PT1836157E - Polimorfos de cloridrato de memantina - Google Patents

Polimorfos de cloridrato de memantina Download PDF

Info

Publication number
PT1836157E
PT1836157E PT06718295T PT06718295T PT1836157E PT 1836157 E PT1836157 E PT 1836157E PT 06718295 T PT06718295 T PT 06718295T PT 06718295 T PT06718295 T PT 06718295T PT 1836157 E PT1836157 E PT 1836157E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
dimethyladamantane
acetamido
halo
memantine
nitrile
Prior art date
Application number
PT06718295T
Other languages
English (en)
Inventor
Valeriano Merli
Silvia Mantovani
Paola Daverio
Stefano Bianchi
Alessandro Spreafico
Original Assignee
Teva Pharm Fine Chemicals Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharm Fine Chemicals Srl filed Critical Teva Pharm Fine Chemicals Srl
Publication of PT1836157E publication Critical patent/PT1836157E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

ΡΕ1836157 1
DESCRIÇÃO "POLIMORFOS DE CLORIDRATO DE MEMANTINA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a processos para a preparação de cloridrato de l-amino-3,5-dimetiladaman-tano, ("cloridrato de memantina") e seus intermediários.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O cloridrato de memantina é uma de um pequeno grupo de drogas conhecidas como Antivirais Triciclicas (AVTs), e proporciona uma boa e persistente activação dos receptores N-metil-d-aspartato (NMDA) do sistema nervoso central, de tal forma que pode ser usado no tratamento das doenças de Parkinson e Alzheimer. A estrutura química do cloridrato de memantina é ilustrada no seguinte esquema.
Na técnica anterior encontram-se divulgadas três estratégias para a síntese de cloridrato de memantina: 2 ΡΕ1836157 A) Hidrólise alcalina de N-acetil-memantina, divulgada na Patente dos EUA No. 3.391.142, na Publicação de Patente Checa No. CZ282398B6, na Publicação de Patente Japonesa No. JP 2002 275142A2, e na Publicação de Patente Chinesa No. CN 1335299; B) Reacção de l-halo-3,5-dimetiladamantano e ureia a temperatura elevada, e hidrólise alcalina do intermediário de ureia e adamantilo resultante, divulgada na Patente dos EUA No. 4.122.193 e na Publicação de Patente Chinesa No. CN1400205A; e C) Substituição electrofilica em 3,5-dimetiladamantano metalado por cloramina, divulgada na Patente dos EUA No. 5.599.998. A Patente dos EUA No. 3.391.142 revela a síntese de cloridrato de memantina e do seu precursor, n-acetil-memantina, de acordo com o seguinte esquema, onde o rendimento divulgado do primeiro passo é de 100 por cento, o rendimento divulgado do segundo passo é de 69,8 por cento, e o rendimento global relatado é de 69,8 por cento.
3 ΡΕ1836157
Na primeira reacção, l-bromo-3,5-dimetiladaman-tano reage com 17 moles de acetonitrilo e 35 moles de ácido sulfúrico à temperatura ambiente para dar o produto intermediário bruto num rendimento de 100 por cento. O produto intermediário é submetido a hidrólise alcalina com hidróxido de sódio em dietilenoglicol através de refluxo a uma temperatura superior a 190°C durante seis horas. O produto hidrolisado é diluído com água, seguindo-se várias extracções com benzeno, e a base livre de memantina é recuperada por destilação do solvente. A base livre é então diluída com éter, e a adição de cloreto de hidrogénio gasoso proporciona cloridrato de memantina bruto. Cristalização do cloridrato a partir de uma mistura de etanol-éter origina cloridrato de memantina puro num rendimento de 69,8 por cento. A Publicação de Patente Checa No. CZ282398B6 divulga a síntese de memantina de acordo com o seguinte esquema, a qual é levada a cabo sob pressão.
0,5-1,5 partes KOH (1,7 a 5,2 moles/mole) ..........-............................ MeOH ou IPA ou EtOH 110-1402C, 10-30 h
ch3 4 ΡΕ1836157 A Publicação de Patente Japonesa No. JP 2002 275142A2 divulga a síntese de n-acetil-memantina de acordo com o seguinte esquema com um rendimento de 45 por cento.
A Publicação de Patente Chinesa No. CN 1335299 revela a síntese de cloridrato de memantina de acordo com o esquema.
A Patente dos EUA No. 4.122.193 revela composições farmacológicas e métodos para o tratamento de mamíferos vivos que sofrem de hipercinesias, bem como a síntese de cloridrato, bromidrato, e sulfato de memantina, onde o cloridrato é preparado de acordo com o seguinte esquema com um rendimento de 78 por cento. 5 ΡΕ1836157
A Publicação de Patente Chinesa No. CN1400205A revela a síntese de cloridrato de memantina de acordo com o seguinte esquema.
A Patente dos EUA No. 5.599.998 revela a síntese de memantina com um rendimento de 48 por cento de acordo com o seguinte esquema.
NHjCt Sonicação
Para além do baixo rendimento, o método divulgado é pouco apropriado à escala industrial, usando-se lítio metálico e cloramina, que podem ser perigosas se não manuseados de forma apropriada.
As deficiências dos processos anteriores da 6 ΡΕ1836157 técnica acima descritos incluem, mas não estão limitadas à produção de subprodutos indesejáveis, tais como Br2 e S02, as temperaturas de reacção muito elevadas, a necessidade de altas pressões, e o uso de reagentes perigosos. Os subprodutos indesejáveis são produzidos na reacção de Ritter de l-bromo-3,5-dimetiladamantano e acetonitrilo na presença de ácido sulfúrico a 96 por cento. São necessárias temperaturas de reacção muito elevadas, tipicamente de 190 a 225°C, na hidrólise alcalina de n-acetil-memantina em dietilenoglicol ou etilenoglicol e na reacção entre 1-halo-3,5-dimetiladamantano e ureia. Quando a hidrólise alcalina é efectuada em álcoois com baixo ponto de ebulição, é necessária uma pressão elevada para se atingirem as temperaturas de reacção requeridas para um tempo de reacção aceitável. Além disso, e conforme acima discutido, são necessários os reagentes perigosos litio e cloramina na reacção de aminação electrofilica. Por conseguinte, há uma necessidade na técnica de se obterem processos melhorados para a preparação de cloridrato de memantina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO E um objectivo desta invenção proporcionar processos para a preparação de memantina, intermediários da mesma, e a sua forma de sal de adição de ácido clorídrico sem as deficiências dos processos anteriores da técnica.
Numa primeira concretização, a presente invenção é dirigida a um processo para a síntese de n-acetamido-3,5- 7 ΡΕ1836157 dimetiladamantano por reacção de l-halo-3,5-dimetil-adamantano e um nitrilo, na presença de ácido fosfórico, a uma temperatura de 50 a 100°C e durante um periodo de tempo suficiente para se produzir n-acetamido-3,5-dimetiladaman-tano, e recuperando-se n-acetamido-3,5-dimetiladamantano.
Noutra concretização, a invenção é dirigida a um processo para a síntese de memantina, compreendendo: solvólise de n-acetamido-3,5-dimetiladamantano num solvente seleccionado do grupo constituído por álcoois C4-6 na presença de uma base inorgânica forte durante um período de tempo adequado para se obter l-amino-3,5-dimetiladamantano; e recuperando-se uma solução alcoólica anidra de 1-amino-3,5-dimetiladamantano.
Numa outra concretização, a invenção é dirigida a um processo de "um só recipiente" para a síntese de memantina a partir de l-halo-3,5-dimetiladamantano sem o isolamento de n-acetil-3,5-dimetiladamantano.
De preferência, a memantina preparada pelos processos anteriores é subsequentemente convertida num cloridrato de memantina.
De preferência, a memantina preparada pelos processos anteriores tem um rendimento que não é inferior a 80%. ΡΕ1836157
BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO A Fig. 1 ilustra um difractograma de raios-X de pó característico de n-acetamido-3,5-dimetiladamantano na Forma I.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Da forma como é aqui usado, o prefácio "halo-" refere-se a cloro, bromo, iodo e fluoro. A presente invenção é dirigida a processos para a preparação de memantina, aos seus intermediários; e à sua forma de sal de ácido cloridrico que superem um ou mais dos problemas dos processos anteriores da técnica. Em particular, os processos podem ser usados para se produzir o produto desejado em rendimentos maiores do que nos processos anteriores da técnica.
Numa primeira concretização, a presente invenção é dirigida a um processo para a sintese de n-acetamido-3,5-dimetiladamantano proporcionando-se l-halo-3,5-dimetiladamantano, conforme abaixo mostrado no Esquema 1 e marcado como Io passo. Este processo é efectuado fazendo-se reagir l-halo-3,5-dimetiladamantano e um nitrilo, na presença de ácido fosfórico a uma temperatura entre 50 e 100°C e durante um período de tempo suficiente para se produzir n-acetamido-3,5-dimetiladamantano, e recuperando-se depois n-acetamido-3,5-dimetiladamantano. 9 ΡΕ1836157
Esquema 1
De preferência o l-halo-3,5-dimetiladamantano usado é l-promo-3,5-dimetiladamantano.
De preferência, a temperatura da reacção é de 65 a 90°C. Um período de tempo adequado e suficiente para se produzir n-acetamido-3,5-dimetiladamantano é de 1 a 20 horas, embora mais preferencialmente de 1 a 10 horas. O nitrilo pode ser seleccionado de um grupo constituído por propionitrilo, butironitrilo, valeronitrilo, fenilacetonitrilo, e acetonitrilo. Mais preferencialmente é usado acetonitrilo, de preferência numa quantidade de 2 a 15 moles/mole de l-halo-3,5-dimetiladamantano, mais preferencialmente 3 a 6 moles/mole de l-halo-3,5-dimetiladamantano.
De preferência, e antes do início da reacção, o ácido fosfórico é adicionado gota a gota a uma temperatura inferior a 40°C durante um período de 15 minutos. A quantidade de ácido fosfórico está numa razão molar ácido fosfórico:l-halo-3,5-dimetiladamantano dentro da gama 2:1 a 4:1. 10 ΡΕ1836157 O produto desejado pode ser recuperado por uma variedade de métodos bem conhecidos na técnica. Num método conveniente, a recuperação é efectuada extraindo-se o n-acetamido-3,5-dimetiladamantano usando-se água e álcool n-butilico, ajustando-se o pH com uma base forte, lavando-se e em seguida concentrando-se a fase orgânica por destilação, suspendendo-se o resíduo resultante em acetona e água, arrefecendo-se e isolando-se os cristais. 0 n-acetamido-3,5-dimetiladamantano preparado conforme acima descrito pode ser convertido na forma de sal de adição de memantina, de preferência cloridrato de memantina, por qualquer método conhecido na técnica.
Conforme acima discutido, o processo revelado na Patente dos EUA No. 3.391.142 envolve uma reacção de Ritter entre l-bromo-3,5-dimetiladamantano e acetonitrilo numa grande quantidade de ácido sulfúrico concentrado. Devido ao potencial de oxidação do ácido sulfúrico, o bromo e o S02 são sub-produtos da reacção de acordo com o seguinte esquema. H2S04 + 2HBr -> Br2 + S02 + 2H20
Em contraste, na presente invenção, o uso de ácido fosfórico em vez de ácido sulfúrico evita os subprodutos indesejáveis, ao mesmo tempo que proporciona resultados que são pelo menos tão bons quanto os obtidos 11 ΡΕ1836157 com processos que utilizam ácido sulfúrico, em termos de rendimento, qualidade e tempo de reacção. Além disso, a presente invenção reduz a quantidade de subprodutos indesejáveis, uma vez que é usado menos ácido fosfórico comparativamente à grande quantidade de ácido sulfúrico usada na Patente dos EUA No. 3.391.142, facilitando a produção industrial em grande escala. É também divulgada uma forma cristalina de um intermediário de memantina, n-acetamido-3,5-dimetiladaman-tano, aqui designada como Forma I, caracterizada por pelo menos um difractograma de raios-X de pó ter picos a cerca de 6,1, 12,2 e 15,5 graus 2Θ, e um difractograma de raios-X de pó substancialmente conforme ilustrado na Figura 1. A Forma I pode ser adicionalmente caracterizada por picos no difractograma de raios-X de pó a cerca de 12,9, 13,9, 16,8, 18,3, 19,0, 20,4 e 24,5 graus 2Θ.
Noutra concretização, a invenção é dirigida a um processo para a sintese de memantina usando-se n-acetamido-3,5-dimetiladamantano, e é resumida no Esquema 2.
Esquema 2
12 ΡΕ1836157 0 processo da invenção compreende: dissolução de n-acetamido-3,5-dimetiladamantano num solvente seleccionado do grupo constituído por álcoois C3_6 na presença de uma base inorgânica forte durante um período de tempo suficiente para se obter l-amino-3,5-dimetiladamantano; e recuperação de uma solução alcoólica anidra de l-amino-3,5-dimetiladamantano.
De preferência, a dissolução do n-acetamido-3,5-dimetiladamantano é feita aquecendo-se a 90°C até ao refluxo, e, mais preferencialmente, a uma temperatura na gama de 125 a 135°C. De preferência, o solvente é n-butanol. O solvente está preferencialmente numa razão volume/peso entre cerca de 2:1 e cerca de 5:1 relativamente ao n-acetamido-3,5-dimetiladamantano, mais preferencialmente cerca de 4:1. De preferência, a base inorgânica forte é um hidróxido de metal alcalino, mais preferencialmente KOH ou NaOH. A base inorgânica forte está numa quantidade de 4 a 12 moles/mole de n-acetamido-3,5-dimetiladamantano, de preferência 5 a 6 moles/mole de n-acetamido-3,5-dimetiladamantano. Um período suficiente de tempo é de preferência 5 a 15 horas, mais preferencialmente 9 a cerca de 12 horas, sendo ainda preferível 10 a 11 horas. O produto desejado, l-amino-3,5-dimetiladamantano, pode ser recuperado por uma variedade de métodos conhecidos na técnica. Num protocolo, a solução de 1-amino-3,5-dimetiladamantano é arrefecida, de preferência até 50 a 80°C, a mistura reaccional é lavada com água, destilando-se 13 ΡΕ1836157 o n-butanol e a água até se obter um resíduo semi-sólido de l-amino-3,5-dimetiladamantano (base livre de memantina).
De preferência, a solução de l-amino-3,5-dimetiladamantano é então convertida numa forma de sal de adição de ácido de memantina, de preferência cloridrato de memantina, conforme resumido no Esquema 3. Neste processo, combina-se HC1 com l-amino-3,5-dimetiladamantano para se obter memantina HC1, recuperando-se memantina HC1. Mais preferencialmente, a solução de l-amino-3,5-dimetiladamantano é primeiramente concentrada sob 50 mm Hg de vácuo [0, 0667 bar] a uma temperatura de 55°C, para se obter um resíduo que é suspenso num solvente orgânico, tal como acetato de etilo, enquanto se mantém a temperatura a cerca de 50°C. A suspensão é depois arrefecida a 20°C durante uma hora, lavada com água, e seca para se obter memantina HC1.
Esquema 3 A solvólise alcalina da metade acetamido, conforme descrito na Patente dos EUA No. 3.391.142 e em CZ 282398, requer o refluxo dos reagentes em dietilenoglicol, metanol, etanol ou álcool isopropílico. Em contrapartida, na presente invenção são usados álcoois C4_6· Para além disso, e conforme descrito em CZ 282398, a solvólise é 14 ΡΕ1836157 efectuada sob pressão, ao passo que, no processo desta invenção, isto é desnecessário. Sob tais condições, a solvólise é concluída em cerca de 10 horas.
Numa outra concretização, a invenção é dirigida a um processo de "um só recipiente" para a síntese de clori-drato de memantina a partir de l-halo-3,5-dimetiladamantano sem o isolamento de n-acetamido-3,5-dimetiladamantano. O processo da invenção compreende: a. reacção de l-halo-3,5-dimetiladamantano e um nitrilo, na presença de ácido fosfórico a uma temperatura entre 50 e 100°C e durante um período de tempo suficiente para se produzir n-acetamido-3,5-dimetiladamantano, b. dissolução de n-acetamido-3,5-dimetiladamantano num solvente seleccionado do grupo constituído por álcoois C3_6 na presença de uma base inorgânica forte durante um período de tempo suficiente para se obter l-amino-3,5-dimetiladamantano; e c. recuperação de uma solução alcoólica de l-amino-3,5-dimetiladamantano.
De preferência, a solução de l-amino-3,5-dimetiladamantano é depois convertida na forma de sal de adição de ácido de memantina, mais preferencialmente cloridrato de memantina. 15 ΡΕ1836157
EXEMPLOS
Exemplo 1- Síntese de l-acetamido-3,5-dimetiladamantano
Os exemplos seguintes são proporcionados para se ilustrarem concretizações da presente invenção. 0 primeiro passo na sintese de l-acetamido-3,5-dimetiladamantano, segue o seguinte esquema sintético.
A temperatura ambiente, introduziram-se os 500 g (2, 056 mol) de l-bromo-3,5-dimetiladamantano e 500 ml de 393 g (9,6 mol) de acetonitrilo num balão de fundo redondo de três tubuladuras equipado com um termómetro, condensador e agitador mecânico. Em seguida, adicionou-se gota a gota 806 g de ácido fosfórico a 75 % (6,2 moles) durante um período de cerca de 15 minutos, mantendo-se a temperatura abaixo dos 40°C. A mistura bifásica resultante foi aquecida a 87 ± 2°C, e mantida aquela temperatura durante 3 horas.
Adicionaram-se os 1000 ml de álcool n-butilico e 770 ml de água, o que originou uma solução homogénea. Adicionou-se hidróxido de sódio a 30 % (337,5 g) para se produzir um sistema bifásico. Separaram-se as fases, e 16 ΡΕ1836157 adicionaram-se 350 ml de água juntamente com hidróxido de sódio a 30 % (337, 5 g) para se obter um pH na fase aquosa na gama de 5,5 a 7,5.
Separaram-se as fases. A fase orgânica foi então concentrada sob um vácuo de 45 mm Hg até um volume residual de 600-650 ml com um aumento na temperatura interna até cerca de 70°C. A suspensão residual foi arrefecida a 60°C, e adicionaram-se sequencialmente 500 ml de acetona e 2000 ml de água. A suspensão resultante foi arrefecida a 0°C numa hora, e a suspensão foi agitada a 0°C durante 1 hora. O sólido resultante foi filtrado e lavado duas vezes com 400 ml de água. O sólido foi seco durante a noite a 50°C. Obteve-se uma quantidade de sólido seco de 434,0 g, correspondendo a um rendimento de 95,4 por cento com uma pureza por HPLC de 99,8 por cento.
Exemplo 2- Síntese de base livre de memantina a partir de n-acetil-memantina
Introduziram-se dez gramas (0,045 mol) de n-acetil-memantina, 75 ml de n-butanol e 10,5 g de flocos de hidróxido de sódio (0,263 mol) num balão de fundo redondo de três tubuladuras equipado com um termómetro, condensador e agitador mecânico à temperatura ambiente. A suspensão resultante é aquecida a 120°C, e mantida a 120°C durante 10 horas. A mistura reaccional é arrefecida a 80°C, e adicionam-se 25 ml de água. As fases são separadas, adicionam-se 25 ml de água à fase orgânica rica, e o pH é 17 ΡΕ1836157 levado a 10,5-11 com HC1 a 37 %. Após agitação, as fases são separadas, e adicionam-se 25 ml de água à fase orgânica rica. Após agitação as fases são novamente separadas. A fase orgânica butanólica obtida é concentrada sob vácuo à temperatura interna de 70°C até se obter um resíduo oleoso (10,5 g) para originar a base livre de memantina. (Opcionalmente, adiciona-se ao resíduo oleoso 100 ml de AcOEt, e a solução obtida é descolorada com carvão vegetal. Borbulha-se HC1 gasoso através da solução até um pH ácido. A suspensão é agitada a 15°C durante 1 h para se obter memantina HC1.
Memantina HC1 é isolado por filtração, lavado duas vezes com AcOEt (10 ml cada), e seco sob vácuo a 55°C. MMN.HC1 =7,2 g; rendimento: 74%)
Exemplo 3- Síntese de memantina HC1 a partir de n-acetil memantina
Os passos 2 e 3' da síntese de l-amino-3,5-dimetiladamantano, memantina HC1, seguem o seguinte esquema sintético.
18 ΡΕ1836157
Introduziram-se as 50 g (0,2259 mol) de n-acetil-memantina, 200 ml de n-butanol, e 80,29 g de flocos de hidróxido de potássio a 89,9 por cento (1,288 mol) num balão de fundo redondo de três tubuladuras equipado com um termómetro, condensador e agitador mecânico à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida a 130 ± 2°C, e mantida a 130 ± 2°C durante 10 a 11 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 50°C e adicionaram-se 150 ml de água. Separaram-se as fases, adicionaram-se 75 ml de água à fase orgânica rica, e levou-se o pH a 10,5-11 com HC1 a 37 %. Após agitação separaram-se as fases e adicionaram-se 75 ml de água à fase orgânica rica. Após agitação as fases foram novamente separadas. A solução resultante foi filtrada, e adicionaram-se 23,1 g de HC1 a 37 por cento ao filtrado. A solução foi concentrada sob um vácuo de 50 mm Hg [0, 0667 bar] até um volume residual de 90 ml a uma temperatura de 55°C. Após a concentração sob vácuo, adicionaram-se 250 ml de acetato de etilo ao resíduo, enquanto se mantinha a temperatura em 50°C. A suspensão foi arrefecida para 20°C, agitada a 20°C durante uma hora, e filtrada e lavada três vezes com 30 ml de acetato de etilo. O produto foi seco a 50 a 55°C durante 20 horas, proporcionando 44,2 g de produto num rendimento de 90,8 por cento. 19 ΡΕ1836157
Exemplo 4- Processo de um só recipiente para a síntese de memantina HC1
Conforme acima discutido, o cloridrato de memantina pode ser produzido num processo de "um só recipiente".
Primeiramente, introduziram-se 22 g (0,09042 mol) de l-bromo-3,5-dimetiladamantano e 22 ml (0,4190 mol) de acetonitrilo num balão de fundo redondo de três tubuladuras de 250 ml equipado com um termómetro, condensador e agitador mecânico à temperatura ambiente. Em seguida, adicionaram-se 41,7 g de ácido fosfórico a 85 por cento (0,3619 mol) através de um funil de descarga gota a gota durante um período de cerca de 15 minutos, período durante o qual a temperatura interna subiu até aos 34°C. A mistura bifásica foi depois aquecida até 65°C. Após 7 horas, obtém-se um sistema monofásico, tendo a reacção sido completa. O sistema monofásico foi então arrefecido até à temperatura ambiente, e adicionados os 55 ml de n-butanol, 55 ml de água e 11 ml de solução de NaCl saturada. Após agitação separaram-se as fases, adicionaram-se 22 ml de água à fase orgânica, e o pH foi ajustado para próximo de 7 com 53 g de NaOH a 30 por cento. Separaram-se as fases e adicionaram-se 22 ml de água à fase orgânica.
Após agitação separaram-se as fases e removeu-se a água por destilação azeotrópica através de uma coluna de pratos. Antes da destilação, o KF era de 14 por cento; 20 ΡΕ1836157 depois da destilação, o valor da titulação Karl Fisher era de 0,08 por cento.
Depois, adicionaram-se 49,1 g de KOH a 89,9% (0, 787 mol) e 100 ml de butanol à fase orgânica tornada anidra. A suspensão foi então aquecida até 130 ± 2°C durante 10 horas para proporcionar uma solução. Analisou-se uma amostra usando-se cromatografia gasosa para se determinar se a reacção tinha parado. A solução foi então arrefecida a 50°C e adicionaram-se 80 ml de água. Após agitação, separaram-se as fases, adicionaram-se 40 ml de água à fase orgânica e ajustou-se o pH até 10,5 a 11 com uma solução de HC1 a 37 por cento. Separaram-se as fases e lavou-se a camada orgânica com 40 ml de água.
Adicionaram-se nove gramas de uma solução de HC1 a 37 por cento à solução butanólica. A solução foi depois destilada sob vácuo até um volume residual de 50 ml, proporcionando um resíduo semi-sólido. Adicionou-se ao resíduo acetato de etilo numa quantidade de 100 ml, e a suspensão resultante foi agitada a 20 a 22°C durante uma hora, filtrada e lavada com três volumes de 12 ml de acetato de etilo. O material filtrado foi seco sob vácuo a 50 a 55°C durante 5 a 6 horas, proporcionando um peso seco de 16,6 g de cloridrato de memantina a partir de 1-bromo-3,5-dimetiladamantano num rendimento de 86 por cento. 21 ΡΕ1836157
Embora seja evidente que a invenção aqui descrita tenha sido bem planeada para cumprir os objectivos anteriormente referidos, deverá ser compreendido que podem ser feitas diversas modificações e concretizações pelos peritos na matéria.
Lisboa, 17 de Novembro de 2009

Claims (13)

  1. ΡΕ1836157 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de n-aceta-mido-3,5-dimetiladamantano, compreendendo: a reacção de l-halo-3,5-dimetiladamantano e um nitrilo na presença de ácido fosfórico a uma temperatura de 50 a 100°C durante um periodo de tempo suficiente para se obter n-acetamido-3,5-dimetiladamantano.
  2. 2. O processo da reivindicação 1, em que o 1-halo-3,5-dimetiladamantano é l-bromo-3,5-dimetiladamantano.
  3. 3. O processo da reivindicação 1, em que o ácido fosfórico e o l-halo-3,5-dimetiladamantano estão presentes numa razão molar ácido fosfórico:l-halo-3,5-dimetiladamantano dentro da gama de 2:1 a 4:1.
  4. 4. O processo da reivindicação 1, em que a temperatura de reacção é de 65 a 90°C.
  5. 5. O processo da reivindicação 1, em que o periodo de tempo suficiente é de 1 a 20 horas.
  6. 6. O processo da reivindicação 5, em que o periodo de tempo suficiente é de 1 a 10 horas.
  7. 7. O processo da reivindicação 1 em que o 2 ΡΕ1836157 nitrilo é seleccionado do grupo constituído por propi-onitrilo, butironitrilo, valeronitrilo, fenilacetonitrilo e acetonitrilo.
  8. 8. 0 processo da reivindicação 7, em que o nitrilo é acetonitrilo.
  9. 9. 0 processo da reivindicação 1, em que o nitrilo está presente numa quantidade de 2 a 15 moles/mol de l-halo-3,5-dimetiladamantano.
  10. 10. O processo da reivindicação 9, em que o nitrilo está presente numa quantidade de 3 a 6 moles/mole de l-halo-3,5-dimetiladamantano.
  11. 11. O processo da reivindicação 1, compreendendo adicionalmente a conversão do n-acetamido-3,5-dimetiladamantano em cloridrato de memantina.
  12. 12. Um processo para a preparação de cloridrato de memantina, compreendendo: a reacção de l-halo-3,5-dimetiladamantano e um nitrilo na presença de ácido fosfórico a uma temperatura de 50 a 100°C durante um período de tempo suficiente para se obter n-acetamido-3,5-dimetiladamantano; e a conversão do n-acetamido-3,5-dimetiladamantano em cloridrato de memantina.
  13. 13. Um processo para a preparação de cloridrato de memantina, compreendendo: 3 ΡΕ1836157 a) reacção de l-halo-3,5-dimetiladamantano e um nitrilo na presença de ácido fosfórico a uma temperatura de 50 a 100°C durante um período de tempo suficiente para se obter n-acetamido-3,5-dimetiladamantano; b) dissolução de n-acetamido-3,5-dimetiladamantano num solvente seleccionado do grupo constituído por álcoois C3-6 na presença de uma base inorgânica forte durante um período de tempo suficiente para se obter l-amino-3,5-dimetiladamantano; e c) reacção do l-amino-3,5-dimetiladamantano com cloreto de hidrogénio ou ácido clorídrico para se obter cloridrato de memantina. Lisboa, 17 de Novembro de 2009 Difractograma de raios-X da forma I de n-acetamido-3,5-dimetiladamantano (forma seca) fite !N##3 wet, &, 3 $tep:WCntlnie: 1000 Sec.2,05-40.00 (Pstj) Conl 3,00 Deg/min.
    REI 8361 57 1/1 1 ΡΕ1836157 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * US 4122193 A · CN 1420205 A * US 559SSSS A « CZ 2S2398 * OS 3331142 Â « CZ 36 * JP 2002275142 A • Cf4133529®
PT06718295T 2005-01-11 2006-01-11 Polimorfos de cloridrato de memantina PT1836157E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64295705P 2005-01-11 2005-01-11
US67759905P 2005-05-03 2005-05-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1836157E true PT1836157E (pt) 2009-11-24

Family

ID=36282949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06718295T PT1836157E (pt) 2005-01-11 2006-01-11 Polimorfos de cloridrato de memantina

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20060173215A1 (pt)
EP (2) EP1836157B1 (pt)
AT (1) ATE444950T1 (pt)
CA (2) CA2591487A1 (pt)
DE (1) DE602006009619D1 (pt)
ES (1) ES2334579T3 (pt)
HR (1) HRP20090676T1 (pt)
IL (2) IL183244A0 (pt)
MX (2) MX2007007302A (pt)
PT (1) PT1836157E (pt)
SI (1) SI1836157T1 (pt)
WO (2) WO2006076560A1 (pt)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20050833A1 (it) 2005-05-10 2006-11-11 A M S A S P A Anonima Materie Sintetiche Affini Nuovo procedimento per la sintesi di aminoadamantani
WO2007132476A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Matrix Laboratories Limited A process for the preparation of memantine hydrochloride
JP2009542647A (ja) * 2006-07-05 2009-12-03 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド メマンチン医薬組成物
CN101038280B (zh) * 2007-04-11 2010-09-15 山东省医药工业研究所 一种盐酸美金刚中有关物质的hplc-elsd测定方法
US20090247644A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Forest Laboratories Holdings Limited Memantine formulations
US20110288336A1 (en) 2008-12-17 2011-11-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method for producing memantine
WO2011125062A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Hetero Research Foundation Process for the preparation of memantine hydrochloride
CN103347506A (zh) 2010-10-12 2013-10-09 约翰.霍普金斯大学 包含美金刚的镇咳组合物
CN102875387A (zh) * 2012-10-23 2013-01-16 滨州泓瑞医药科技有限公司 一种盐酸金刚烷胺的制备工艺
WO2014115638A1 (ja) 2013-01-23 2014-07-31 三菱瓦斯化学株式会社 メマンチンの製造プロセス
TWI788702B (zh) 2013-11-15 2023-01-01 美商阿克比治療有限公司 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途
JP7174632B2 (ja) 2016-06-23 2022-11-17 コリウム， インコーポレイテッド 親水性ドメインおよび疎水性ドメインならびに処置剤との接着剤マトリックス
MX2019001104A (es) 2016-07-27 2019-10-02 Corium Int Inc Sistemas de suministro transdermico de memantina.
US20180028461A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Corium International, Inc. Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery
EP3490541A2 (en) 2016-07-27 2019-06-05 Corium International, Inc. Transdermal formulation and delivery method of low solubility or unstable unionized neutral drugs byin situ
WO2019126531A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
JP2019156756A (ja) * 2018-03-13 2019-09-19 宇部興産株式会社 １−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の結晶
DK3843702T3 (da) 2019-05-31 2023-10-09 Tecnimede Soc Tecnico Medicinal Sa Fastdosiskombination af memantin og donepezil til øjeblikkelig frigivelse
CN111909041B (zh) * 2020-08-12 2023-06-16 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3391142A (en) 1966-02-09 1968-07-02 Lilly Co Eli Adamantyl secondary amines
CH603545A5 (pt) * 1972-04-20 1978-08-31 Merz & Co
ATE94384T1 (de) * 1989-04-14 1993-10-15 Merz & Co Gmbh & Co Verwendung von adamantan-derivaten zur praevention und behandlung der cerebralen ischaemie.
US5614560A (en) * 1991-04-04 1997-03-25 Children's Medical Center Corporation Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage
CZ282398B6 (cs) * 1994-04-13 1997-07-16 Lachema A. S. Způsob výroby 1-R1-3-R2-tricyklo(3,3,1,1,3,7)decyl-5-aminu
US5599998A (en) * 1994-10-24 1997-02-04 Iowa State University Research Foundation, Inc. Method for the synthesis of adamantane amines
GB9812413D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
JP2002275142A (ja) 2001-03-14 2002-09-25 Daicel Chem Ind Ltd アミド化合物の製造法
CN1125033C (zh) 2001-08-29 2003-10-22 中国科学院广州化学研究所 美金刚胺盐酸盐的合成方法
CN1400205A (zh) 2002-08-30 2003-03-05 中国科学院广州化学研究所 美金刚胺盐酸盐的制备方法
CN1240668C (zh) * 2003-09-10 2006-02-08 上海医药工业研究院 一种新的盐酸美金刚制备方法
WO2005069742A2 (en) * 2003-12-10 2005-08-04 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystal form ii of memantine hydrochloride
WO2005062724A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for the preparation of aminoadamantane derivatives
WO2007132476A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Matrix Laboratories Limited A process for the preparation of memantine hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
ES2334579T3 (es) 2010-03-12
US20060173215A1 (en) 2006-08-03
WO2006076562A1 (en) 2006-07-20
US20060217573A1 (en) 2006-09-28
WO2006076560A1 (en) 2006-07-20
IL183244A0 (en) 2007-08-19
CA2591487A1 (en) 2006-07-20
MX2007007301A (es) 2008-02-11
EP1836157A1 (en) 2007-09-26
HRP20090676T1 (hr) 2010-01-31
EP1836154A1 (en) 2007-09-26
US7462743B2 (en) 2008-12-09
DE602006009619D1 (de) 2009-11-19
ATE444950T1 (de) 2009-10-15
SI1836157T1 (sl) 2009-12-31
MX2007007302A (es) 2008-02-11
EP1836157B1 (en) 2009-10-07
CA2591666A1 (en) 2006-07-20
IL183237A0 (en) 2007-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1836157E (pt) Polimorfos de cloridrato de memantina
JP4148952B2 (ja) （１ｓ）−４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）ベンゾシクロブタン及びその付加塩合成の新規な方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用
RU2388753C2 (ru) Способ получения промежуточного продукта, участвующего в синтезе ирбесартана
AU2007218140B2 (en) Process for the preparation of adamantanamines
JP2010518144A (ja) Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する方法、その合成中間体、及び新規な結晶形態
PT2010498E (pt) Síntese de acilaminoalquenilenoamidas utéis como antagonistas da substância p
JP3723464B2 (ja) １１−アミノ−３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−６−メチル−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕チアゼピンの製造方法及びチアネピンの合成への応用
WO2008062472A2 (en) Process for the preparation of memantine
JP2009503034A (ja) ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法
SK152998A3 (en) Racemic separation of ketamine
ES2399245T3 (es) Procedimiento para producir bepromolina
WO2005023753A1 (fr) Procede de preparation de chlorhydrate de memantine
AU2002229575B2 (en) A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid
JP4031203B2 (ja) （１ｒ，２ｓ，４ｒ）−（−）−２−［（２’−｛ｎ，ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン及びその薬学上許容される酸付加塩の製法
JPH0735374B2 (ja) ピペラジン化合物の新規な製造方法
US8680332B2 (en) Disubstituted-aminodifluorosulfinium salts, process for preparing same and method of use as deoxofluorination reagents
JP4330270B2 (ja) 新規製造法
US20070185354A1 (en) Processes for preparing venlafaxine and venlafaxine hydrochloride of form I
US9006424B2 (en) Process for the manufacture of ivabradine and of intermediates of synthesis thereof
US4078085A (en) 3-Aminomethyl-4-homoisotwistane and its salt and process for producing same
PT89228B (pt) Processo para a preparacao dea n-(2-cloro-benzil)-2-(2-tienil)-etalamina
Lin et al. The synthesis of 4‐methyl‐2‐pyrrolidones and 3‐methyl‐1‐pyrrolidines and their mass spectral study
JPH07107041B2 (ja) オキシム誘導体およびその製造方法
HU186122B (en) Process for producing 3,3-diphenyl-1-methyil-propylamine derivatives and acid additional salts thereof
JP2007529569A (ja) メシル酸フェノルドパムの調製方法