KR20010013754A

KR20010013754A - 2-히드록시벤즈아미드 유도체의 제조법

Info

Publication number: KR20010013754A
Application number: KR1019997011769A
Authority: KR
Inventors: 나가사와마사아키; 니시오카히로야스; 스즈키타카노리; 나가노에이이치; 이시이카츠유키; 나카오류
Original assignee: 이베 사치아키; 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date: 1997-06-24
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 2001-02-26
Also published as: ES2198719T3; WO1998058918A1; ATE240305T1; AU725155B2; CN1261357A; EP0994108A1; EP0994108A4; CA2293361A1; DE69814635D1; CA2293361C; CN1084739C; DE69814635T2; EP0994108B1; KR100528386B1; AU8037298A; US6197970B1; DK0994108T3; PT994108E

Abstract

본 발명은 다음 반응식에 따른 2-히드록시벤즈아미드 유도체(2) 또는 (5)의 제조법에 관한 것이다.

Description

2-히드록시벤즈아미드 유도체의 제조법{PROCESS FOR PRODUCING 2-HYDROXYBENZAMIDE DERIVATIVES}

벤젠환상의 2위치에 히드록시기를 가지는 2-히드록시벤조일아미노티아졸 유도체가 우수한 소화관 운동 개선작용을 가지며, 각종 소화관 운동 장해의 예방, 치료약으로서 유용한 것으로 알려져 있다(WO96/36619). 이 2-히드록시벤조일아미노티아졸 유도체 중, 2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-l,3-티아졸은 특히 상기 소화관운동 개선작용이 우수하여 의약으로써 유용하다.

이 2-히드록시벤조일아미노티아졸 유도체는 상기 WO96/36619에 의하면, 다음과 같이 제조된다. 즉, 2-히드록시벤조산류를 원료로서 사용하고, 여기에 2-아미노-4-알콕시카르보닐-1,3-티아졸 등을 축합시키고 (공정 1), 이어서 이 티아졸환의 4-알콕시카르보닐기를 다시 아미드화 (공정 2)함으로써 제조하고 있다.

그러나, 상기 공정 1의 반응을 수행하기 위하여 2-히드록시벤조산류의 카르복시기를 축합제나 할로겐화제 등으로 활성화하면, 중합 등의 반응이 일어나 목적물의 제조가 어렵게 되는 경우가 많다. 이 때문에, 2-히드록시벤조산의 아미드화 (공정 1)에는, 2-히드록시벤조산류의 벤젠환상의 2위치의 히드록시기 (이하,「2-히드록시기」라고 한다.)를 보호한 후에 아미노기를 가지는 화합물과 반응시키고, 그런 다음, 탈보호 반응시키는 방법을 고려할 수 있다. 이 제조법에 이용되는 2-히드록시기의 보호기로는 알킬기, 알릴기, 벤질기, 테트라히드로피라닐기, 실릴기 등 공지의 보호기가 이용되지만, 알킬기가 일반적이다. 또, 탈보호 반응으로서는, 공지의 탈알킬화 반응 (알콕시기를 2-히드록시기로 변환)이 이용된다. 공지의 탈알킬화 반응으로서는 브롬화수소산, 요드화수소산, 트리플루오로아세트산 등의 브뢴스테드산(brΦnsted acids), 3브롬화붕소, 염화알루미늄 등의 루이스산(알킬 유황류 등과의 병용, 또는 단독으로 이용되는 것이 많다), 피리딘 염산염, 브롬화수소산아세트산 용액과 같은 산성시약을 이용하는 반응, 나트륨메톡시드, 시안화나트륨, 리튬디페닐포스핀, 리튬클로라이드 등의 알칼리성 시약을 이용하는 반응, 요드화트리메틸실릴 등의 규소시약을 이용하는 반응, 접촉환원 등의 수소화 환원반응을 들 수 있다.

그러나, 이들 공지의 탈보호반응으로는, 벤젠환상의 2위치의 보호된 히드록시기 (이하, 「2-보호 히드록시기」라고 한다.) 이외의 다른 위치에 알콕시기나 에스테르기 등의 치환기를 갖는 화합물에 대해서는, 선택적으로 2위치에서만 탈알킬화를 달성하는 것은 곤란하다. 특히, 알칼리성 시약을 이용한 반응에서는 가용매분해나 염기에 의한 부반응이 일어나고, 수소화 환원 반응은, 예를 들면 N-티아졸릴-2-치환벤즈아미드 화합물과 같은 기질에 유황원자 등 촉매독이 되는 것이 존재하는 경우는 반응을 달성할 수 없는 등의 문제가 있다. 그 때문에, 벤젠환상의 다른 치환기에 영향을 미치게 하지 않고, 또 부반응을 일으키지 않고, 선택적으로 2-보호히드록시벤즈아미드 유도체를 효율적으로 제조하는 방법이 요망되고 있었다.

본 발명은 의약 또는 그 제조 중간체로서 유용한 2-히드록시벤즈아미드 유도체의 제조법에 관한 것이다.

본 발명자들은 상기 실정을 감안하여 예의 연구한 결과, 2-히드록시벤즈아미드 유도체의 제조에서, 2-치환 벤조산류에 아미노기를 가지는 화합물과 반응시켜 얻어진 2-치환 벤즈아미드 화합물에 2급 아민 또는 3급 아민을 작용시킴으로써 벤젠환상의 다른 치환기에 영향을 미치게 하지 않고, 또 벤젠환상 이외에 치환기가 있는 경우에도 그 치환기에 영향을 미치게 하지 않고, 또한, 부반응을 일으키지 않고, 선택적으로 2-보호 히드록시기가 탈보호되어 해당 벤젠환상의 2위치가 히드록시기로 변환되는 것을 발견했다. 또한, 2-치환 벤즈아미드 화합물에 극성용매 존재하 l급 아민류를 반응시키면, 아미드화와 2-보호 히드록시기의 탈보호의 쌍방이 진행되고, 전기 소화관장해 예방 치료제로서 유용한 화합물을 공업적으로 유리하게 제조할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 일반식(1)

(식중, R¹은 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내고; R², R³및 R⁴는 같거나 다른 것으로서 수소원자,히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬술포닐기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 모노 또는 디-저급알킬아미노기 또는 모노 또는 디-저급알킬카르보닐아미노기를 나타내던가, 또는 R²와 R³는 함께 메틸렌디옥시기를 형성해도 좋으며; R⁵는 수소원자, 저급알킬기, 저급알킬술포닐기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 모노 또는 디-저급알킬아미노기 또는 모노 또는 디-저급알킬카르보닐아미노기를 나타내고; R⁶는 히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기를 나타낸다.)로 표시되는 2-치환벤즈아미드화합물에 2급 아민 또는 3급 아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(2)

(식중, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 전술한 바와 같다.)에서 표시되는 2-히드록시벤즈아미드 유도체의 제조법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 일반식 (3)

(식중, A는 히드록시기, 저급알콕시기를 나타내고, R¹, R², R³,R⁴및 R⁵는 전술한 바와 같다.)에서 표시되는 2-치환벤즈아미드 화합물과 일반식(4)

(식중, m은 1∼4의 정수를 나타내고, R⁷및 R⁸는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다.)에서 표시되는 1급 아민류와 극성용매 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(5)

(식중, R², R³, R⁴,R⁵, R⁷, R⁸및 m은 전술한 바와 같다.)에서 표시되는 2-히드록시벤즈아미드 유도체의 제조법을 제공하는 것이다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

본 발명에 있어서, 「저급」이란 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지상 또는 환상의 탄소쇄를 의미한다.

따라서, 「저급알킬기」로서는, 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지상 또는 환상의 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 시클로펜틸기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 이소헥실기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-메틸-1-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 시클로헥실기 등이 거론된다. 이 중에 더 바람직한 저급알킬기는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알킬기이다.

또한, 「저급알콕시기」로서는 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지상 또는 환상의 알콕시기, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 시클로프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 시클로부톡시기, 펜틸옥시기, l-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 이소펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 네오펜틸옥시기, 1-에틸프로폭시기, 시클로펜틸옥시기, 헥실옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 이소헥실옥시기, 1-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 1-메틸-1-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트로메틸프로폭시기, 1,2,2-트리메틸프로폭시기, 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다. 이 중에서 보다 바람직한 저급알콕시기는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알콕시기이다.

일반식(l)중의 「치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 테트라히드로피라닐기」란 전기 「저급알킬기」또는 이것에 1이상의 치환기가 결합된 기, 알릴기 또는 이것에 1이상의 치환기가 결합된 기, 벤질기 또는 이것에 l이상의 치환기가 결합된 기, 혹은 테트라히드로피라닐기 등은 이것에 1이상의 치환기가 결합된 기를 말하고, 본 발명의 반응에 의해 제거할 수 있는 알킬기, 알릴기, 벤질기, 테트라히드로피라닐기이면 무엇이든 좋고, 바람직하게는 전기 「저급 알킬기」가 이용된다.

또한, 「치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 테트라히드로피라닐기」의 「치환기」로는 본 발명의 반응에 유리하게 작용하는 것이면 무엇이든 좋고, 예를 들면 전기「저급알킬기」, 전기「저급알콕시기」, 니트로기, 히드록시기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요드원자를 의미한다.

「저급알킬술포닐기」란 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지상 또는 환상의 알킬술포닐기를 의미하고, 예를 들면 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기 등을 들 수 있다.

「모노 또는 디-저급알킬아미노기」란 탄소수 1∼6의 직쇄, 분지상 또는 환상의 알킬기가 1 또는 2개 치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 시클로부틸아미노기, 펜틸아미노기, 1-메틸부틸아미노기, 2-메틸부틸아미노기, 이소펜틸아미노기, tert-펜틸아미노기, 1,2-디메틸프로필아미노기, 네오펜틸아미노기, 1-에틸프로필아미노기, 시클로펜틸아미노기, 헥실아미노기, 1-메틸펜틸아미노기, 2-메틸펜틸아미노기, 3-메틸펜틸아미노기, 이소헥실아미노기, 1-에틸부틸아미노기, 2-에틸부틸아미노기, 1,1-디메틸부틸아미노기, 1,2-디메틸부틸아미노기, 1,3-디메틸부틸아미노기, 2,2-디메틸부틸아미노기, 2,3-디메틸부틸아아미노기, 3,3-디메틸부틸아미노기, 1-메틸-1-에틸프로필아미노기, 1-에틸-2-메틸프로필아미노기, 1,1,2-트리메틸프로필아미노기, 1,1,2-트리메틸프로필아미노기, 시클로헥실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디이소부틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 메틸이소프로필아미노기, 메틸부틸아미노기, 메틸이소부틸아미노기, 메틸-sec-부틸아미노기, 메틸-tert-부틸아미노기, 메틸시클로부틸아미노기, 메틸펜틸아미노기, 메틸시클로펜틸아미노기, 메틸헥실아미노기, 에틸프로필아미노기, 에틸이소프로필아미노기, 에틸부틸아미노기, 에틸이소부틸아미노기, 에틸-sec-부틸아미노기, 에틸-tert-부틸아미노기, 에틸시클로부틸아미노기, 에틸펜틸아미노기, 에틸네오펜틸아미노기, 에틸시클로헥실아미노기, 프로필이소프로필아미노기, 프로필부틸아미노기, 프로필이소부틸아미노기, 프로필-sec-부틸아미노기, 프로필-tert-부틸아미노기, 프로필시클로부틸아미노기, 프로필펜틸아미노기, 프로필이소펜틸아미노기, 프로필-tert-펜틸아미노기, 프로필시클로헥실아미노기, 이소프로필부틸아미노기, 이소프로필이소부틸아미노기, 이소프로필-sec-부틸아미노기, 이소프로필펜틸아미노기, 부틸이소부틸아미노기, 부틸-sec-부틸아미노기, 부틸-tert-부틸아미노기, 부틸시클로부틸아미노기, 부틸펜틸아미노기, 부틸이소펜틸아미노기, 부틸-tert-펜틸아미노기, 부틸네오펜틸아미노기, 부틸(1-에틸)프로필아미노기, 부틸시클로펜틸아미노기, 부틸헥실아미노기, 부틸이소헥실아미노기, 부틸시클로헥실아미노기, 이소부틸-sec-부틸아미노기, 이소부틸펜틸아미노기, 이소부틸이소펜틸아미노기, 이소부틸네오펜틸아미노기, 이소부틸헥실아미노기, 이소부틸이소헥실아미노기, sec-부틸이소펜틸아미노기, sec-부틸네오펜틸아미노기, sec-부틸헥실아미노기, tert-부틸펜틸아미노기, tert-부틸이소펜틸아미노기, tert-부틸헥실아미노기, 시클로부틸펜틸아미노기, 시클로부틸이소펜틸아미노기, 시클로부틸헥실아미노기, 시클로부틸이소헥실아미노기, 펜틸네오펜틸아미노기, 펜틸시클로펜틸아미노기, 펜틸헥실아미노기, 펜틸이소헥실아미노기, 펜틸시클로헥실아미노기, 이소헥실시클로헥실아미노기 등을 들 수 있다. 이 중, 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지상의 알킬기가 l 또는 2개 치환한 아미노기가 특히 바람직하다.

「모노 또는 디-저급알킬카르보닐아미노기」란 탄소수2∼7의 직쇄, 분지상 또는 환상의 알킬카르보닐기가 1 또는 2개 치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 이소부티릴아미노기, 시클로프로필카르보닐아미노기, 바레릴아미노기, 이소바레릴아미노기, sec-부틸카르보닐아미노기, 피바로일아미노기, 시클로부틸카르보닐아미노기, 펜틸카르보닐아미노기, 1-메틸부틸카르보닐아미노기, 2-메틸부틸카르보닐아미노기, 이소펜틸카르보닐아미노기, tert-펜틸카르보닐아미노기, 1,2-디메틸프로필카르보닐아미노기, 네오펜틸카르보닐아미노기, l-에틸프로필카르보닐아미노기, 시클로펜틸카르보닐아미노기, 헥실카르보닐아미노기, 1-메틸펜틸카르보닐아미노기, 2-메틸펜틸카르보닐아미노기, 3-메틸펜틸카르보닐아미노기, 이소헥실카르보닐아미노기, 1-에틸부틸카르보닐아미노기, 2-에틸부틸카르보닐아미노기, 1,1-디메틸부틸카르보닐아미노기, 1,2-디메틸부틸카르보닐아미노기, l,3-디메틸부틸카르보닐아미노기, 2,2-디메틸부틸카르보닐아미노기, 2,3-디메틸부틸카르보닐아미노기, 3,3-디메틸부틸카르보닐아미노기, l-메틸-1-에틸프로필카르보닐아미노기, l-에틸-2-메틸프로필카르보닐아미노기, 1,1,2-트리메틸프로필카르보닐아미노기, 1,2,2-트리메틸프로필카르보닐아미노기, 시클로헥실카르보닐아미노기, 디아세틸아미노기, 디프로피오닐아미노기, 디부티릴아미노기, 디이소부티릴아미노기, 디바레릴아미노기, 디이소바레릴아미노기, 아세틸프로피오닐아미노기, 아세틸부티릴아미노기, 아세틸이소부티릴아미노기, 아세틸바레릴아미노기, 프로피오닐부티릴아미노기, 프로피오닐이소부티릴아미아미노기, 프로피오닐바레릴아미노기, 부틸이소부티릴아미노기, 부티릴바레릴아미노기, 이소부티릴바레릴아미노기 등을 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 2∼5의 직쇄 또는 분지상의 알킬기가 l 또는 2개 치환된 아미노기가 특히 바람직하다.

식(2)의 화합물의 제조에 이용되는 2급 아민 또는 3급 아민은 2-치환벤즈아미드 화합물(l)상의 다른 치환기에 영향을 미치지 않는 것이면 어떤 것이든 이용할 수 할 수 있으며, 예를 들면 아미노기에 직쇄, 분지상 또는 환상의 알킬기가 결합된 2급 아민 또는 3급 아민을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, N,N-(디저급알킬)아민, N,N,N-트리(저급알킬)아민, N-저급알킬-N-[N'-(저급알킬)아미노알킬]아민, N-(저급알킬)-N-[N',N'-디(저급알킬)아미노알킬]아민, N,N-디[N'-(저급알킬)아미노알킬]아민, N,N-디[N',N'-디(저급알킬)아미노알킬]아민, N-[N'-(저급알킬)아미노알킬]-N-[N',N'-디(저급알킬)아미노알킬]아민, N,N,N-트리[N'-(저급알킬)아미노알킬]아민, N,N,N-트리[N',N'-디(저급알킬)아미노알킬]아민 등을 들 수 있다.

2-치환벤즈아미드 화합물(1)과 2급 아민 또는 3급 아민의 반응은 통상, 용매의 존재하 또는 비존재하에서, 실온∼환류온도, 바람직하게는 120℃∼환류온도 범위의 온도에서 행하여진다. 용매로서는 공지의 것을 적당히 선택하여 사용할 수 있고, 필요에 따라, 용매를 2종 이상을 혼합해 사용할 수 있으나, 비점이 120℃이상 되는 용매가 바람직하며, 그 중에서도 극성용매가 바람직하고, 특히 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 아미드계 용매, 술폭시드계 용매 또는 이들의 혼합용매가 바람직하다. 반응후에는 여과, 세정, 결정화, 재결정, 추출 등의 통상의 화학 조작을 적당히 수행함으로써 분리 정제하고, 소망에 따라 유기산이나 무기산의 부가염, 용매화물 등으로 할 수 있다.

이와 같이 2-치환벤즈아미드 화합물(1)에 2급 아민 또는 3급 아민을 반응시키면, 2-보호 히드록시기이외에 에스테르기나 알콕시기(2-보호 히드록시기와 동일하여도 좋다) 등을 화합물 중에 가지는 화합물(1)을 이용한 경우라도, 이들의 2-치환기 이외에 반응은 진행하지 않고, 선택적으로 2-보호 히드록시기에만 탈보호반응이 일어나므로, 에스테르기나 알콕시기 등, 종래의 탈알킬기화 반응에 의해 영향을 받는 치환기가 존재하는 화합물에 있어서도 선택적이고, 효율적으로 목적하는 2-히드록시벤즈아미드 유도체(2)를 제조할 수 있다.

또한, 2-히드록시벤즈아미드 유도체(2)는 전기 WO96/36619에 기재된 방법을 따라, 식(5)의 화합물로 유도할 수도 있다.

식(3)의 화합물과 식(4)의 1급 아민류와의 반응에 이용되는 극성용매로서는 공지의 용매를 적당히 선택할 수 있으나, 비점이 120℃이상 되는 용매, 그중에서도 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매나, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매가 바람직하다. 또한 이들의 극성용매는 임의로 혼합하여 사용할 수도 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 특히 120℃이상의 온도로 가열하는 것이 바람직하다. 반응후에는 여과, 세정, 결정화, 재결정, 추출 등의 통상의 화학조작에 의해 적당히 분리 정제하고, 소망에 따라 유기산이나 무기산의 산부가염, 용매화물로 함으로서 목적으로 하는 식(5)의 화합물로 유도할 수 있다.

본 방법에 의하면, 2-보호 히드록시기의 탈보호와 아미드화와의 쌍방이 진행되기 때문에, 전기 국제특허공개 공보기재의 제조법이나, 공지의 반응의 조합에 비해서 제조 공정이 단축되고, 또한 부반응도 일어나지 않으므로 수율, 순도가 높다는 이점을 가진다.

이하에 본 발명의 제조법을 실시예를 들어 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 l

2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 10.0g의 N,N-디메틸아세트아미드 현탁액 30㎖를 150℃이상으로 가열하여 용해하고, 디-n-부틸아민 8.8g을 적하하고, 5시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉하고, 이 액을 1N 염산 100㎖ 및 빙수 100㎖의 혼합액 속에 붓고 물을 가하고, 석출된 결정을 여과하고, 물로 세정한 뒤에 풍건 및 감압 건조하여 조결정 10.0g를 얻었다. 이 결정을 1,4-디옥산으로 재결정하여 2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 8.9g을 얻었다. 수율 82.3%.

융점 : 218∼220℃

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ : l.31(3H, t), 3.57(4H, s), 3.78(3H, s),

3.83(3H, s), 4.30(2H, q), 6.61(1H, s), 7.65(1H, s),

8.12(1H, s), 11.75(1H, s), 12.42(lH, s),

IR(KBr)cm^-1: 3229, 3113, 1728, 1643, l556, 1518, 1273, 1232, 1213

실시예 2

2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 3.0g의 디메틸술폭시드 현탁액 6㎖를 가온하여 용해하고, N-메틸-N-헥실아민 2.3g을 적하하고, 2시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉하고, 이 액을 1N염산 30㎖ 및 빙수 30㎖의 혼합액 속에 붓고, 물을 가하고, 석출된 결정을 여과하고, 물로 세정한 후, 건조하여 조결정을 얻었다. 이 결정을 1,4-디옥산으로 재결정하여 2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 2.1g을 얻었다. 수율 64.6%

실시예 3

2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 732mg 및 N,N-디이소프로필-N'-메틸에틸렌디아민 1.60g의 디메틸아세트아미드 현탁액 1.5㎖를 외온140℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 황산수소 칼륨 수용액, 소량의 에틸아세테이트 및 이소프로필에테르를 가하고, 석출된 결정을 여과하고, 건조하여 2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸 601mg를 얻었다. 수율 86%.

실시예 4

2-[N-(4,5-디메톡시-2-히드록시벤조일)아미노]-4-[(2-디이소프로필아미노에틸)아미노카르보닐]-1,3-티아졸·염산염의 제조

공정 1

2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-메톡시카르보닐-1,3-티아졸의 제조

2,4,5-트리메톡시벤조산 500g을 건조한 톨루엔 2ℓ에 현탁하고, 실온에서 염화티오닐 206㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 1.0㎖를 가해고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 n-헥산을 가하고, 공비시켜 2,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드를 얻었다. 여기에 2-아미노-4-메톡시카르보닐-1,3-티아졸 372.7g 및 1,2-디클로로에탄 4.5ℓ를 가하고, 6시간 가열 환류했다. 반응후 냉각하고, 석출된 결정을 여과하고, 1,2-디클로로에탄으로 세정한 후, 얻어진 결정을 풍건하였다. 이 결정을 물 8ℓ에 현탁하고, 얼음 2kg를 가하고, 냉각하면서 수산화나트륨 94g을 물 850㎖에 용해한 수용액을 가하여 pH를 약 7.5로 조정한 후, 실온에서 3시간 교반했다. 석출되는 결정을 여과하고, 물로 세정한 후, 풍건하여 표기 화합물 702.7g을 얻었다.

융점 : 251∼252℃

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 3.77(3H, s), 3.82(3H, s), 3.91(3H, s), 4.03(3H, s),

6.84(lH, s), 7.44(1H, s), 8.04(lH, s), 11.44(lH, s)

IR(KBr) cm^-l: 3304, 3123, 3019, 1736, l668, 1610

MS(FAB)m/e : 353(MH⁺)

공정 2

아르곤 분위기하에서, 2-[N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]-4-메톡시카르보닐-1,3-티아졸 500g 및 N,N-디이소프로필에틸렌디아민 617㎖를 N,N-디메틸아세트아미드 617㎖를 현탁하고, 135℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 방냉하고, l-부탄올 5ℓ을 가하고, 0.5N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 2-프로판올 2ℓ를 가했다. 이 액에 빙냉하에서 염산가스를 액성이 산성이 될 때까지 불어 넣고, 석출된 결정을 여과한 후, 풍건시켰다. 이 결정을 2-프로판올과 물의 혼합용액(2-프로판올:물=4:l)에서 재결정하여 표기 화합물 468.3g을 얻었다.

융점 : 160℃

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ : 1.32(6H, d), 1.35(6H, d), 3.17(2H, brs),

3.55-3.70(4H, m), 3.77(3H, s), 3.82(3H, s),

6.87(1H, s), 7.49(1H, s), 7.89(1H, s), 8.23(1H, t),

9.65(1H, brs), 11.79(1H, s), 12.07(lH, brs)

IR(KBr)cm^-l: 3493, 3300, 3096, 1649

MS(FAB)m/e : 451(MH⁺)

본 발명의 제조법은 종래의 제조법에 비해 간편한 조작으로 효율적으로 2-히드록시벤조일아미노티아졸 유도체를 얻을 수 있으므로 조작성, 경제성이 뛰어나고 공업적으로 유용하다.

Claims

일반식(1)

(식중, R¹은 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내고; R², R³, 및 R⁴는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬술포닐기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 모노 또는 디-저급알킬기아미노기, 또는 모노 또는 디-저급알킬카르보닐아미노기를 나타내던가, 또는 R²와 R³는 함께 메틸렌디옥시기를 형성해도 좋으며; R⁵는 수소원자, 저급알킬기, 저급알킬술포닐기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 모노 또는 디-저급알킬아미노기, 또는 모노 또는 디-저급알킬카르보닐아미노기를 나타내고; R⁶는 히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기를 나타낸다.)로 표시되는 2-치환벤즈아미드 화합물에 2급 아민 또는 3급 아민을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(2)

(식중, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 전기와 같다.)로 표시되는 2-히드록시벤즈아미드 유도체의 제조법.
청구항 1에 있어서, 2급 아민 또는 3급 아민이 아미노기에 직쇄, 분지상 또는 환상의 알킬기가 결합된 아민류인 것이 특징인 제조법.
청구항 l 또는 2에 있어서, R¹가 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기인 것을 특징으로 하는 제조법.
청구항1∼3의 어느 1항에 있어서, 반응이 극성용매의 존재하에 행하여지는 것을 특징으로 하는 기재의 제조법.
일반식 (3)

(식중, R¹은 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 알릴기, 벤질기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내고; R², R³및 R⁴는 서로 같거나 상이한 것으로서 수소원자, 히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알킬술포닐기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 모노 또는 디-저급알킬기아미노기 또는 모노 또는 디-저급알킬카르보닐아미노기를 나타내던가, 또는 R²와 R³는 함께 메틸렌디옥시기를 형성해도 좋으며; R⁵는 수소원자, 저급알킬기, 저급알킬술포닐기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 모노 또는 디-저급알킬아미노기 또는 모노 또는 디-저급알킬카르보닐아미노기를 나타내고; A는 히드록시기 또는 저급알콕시기를 나타낸다.)로 표시되는 2-치환벤즈아미드 화합물과 일반식(4)

(식중, m은 1∼4의정수를 나타내고, R⁷및 R⁸는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 1급 아민류와 극성용매 존재하에 반응시킴 특징으로 하는 일반식(5)

(식중, R², R³, R⁴, R⁵,R⁷, R⁸및 m은 전기와 같다.)로 표시되는 2-히드록시벤즈아미드 유도체의 제조법.
청구항 5에 있어서, 극성용매가 술폭시드계 용매, 아미드계 용매 또는 이들 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조법.