JP4428486B1 - 線溶賦活剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】低分子化フコイダンを有効成分として含む線溶賦活剤を提供する。低分子化フコイダンは、メタボリックシンドローム、ならびにそれに密接な関連のある血栓症、高血糖症、高脂血症、インスリン抵抗性の治療あるいは予防のための、より有効でしかも安全な薬剤である。
【選択図】なし
Description
(1)フコイダンを有効成分として含む線溶賦活剤、
(2)フコイダンが低分子化フコイダンである(1)記載の線溶賦活剤、
(3)低分子化フコイダンの分子量が32000〜80000である(2)記載の線溶賦活剤、
(4)脂肪細胞の肥大化を抑制するものである(1)〜(3)のいずれかに記載の線溶賦活剤、
(5)PAI−1(Plasminogen Activator Inhibitor-1)の発現を抑制するものである(1)〜(3)のいずれかに記載の線溶賦活剤、
(6)TF(Tissue Factor)の発現を抑制するものである(1)〜(3)のいずれかに記載の線溶賦活剤、
(7)PPARγ(Proliferator-Activated Receptor γ)の発現を促進するものである(1)〜(3)のいずれかに記載の線溶賦活剤、
(8)メタボリックシンドロームの予防または治療のための(1)〜(3)のいずれかに記載の線溶賦活剤、
(9)血栓症、高血糖、高脂血症、インスリン抵抗性からなる群より選択される疾病の予防または治療のための(1)〜(3)のいずれかに記載の線溶賦活剤
を提供するものである。
A.実験方法
細胞培養
脂肪前駆細胞(3T3−Swiss albinoから分離された3T3−L1、医薬基盤研究所より入手)を用い、インスリンと高濃度グルコースの存在下、大量の脂肪滴の蓄積が見られるまで長期間(〜28日)の培養を行った。インスリンと高濃度グルコースとともにフコイダンを培養液に加え(図2)、同様に培養を行った。詳細には、脂肪前駆細胞をDMEM−LG中で培養し、コンフルエントになってから2日間、分化誘導培地DMEM−HG中で培養を行った。分化誘導培地での培養終了時点を「0日目」とした。その後DMEM−HGに1mM デキサメサゾン、0.5mM IBMXおよび10mg/ml インスリンを添加した培地中で2日間培養し、さらにDMEM−HGに10mg/ml インスリンおよび1μg/ml、10μg/mlまたは100μg/ml フコイダンを添加あるいは添加していない培地にて培養した。実験に用いたフコイダンの分子量は330000であった。
脂肪滴の蓄積は、細胞内脂質であるトリグリセリドのオイルレッドO染色で検出した。
フコイダンの存在または非存在下で培養した脂肪細胞の培養上清に組織型プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)を加え、プラスミノーゲンをプラスミンへと活性化させた。線溶活性の測定は、合成基質法ではプラスミンの特異的蛍光基質(Boc−Val−Le u−Lys−MCA)の分解活性を測定し、また、フィブリン平板法ではフィブリノーゲン溶液にトロンビンを加え、プラスチックディッシュに移してフィブリンゲル(厚さ5mm)を形成させ、培養上清を滴下してフィブリン溶解範囲(cm2)を測定した。
遺伝子発現については、大型脂肪細胞のマーカー遺伝子であり、メタボリックシンドロームにおいて血栓症の発症に関与する線溶系阻害因子PAI−1の発現に着目した。また、脂肪細胞分化のマーカーであるPPARγおよび血液凝固の開始因子である組織因子TFもあわせて検討した。恒常的発現(コントロール)遺伝子としてβアクチンの遺伝子を用いた。
フコイダンの脂肪滴蓄積抑制効果
インスリンと高濃度グルコース存在下においては大量の脂肪滴の蓄積が観察されたが、フコイダンを加えた細胞での脂肪滴蓄積は顕著に抑制された(図3)。この結果は、フコイダンにより脂肪細胞の肥大化が抑制されることを示すものである。
フコイダンの存在下において培養した脂肪細胞の培養上清の線溶活性を合成基質法(図4)およびフィブリン平板法(図5)で測定したところ、フコイダン非存在下に比べて上昇していることが明らかとなった。脂肪滴蓄積が顕著に観察される14日目以降において、PAI−1遺伝子の発現が誘導された。他方、フコイダンはPAI−1遺伝子の発現誘導を強く抑制することが明らかとなった(図6)。また、フコイダンは、血液凝固反応の開始因子である組織因子(Tissue Factor:TF)の遺伝子発現を減弱させた。他方、フコイダンはPPARγの発現をコントロールに比べてより強く誘導することが明らかとなった。以上の結果から、フコイダンは脂肪細胞の肥大化を抑制し、PAI−1の発現およびTFの発現を抑制し、線溶活性を賦活化することが明らかとなった。
脂肪滴を蓄積して肥大化した脂肪細胞におけるPAI−1遺伝子発現のフコイダンによる抑制効果を調べた。
実施例1と同様に脂肪前駆細胞から培養を行い、脂肪滴蓄積を確認した脂肪細胞(14日目)にフコイダン(分子量330000)を添加し(図7)、1週間培養後にPAI−1遺伝子の発現を検討した(図8)。その結果、フコイダンは、蓄積した脂肪滴にはほとんど影響を与えなかったものの、PAI−1の遺伝子発現を顕著に抑制することが明らかとなった。
A.実験方法
細胞培養
脂肪前駆細胞(3T3−Swiss albinoから分離された3T3−L1、医薬基盤研究所より入手)を用い、インスリンと高濃度グルコースの存在下、大量の脂肪滴の蓄積が見られるまで長期間(〜14日)の培養を行った(図9)。インスリンと高濃度グルコースとともに分子量別フコイダン(分子量1500〜2000000)を培養液に加え、同様に培養を行った。詳細には、脂肪前駆細胞をDMEM−LG中で培養し、コンフルエントになってから2日間、分化誘導培地DMEM−HG中で培養を行った。分化誘導培地での培養終了時点を「0日目」とした。その後DMEM−HGに1mM デキサメサゾン、0.5mM IBMXおよび10mg/mlインスリンを添加した培地中で2日間培養し、さらにDMEM−HGに10mg/mlインスリンおよび200μg/ml分子量別フコイダンを添加あるいは添加していない培地にて培養した。
遺伝子発現については、大型脂肪細胞のマーカー遺伝子であり、メタボリックシンドロームにおいて血栓症の発症に関与する線溶系阻害因子PAI−1の発現に着目した。また、脂肪細胞分化のマーカーであるPPARγもあわせて検討した。恒常的発現(コントロール)遺伝子としてβアクチンの遺伝子を用いた。
低分子化フコイダンの各分画のうち、超低分子化フコイダン(分子量1500)以外はPAI−1遺伝子の発現誘導を抑制することが明らかとなった(図10)。他方、低分子化フコイダン(分子量32000)はPPARγの発現をコントロールに比べてより強く誘導することが明らかとなった。したがって、低分子化フコイダン(分子量32000)は正常な成熟脂肪細胞の分化を誘導し、かつ、PAI−1の発現を抑制して線溶活性を賦活化することが明らかとなった。
低分子化フコイダン(分子量8000〜110000)のなかで最も強い活性を示す分子量を決定するために、実施例3と同様に、低分子化フコイダンのPAI−1遺伝子の発現に与える影響を検討した。その結果、分子量4万のフコイダンはPAI−1遺伝子の発現誘導を強く抑制し、かつ、PPARγの発現を最も強く誘導することが明らかとなった(図11)。実施例3の結果と合わせると、低分子化フコイダン、なかでも分子量32000〜80000、特に分子量32000〜40000前後の低分子化フコイダンに最も強い分化誘導と線溶賦活化活性が存在することが明らかとなった。
Claims (4)
- 分子量32000〜40000のフコイダンを有効成分として含み、PAI−1の発現を抑制し、かつPPARγの発現を促進するものである線溶賦活剤。
- 脂肪細胞の肥大化を抑制するものである請求項1記載の線溶賦活剤。
- メタボリックシンドロームの予防または治療のための請求項1または2記載の線溶賦活剤。
- 血栓症、高血糖、高脂血症、インスリン抵抗性からなる群より選択される疾病の予防または治療のための請求項1または2記載の線溶賦活剤。
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