DE2852809A1

DE2852809A1 - Grundlage fuer salben und cremes

Info

Publication number: DE2852809A1
Application number: DE19782852809
Authority: DE
Inventors: Vincenzo Foti; Pierluigi Vanoni
Original assignee: Anic SpA
Current assignee: Anic SpA
Priority date: 1977-12-06
Filing date: 1978-12-06
Publication date: 1979-06-07
Also published as: DK549078A; NO148731B; NO784086L; FR2411005A1; FR2411005B1; GB2008947B; GB2008947A; SE433173B; DE2852809C3; BE872562A; NL7811876A; CA1113005A; DE2852809B2; SE7812512L; JPS5486610A; NO148731C

Description

PATENTANWÄLTE

λγUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ

PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE MANDATAIRES AGREUS PRfes l'oFFICE EUROP^EN DES BREVETS

PK.-IN'S. FRANZ

DR. PHIL. FREDA WUESTHOFF (1927-I956) DIPL.-ING. GERHARD PULS (1952-1971) DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN DR.-ING. DIETER BEHRENS

G.; DIPL.-WIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ

Patentanmeldung D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE

telefon: (089) 66 20 telegramm: protectpatent telex: j 24 070 1A-51 626

Anmelder: AlTIC S.p.A.

Via M. Stabile 216 - Palermo - Italien

Titel

Grundlage für Salben und Cremes

909823/0884

PATENTANWÄLTE

WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ

I¹ROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE MANDATAiRES agrees pres l'office european des brevets

UR₁-IrIO. FRAKZ TPUESTHOFF

DR. PHIL. FREDA \TUESTHOFF (1927-I9J6) DIPL.-ING. GERHARD PULS (l9J2-I97r) DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPl.-ING.; DIFL.--WIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ

D-8000 MÜNCHEN 90 SCHWEIGERSTRASSE 2 telefon: (089) 66 20 j ι
telegramm: protectpatent telex: 524070

1A-51 626
ANIC S.p.A.

Beschreibung

Die Erfindung betrifft eine neuartige Grundlage für Cremes bzw. Salben, die für dermatologische Zwecke angewendet werden und die Haut nicht austrocknen, sondern im Gegenteil eine hydratisierende Wirkung ausüben; die erfindungsgemäße Salben- bzw. Cremegrundlage enthält Mikrofasern aus Kunststoff.

Bei Hautcremes für kosmetische oder medizinische Zwecke ist bekanntlich die Grundlage eine Masse, in welche die aktiven und anderen Bestandteile der Creme eingearbeitet werden und die der Creme oder Salbe den notwendigen "Körper" verleihen soll.

Die Aufgabe der Grundlage beschränkt sich jedoch nicht hierauf, sondern sie soll, je nachdem, die Wirkung der aktiven Anteile verstärken, verlangsamen oder auch ganz verändern und kann außerdem auch selbst eine Wirkung entwickeln. Jedenfalls ist bei Hautcremes die Grundlage derjenige Bestandteil, der wesentlich zur Hydratisierung und Glättung der Haut beiträgt.

Für die Glättungs- und Erweichungswirkung sind außerdem die Pettbestandteile verantwortlich, da sie sich über die Haut ausbreiten und mehr oder weniger tief in die einzelnen Hautschichten eindringen, wobei sie sich mit den normalen talgartigen

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Sekretionen der Haut vermischen bzw. mit diesen emulgiert werden, so daß eine Straffung der Hautgewebe erzielt wird.

Eine praktisch nur aus Fetten bestehende Creme kann von der Haut völlig absorbiert werden, hinterläßt jedoch trotzdem in gewissen Fällen eine trockene Haut: diese Haut benötigt nämlich Wasser im absolutem Sinn um ihre Elastizität nicht zu verlieren.

Die hornige Oberflächenschicht der Haut besteht aus schuppenartigen Zellen, die ihren Kern verloren haben und dadurch verhornt sind. Solange eine solche Schicht aus toten Zellen weich und flexibel bleibt, schützt sie die darunterliegende Haut vor dem Austrocknen. Wird ihr dagegen die Feuchtigkeit völlig entzogen, so können in der Decksicht Risse auftreten, so daß der tieferliegende und lebendigere Anteil der Haut der Luft ausgesetzt ist,

TJm das Austrocknen zu verhindern, enthalten die Cremegrundlagen außer Fetten auch destilliertes Wasser oder Hydrolate und Netzmittel, wie Glyzerin oder andere Alkohole mit mehreren Hydroxylgruppen.

Die den Cremes zugefügten Netzmittel haben hauptsächlich die Aufgabe, den Feuchtigkeitsverlust zu verlangsamen und das rasche Austrocknen des Produktes selbst in der gegebenenfalls offengelassenen Dose sowie nach dem Aufbringen auf die Haut zu verhindern.

Da es jedoch mit solchen Zusätzen nicht gelingt, ein reversibles Gleichgewicht zwischen der relativen luftfeuchtigkeit und der Feuchtigkeit der Creme aufrechtzuerhalten, können diese das Austrocknen der Produkte nicht völlig verhindern, sondern verzögern es nur.

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Demgegenüber /bietet die Erfindung eine Möglichkeit, die eremes weitgehend vor dem Austrocknen zu schützen ohne ihre anderen wichtigen Funktionen zu "beeinträchtigen. Es wurde gefunden, daß diese Aufgabe erfüllt wird, wenn man einer Cremebzw,, Salbengrundlage üblicher Art ( bestehend aus Wasser, Fett, Netzmitteln etce) O_S6 bis 15, vorzugsweise 1 bis 10 oder 12$, bezogen auf das Gesamtgewicht der Creme, Mikrofasern aus thermoplastischem Kunststoff zusetzt, wie sie in den italienischen Patentschriften 995 549, 963 620 und 963 102 beschrieben sind und auf die dort erwähnte Art erhalten werden können; solche Fasern haben eine eigenartige, besondere Morphologie und eine sehr hohe spezifische Oberfläche.

Aus den unteru^stehenden Aufstellungen 1 und 2 sind verschiedene Ansätze für Creme- bzw. Salbengrundlagen für dermatologische Zwecke ersichtlich.

Das Verhalten dieser mit A bis 1 bezeichneten Grundlagen mit fortschreitender Zeit ist der Tabelle I zu entnehmen, wo der Gewichtsverlust nach einer bestimmten Zeit angegeben ist, den die jeweilige Schicht aus Grundlagenraasse erleidet, wenn sie in der in der Tabelle angegebenen Gewichtsmenge je Flächeneinheit (d.h. Schichtdicke ) aufgebracht wird.

Aus der Tabelle geht klar hervor, daß Ansätze mit einem Gehalt an Mikrofasern auf längere zeit gesehen einen beträchtlich geringeren Wasserverlust erleiden als solche ohne diesen Zusatz, obgleich bei ihnen der Netzmittelantell geringer ist.

Es ließ sich feststellen - und dies ist ein weiterer Aspekt der Erfindung - , daß beim Einarbeiten von aktiven Stoffen, die z.B. eine medizinische Wirkung haben, in die nach den obigen Patentschriften erhaltenen Mikrofasern durch Ablagern

909 82 3/0 88 4 ~⁴~

oder Absorption oder einfach durch Vermischen die so erhältlichen, raikrofaserhaltigen Cremes und Salben eine medizinische oder schützende Wirkung aufweisen, die sowohl länger dauert als während dieser Zeit auch konstanter ist als bei Cremes ohne diesen Zusatz.

Dies beruht, genauer gesagt, darauf, daß die in die Miterofasern occludierten Wirkstoffe von der Greine bzw. Salbe auf eine Weise freigegeben werden, die sowohl einstellbar wie regelmäßig ist, so daß eine Einwirkung der Creme auf die Haut erreichbar ist, die in der Zeit konstant ist. Diese Vorteile gelten in jeder Hinsicht sowohl für Salben zur medizinischen Anwendung wie für kosmetische Cremes und stellen in Kombination mit der konstanten Hydratisierungsv/irkung beträchtliche Vorteile dar.

Zur näheren Erläuterung der Erfindung wurde eine Versuchsserie durchgeführt, bei der Cremes verwendet wurden, bei denen die Grundlage die erfindungsgemäß zu verwendenden Mikrofasern enthielt, in welch letztere Hydrocortison occludiert worden war; zum Vergleich dienten Cremes, die zwar auch Mikrofasern enthielten, bei denen jedoch das Hydrocortison weggelassen worden war.

In den folgenden Aufstellungen 1 und 2 sind . die Ansätze A bis I einschließlich D¹ erfindungsgeraäße Formulierungen, die Ansätze A¹ bis D^lf und E¹ bis I' Vergleichsansätze ohne Mikrofasern.

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909823/08SA

Aufstellung 1

	Ansatz D Ansatz D¹	Carboxymethyl	23 22	Ansatz A	85	20	10	Ansatz A¹
Carboxymethylcellulose	cellulose g	184- 180	g	50	40	40	95
G-lyzerin	G-lyzerin "	713 698	Il	765	300	450	55
Dest. Wasser	uest. Wasser g	80 100	Il	100	54-0	450	850
Mikrofasern	Mikrofasern "	Il	Ansatz B	100	50	-
		g	Ansatz C	Ansatz D¹'	Ansatz B¹
Carboxymethylcellulose	Il	g		22
Polyvinylalkohol	Il	Il		44
Vaseline	Il	Il		334
Dest. Wasser	Il	11-		600
Mikrofasern	Il		-
		Ansatz C
Carboxymethylcellulose	25	12
.folyvinylalkohol	200	42
G-lyzerin	775	473
Dest. Wasser	_	473
Mikrofasern	-

-S-

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Aufstellung 2

	Ansatz E	Ansatz E¹
Carboxymethylcellulose	g 48	52
Glyzerin	» 190	200
Eest. Wasser	ir ₇₁₂	748
Mikrofasern	¹¹ 50	-
	Ansatz I¹	Ansatz I"
Carboxymethylcellulose	g 76	79
Glyzerin	g · 194	200
Dest.Wasser	g 710	721
Mikrofasern	g 20	-
	Ansatz G	Ansatz G¹
Polyacrylsäure	g 9.9	10
Äthanol	¹¹ 149.0	150
Glyzerin	" 198.0	200
Triäthanolamin	» 19.8	20
Dest. Wasser	" 617.3	620
Mikrofasern	¹¹ 60	-
	Ansatz H	Ansatz H¹
Polypropylenglycolstearat	g 178	180
Paraffinöl	" 78	80
Natriummethyl-p.benzoat	Il ^	1
I)est.Wasser	u 733	739
Mikrofasern	» 10	-
	Ansatz I	Ansatz I¹
Fettalkohole	g 148	150
Glyzerin	" 198	200
Dest. Wasser	" 644	650
Mikrofasern	¹¹ 10	_

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-7-

Tabelle I

A , A¹

B

B¹

C C' D

d

D·

D» « E E' J Έ ·

G

G¹

H

H¹

I

I¹

C» lasatz

Gewichts-,

.h.

Peuchtigkeitsverlust in

Gew.

«^eit

30 min 1 h

1 h 30 min

2 h 30 rain

j h. , . ' ■■.'. ■

3 h 30 rain

4 h 30 rain 69

58 55

11

	39	40	24	27	43	48·	25	33	24	26
61					52	60	52	54
	61	62	46	48	56	62			34	35
							59	62

61 63

52

45

65 68

Gew. je Plä-2.6 2.7 1.9 1.8 1.8 1.8 0.9 1.0 0.8 1.2 1.3 1.4 1.4 0.6 0.5 0.9 Q8 0.9 1.0

cheneinheit

in g/cm

Versuche
Die/zur Bestimmung der Abgabe an medizinischen Wirkstoffen

aus den Cremes bzw. Salben wurden auf zweierlei Art durchgeführt, nämlich in vivo, durch Bewertung der gefäßverengenden Wirkung von Hydrocortison, die mit einem auffallenden Absinken der Hauttemperatur verbunden ist, und in vitro durch Messen der Diffussion des Wirkstoffs aus dem in ein Lösungsmittel eingetauchten Gemisch, wobei in regelmäßigen Zwischenräumen der in das Lösungsmittel übergegangene Wirkstoff bestimmt wurde.

Die zur Bereitung der Cremes verwendeten Mikrofasern waren erhalten worden aus Polyäthylen von hoher Dichte (PA 1/1). oder aus einem modifizierten Polyäthylen hoher Dichte, das eine Hydroxylgruppe enthielt (PA 1/2) oder aus Polyäthylen von niedriger Dichte (PA

Die für die Versuche verwendeten Cremes waren Gele Oder es handelte sich um Salben. Bei Gelen war die Grundlage wie folgt zusammengesetzt:

Polyacrylsäure (Carbopol 934 für pharmazeutische

Zwecke) 10 g

Äthanol 150 g

Glycerin 200 g

Wasser 620 g

Triäthanolarain in zur Einstellung des gewünschten

pH-Wertes ausreichender Menge

Das Gel war auf übliche Weise hergestellt worden indem man die Polyacrylsäure in einer Mischung aus dem Alkohol und dem Glyzerin unter Rühren dispergierte. Wenn das Gemisch homogen war, wurde schließlich das Wasser eingearbeitet, wobei vorsichtig gerührt wurde um die Aufnahme von allzuviel Feuchtigkeit zu verhindern.

Man ließ das Gel dann etwa 48 Stunden stehen, worauf der Wirkstoff, entweder allein oder in den Mikrofasern okkludiert, eingearbeitet wurde, wozu ein Mörser oder ein langsam betriebener Planetenmischer verwendet wurde.

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18	g	g
0.1	TOl
100	g
15	g
20	g
100

-ΑΛΛ

Für Salben wurde die folgende Grundmasse verwendet:

A - Polypropylenglycolstearat Flüssiges Paraffinöl V/asser

B - Gemisch aus Fettalkohol und Polyhydroxyäthylenalkohol Glyzerin Wasser

Nach Einschmelzen der fetten Salbengrundlage zu einem homogenen Gemisch wurde portionsweise Wasser zugegeben "bis dieses völlig eingearbeitet war, worauf man das Gemisch auf 20⁰G abkühlen und 12 Stunden stehen ließ. Nach erneuter Homogenisierung wurde der Wirkstoff als solcher oder in den Mikrofasern

oder
okkludiert/in einem langsam laufenden Planetenmischer eingearbeitet.

Zur Vereinigung des Hydrocortisons mit den Mikrofasern war eine Hydrocortisonlösung hergestellt worden, in der die Mikrofasern durch Rühren in einer Turbodispergiereinrichtung (Ultra-Turrax) dispergiert worden waren. Nach Filtrieren unter Normaldruck war das Gemisch getrocknet worden, so daß man eine Masse aus mit dem Wirkstoff beladenen Mikrofasern erhielt. Die Absorption des Hydrocortisons aus seiner Lösung war praktisch vollständig. Bei den Versuchsansätzen wurden je 0,4 g Mikrofasern 0,6 g Hydrocortison verwendet und den Cremes bzw. Salben wurden soviel mit Wirkstoff beladene Mikrofasern zugegeben, daß sie zum Schluß 1 fo Hydrocortison enthielten.

Die in vivo-Versuche wurden durchgeführt an Meerschweinchen als Versuchstiere und Menschen. Die Salbe bzw. das Gel wurde mit Hilfe einer Bandage auf die Haut aufgebracht und der Rückgang der Hauttemperatur durch Messung verfolgt.

Da die Bandage nicht für längere Zeit an den Versuchstieren befestigt werden konnte, betrug die Versuchsdauer bei Meerschweinchen nicht, wie beim i^vlenschen, Tage, sondern nur

Stunden. -10-

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4Z

Die in vitro-Versuche wurden in Paulsonzellen gemäß Fig.1 durchgeführt, nach welcher ein Rührer mit 30 Umdrehungen/min in dem gleichmäßig auf 37°C gehaltenen Bad umlief; 3 ist die Lösungsflüssigkeit (in diesem Fall etwa 200 ml Isopropylmyristat) und 4 ist eine Petrischale, die 20 g des Präparates in Gelform enthielt und in das Lösungsmittel eintauchte. Bach Ingangsetzung des Rührwerkes wurde in Zwischenräumen von jeweils 1 Stunde 7 Stundenlang je 1 ml Lösungsmittel zugefügt. An den Probeportionen wurde das diffundierte Hydrocortison colorimetrisch mit Tetrazolblau im Methanolmedium ermittelt. Die jeweilige optische Dichte wurde in einem Spetctrophotometer mit 325 Manometern abgelesen und die Menge an diffundiertem Produkt durch Vergleich mit einer Calibrierungskurve bestimmt.

Die Resultate der Versuchsreihen sind in den Tabellen II, III, IV und V aufgeführt und in die Figuren 2, 3 und 4 eingetragen.

Tabelle II

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Tabelle II .- Verlauf der.Änderung der Hauttempera "tür

nach Aufbringen von hydroaortisonhaltigen Salben (mit Mikrofasern und ohne solche)

I-iach Aufbringen verstrichene Zeit in Stunden	2	4	Verlauf der Temperaturänderung	⁰C O + 1 + 1	⁰O 0 + 1 +1	6	⁰C -1 +1 +1
Zum VergleichiMeerschweLnchen (völlig unbehandelt)	- 1 - 1 - 1	- 3 - 2		-5 —3 -3
mikrofaserfreies Gel	- 0.5 - 1.5 - 1	-2 - 1.5 - 0.5	- 2.5
LUL l· Mikrofasern beladenes G-el	- 1	0.5	—1
Salbe A ohne Mikrofasern	0 -0.5	- 1 - 1.5	- 1.5 - 0.5
Salbe A mit Mikrofasern	- 2 - 2	— 2 - 2	- 1.5 - 3
Salbe B ohne Mikrofasern	0.5 — 1	- 1 - 2	-2 -3
Salbe B mit Mikrofasern

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ganz

Die Tabellenwerte sind zwar nicht / einheitlich, wahrscheinlich aufgrund von Schwierigkeiten "beim Befestigen der Bandage an den Versuchstieren, jedoch zeigt die Tabelle, das die Salben mit einem G-ehalt an Mikrofasern eine etwas geringere Aktivität aufweisen als diejenigen, denen Mikrofasern zugefügt wurden.

Tabelle III - Durchschnittliche Änderungen der Haut-

'■ temperatur bei Patienten nach Behandlung

mit Hydrocortisongel mit und ohne Mikrofasern; pH = 6.8

Mittlerer Rückgang der nach nach nach Hauttemperatur 5 h 24- h 48 h

nach 72 h

ohne Mikrofasergehalt -1.5

-1.7

-1.5

-0.75

mit	Mikrofasergehalt	_2	5	-1	.25	-1	.25	-0	5
PA	1/1	-1.	5	-1	.75	-1	.25	-1.	25
PA	1/2	-0.		-1		-2
PA	1/2

Tabelle IY

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Tabelle IV - Durchschnittliche Änderungen der Hauttemperatur "bei Patienten nach Behandlung mit Hydrocortisongel mit und ohne Mikro-₀ fasern; pH- 4.2

Mittlerer Rückgang der Hauttemperatür	nach 5 h	nach 24 h	nach 48 h	nach 72 h
ohne Mikrofasergehalt	⁰G -1.25	⁰C	⁰G -1.5	⁰C -1.3
mit Mikrofasergehalt PA 1 /1 PA 1/2 PA 1/4	LA CM O τ- Ι I I	-1.75 -0.5 -1.5	-1.5 -1.75 -1.5	-0 -1 -1.5

Tabelle Y-

Durchschnittliche Änderungen der Hauttemperatur "bei Patienten nach Behandlung mit Hydrocortisongel mit und ohne Mikrofasern; pH = 7.8

Mittlerer Rückgang der Hauttemperatur	nach 5 h	⁰C	nach 24 h	nach 48	h	nach 72 h
ohne Mikrofasergehalt	-1o25	-1 7 ⁰O	-1.	5⁰O	— 1 · jO \j

mit	Mikrofasergehalt	-1	-1.	VJl	-2	-1.5
PA	1/1	-2	-2		-1	-1
PA	1/2	-1	_o	VJl	-1.75	-2
PA	1/4

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Aus den in den Tabellen III, IV und V aufgeführten Resultaten der in vivo-Versuche am menschlichen Organismus geht ein regelmäßiger Verzögerungseffekt hervor, d.h. eine zeitliche Verschiebung der gefäßverengenden Wirkung von Hydrocortison bei Salben, die Hikrofasern auf der Basis von Polyäthylen geringer Dichte (PA 1/4) aufweisen, was für sämtliche erprobten pH-Werte gilt. Auch in den Fällen, in denen das Hydrocortison an anderen Mikrofasern absorbiert worden war ist der Verzögerungseffekt ebenso deutlich.

In den Figuren 2, 3 und 4 der Zeichnung sind die Versuchsresultate zu Kurven verbunden, die gestatten, die Diffusion des Hydrocortisons in ein Lösungsmittel zu verfolgen, wobei von Präparaten ausgegangen ist, die das Hydrocortison im freien Zustand und okkludiert in den Fasern der oben erwähnten Art enthalten, wobei der pH-Wert variiert ist. Wie ersichtlich, erfolgt bei denjenigen Salzen, bei denen der Wirkstoff in den Mikrofasern okkludiert ist, eine wesentlich verzögerte Hydrocortisonabgabe.

Die in den Figuren 2, 3 uud 4 aufgetragenen Diffusionswerte beziehen sich auf Gele mit pH-Werten von 4,2? 6,8 bzw. 7,8. Die in der Zeichnung mit (^markierten Werte beziehen sich auf Gele mit 1$ Hydrocortison ohne Mikrofaserzusatz, während die mit X markierten Werte für Gele gelten, die ebenfalls 1 $> Hydrocortison, jedoch auch Mikrofasern des Typs PA 1/4 enthalten; die durch —ο— markierten Versuchsresultate wurden erhalten bei Gelen mit 1$ Hydrocortison und Fasern der Sorte PA 1/2 und die mit —O— markierten Werte gelten für Gele mit 1$ Hydrocortison und Fasern der Sorte PA 1/1, wie oben deffiniert.

Bei allen drei Figuren zeigt sich ein anfänglich flacherer Verlauf der Kurven, die erhalten wurden bei der Diffusion von Hydrocortison aus Gelen mit einem Gehalt an Mikrofasern, was deutlich eine Verzögerung in der Abgabe des Wirkstoffes erkennen läßt.

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Claims

Patentansprüche

1. Grundlage für zur Anwendung in der Dermatologie "bestimmte Sarben und Cremes mit hoher Hydratisierungskraft, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,6 "bis 15 Gew. -fo Mikrofasern mit extrem hoher spezifischer Oberfläche enthält.

2. Salben- und Cremegrundlage nach Anspruch 1, dadurch gekennze ich net, daß sie 1 Ms 10$ des Gesamtgewichtes an Mikrofasern enthalten.

3. Salben- und Cremegrundlage nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennze ichnet, daß sie Mikrofasern enthalten, in denen .hautwirksame Stoffe enthalten sind.

4. Salben- oder Cremegrundlage nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet ,daß die darin enthaltenen Mikrofasern Kunststoffasern, insbesondere Polyäthylenfasern, sind.

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ORIGINAL INSPECTED