CN101612143A - β-氨基酮类化合物在制备抑制异柠檬酸裂解酶的药物中的应用 - Google Patents
β-氨基酮类化合物在制备抑制异柠檬酸裂解酶的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了具有下述通式的β－氨基酮类化合物在制备抑制异柠檬酸裂解酶的药物中的应用。本发明采用异柠檬酸裂解酶抑制剂的高通量筛选模型，从合成的大量新化合物中筛选出对异柠檬酸裂解酶具有抑制活性的β－氨基酮类化合物，并对其进行了初步生物活性检测，结果显示，本发明的β－氨基酮类化合物对异柠檬酸裂解酶具有一定抑制活性，有望开发成为抑制异柠檬酸裂解酶的药物，用于结核分枝杆菌、白色假丝酵母、马红球菌等多种致病微生物所致疾病的预防或治疗。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的医药用途，特别涉及β-氨基酮类化合物在制备抑制异柠檬酸裂解酶的药物中的应用。
背景技术
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)的潜伏感染是导致结核病化疗疗程偏长、疗效不佳及化疗后易再次复发的主要原因之一。异柠檬酸裂解酶(Isocitrate lyase，ICL)是迄今发现与结核分枝杆菌潜伏感染相关性最为肯定的因子，也是结核分枝杆菌的毒力因子之一。作为乙醛酸循环的关键酶，异柠檬酸裂解酶催化异柠檬酸生成乙醛酸和琥珀酸，从而改变碳源的流向，有利于碳源的积累，为结核分枝杆菌在潜伏状态下利用脂肪酸或乙酸为碳源生长提供了有利条件；此外，异柠檬酸裂解酶还可以增强结核分枝杆菌在被激活的巨噬细胞内的生存能力，这有利于结核分枝杆菌的持续感染；因此，异柠檬酸裂解酶可能是理想的抗结核分枝杆菌药物靶标。另外，异柠檬酸裂解酶也是白色假丝酵母、马红球菌等多种致病微生物的毒力因子，因乙醛酸循环仅在植物和微生物中存在，人体内不存在，故异柠檬酸裂解酶抑制剂还有望被开发成为新型广谱、低毒的抗生素。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供β-氨基酮类化合物在制备抑制异柠檬酸裂解酶的药物中的应用。
为达到此目的，本发明提供了具有下述通式的β-氨基酮类化合物在制备抑制异柠檬酸裂解酶的药物中的应用，
式中：
m为0或2；
Ar1为苯基，或4-氯苯基，或6-甲氧基萘-2-基；
Ar2为苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羟基取代的苯基，或3位和4位被氯或亚甲基二氧基取代的苯基；
Ar3为苯基，或3-氯苯基，或4位被氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、羧基、乙氧羰基、磺酸基或N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基，或5-甲基异噁唑-3-基。
进一步，式中：
当m为0时，Ar1为4-氯苯基；Ar2为4位被氯或甲氧基取代的苯基，或3位和4位被氯或亚甲基二氧基取代的苯基；Ar3为3-氯苯基，或4位被氯、溴、硝基、羧基或乙氧羰基取代的苯基；
当m为2时，Ar1为苯基或6-甲氧基萘-2-基；Ar2为苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羟基取代的苯基，或3位和4位被氯或亚甲基二氧基取代的苯基；Ar3为苯基，或3-氯苯基，或4位被氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧羰基、磺酸基或N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基，或5-甲基异噁唑-3-基；
进一步，式中：
当m为2，Ar1为苯基时，Ar2为苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羟基取代的苯基，或3位和4位被亚甲基二氧基取代的苯基；Ar3为苯基，或4位被氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧羰基或N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基；
当m为2，Ar1为6-甲氧基萘-2-基时，Ar2为苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羟基取代的苯基，或3位和4位被氯或亚甲基二氧基取代的苯基；Ar3为苯基，或3-氯苯基，或4位被氯、溴、甲基、三氟甲基、乙氧基、羧基、乙氧羰基、磺酸基或N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基，或5-甲基异噁唑-3-基；
进一步，所述β-氨基酮类化合物为下述化合物中的任一种：
ydcm01：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮；
ydcm02：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-溴苯氨基)丙-1-酮；
ydcm03：4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；
ydcm04：4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm05：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯氨基)丙-1-酮；
ydcm06：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮；
ydcm07：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-溴苯氨基)丙-1-酮；
ydcm08：4-[3-(4-氯苯基)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；
ydcm09：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氨基)丙-1-酮；
ydcm10：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮；
ydcm11：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-(4-溴苯氨基)丙-1-酮；
ydcm12：4-[3-(4-氯苯基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；
ydcm13：4-[3-(4-氯苯基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm14：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-(3-氯苯氨基)丙-1-酮；
ydcm15：1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮；
ydcm16：1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-溴苯氨基)丙-1-酮；
ydcm17：4-[3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；
ydcm18：4-[3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm19：1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯氨基)丙-1-酮；
ydcm20：5-苯基-1-(3-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯氨基)戊-3-酮；
ydcm21：4-[5-苯基-1-(3-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm22：5-苯基-1-(4-氯苯基)-1-(4-溴苯氨基)戊-3-酮；
ydcm23：5-苯基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(4-溴苯氨基)戊-3-酮；
ydcm24：5-苯基-1-(4-氯苯基)-1-(4-甲苯氨基)戊-3-酮；
ydcm25：5-苯基-1-(4-氯苯基)-1-(4-氯苯氨基)戊-3-酮；
ydcm26：N-(5-甲基异噁唑-3-基)-4-(3-氧代-1，5二苯基戊氨基)苯磺酰胺；
ydcm27：5-苯基-1-(3-氯苯基)-1-(4-甲氧苯氨基)戊-3-酮；
ydcm28：5-苯基-1-(3-氯苯基)-1-(4-溴苯氨基)戊-3-酮；
ydcm29：5-苯基-1-(3-氯苯基)-1-苯氨基戊-3-酮；
ydcm30：5-苯基-1-(3-氯苯基)-1-(4-甲苯氨基)戊-3-酮；
ydcm31：4-[5-苯基-1-(3-甲基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm32：4-[5-苯基-1-(3-硝基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm33：4-[5-苯基-1-(4-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm34：4-[5-苯基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm35：4-[5-苯基-1-(4-硝基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm36：4-[5-苯基-1-(4-羟基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm37：4-(1，5-二苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；
ydcm38：4-[5-苯基-1-(3-甲氧基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm39：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm40：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]苯磺酸；
ydcm41：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-苯基-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm42：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm43：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-羟基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm44：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-甲基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm45：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm46：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm47：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(4-溴苯氨基)戊-3-酮；
ydcm48：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(4-氯苯氨基)戊-3-酮；
ydcm49：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(4-乙氧苯基氨基)戊-3-酮；
ydcm50：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(4-甲苯基氨基)戊-3-酮；
ydcm51：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]苯磺酸；
ydcm52：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(苯基氨基)戊-3-酮；
ydcm53：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(3-氯苯基氨基)戊-3-酮；
ydcm54：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm55：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm56：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm57：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-氯苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm58：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-羟基苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm59：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-苯基-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm60：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-甲基苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm61：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-硝基苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm62：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm63：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm64：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm65：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm66：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-苯基-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm67：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm68：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-羟基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm69：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm70：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-硝基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm71：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-甲苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm72：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-硝基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm73：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-氯苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm74：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm75：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm76：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-甲苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm77：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-苯基-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm78：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm79：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-硝基苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm80：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-硝基苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm81：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-羟基苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm82：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-氯苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm83：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-氯苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm84：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
进一步，所述β-氨基酮类化合物为ydcm62：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸或者ydcm63：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸。
本发明的有益效果在于：本发明采用异柠檬酸裂解酶抑制剂的高通量筛选模型，从合成的大量新化合物中筛选出对异柠檬酸裂解酶具有抑制活性的β-氨基酮类化合物，并对其进行了初步生物活性检测，结果显示，本发明的β-氨基酮类化合物对异柠檬酸裂解酶具有一定抑制活性，其中化合物ydcm62和ydcm63对异柠檬酸裂解酶具有明显的抑制作用，抑制率达到57.5％和78.2％，有望开发成为抑制异柠檬酸裂解酶的药物，用于结核分枝杆菌、白色假丝酵母、马红球菌等多种致病微生物所致疾病的预防或治疗。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：
图1为异柠檬酸裂解酶溶液最适加入体积的优化；
图2为底物异柠檬酸溶液最适浓度的优化；
图3为阳性异柠檬酸裂解酶抑制剂最适浓度的优化。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
一、β-氨基酮类化合物的制备通法
将芳香醛20mmol和芳香胺20mmol溶于无水乙醇40～60mL中，加入少量无机酸或路易斯酸作催化剂，电磁搅拌至有固体析出，再加入芳香酮20mmol(芳香酮为萘丁美酮时，先将其溶于氯仿5～20mL中再加入)，用浓盐酸调节pH至4～5，继续搅拌，用薄层色谱(TLC)监测至反应达到平衡或反应完全，反应液于温度2～8℃静置过夜，抽滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，抽干，重结晶，即得β-氨基酮类化合物。
实施例1、ydcm01：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮的制备
将4-氯苯甲醛2.8g(20mmol)和4-氯苯胺2.6g(20mmol)溶于无水乙醇40mL中，加入少量浓盐酸作催化剂，电磁搅拌至有固体析出，再加入4-氯苯乙酮3.1g(20mmol)，用浓盐酸调节pH至4～5，继续搅拌，用TLC监测至反应达到平衡或反应完全，反应液于温度2～8℃静置过夜，抽滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，抽干，重结晶，得目标产物6.93g，收率86％。
产物结构表征数据如下：IR(KBr，cm-1)：3407(s，vNH)，1675(vs，vC＝O)，1593(vs，
)，1499(vs，
)，815(s，
)，715(s，
)；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：3.50(2H，d，J＝6.2Hz，CH2)，4.99(1H，t，J＝6.2Hz，CH)，6.55(2H，d，J＝8.7Hz，Ar3-H)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz，Ar3-H)，7.33～7.43(4H，m，Ar1-H，Ar2-H)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz，Ar2-H)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz，Ar1-H)。
实施例2、ydcm07：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-溴苯氨基)丙-1-酮的制备
将3，4-二氯苯甲醛3.5g(20mmol)和4-溴苯胺3.4g(20mmol)溶于无水乙醇45mL中，加入少量浓盐酸作催化剂，电磁搅拌至有固体析出，再加入4-氯苯乙酮3.1g(20mmol)，用浓盐酸调节pH至4～5，继续搅拌，用TLC监测至反应达到平衡或反应完全，反应液于温度2～8℃静置过夜，抽滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，抽干，重结晶，得目标产物8.08g，收率84％。
产物结构表征数据如下：IR(KBr，cm-1)：3398(vs，vNH)，1670(vs，vC＝O)，1589(vs，)，1501(vs，
)，808(s，
)；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：1.67(1H，br，NH)，3.52(2H，d，J＝6.1Hz，CH2)，5.00(1H，t，J＝6.1Hz，CH)，6.52(2H，d，J＝8.8Hz，Ar3-H)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz，Ar3-H)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz，Ar2-H)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz，Ar2-H)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz，Ar1-H)，7.61(1H，d，J＝1.7Hz，Ar1-H)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz，Ar1-H)。
实施例3、ydcm12：4-[3-(4-氯苯基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸的制备
将3，4-亚甲基二氧苯甲醛3.01g(20mmol)和4-氨基苯甲酸2.80g(20mmol)溶于无水乙醇48mL中，加入少量浓盐酸作催化剂，电磁搅拌至有固体析出，加入4-氯苯乙酮3.13g(20mmol)，用浓盐酸调节pH至4～5，继续搅拌，用TLC监测至反应达到平衡或反应完全，反应液于温度2～8℃静置过夜，抽滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，抽干，重结晶，得目标产物7.19g，收率85％。
产物结构表征数据如下：IR(KBr，cm-1)：3375(s，vNH)，3200～2500(br，vCOOH)，1673(vs，vC＝O)，1604(vs，
)，1493(s，)，1291(vs，vC-O)，1252(vs，
)，1042(s，
)，821(m，
)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ：3.32(1H，dd，1H，J＝4.4Hz，22.7Hz，CH2C*)，3.58(1H，dd，J＝8.9Hz，17.3Hz，CH2C*)，4.89(1H，dd，J＝4.4，8.6Hz，CH)，5.96(2H，d，J＝4.2Hz，OCH2O)，6.53(2H，d，J＝8.6Hz，Ar3-H)，6.73(1H，d，J＝8.1Hz，Ar2-H)，6.85(2H，d，J＝6.8Hz，Ar2-H)，7.02(1H，s，Ar2-H)，7.60(4H，d，J＝7.1Hz，Ar1-H)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz，Ar3-H)。
实施例4、ydcm60：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-甲基苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺的制备
将3-甲基苯甲醛2.42g(20mmol)和磺胺甲基异噁唑5.15g(20mmol)溶于无水乙醇58mL中，加入少量浓盐酸作催化剂，电磁搅拌至有固体析出，再加入溶于氯仿10～20mL中的萘丁美酮4.63g(20mmol)，用浓盐酸调节pH至4～5，继续搅拌，用TLC监测至反应达到平衡或反应完全，反应液于温度2～8℃静置过夜，抽滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，抽干，重结晶，得目标产物9.68g，收率83％。
产物结构表征数据如下：IR(KBr，cm-1)：3402(s，vNH)，1713(s，vC＝O)，1601(vs，
)，1513(s，
)，1256(s，
)，1160(vs，vS＝O)，1032(m，
)，824(m， 
)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ：2.27(3H，s，CH3)，2.73～3.05(6H，m，CH2CH2COCH2)，3.69(3H，s，Ar-CH3)，3.85(3H，s，OCH3)，4.87(1H，dd，J＝4.9，8.6Hz，CH)，6.08(1H，s，CH)，6.59(2H，d，J＝8.8Hz，Ar3-H)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz，Ar2-H)，7.11(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz，Ar2-H)，7.26～7.29(4H，m，Ar-H)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz，Ar1-H)，7.54(1H，s，Ar1-H)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz，Ar3-H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)δ：207.3，170.1，158.4，157.9，156.9，151.6，136.3，134.6，32.9，128.9，128.7，127.8，127.7，126.8，126.0，124.8，118.6，114.0，111.9，105.9，95.4，55.3，55.1，51.7，50.2，43.7，28.9，12.2。
实施例5、ydcm62：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸的制备
将3，4-亚甲基二氧苯甲醛3.08g(20mmol)和4-氨基苯甲酸2.82g(20mmol)溶于无水乙醇52mL中，加入少量浓盐酸作催化剂，电磁搅拌至有固体析出，再加入溶于氯仿10～20mL中的萘丁美酮4.66g(20mmol)，用浓盐酸调节pH至4～5，继续搅拌，用TLC监测至反应达到平衡或反应完全，反应液于温度2～8℃静置过夜，抽滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，抽干，重结晶，得目标产物8.86g，收率89％。产物结构表征数据如下：IR(KBr，cm-1)：3396(vNH)，3000～2500(vCOOH)，1710，1688(vC＝O)，1604，1486(vC＝C)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ：2.77(1H，dd，J＝4.5，16.3Hz，CH2 *C)，2.80～2.93(4H，m，CH2CH2)，3.00(1H，dd，J＝9.2，16.3Hz，CH2 *CH)，3.85(3H，s，OCH3)，4.88(1H，dd，J＝4.4，8.9Hz，*CH)，5.95(2H，s，OCH2O)，6.57(2H，d，J＝8.3Hz，Ar3-H)，6.82(1H，d，J＝7.9Hz，Ar2-H)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz，Ar2-H)，6.96(1H，s，Ar2-H)，7.11(1H，d，J＝8.9Hz，Ar1-H)，7.26(1H，s，Ar1-H)，7.29(1H，d，J＝8.2Hz，Ar1-H)，7.56(1H，s，Ar1-H)，7.61(2H，d，J＝8.2Hz，Ar3-H)，7.68～7.70(2H，m，Ar1-H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)δ：28.9，43.7，50.4，52.1，55.3，101.0，105.9，106.9，108.2，112.0，117.5，118.6，119.9，126.0，126.9，127.8，128.7，128.9，131.1，132.9，136.3，137.3，146.2，147.5，151.6，156.9，167.5，207.4；MS(m/z，％)：496([M-1]+，8)，520([M+Na]+，25)，213(A，47)；HR MS：C30H27NNaO6分子量计算值为520.1731，测定值为520.1735。
实施例6、ydcm63：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸的制备
将4-氯苯甲醛2.88g(20mmol)和4-氨基苯甲酸2.86g(20mmol)溶于无水乙醇45mL中，加入少量浓盐酸作催化剂，电磁搅拌至有固体析出，再加入溶于氯仿10～20mL中的萘丁美酮4.61g(20mmol)，用浓盐酸调节pH至4～5，继续搅拌，用TLC监测至反应达到平衡或反应完全，反应液于温度2～8℃静置过夜，抽滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，抽干，重结晶，得目标产物8.23g，收率84.4％。
产物结构表征数据如下：IR(KBr，cm-1)：3392(vNH)，3000～2500(vCOOH)，1711，1691(vC＝O)，1605，1490(vC＝C)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ：2.81(1H，dd，J＝4.5，16.4Hz，CH2 *C)，2.85～2.96(4H，m，CH2CH2)，3.04(1H，dd，J＝9.0，16.5Hz，CH2 *C)，3.85(3H，s，OCH3)，4.96(1H，dd，J＝4.8，8.5Hz，*CH)，6.55(2H，d，J＝8.6Hz，Ar3-H)，7.12(1H，d，J＝8.9Hz，Ar1-H)，7.27(1H，s，Ar1-H)，7.31(1H，d，J＝9.0Hz，Ar1-H)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz，Ar2-H)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz，Ar2-H)，7.55(1H，s，Ar1-H)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz，Ar3-H)，7.68(1H，d，J＝8.2Hz，Ar1-H)，7.70(1H，d，J＝7.7Hz，Ar1-H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)δ：28.9，43.7，50.0，51.8，55.3，105.9，112.0，117.8，118.6，126.0，127.8，128.5，128.7，128.9，129.0，130.2，130.3，131.1，131.6，132.9，142.3，151.4，157.0，167.5，207.1；MS(m/z，％)：488([M+1]+，98)，510([M+Na]+，7)，213(A，100)；HR MS：C29H26ClNNaO4分子量计算值为510.1443，测定值为510.1430。
二、异柠檬酸裂解酶抑制剂的高通量筛选
异柠檬酸裂解酶抑制剂的高通量筛选参照文献方法进行(柏冰等.异柠檬酸裂解酶抑制剂的高通量筛选模型的建立及其应用.2006第六届中国药学会学术年会论文集，2454～2461)。
1、异柠檬酸裂解酶抑制剂的高通量筛选模型的构建
(1)异柠檬酸裂解酶溶液的制备及酶活力测定
参照上述文献方法制备异柠檬酸裂解酶溶液，测得其酶活力为152658U/L。
(2)高通量筛选模型的条件优化
a、异柠檬酸裂解酶溶液最适加入体积的优化
在96孔UV检测板中，每孔加入缓冲液68μL(由浓度为250mmol/L的磷酸钾溶液40μL、浓度为100mmol/L的氯化镁溶液8μL、浓度为100mmol/L的苯肼盐酸盐溶液8μL和浓度为200mmol/L的半胱氨酸盐酸盐溶液12μL混匀制得，pH为7.0)、水72μL和浓度为40mmol/L的底物异柠檬酸溶液10μL，振荡混匀，37℃温浴30分钟，再加入不同浓度的异柠檬酸裂解酶溶液50μL(分别取酶活力为152658U/L的异柠檬酸裂解酶溶液20、2、1、0.4、0.2μL，用水稀释至50μL)，振荡混匀，分别在第0、2、4、6、8、10分钟于波长324nm处测定吸光度，绘制吸光度随时间的变化曲线。结果如图1所示。最终确定异柠檬酸裂解酶溶液的最适加入体积为2μL。
b、底物异柠檬酸溶液最适浓度的优化
在96孔UV检测板中，每孔加入缓冲液68μL、水110μL和不同浓度(分别为80、40、8、1.6、0.32mmol/L)的底物异柠檬酸溶液10μL，振荡混匀，37℃温浴30分钟，再加入酶活力为152658U/L的异柠檬酸裂解酶溶液2μL，振荡混匀，分别在第0、2、4、6、8、10、20、30分钟于波长324nm处测定吸光度，绘制吸光度随时间的变化曲线。结果如图2所示。最终确定底物异柠檬酸溶液的最适浓度为40mmol/L。
c、阳性异柠檬酸裂解酶抑制剂最适浓度的优化
本实施例中使用的阳性异柠檬酸裂解酶抑制剂为草酸，其对异柠檬酸裂解酶的抑制作用与浓度呈对数关系。
在96孔UV检测板中，每孔加入缓冲液68μL、水110μL、不同浓度(分别为50、30、10、5mmol/L)的草酸溶液10μL和浓度为0.04mmol/L的底物异柠檬酸溶液10μL，同时设置空白对照(不加入草酸溶液)，振荡混匀，37℃温浴30分钟，再加入酶活力为152658U/L的异柠檬酸裂解酶溶液2μL，振荡混匀，分别在第0、2、4、6、8、10分钟于波长324nm处测定吸光度，绘制吸光度随时间的变化曲线。结果如图3所示。最终确定阳性异柠檬酸裂解酶抑制剂的最适浓度为50mmol/L。
(3)高通量筛选模型的质量评价
按照文献方法(Zhang JH etc al.A simple statistical parameter for use inevaluation and validation of high throughput screening assays.J.Biomol.Screen.1999，4，67～73)，根据阴性对照和阳性对照结果计算出所建模型的信噪比(S/N)和Z因子，其值分别为12.74和0.72，Z因子大于0.5，说明本发明所建模型稳定性好，适用于异柠檬酸裂解酶抑制剂的高通量筛选。
2、异柠檬酸裂解酶抑制剂的高通量筛选
将本发明的β-氨基酮类化合物分别用磷酸盐缓冲液(PBS)溶解制成浓度为1mg/mL的溶液，作为样品溶液；在96孔UV检测板中，每孔加入缓冲液68μL、水110μL、样品溶液10μL和浓度为40mmol/L的底物异柠檬酸溶液10μL，振荡混匀，37℃温浴30分钟，于波长324nm处测定吸光度，记为C值；再加入酶活力为152658U/L的异柠檬酸裂解酶溶液2μL，振荡混匀，37℃反应40分钟，于波长324nm处测定吸光度，记为E值；同时设置空白对照、阴性对照和阳性对照，空白对照不加入任何物质，阴性对照以PBS替代样品溶液，阳性对照以浓度为50mmol/L的草酸溶液替代样品溶液，同法测定C值和E值；根据下述公式计算异柠檬酸裂解酶的抑制率，取抑制率大于50％的样品溶液进行复筛。
Δ阴性＝E阴性-C阴性
Δ阳性＝E阳性-C阳性
Δ样品＝E样品-C样品
结果见附表，由表可知，本发明的β-氨基酮类化合物对异柠檬酸裂解酶有一定抑制活性，其中，化合物ydcm62和ydcm63对异柠檬酸裂解酶有明显的抑制作用，抑制率达到57.5％和78.2％。
附表β-氨基酮类化合物对异柠檬酸裂解酶的抑制率
三、筛选出的异柠檬酸裂解酶抑制剂的生物活性检测
1、对大肠杆菌的抑制活性检测
采用纸片法检测：将筛选出的对异柠檬酸裂解酶有明显抑制作用的β-氨基酮类化合物ydcm63用水溶解制成浓度分别为1、0.5、0.25、0.125、0.0625mg/mL的溶液，同时设阴性对照，将灭菌滤纸片置不同浓度的ydcm63溶液中浸泡40分钟制成药敏纸片，放置于大肠杆菌JM-109的LB培养平板或MM培养平板上，再将平板置37℃培养箱中培养24小时，测定抑菌圈的大小。结果显示，ydcm63对LB培养基和MM培养基培养的大肠杆菌JM-109没有抑制活性，推测大肠杆菌内存在其他的补充途径支持大肠杆菌的生长。
2、对粟酒裂殖酵母的抑制活性检测
采用纸片法检测：将筛选出的对异柠檬酸裂解酶有明显抑制作用的β-氨基酮类化合物ydcm63用水溶解制成浓度分别为1、0.5、0.25、0.125、0.0625mg/mL的溶液，同时设阴性对照，将灭菌滤纸片置不同浓度的ydcm63溶液中浸泡40分钟制成药敏纸片，放置于粟酒裂殖酵母的YE培养平板或PM培养平板上，再将平板置37℃培养箱中培养24小时，测定抑菌圈的大小。结果显示，ydcm63在浓度为0.125mg/mL和0.0625mg/mL的条件下对YE培养基培养的粟酒裂殖酵母的生长有明显的抑制作用；而在PM培养基上，粟酒裂殖酵母不能生长，推测粟酒酵母不能单独利用乙酸盐作为碳源维持菌体的生长。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (5)
1、具有下述通式的β-氨基酮类化合物在制备抑制异柠檬酸裂解酶的药物中的应用，
式中：
m为0或2；
Ar1为苯基，或4-氯苯基，或6-甲氧基萘-2-基；
Ar2为苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羟基取代的苯基，或3位和4位被氯或亚甲基二氧基取代的苯基；
Ar3为苯基，或3-氯苯基，或4位被氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、羧基、乙氧羰基、磺酸基或N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基，或5-甲基异噁唑-3-基。
2、根据权利要求1所述的β-氨基酮类化合物的应用，其特征在于：式中：
当m为0时，Ar1为4-氯苯基；Ar2为4位被氯或甲氧基取代的苯基，或3位和4位被氯或亚甲基二氧基取代的苯基；Ar3为3-氯苯基，或4位被氯、溴、硝基、羧基或乙氧羰基取代的苯基；
当m为2时，Ar1为苯基或6-甲氧基萘-2-基；Ar2为苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羟基取代的苯基，或3位和4位被氯或亚甲基二氧基取代的苯基；Ar3为苯基，或3-氯苯基，或4位被氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧羰基、磺酸基或N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基，或5-甲基异噁唑-3-基。
3、根据权利要求2所述的β-氨基酮类化合物的应用，其特征在于：式中：
当m为2，Ar1为苯基时，Ar2为苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羟基取代的苯基，或3位和4位被亚甲基二氧基取代的苯基；Ar3为苯基，或4位被氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧羰基或N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基；
当m为2，Ar1为6-甲氧基萘-2-基时，Ar2为苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羟基取代的苯基，或3位和4位被氯或亚甲基二氧基取代的苯基；Ar3为苯基，或3-氯苯基，或4位被氯、溴、甲基、三氟甲基、乙氧基、羧基、乙氧羰基、磺酸基或N-(5-甲基异噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基，或5-甲基异噁唑-3-基。
4、根据权利要求3所述的β-氨基酮类化合物的应用，其特征在于：所述β-氨基酮类化合物为下述化合物中的任一种：
ydcm01：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮；
ydcm02：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-溴苯氨基)丙-1-酮；
ydcm03：4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；
ydcm04：4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm05：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯氨基)丙-1-酮；
ydcm06：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮；
ydcm07：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-溴苯氨基)丙-1-酮；
ydcm08：4-[3-(4-氯苯基)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；
ydcm09：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯氨基)丙-1-酮；
ydcm10：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮；
ydcm11：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-(4-溴苯氨基)丙-1-酮；
ydcm12：4-[3-(4-氯苯基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；
ydcm13：4-[3-(4-氯苯基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm14：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-(3-氯苯氨基)丙-1-酮；
ydcm15：1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮；
ydcm16：1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-溴苯氨基)丙-1-酮；
ydcm17：4-[3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；
ydcm18：4-[3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm19：1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯氨基)丙-1-酮；
ydcm20：5-苯基-1-(3-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯氨基)戊-3-酮；
ydcm21：4-[5-苯基-1-(3-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm22：5-苯基-1-(4-氯苯基)-1-(4-溴苯氨基)戊-3-酮；
ydcm23：5-苯基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(4-溴苯氨基)戊-3-酮；
ydcm24：5-苯基-1-(4-氯苯基)-1-(4-甲苯氨基)戊-3-酮；
ydcm25：5-苯基-1-(4-氯苯基)-1-(4-氯苯氨基)戊-3-酮；
ydcm26：N-(5-甲基异噁唑-3-基)-4-(3-氧代-1，5二苯基戊氨基)苯磺酰胺；
ydcm27：5-苯基-1-(3-氯苯基)-1-(4-甲氧苯氨基)戊-3-酮；
ydcm28：5-苯基-1-(3-氯苯基)-1-(4-溴苯氨基)戊-3-酮；
ydcm29：5-苯基-1-(3-氯苯基)-1-苯氨基戊-3-酮；
ydcm30：5-苯基-1-(3-氯苯基)-1-(4-甲苯氨基)戊-3-酮；
ydcm31：4-[5-苯基-1-(3-甲基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm32：4-[5-苯基-1-(3-硝基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm33：4-[5-苯基-1-(4-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm34：4-[5-苯基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm35：4-[5-苯基-1-(4-硝基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm36：4-[5-苯基-1-(4-羟基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm37：4-(1，5-二苯基-3-氧代戊氨基)苯甲酸；
ydcm38：4-[5-苯基-1-(3-甲氧基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm39：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm40：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]苯磺酸；
ydcm41：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-苯基-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm42：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm43：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-羟基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm44：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-甲基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm45：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm46：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸乙酯；
ydcm47：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(4-溴苯氨基)戊-3-酮；
ydcm48：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(4-氯苯氨基)戊-3-酮；
ydcm49：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(4-乙氧苯基氨基)戊-3-酮；
ydcm50：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(4-甲苯基氨基)戊-3-酮；
ydcm51：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]苯磺酸；
ydcm52：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(苯基氨基)戊-3-酮；
ydcm53：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-(3-氯苯基氨基)戊-3-酮；
ydcm54：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm55：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm56：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm57：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-氯苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm58：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-羟基苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm59：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-苯基-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm60：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-甲基苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm61：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-硝基苯基)-3-氧代戊氨基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺；
ydcm62：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm63：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm64：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm65：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm66：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-苯基-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm67：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm68：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-羟基苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸；
ydcm69：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm70：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-硝基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm71：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-甲苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm72：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-硝基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm73：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-氯苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm74：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm75：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯氨基]戊-3-酮；
ydcm76：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-甲苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm77：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-苯基-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm78：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm79：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-硝基苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm80：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-硝基苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm81：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-羟基苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm82：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3-氯苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm83：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-氯苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮；
ydcm84：5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基-氨基)戊-3-酮。
5、根据权利要求4所述的β-氨基酮类化合物的应用，其特征在于：所述β-氨基酮类化合物为ydcm62：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸或者ydcm63：4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1-(4-氯苯基)-3-氧代戊氨基]苯甲酸。
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|---|---|---|---|---|
| CN101768149A (zh) * | 2008-12-30 | 2010-07-07 | 成都地奥制药集团有限公司 | 一类新的β-氨基酮(醇)衍生物及其用途 |
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