～2.09(m，4H，CH₂CH₂)，2.27(s，3H，CH₃)，2.65～2.73(m，2H，CH₂)，3.62(s，1H，CH)，3.85(s，3H，OCH₃)，4.75～4.79(m，2H，CH and OH)，6.06(s，1H，＝CH)，6.58(d，2H，J＝6.2Hz，Ar-H)，7.14(d，1H，J＝4.0Hz，NH)，7.23～7.38(m，8H，Ar-H)，7.45(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.67～7.74(m，2H，Ar-H)，10.93(s，1H，SO₂NH)；¹³C NMR(DMSO-d₆，ppm)δ：169.9，158.0，156.7，151.8，151.4，147.3，146.9，137.5，137.3，133.2，132.6，130.4，130.3，128.7，128.6，127.9，127.8，127.0，126.6，126.6，125.9，125.8，125.5，125.0，118.4，111.7，195.7，95.3，66.3，66.0，55.1，53.4，52.7，46.0，44.9，31.4，31.2，12.0；ESI MS(m/z，％)：184.9(7)，215.0(12)，254.0(47)，335.0(17)，606.0([M+H]⁺，100)，628.0([M+Na]⁺，36)。

实施例21

1，5-二苯基-1-苯氨基-3-戊醇(Daxn114，Ii型)的合成

将1，5-二苯基-1-苯氨基-3-戊酮32.9克(0.1mol)倒入到120mL甲醇中，搅拌下缓慢分批加入KBH₄ 8.1克(0.15mol)，室温搅拌，TLC监测。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，加水150mL，浓盐酸调节反应液至pH＝1～2，室温搅拌1h。10％的K₂CO₃溶液调节反应液至pH＝8～9，继续搅拌1h。静置、抽滤、水洗(2×10mL)、醇洗(2×15mL)，重结晶得白色固体27.4克，收率82.7％；m.p.117-118℃；IR(KBr，cm^-1)：3337(vs，v_NH)，3274(br，v_OH)，1602(s，v_C＝C)，1498(vs，v_C＝C)，1308(m，δ_O-H)，1160(m，v_C-OH)，831(m，δ_φ-H)，753(s，δ_φ-H)，697(vs，δ_φ-H)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.85(2H，m，CH₂)，2.01(2H，t，J＝3.2Hz，4.4Hz，CH₂)，2.69-2.79(2H，m，CH₂)，3.20(1H，m，CH)，3.89(1H，t，J＝3.8Hz，CH)，4.58(0.2H，dd，J＝5.6，8.2Hz，OH)，4.72(0.8H，dd，J＝5.2，7.0Hz，OH)，6.57(2H，d，J＝7.9Hz，Ar-H)，6.69(1H，t，J＝7.1，7.3Hz，Ar-H)，7.12(2H，t，J＝7.6，7.7Hz，Ar-H)，7.20(3H，t，J＝7.2，7.8Hz，Ar-H)，7.31(3H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.36(4H，t，J＝2.5，2.6Hz，Ar-H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：147.3，143.7，141.8，129.3，128.8，128.6，128.5，127.1，126.3，126.1，118.0，114.7，113.7，69.9，57.0，45.5，39.7，32.0；ESI MS(m/z，％)：332.3([M+H]⁺，100)，354.2([M+Na]⁺，8)。

实施例22

4-(3-羟基-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)戊烷基)苯酚(Daxn116，Ic型)的合成

在500mL圆底烧瓶中加5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-羟基苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-3-戊酮43.1克(0.10mol)和甲醇250mL，缓慢分批加入KBH₄8.1克(0.15mol)，室温搅拌；TLC监测至反应完全。旋蒸除去甲醇，加H₂O300mL，浓盐酸调pH＝1-2，室温搅拌1小时；再用10％K₂CO₃溶液调pH＝8-9，搅拌1小时，静置抽滤，水洗(100mL×2)、醇洗(50mL×2)；重结晶得纯品40.3克，收率93.3％。m.p.113.6～114.9℃；IR(KBr，cm^-1)：3368(vs and br，v_OH+NH)，1627(vs，v_isoxazole)，1547(vs，v_isoxazole)，1513(vs，v_C＝C(φ))，1392(s，δ_O-H)，1265(s，v_C-O)，1231(s，v_C-O)，1173(m，v_C-OH)，1031(m，v_C-O(φ))，838(m，δ_φ-H))；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，ppm)δ：1.84-1.88(m，4H，CH₂)，2.23(d，3H，J＝8.7Hz，CH₃)，2.79-2.82(m，2H，CH₂)，3.75(s，1H，CH)，3.90(s，3H，OCH₃)，4.31(d，0.55H，J＝6.8Hz，OH)，4.52(d，0.45H，J＝6.1Hz，OH)，4.70(d，0.45H，J＝5.8Hz，NH)，4.78(d，0.55H，J＝6.0Hz，NH)，5.39(d，1H，J＝6.2Hz，CH)，6.71(t，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.13(t，5H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.50(d，1H，J＝5.6Hz，Ar-H)，7.64(d，2H，Ar-H)。

实施例23

1-(3-氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-3-戊醇(Daxn120，Ia型)的合成

将1-(3-氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯氨基)-3-戊酮51.2克(0.1mol)倒入125mL甲醇中，不断搅拌，接着缓慢分批加入KBH₄ 8.1克(0.15mol)。室温搅拌，TLC监测至反应完全，减压蒸馏除去溶剂，加水140mL，浓盐酸调节反应液至pH＝1～2，室温搅拌1h。10％的K₂CO₃溶液调节反应液至pH＝8～9，室温搅拌1h。静置，抽滤，水洗(2×10mL)、醇洗(2×15mL)，重结晶得白色固47.2克，收率91.8％；m.p.47.8～49.6℃；IR(KBr，cm^-1)：3549(m，v_OH)，3405(s，v_NH)，1615(vs，v_C＝C(φ))，1485(m，v_C＝C(φ))，1324(vs，δ_O-H)，1267(s，v_C-O(φ))，1161(s，v_C-OH)，1031(m，v_C-O(φ))，824(s，δ_φ-H)，788(s，δ_φ-H)，696(s，δ_φ-H)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.85-1.95(4H，m，CH₂)，2.83(2H，dd，J＝7.3，15.3Hz，CH₂)，3.21(1H，m，CH)，3.82(1H，d，J＝4.1Hz，CH)，3.92(3H，s，OCH₃)，4.46(0.4H，dd，J＝5.7，8.4Hz，OH)，4.66(0.6H，dd，J＝3.6，7.5Hz，OH)，6.42(2H，dd，J＝9.0，11.5Hz，Ar-H)，7.13(2H，d，J＝11.2Hz，Ar-H)，7.24(1H，d，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.43-7.51(2H，m，Ar-H)，7.60-7.66(3H，m，Ar-H)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，8.08-8.16(2H，m，Ar-H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：157.5，149.6，145.8，136.5，134.9，133.3，130.4，129.2，129.0，127.8，127.6，127.3，126.6，126.4，124.5，119.1，113.2，112.5，105.8，70.9，57.8，55.5，45.6，40.0，32.1；ESI MS(m/z，％)：514.1([M+H]⁺，100)，536.1([M+Na]⁺，4)，552.0([M+K]⁺，12)。

实施例24

1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙醇(Daxn131，Id型)的合成

将1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮41.1克(0.1mol)倒入到135mL甲醇中，不断搅拌下缓慢分批加入KBH₄ 8.1克(0.15mol)，室温搅拌，TLC监测至反应完全。减压蒸馏除去溶剂，加水150mL，浓盐酸调节反应液至pH＝1～2，控温搅拌1h。10％的K₂CO₃溶液调节反应液至pH＝8～9，室温搅拌1h后，静置、抽滤、水洗(2×10mL)、醇洗(2×15mL)，重结晶得白色固32.8克，收率79.4％；m.p.107.9～110.7℃；IR(KBr，cm^-1)：3330(m，v_OH)，3291(m，v_NH)，

1511(vs，v_NO2)，1343(m，δ_OH)，

1179(m，v_C-OH)，

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.73-1.87(1H，m，CH₂)，2.63-2.77(1H，m，CH₂)，3.19(1H，m，CH)，3.69(3H，s，CH₃)，3.81-3.88(1H，m，CH)，4.41(0.2H，dd，J＝4.7，8.6Hz，OH)，4.51(1H，m，CH)，4.56(0.8H，t，J＝6.0Hz，OH)，6.47(1.6H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.53(0.4H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.69(2H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.14(0.8H，s，Ar-H)，7.17(2H，s，Ar-H)，7.19(3.2H，d，J＝5.3Hz，Ar-H)，7.29(2H，d，J＝6.1Hz，Ar-H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：153.6，145.1，141.8，134.8，130.1，128.6，127.6，127.0，126.1，125.0，116.7，115.0，68.4，57.4，55.8，44.5。

实施例25

4-(1-(间-甲苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-3-氧代戊氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺(Daxn138，Ib型)的合成

将磺胺异噁唑25.3克(0.1mol)、间甲基苯甲醛12.0克(0.1mol)、无水乙醇120mL加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入萘丁美酮22.8克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于27℃搅拌反应23h。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于230mL 95％乙醇中，10％K₂CO₃调节溶液至碱性，室温搅拌3h。抽滤，少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经重结晶得白色固体45.5克，收率77.9％；m.p.170.4～172.6℃；IR(KBr，cm^-1)：3402(s，v_NH)，1713(s，v_C＝O)，

1256(s，v_C-O(φ))，1160(vs，v_S＝O)，1032(m，v_C-O(φ))，824(m，δ_φ-H)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：2.27(3H，s，CH₃)，2.73-3.05(6H，m，CH₂CH₂COCH₂)，3.69(3H，s，Ar-CH₃)，3.85(3H，s，OCH₃)，4.87(1H，dd，J＝4.9，8.6Hz，CH)，6.08(1H，s，CH)，6.59(2H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.11(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz，Ar-H)，7.26-7.29(4H，m，Ar-H)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.54(1H，s，Ar-H)，7.58(1H，s，Ar-H)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)，10.94(s，1H，SO₂NH)；¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ：207.3，170.1，158.4，157.9，156.9，151.6，136.3，134.6，132.9，128.9，128.7，127.8，127.7，126.8，126.0，124.8，118.6，114.0，111.9，105.9，95.4；55.3，55.1，51.7，50.2，43.7，28.9，12.2；ESI MS(m/z，％)：606.7([M+Na]⁺，12)，584.7([M+H]⁺，35)

实施例26

4-(3-苯基-3-氧代-1-间-硝基苯基丙氨基)-氮-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺(Daxn147，Ie型)的合成

在500mL圆底烧瓶中加磺胺甲噁唑(SMZ)25.3克(0.10mol)、间硝基苯甲醛18.1克(0.12mol)、无水乙醇120-160mL，电磁搅拌约30分钟，不能完全溶解，加入苯乙酮14.42克(0.12mol)，滴加催化量的浓盐酸，继续搅拌。TLC监测反应进程，反应结束后，置于冰箱中过夜；次日抽滤，将滤饼于无水乙醇中分散，室温搅拌2小时，冰箱静置过夜，次日抽滤，用无水乙醇(60mL×2)洗涤滤饼，抽干得产品。干燥后得纯品31.3克，收率61.7％。m.p.193.4～195.2℃；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆，ppm)δ：2.27(s，3H，CH₃)，3.41-3.48(m，1H，CH₂)，3.45(dd，1H，J＝9.1，17.7Hz，CH₂)，5.13-5.32(m，1H，CH)，6.07(s，1H，＝CH)，6.63(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.34(d，1H，J＝7.1Hz，NH)，7.46-7.55(m，4H，Ar-H)，7.61-7.64(m，2H，Ar-H)，7.94-7.99(m，3H，Ar-H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.36(s，1H，Ar-H)，10.98(s，1H，SO₂NH)；¹³CNMR(300MHz，DMSO-d₆，ppm)δ：196.4，170.0，157.9，151.3，148.1，145.7，136.5，133.7，133.4，130.0，128.8，128.7，128.1，125.3，122.2，121.4，111.8，95.3，51.6，45.7，12.1；ESI MS(m/z，％)：506.9([M]⁺，100)528.9([M+Na]⁺，18)；HRMS：Formula(C₂₅H₂₂N₄NaO₆S)，Calcd(529.1152)；Found(529.1164)

实施例27

4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(4-溴苯基)戊氨基)苯磺酰胺(Daxn159，Ia型)的合成

将磺胺17.2g(0.1mol)、对溴苯甲醛18.4g(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入萘丁美酮22.83克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于27℃搅拌反应78小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于160ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得白色固体55.2g，收率97.5％；m.p.170.4～172.6℃。IR(KBr，cm^-1)：3381，3302，3243(s，v_N-H)，1716(s，v_C＝O)，1600(vs，v_C＝C)，1147(vs，v_S＝O)。¹H NMR(DMSO-d6，ppm)δ：2.84(dd，1H，CH₂ ^*C，J＝4.5，16.5Hz)，2.88～2.95(m，4H，CH₂CH₂)，3.01(dd，1H，CH₂ ^*C，J＝8.8，16.4Hz)，3.85(s，3H，OCH₃)，4.95(dd，1H，CH，J＝7.8，12.8Hz)，6.57(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.89(s，2H，NH₂)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.12(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.25～7.32(m，2H，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.43(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.56(s，1H，Ar-H)，7.66～7.71(m，2H，Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d6，ppm)δ：206.5，156.8，150.1，142.5，136.1，132.7，131.2，130.8，128.7，128.5，127.6，127.2，126.7，125.8，119.9，118.5，111.8，105.8，55.1，51.7，49.8，43.5，28.7。ESI MS(m/z，％)：212.9(100)，394.9(30)，340.8(2)，171.0(12)，568.8([M+H]⁺，12)，590.8([M+Na]⁺，8)。

HRMS：Formula(C₂₈H₂₇BrN₂NaO₄S)，Calcd(589.0767)，Found(589.0745)

实施例28

1-(4-氯苯基)-3-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮(Daxn189，Ih型)的合成

将对硝基苯胺13.81克(0.1mol)和6-甲氧基-2-萘醛18.60克(0.1mol)溶于无水乙醇230mL中，电磁搅拌至有固体析出，加入对氯苯乙酮15.78克(0.1mol)，加浓盐酸调节到合适的pH值。继续搅拌，TLC监测至反应达到平衡或反应完全。于冰箱中静置过夜，次日抽滤。用适量水和乙醇各洗2次后抽干；干燥后用重结晶或分散法纯化。得黄色絮状固体37.24克，收率80.8％。m.p.111.7～114.3℃；IR(KBr，cm^-1)：3331(s，v_NH)，1693(m，v_C＝O)，

1547(m，v_NO2)，

1362(m，v_NO2)，

¹H NMR(300Hz，DMSO-d₆，ppm)δ：3.56(d，2H，J＝6.1Hz，CH₂)，3.91(s，3H，CH₃)，5.20(s，1H，CH)，5.55(s，1H，NH)，6.56(d，2H，J＝9.12Hz，Ar-H)，7.10-7.17(m，2H，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.45(s，1H，Ar-H)，7.67-7.74(m，3H，Ar-H)，7.82(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，8.00(d，2H，J＝9.1Hz，Ar-H)；¹³C NMR(300Hz，DMSO-d₆，ppm)δ：196.6，158.0，152.2，140.3，138.5，135.9，134.7，134.2，129.6，129.3，129.1，128.8，128.0，126.2，124.9，124.4，119.4，112.2，105.7，55.3，54.3，45.5；MS(m/z，％)：461.0([M+1]⁺，9)，483.0([M+Na]⁺，76)。

实施例29

1-(4-氯苯基)-3-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-1-丙酮(Daxn190，Ig型)的合成

将6-甲氧基-2-萘甲醛9.30克(0.05mol)、5-甲基-3-氨基异噁唑4.90克(0.05mol)、无水乙醇150mL加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入4-氯苯乙酮7.73克(0.05mol)和催化量的浓盐酸，然后于23℃搅拌反应98小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，所得固体悬浮于160mL 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃溶液调至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得纯品16.08克，收率76.5％。m.p.172.4～174.0℃；IR(KBr，cm^-1)：3257(s，v_NH)，1692(vs，v_C＝O)，

¹H NMR(300MHz，CDCl₃，ppm)δ：2.23(s，3H，CH₃)，3.52(dd，1H，J＝5.5，5.9Hz，CH₂C^*)，3.74(dd，1H，J＝6.4Hz，CH₂C^*)，3.90(s，3H，OCH₃)，4.83(s，1H，CH)，5.22(s，1H，NH)，5.47(s，1H，＝CH)，7.11(t，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.67-7.72(m，2H，Ar-H)，7.76(s，1H，Ar-H)；7.86(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；¹³C NMR(300MHz，CDCl₃，ppm)δ：197.0，168.7，164.1，157.7，139.8，136.9，135.0，134.0，129.6，129.4，128.9，128.7，127.4，125.1，125.1，119.0，105.6，93.5，55.3，54.8，44.9，12.4；ESI MS：(m/z，％)：421.0([M+H]⁺，6)，442.9([M+Na]⁺，18)。

实施例30

4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)戊氨基)苯磺酰胺(Daxn200，I a型)的合成

将磺胺17.2g(0.1mol)、胡椒醛15.01克(0.1mol)、无水乙醇150ml加入反应瓶中，室温搅拌10分钟后，加入萘丁美酮22.83克(0.1mol)和催化量的浓盐酸，然后于28℃搅拌反应37小时。反应结束后，将反应液冷却过夜，抽滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤。所得固体悬浮于140ml 95％乙醇中，室温搅拌2小时，用10％K₂CO₃中和溶液至碱性，抽滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，粗品经乙醇/水混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得白色固41.6g，收率78.2％；m.p.168.8～169.8℃。IR(KBr，cm^-1)：3392，3315，3241(s，v_N-H)，1717(s，v_C＝O)，1601(vs，v_C＝C)，1147(vs，v_S＝O)。¹H NMR(DMSO-d6，ppm)δ：2.81(dd，1H，J＝4.7，16.1Hz，CH₂ ^*C)，2.83～3.02(m，5H，CH₂CH₂COCH)，3.85(s，3H，OCH₃)，4.87～4.90(m，1H，CH)，5.95(s，2H，OCH₂O)，6.60(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.78～6.88(m，3H，Ar-H)，6.90(s，2H，NH₂)，6.96(s，1H，Ar-H)，7.10～7.14(m，1H，Ar-H)，7.25～7.30(m，2H，Ar-H)，7.44(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.56(s，1H，Ar-H)，7.66～7.71(m，2H，Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d6，ppm)δ：207.1，156.8，150.4，147.4，146.1，137.1，136.2，132.8，130.7，128.8，128.6，127.7，27.2，26.7，125.9，119.7，118.5，111.9，108.1，106.8，105.8，100.9，55.2，52.2，50.4，43.5，28.8。ESI MS(m/z，％)：213.0(43)，215.0(98)，361.0(22)，171.0(38)，555.0([M+Na]⁺，68)；HRMS：Formula(C₂₉H₂₈N₂NaO₆S)，Calcd(556.1523)，Found(556.1528)。

实施例31片剂的制备

片剂组成：本发明化合物(Daxn01-Daxn200中的一种)10mg

HPMC_Lv100 30g

乳糖 70g

硬脂酸镁 1g(共制成1000片)

取本发明化合物、HPMC、乳糖混匀，以75％乙醇为粘合剂制湿颗粒，过22目筛，50℃干燥3h，22目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀压片，每片重0.1g。

实施例32胶囊剂的制备

胶囊组成：本发明化合物(Daxn01-Daxn200中的一种)10mg

淀粉 100g

硬脂酸镁 1g(共制成1000粒)

取本发明化合物、淀粉、硬脂酸镁混匀，装胶囊。每粒装100mg。

实施例33注射液的制备

注射液组成：本发明化合物(Daxn01-Daxn200中的一种)10mg

吐温80 10ml

氯化钠 8g(共制成1000ml)

取本发明化合物，加10％Na₂CO₃调pH至7.0-7.5，冷藏滤过，加吐温-80，NaCl，加注射用水至1000ml，G₃垂熔漏斗(玻璃)滤过，分装，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30min即得。

下面以试验例的形式证明本发明的有益效果。

试验例本发明代表性化合物对PPARs的激动作用

HepG2肝癌细胞常规培养于37℃、5％CO₂、含100U/ml链霉素和青霉素的低糖DMEM中。1.5×10⁴个/孔接种于96孔板后培养过夜，参照转染试剂说明书进行质粒转染。转染的质粒包括带有PPAR反应元件和萤火虫荧光素酶报告基因的质粒pPPRE-Luc，及用作转染内参照的带有海肾荧光素酶的质粒phRL-TK，转染24h后换用含待测样品的培养基，同时设立空白对照(未转染的细胞)、阴性对照(转染的细胞不加样品)和阳性对照(转染的细胞加入罗格列酮)。继续培养24h后用双荧光素酶报告基因检测试剂盒(Promega)检测荧光素酶活性，根据检测到的化学发光强度L值计算激动率。L1为萤火虫荧光素酶的化学发光强度，L2为内参照海肾荧光素酶的化学发光强度，激动率＝[(L1_样品-L1_空白)/(L1_阴性-L1_空白)]/[(L2_样品-L2_空白)/(L2_阴性-L2_空白)]×100％；样品检测浓度为10μg/mL，检测时设双复孔，重复两次，取其平均值。检测结果见表1。

表1本发明代表性化合物对PPARs的激动作用(药物浓度均为10μg/ml)

由表1可以看出，这些代表性化合物对PPARs均表现出明显的激动作用。

Claims

1.一种有如下通式(I)的化合物

式中

n＝0、1或2；

R′是＝O或-OH；

Ar为苯环、取代的苯环或取代的萘，其中取代的苯环是指对位为-Cl、-Br或-OH取代的苯环；取代的萘是指6位为-OCH₃取代的萘；

Ar′为苯环、取代的苯环或取代的萘，其中，当n＝0，同时R′为＝O，且Ar为苯环时，Ar′不为苯环或取代的苯环；取代的苯环是指-Cl、3，4-diCl、-Br、-OH、-CH₃、-O(CH₂)_mCH₃(m＝0、1、2或3)、3，4-OCH₂O-、-NO₂或-NH₂取代的苯环；取代的萘是指6位为-OCH₃取代的萘；

或其医学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当Ar为6位是-OCH₃取代的萘，n＝2，Ar′为苯环或取代的苯环，R为对位取代的苯环，R′是＝O或-OH时，它们是具有如下通式(Ia)的化合物：

式中A₁为-COOH、-CF₃、-CO₂C₂H₅、-Cl、-Br、-CH₃、-NH₂、-SO₂NH₂或-SO₃H，A₂为-H、-Cl、-Br、-OH、-CH₃、-O(CH₂)_mCH₃(m＝0、1、2或3)、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl、-NO₂或-NH₂。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当Ar为6位是-OCH₃取代的萘，n＝2，Ar′为苯环或取代的苯环，R为磺胺甲基异噁唑基团，R′是＝O或-OH时，它们是具有如下通式(Ib)的化合物：

式中A₂为-H、-Cl、-Br、-OH、-CH₃、-O(CH₂)_mCH₃(m＝0、1、2或3)、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl、-NO₂或-NH₂。

4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当Ar为6位是-OCH₃取代的萘，n＝2，Ar′为苯环或取代的苯环，R为5位是甲基取代的异噁唑基团，R′是＝O或-OH时，它们是具有如下通式(Ic)的化合物：

5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当Ar为对位取代的苯环，n＝0，Ar′为苯环或取代的苯环，R为对位取代的苯环，R′是＝O或-OH时，它们是具有如下通式(Id)的化合物：

式中A₁为-COOH、-CF₃、-CO₂C₂H₅、-Cl、-Br、-CH₃、-NH₂、-SO₂NH₂或-SO₃H，A₂为-H、-Cl、-Br、-OH、-CH₃、-O(CH₂)_mCH₃(m＝0、1、2或3)、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl、-NO₂或-NH₂，A₃为-Cl、-Br或-OH。

6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当Ar为苯环或对位是-Cl取代的苯环，n＝0，Ar′为苯环或取代的苯环，R为磺胺甲基异噁唑基团，R′是＝O时，它们是具有如下通式(I e)的化合物：

式中A₃为-H或-Cl，A₂为-H、p-NO₂、m-NO₂、o-Cl、p-Cl、m-Cl、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl、m-CH₃、p-OH。

7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当Ar为对位是-Cl取代的苯环，n＝0，Ar′为苯环或取代的苯环，R为5位是甲基取代的异噁唑基团，R′是＝O时，它们是具有如下通式(If)的化合物：

式中A₂为-H、p-NO₂、m-NO₂、o-Cl、p-Cl、m-Cl、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl、m-CH₃、p-OH。

8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当Ar为对位是-Cl取代的苯环，n＝0，Ar′为6位是-OCH₃取代的萘，R为5位是甲基取代的异噁唑基团，R′是＝O时，它是具有如下结构(I g)的化合物：

1-(4-氯苯基)-3-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-1-丙酮

9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当Ar为对位是-Cl取代的苯环，n＝0，Ar′为6位是-OCH₃取代的萘，R为p-NO₂，R′是＝O时，它是具有如下结构(Ih)的化合物：

1-(4-氯苯基)-3-(6-甲氧基萘-2-基-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮

10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当Ar为苯环，n＝2，Ar′为苯环或取代的苯环，R为苯环或对位是-COOH或-SO₂NH₂取代的苯环，R′是＝O或-OH时，它们是具有如下通式(I i)的化合物：

式中A₁为-H、-COOH或-SO₂NH₂，A₂为-H、-Cl、-Br、-OH、-CH₃、-O(CH₂)_mCH₃(m＝0、1、2或3)、3，4-OCH₂O-、3，4-diCl或-NO₂。

11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其特征在于：所述的化合物是：

Daxn01)1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)-1-丙酮；

Daxn02)3-(4-溴苯氨基)-1，3-二(4-氯苯基)-1-丙酮；

Daxn03)4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；

Daxn04)4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯；

Daxn05)1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮；

Daxn06)1-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮；

Daxn07)3-(4-溴苯氨基)-1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-丙酮；

Daxn08)4-[3-(4-氯苯基)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；

Daxn10)1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮；

Daxn16)1-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)-3-(4-甲氧苯基)-1-丙酮；

Daxn17)1-(4-氯苯基)-3-(4-溴苯氨基)-3-(4-甲氧苯基)-1-丙酮；

Daxn18)4-(3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn20)1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙酮；

Daxn21)1-(4-乙氧基苯氨基)-1-(3-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn22)4-(1-(3-氯苯基)-3-氧代-5-苯基戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn23)4-(1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代-5-苯基戊氨基)苯甲酸乙酯；

Daxn24)1-(4-溴苯氨基)-1-(4-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn25)1-(4-溴苯氨基)-1-(苯并[d][1，3]二氧-5-基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn26)1-(4-甲苯氨基)-1-(4-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn27)1-(4-氯苯氨基)-1-(4-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn28)1-(4-氯苯氨基)-1-(3-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn29)1-(4-甲氧苯氨基)-1-(3-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn30)1-(4-溴苯氨基)-1-(3-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn31)1-(苯氨基)-1-(3-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn32)1-(4-甲苯氨基)-1-(3-氯苯基)-5-苯基-3-戊酮；

Daxn33)4-(1-(4-氯苯基)-5-苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn34)4-(1-(3-硝基苯基)-5-苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn36)4-(1-(4-硝基苯基)-5-苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn37)4-(1，5-二苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn38)4-(3-氧代-5-苯基-1-(对-羟基苯基)戊氨基)苯甲酸；

Daxn39)4-(3-氧代-5-苯基-1-间-甲苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn94)1，3-二(4-氯苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮；

Daxn99)1-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(5-甲基异噁唑-3-氨基)-1-丙酮；

Daxn102)1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-1-丙酮；

Daxn105)1-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-3-(4-甲氧苯基)-1-丙酮；

Daxn106)1-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-3-(2-氯苯基)-1-丙酮；

Daxn107)1-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-3-(3-氯苯基)-1-丙酮；

Daxn108)1-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-3-苯基-1-丙酮；

Daxn109)1-(4-氯苯基)-3-(4-三氟甲苯氨基)-3-(间-甲苯基)-1-丙酮；

Daxn114)1，5-二苯基-1-(苯氨基)-3-戊醇；

Daxn124)4-(1-(4-氯苯基)-3-羟基-5-苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn125)4-(3-羟基-1-(3-硝基苯)-5-苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn126)4-(3-羟基-1，5-二苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn127)4-(3-羟基-1-(4-硝基苯)-5-苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn128)4-(3-羟基-1-(4-甲氧苯基)-5-苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn131)1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧苯基)-3-(4-硝基苯氨基)-1-丙醇；

Daxn135)4-(1-(4-甲苯基)-3-羟基-5-苯基戊氨基)苯甲酸；

Daxn148)4-(3-(4-羟基苯基)-1-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn149)4-(3-氧代-5-苯基-1-对-甲苯基戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn150)4-(3-氧代-5-苯基-1-(对-溴苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn151)4-(3-氧代-5-苯基-1-(对-羟基苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn152)4-(3-氧代-5-苯基-1-(间-氯苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn153)4-(3-氧代-5-苯基-1-苯基戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn154)4-(3-氧代-5-苯基-1-(对-氯苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn155)4-(3-氧代-5-苯基-1-(间-硝基苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn158)4-(3-氧代-5-苯基-1-(对-丁氧苯基)戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn160)4-(5-(2-甲氧基萘-6-基)-3-氧代-1-苯基戊氨基)苯磺酰胺；

Daxn170)3-(4-溴苯氨基)-1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-丙醇；

Daxn177)4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代-1-对-甲苯丙氨基)苯甲酸；

Daxn178)4-(1-(4-溴苯基)-3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn179)4-(1-(3-氯苯基)-3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn181)4-(1-(3-羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn182)4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代-1-苯基丙氨基)苯甲酸；

Daxn185)4-(3-(4-羟基苯基)-3-氧代-1-间-甲苯丙氨基)苯甲酸；

Daxn186)4-(1-(4-氯苯基)-3-(4-羟基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

Daxn191)1，5-二苯基-1-苯氨基-3-戊酮

Daxn195)4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；

Daxn199)4-(3-(4-羟基苯基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代丙氨基)苯甲酸；

或其医药上可接受的盐。

12.权利要求1-11任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐在制备过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)激动剂的药物中的应用。

13.权利要求1-11任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐在制备胰岛素增敏剂类药物中的应用。

14.根据权利要求12或13所述的应用，其特征在于：所述的药物是预防和治疗胰岛素抵抗相关疾病、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、脂肪肝、高脂血症以及炎症疾病的药物。

15.一种医药组合物，包含权利要求1-11任一项所述的化合物或其医药上可接受盐和一种医药上可接受载体。