CZ282398B6 - Způsob výroby 1-R1-3-R2-tricyklo(3,3,1,1,3,7)decyl-5-aminu - Google Patents

Abstract

Je popsán způsob výroby 1-R.sub.1 .n.-3-R.sub.2.n.-tricyklo (3,3,1,1.sup.3,7.n.) decyl-5-aminu obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou vodíkové atomy, nebo methylové skupiny, solvolýzou 1-R.sub.1.n. -3-R.sub.2.n. -tricyklo (3,3,1,1.sup.3,7.n.) decyl-5-acetamidu účinkem hydroxidu alkalického kovu v bezvodném prostředí methanolu při teplotách 110-140 .sup.o.n.C v beztlakovém zařízení. Reakce je charakterizována malými odpady, malými nároky na výrobní zařízení, vysokou sektivitou a vysokou konverzí na 1-R.sub.1.n. -3-R.sub.2.n.-tricyklo (3,3,1,1.sup.3,7.n.) decyl-5-amin. Tricyklo (3,3,1,1.sup.3,7.n.) decyl-5-amin vzorce II ve formě hydrochloridu nebo sulfátu v lékové formě se používá k léčbě Parkinsonovy nemoci a k léčbě a profylaxi virových onemocnění typu A. 1,3- dimethyl-tricyklo (3,3,1,1.sup.3,7.n.) decyl-5-amin vzorce III hydrochlorid se používá jako myotonolytikum, k léčbě nemocí centrálního nervového systému. ŕ

Description

Vynález se týká způsobu přípravy l-Ri-3-R₂-tricyklo(3,3,l,l³’⁷)decyl-5-aminu (l-Ri-3-Rradamantyl-5-aminu) obecného vzorce I

(I), kde Ri, R₂ jsou vodíkové atomy (1-aminoadamantan, vzorec Π):

nebo methylové skupiny (l,3-dimethy-5-aminoadamantan, vzorec ΙΠ):

(ni).

nh₂

Sloučenina vzorce II ve formě hydrochloridu nebo sulfátu se v lékové formě používá k léčbě Parkinsonovy nemoci a k léčbě a profylaxi virových onemocnění typu A. Látka vzorce III ve formě hydrochloridu se používá jako myotonolytikum a k léčbě nemocí centrálního nervového systému.

-1 CZ 282398 B6

Dosavadní stav techniky

Popsané jsou způsoby přípravy sloučeniny vzorce II z adamantanu, 1-halogenadamantanu nebo zN-(l-adamantyl)acetamidu. Z adamantanu lze sloučeniny vzorce II přímo připravit Kochovou reakcí s kyanovodíkem [Haaf W.: Angew. Chem. 73, 144 (1961)], reakcí s chloridem hlinitým a chlorodusíkem [Kovacic P., Roskos P. O.: J.Am. Chem. Soc. 91, 6457 (1969)], nebo nitrací adamantanu kyselinou dusičnou v kyselině octové a následnou redukcí na (II) [E. I. DuPont Co.: J. Org. Chem. 26, 2207 (1971)]. Vzhledem k jedovatosti nebo nebezpečnosti reagentů a relativně nízkým výtěžkům mají tyto postupy jen teoretický význam.

Látku vzorce II lze dále připravit tavením 1-bromadamantanu s thiomočovou [Nagoya T. Shimizu Y.: Japan Kokai 72-25162 (1972)], s thiokyanátem [Nagoya T., Shimizu Y.: Japan Kokai 72-25163 (1972)], s močovinou [Burkhard J., Landa S.: Sb. VŠCHT Praha, Technologie paliv 1973, D 29,91] nebo s formamidem [Nováček A., Hedrlin I.: Patent ČSSR 126 397 (1968), Poliš J.: Patent SSSR 408 546 (1970)]. Hydrolýzou meziproduktů s kyselinou chlorovodíkovou se získá látka vzorce (II) ve formě hydrochloridu.

Obdobným způsobem se připravuje látka vzorce III tavením l,3-dimetyl-5-chloradamantanu s močovinou při 220 °C (Rakouský patent 329 532, Merz + Co. 1973).

Nevýhodou většiny těchto postupů, které vyžadují vysoké teploty (150 °C a více), je silná sublimace 1-halogenadamantanu, která způsobuje ve větších násadách velké technologické obtíže. Další nevýhodou je malá selektivita reakce, kde vedle N-substituovaných meziproduktů vznikají i O-substituované meziprodukty. To vede ke ztrátám na výtěžku žádaného produktu, které se dále značně zvyšují nutnými rekrystalizacemi surového produktu.

Je popsána i tlaková aminolýza 1-bromadamantanu kapalným amoniakem [Neth. Appl. 74-02316 (1974)]. Tato reakce vyžaduje vedle tlakového zařízení velké přebytky amoniaku za účelem zvýšení selektivity reakce na primární amin. Následná nutnost regenerace velkých množství kapalného amoniaku omezuje využití tohoto způsobu výroby jen na laboratorní měřítko.

Jako relativně nejvýhodnější se jeví příprava sloučeniny vzorce II alkalickou solvolýzou N-ladamantylacetamidu. N-l-adamantylacetamid je poměrně stálý, krystalický meziprodukt a jeho alkalická solvolýza probíhá s velkou selektivitou. Pro dosažení dobré konverze jsou však nutné teploty reakce nad 130 °C. Je popsána příprava sloučeniny vzorce II solvolýzou N-ladamantylacetamidu hydroxidem sodným v prostředí diethylenglykolu nebo jeho analogů při teplotách 140 °C [Stetter H., Mayer J., Schwarz M.: Chem. Ber. 93, 226 (1960)]. Velkou nevýhodou tohoto jinak jednoduchého způsobu výroby je obtížná regenerace vysokovroucího rozpouštědla, což z ekologických důvodů prakticky znemožňuje využití reakce ve větších násadách.

Pokusem o řešení této nevýhody bylo provedení hydrolýzy N-l-adamantylacetamidu 50% vodným roztokem hydroxidu sodného v methanolu, který lze snadno regenerovat. Tento způsob výroby však vyžaduje reakční teploty 170 °C a pracovní přetlak 1,5 MPa [Patent GB 1 092 808 (1967)]. Po skončení reakce lze methanol snadno regenerovat, ale tento způsob výroby vyžaduje pro hydrolýzu speciální vysokotlaké zařízení a vysoké teploty, které nelze dosáhnout pro ohřev běžně dostupnou párou o tlaku 0,4 MPa.

-2CZ 282398 B6

Podstata vynálezu

Při ověřování přípravy 1-aminoadamantanu alkalickou hydrolýzou N-l-adamantylacetamidu 50% vodným roztokem hydroxidu sodného v methanolu podle dosud známého způsobu byl zjištěn zásadní poznatek, že voda má velmi negativní vliv na průběh reakce a právě v důsledku účinku vody jsou pro požadovanou konverzi nutné vysoké teploty nad 160 °C a tomu odpovídající velké pracovní přetlaky. Hydrolýza N-l-adamantylacetamidu 50% vodným roztokem hydroxidu sodného účinkem PTC katalýzy v autoklávu při teplotě 130 °C poskytla po 21 hodinách reakce v nepřítomnosti alkoholu pouze 0,2 % 1-aminoadamantanu. Tyto poznatky ukazují, že dominantní roli při solvolýze hrají alkoxidové ionty a nikoliv ionty hydroxylové. Alkoxidové ionty vznikají v bezvodém prostředí reakcí alkoholu s hydroxidem alkalického kovu. Na těchto poznatcích byl následně vyvinut originální a přitom jednoduchý způsob výroby 1-aminoadamantanu z N-l-adamantylacetamidu, odstraňující nevýhody výše uvedených postupů, t.j. buď práce s obtížně regenerovatelnými rozpouštědly, nebo práce za vysokých tlaků a teplot.

Nevýhody dosud popsaných způsobů výroby sloučeniny obecného vzorce I alkalickou solvolýzou odstraňuje způsob výroby podle vynálezu, jehož společným znakem je solvolýza N-l-adamantylacetamidu a novým znakem je solvolýza v bezvodém prostředí (methanol, ethanol, isopropanol).

Solvolýza 1 hmotnostního dílu sloučeniny obecného vzorce I se provede účinkem 0,5 - 1,5 hmotnostního dílu hydroxidu alkalického kovu v prostředí 0,5 - 3,0 hmotnostního dílu bezvodého methanolu, ethanolu nebo isopropanolu při teplotě 110 - 140 °C, po dobu 10 - 30 h. Reakce je jednoduchá a je charakterizována malými odpady, vysokou selektivitou a vysokou konverzí, která činí po 15 hodinách reakce více než 99 %. Tento velmi jednoduchý způsob hydrolýzy umožňuje použití snadno regenerovatelného methanolu jako rozpouštědla a současně provést reakci při teplotách 110 - 140 °C v běžně dostupném železném nebo nerezovém zařízení bez použití drahé vysokotlaké aparatury. Při použití výše uvedených vzájemných poměrů reagentů je tenze par methanolu snížena do té míry, že umožňuje dosažení potřebných reakčních teplot, aniž by se muselo použít vysokotlaké zařízení. Místo hydroxidu draselného lze použít i hydroxid sodný, který je však méně výhodný než hydroxid draselný, především z hlediska rozpustnosti a pěnění reakční směsi. Místo methanolu lze použít i ethanol, isopropanol nebo butanol, které jsou však méně výhodné než methanol vzhledem k horším solvatačním účinkům na reakční komponenty a obtížnější regeneraci rozpouštědla, především v důsledku tvorby azeotropů s nežádoucí vodou. Reakci lze provést i při teplotách pod 110 °C, reakční rychlost se však rychle snižuje. Po skončení reakce se směs ochladí, naředí se vodou, vydestiluje se alkohol a surový 1-aminoadamantan se extrahuje vhodným inertním rozpouštědlem, například toluenem. Následné zpracování sloučeniny vzorce II nebo III do formy soli s anorganickou nebo organickou kyselinou se provede běžně známým způsobem. Odpadní vodný roztok hydroxidu draselného se například zpracuje po neutralizaci kyselinou sírovou a rafmaci na síran draselný.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je dále vysvětlen na následujících příkladech provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 g N-l-adamantylacetamidu, 40 g hydroxidu draselného a 24 g methanolu bylo mícháno a refluxováno 15 hodin. Reakční teplota postupně klesala ze 138 °C na 128 °C. Analýzou

-3 CZ 282398 B6 výsledného vzorku metodou plynové chromatografie byl zjištěn relativní obsah 1-amoniadamantanu 99 % a obsah N-l-adamantylacetamidu nižší než 1 %. Reakční směs pak byla ochlazena na 120 °C, přikapáno 50 ml vody a vydestilován methanol (získáno 28 ml surového methanolu). Ke zbylé reakční směsi bylo při 90 °C přidáno 40 ml toluenu, směs byla 15 minut míchána a pak odvrstvena. Spodní vodná louhová fáze byla pečlivě oddělena a toluenový roztok 1-aminoadamantanu byl při 50 °C extrahován roztokem 22 ml 36 % kyseliny chlorovodíkové ve 120 ml vody. Vodná fáze byla oddělena, rafinována 2 g aktivního uhlí a po filtraci srážena roztokem 6 ml 93 % kyseliny sírové v 50 ml vody. Po filtraci a vymíchání v ethanolu bylo získáno 36,7 g 1-aminoadamantanu sulfátu (88,5 % teorie) o čistotě vyšší než 99 %.

Příklad 2

Byla provedena hydrolýza N-l-adamantylacetamidu s násadami surovin podle příkladu 1 s tou výjimkou, že místo 40 g hydroxidu draselného bylo použito 80 g 50% vodného roztoku a reakce byla provedena vautoklávu. Po 24 hodinách reakce při 125 °C bylo ve směsi nalezeno pouze 23 % 1-aminoadamantanu a 77 % výchozí látky.

Příklad 3

2,0 g N-l-adamantylacetamidu, 1,3 g hydroxidu sodného a 5,0 ml n-butanolu bylo mícháno v lázni o teplotě 110 - 115 °C 30 hodin. Výsledná gelovitá směs byla ochlazena na 90 °C, bylo přidáno 2,0 ml n-butanolu a 3,0 ml vody a směs byla míchána při dané teplotě do vzniku dvou kapalných fází. Homí organická fáze byla oddělena a vodná louhová fáze byla opakovaně extrahována 5,0 ml n-butanolu. Spojené organické fáze byly sráženy roztokem 1,0 ml 47,5% kyseliny sírové v 10,0 ml vody. Suspenze byla míchána 1 hodinu, filtrována, promyta 5 krát 10,0 ml vody a 3 krát 10,0 ml acetonu. Produkt byl sušen, vážen a analyzován. Bylo získáno 1,81 g 1-aminoadamantanu sulfátu (88,4 % theorie) o čistotě vyšší než 98,0 %.

Příklad 4

1,0 g l,3-dimethyl-5-acetamidoadamantanu, 1,0 g hydroxidu draselného a 0,6 g methanolu bylo intenzivně mícháno a refluxováno 21 hodin. Reakční teplota postupně klesala ze 136 °C na 125 °C. Analýzou výsledné směsi byl zjištěn relativní obsah l,3-dimethyl-5-aminoadamantanu 99,5 % a obsah výchozího produktu menší než 0,5 %. Po naředění směsi vodou a vydestilování methanolu byl produkt vyextrahován 10 ml toluenu a po oddělení a vysušení organické fáze bezvodým síranem sodným byl produkt srážen ve formě hydrochloridu přídavkem 0,5 g 36% kyseliny chlorovodíkové. Výsledný produkt byl zfiltrován, promyt 5,0 ml acetonu, sušen, vážen a analyzován. Bylo získáno 0,8 g 1,3-dimethyl-5-aminoadamantan hydrochloridu (82 % teorie) o čistotě vyšší než 99 %.

Claims (2)

1. Způsob výroby 1 -Ri-3-R₂-tricyklo(3,3,1,1^3,7)decyl-5-aminu obecného vzorce I

R:

(I), kde Ri, R₂ jsou vodíkové atomy, nebo methylové skupiny, solvolýzou v bezvodném prostředí l-Ri-3-R2-tricyklo(3,3,l,l³’⁷)decyl-5-acetamidu, vyznačený tím, že se solvolýza 1 hmotnostního dílu l-Ri-3-R2-tricyklo(3,3,l,l³’⁷)decyl-5-acetamidu provede účinkem 0,5-1,5 hmotnostního dílu hydroxidu alkalického kovu vbezvodém prostředí methanolu, ethanolu nebo isopropanolu při teplotě 110 - 140 °C, po dobu 10 - 30h.

2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačený tím, že po skončení reakce se směs naředí vodou, vydestiluje se alifatický alkohol a l-R₁-3-R2-tricyklo(3,3,l,l³’⁷)decyl—5—amin se vyextrahuje inertním rozpouštědlem, např. toluenem, k dalšímu zpracování do formy soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.