DE2723908B2 - Pharmazeutische, dermatopharmazeutische oder kosmetische Zubereitung - Google Patents
Pharmazeutische, dermatopharmazeutische oder kosmetische ZubereitungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische, dermatopharmazeutische
oder kosmetische Zubereitung auf der Grundlage von Bindegewebsbestandteilen.
Aus der DE-PS 7 37 439 ist ein Verfahren zur Herstellung einer in Wunden aufsaugbaren, anhaftenden
Paste aus Bindegewebe bekannt, die als wesentlichen Bestandteil die löslichen Bestandteile des Bindegewebes
und insbesondere von Sehnen und damit insbesondere Kollagen enthält Aus B. Helwig, »Moderne
Arzneimittel«, Stuttgart (Nachtrag 1972 - 74), 138, ist
bereits eine Feuchtigkeitscreme bekannt, die Kollagen und Allantoin enthält
Aus der GB-PS 12 27 534 ist ein Verfahren zum chemischen Abbau von Kollagen bekannt, das Abbauprodukte
liefert, die auch für kosmetische Präparate verwendet werden können.
Schließlich ist in der DE-OS 20 43 612 ein Mittel zum
Stärken von Fingernägeln, Haaren oder dergleichen beschrieben, das ein von Kollagen abgeleitetes Polypeptid
enthält, das durch chemische oder enzymatisch^ Spaltung des Kollagens gebildet worden ist.
Diese vorbekannten Mittel, die Kollagen bzw. Kollagenabbauprodukte enthalten, vermögen nun in
kosmetischer Sicht nicht zu befriedigen, da das Kollagen nur schlecht in die Haut einzudringen vermag und nicht
zu einer Steigerung der Spannkraft der Haut, sondern eher zu ihrer Verhärtung führt.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß aus Elastin gebildete lösliche Peptide mit einem Molekulargewicht
von 10 000 bis 60 000 überraschend gut über die Haut einzudringen vermögen und dort Wirkungen
auslösen, die mit Kollagen in keiner Weise zu erreichen sind, nämlich insbesondere die Synthese von makromolekularen
Bestandteilen der Haut und insbesondere von Glykoproteinen, eine Verminderung des Gehaltes an
polymeren! Kollagen und eine Stimulierung der Fibroblasten der Haut, was letztlich zur Folge hat, daß
die vernetzten polymeren Kollagene durch elastische Fasern ersetzt werden, was zu einer günstigen Wirkung
auf die Haut führt
Gegenstand der Erfindung ist daher die pharmazeutische, dermatopharmazeutische oder kosmetische Zubereitung
auf der Grundlage von Bindegewebsbestandteilen gemäß Patentanspruch.
Das für die Herstellung der erfindungsgemäß eingesetzten löslichen Peptide verwendete Elastin ist
ein faseriges Protein, das man in höheren Organismen, wie Säugern, findet und das insbesondere in großen
Mengen in großen Bändern von Rindern und in der Wandung der großen Gefäße (beispielsweise der Aorta)
vorliegt Man findet es auch in der Haut und in dem elastischen KnorpelmateriaL
Für den erfindungsgemäßen Einsatzzweck kann man das Elastin, ausgehend von irgendwelchen dieser Organe und von irgendwelchen Tieren, die elastinreiche Gewebe besitzen, gewinnen, wobei man insbesondere von den großen Bändern oder dem großen Band von Rindern oder von der Aorta von Rindern, Pferden oder
Für den erfindungsgemäßen Einsatzzweck kann man das Elastin, ausgehend von irgendwelchen dieser Organe und von irgendwelchen Tieren, die elastinreiche Gewebe besitzen, gewinnen, wobei man insbesondere von den großen Bändern oder dem großen Band von Rindern oder von der Aorta von Rindern, Pferden oder
ίο Schweinen ausgeht Man kann das Elastin mit Hilfe
verschiedener Methoden gewinnen, deren einfachste darin besteht, daß man das Organ durch mehrfaches
Waschen mit Butanol, Aceton, Alkohol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln entfettet und dann die
extrahierbaren Substanzen mit wäßrigen Puffern, wie NaCl-, CaCIr oder MgCb-Lösungen mit einer Konzentration
im Bereich von etwa 1 Mol/l extrahiert, wobei die Anwendung von 3 bis 5 Extraktionsvorgängen
während 24 Stunden unter Bewegung und Zerkleinerung des Materials in einer Kühlkammer bei einer
Temperatur von +4° C notwendig sind. Anschließend können die von Elastin verschiedenen Proteine
extrahiert werden, entweder durch Behandeln mit einer 0,01m Natriumhydroxidlösung während 45 Minuten bei
100°C oder durch die Anwendung von spezifischen proteolytischen Enzymen, die Elastin nicht angreifen,
wie beispielsweise Kollagenase und Trypsin. Das nach diesen Behandlungen unlöslich zurückbleibende Produkt
ist faseriges Elastin, das über seine Aminosäurezusammensetzung,
seinen hohen Desmosin- und Isodesmosin-Gehalt und durch seine physiologisch-chemischen
oder biochemischen Eigenschaften, beispielsweise der Empfindlichkeit auf die Einwirkung von Elastasen
etc. gekennzeichnet werden kann. Faseriges Elastin besteht im wesentlichen aus Proteinmolekülen mit
hohem Molekulargewicht (►SOOOO), das einen hohen
Vernetzungsgrad aufweist und in sämtlichen Lösungsmitteln praktisch unlöslich ist.
Die Aminosäurenzusammensetzung des Elastins ist genetisch bestimmt und hängt im wesentlichen von der Art des Organismus ab, aus dem das Elastin gewonnen worden ist. Für eine gegebene Art ist die Zusammensetzung konstant. Sie ist insbesondere gekennzeichnet durch das Verhältnis:
Die Aminosäurenzusammensetzung des Elastins ist genetisch bestimmt und hängt im wesentlichen von der Art des Organismus ab, aus dem das Elastin gewonnen worden ist. Für eine gegebene Art ist die Zusammensetzung konstant. Sie ist insbesondere gekennzeichnet durch das Verhältnis:
Hydroxypyrolin + Prolin
das darauf hinweist, daß das Präparat nicht mit Kollagen verunreinigt ist, und durch die Anwesenheit von
Brückenaminosäuren oder vernetzenden Aminosäuren in einem Verhältnis:
Desmosin + Isodesmosin
4 Lysin
4 Lysin
:0,6
das den Vernetzungsgrad des Elastins widerspiegelt (siehe B. Comte und L. Robert, Bull. Soc. Chim. Biol., 50,
Nr. 7 bis 8 [1968], 1349 bis 1351).
bo Das zur Herstellung der erfindungsgemäß eingesetzten
löslichen Peptide mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000 verwendete Elastin ist ferner durch
seine Empfindlichkeit gegen Pankreas-Elastase gekennzeichnet. Bei 37° C und bei einem pH-Wert von 7,9
genügen 15 Minuten, um mindestens 98% des faserigen Elastins mit der Elastase in Lösung zu bringen, die in
einem Verhältnis von 1 :100 eingesetzt wird.
Zur Bildung der in der erfindungsgernäßeii Zuberei-
Zur Bildung der in der erfindungsgernäßeii Zuberei-
tung verwendeten löslichen Peptide mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000 unterzieht man das
faserige Elastin einem schonenden Abbau mit entweder Elastasen, beispielsweise Pankreas-Elastase, oder Lösungsmitteln,
wie Kaliumhydroxid in wäßrig-organischem Medium, beispielsweise einer Im Kaliumhydroxidlösung
in 80%igem Äthanol. Zur Unterstützung der Auflösung des Elastins in Gegenwart einer Kaliumhydroxidlösung
mit einer Konzentration von 1 Mol/l oder einer anderen geeigneten Konzentration kann man ι ο
auch andere Lösungsmittel verwenden, beispielsweise Fettsäuren oder quartäre Ammoniumverbindungen
sowie tert-Butanol, Aceton, Polyäthylenglykol oder PropylenglykoL Durch eine entsprechende Auswahl der
Konzentration der Kaliumhydroxidlösung und des Lösungsmittels kann man die Größe der herzustellenden
Peptide beeinflussen.
Die in dieser Weise aus Elastin gewonnenen Peptide können anschließend als Pulver in gefriergetrockneter
Form oder in Form einer stabilisierten Lösung gelagert werden, beispielsweise in einer 20% igen Lösung von
Propylenglykol in einem wäßrigen Puffer mit neutralem pH-Wert, der als Konservierungsmittel Äthanol oder
andere Lösungsmittel oder Produkte, die ein Bakterienwachstum zu verhindern vermögen (Formaldehyd,
Thiomersal [Mercurothiolsäure] etc.) oder Antibiotika
enthalten.
Die in dieser Weise erhaltenen Elastin-Peptide besitzen die folgenden Eigenschaften: Sie sind in
wäßrigem Medium und auch in organischen Medien, wie Propanol, Butanol, Äthanol, löslich und können in
wäßrig-organische Lösungsmittel eingearbeitet werden. Sie besitzen die Fähigkeit, durch geringfügiges Erhitzen
koazerviert zu werden, wodurch eine durchscheinende Schutzhaut gebildet wird. Diese Eigenschaft kann
beispielsweise zum Schutz von Hautverletzungen ausgenützt werden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung der in den erfindungsgemäßen Zubereitungen
verwendeten löslichen Elastin-Peptide.
A) Verfahren zur beschleunigten Herstellung
von lipophilem, konditioniertem Elastin
von lipophilem, konditioniertem Elastin
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Hierfür verwendet man die großen Bänder von Rindern. Das Gewebe wird ohne vorheriges Entfetten
bei einer Temperatur der Kühlkammer in kleine Stücke zerschnitten, worauf man 100 g des frischen Gewebes in
1 Liter einer Lösung eines kationischen Detergens, so beispielsweise einer 5%igen Lösung von Cetylpyridiniumchlorid
(50 g/l), suspendiert. Man erhitzt das Gewebe während 120 Minuten zum Sieden und behandelt es
dann während 60 Minuten im Autoklaven (bei einer Temperatur von 1100C). Anschließend dekantiert man
die überstehende Lösung ab und wiederholt die Maßnahmen ein zweites Mal. Die vereinigten überstehenden
Lösungen enthalten von Elastin-Proteinen verschiedene Proteine. Der Geweberückstand enthält
das gereinigte Elastin. Man wäscht dann insbesondere mit Aceton und führt eine Gefriertrocknung durch und
bringt aus Gründen der Konservierung auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 20%.
B) Herstellung des löslichen Elastins b5
Zur Auflösung des in der obigen Weise gereinigten Elastins versetzt man 100 g getrocknetes Elastin mit
100 cm3 Trigiycerid (Triuleiii, Triliiiulciii, Tripälifiiiin)
oder anderen Mono-, Di- oder Tri-estern von Glycerin mit jenen Fettsäuren, die man in das Elastinpräparat
einzuführen wünscht Zu dieser Mischung gibt man 1 Liter einer Im wäßrig-organischen Kaliumhydroxidlösung
(80%iges wäßriges Athanoi, 50% tert-Butanol + 50% Propylenglykol oder irgendeine andere Mischung
von organischen Lösungsmitteln, die für die Konditionierung oder Formulierung der Elastin-Peptide geeignet
ist). Man rührt die Suspension gleichmäßig bei 37° C
(oder einer niedrigeren oder höheren Temperatur, wenn man das Inlösungsgehen des Elastins verlangsamen
oder beschleunigen will).
Nachdem man eine homogene Lösung erhalten hat neutralisiert man entweder mit Essigsäure oder mit
Perchlorsäure und entfernt die überschüssigen Salze entweder dadurch, daß πιεη das Material über eine mit
Kationenaustauschern, beispielsweise Cholestyraminharz, gefüllte Säule, oder über eine mit Dextran gefüllte
Gelfiltrationssäule führt oder indem man das Material im Fall der Anwendung von Perchlorsäure zentrifugiert
In dieser Weise erhält man ein lösliches Elastin, das mit Fettsäuren gesättigt ist da die Triglyceride und Elastin
gleichzeitig hydrolysiert werden. Ausgehend von 100 g
des in der Stufe A eingesetzten Gewebes erhält man etwa 30 g lösliches Elastin.
Dieses Verfahren kann gewünschtenfalls modifiziert werden, beispielsweise in der Art daß man nur eine
partielle Hydrolyse des Elastins ohne dessen vollständige Auflösung durchführt so daß man Elastinpräparate
erhält die an Lipiden und unlöslichen Materialien gesättigt sind. Hierzu genügt es, die Kaliumhydroxidkonzentration,
die Hydrolysetemperatur oder die Einwirkungsdauer des Kaliumhydroxids zu vermindern.
Herstellung von Peptiden mit einem hohen
Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000
Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000
Zur Herstellung dieser Materialien kann man eine 0,1m Kaliumhydroxidlösung in einer Mischung aus 30%
tert-Butanol, 50% Methanol und 20% Wasser verwenden. Man rührt 1 g faseriges Elastin während 24 Stunden
bei 37° C in 11 dieser Lösung. Dann dekantiert man und
gibt frische Lösung zu. Man wiederholt diesen Vorgang, bis sich das gesamte Pulver gelöst hat Anschließend
verdampft man die flüchtigen Lösungsmittel im Rotationsverdampfer und dialysiert die Peptidlösung
gegen ein geeignetes Lösungsmittel, das das Einführen der Peptide in das gewünschte Trägermaterial ermöglicht,
beispielsweise gegen eine Propylenglykol-Wasser-Mischung.
Man erhält 0,6 g Peptide, die sich in tert-Butanol lösen, jedoch mit 1 m NaCl ausgefällt werden können.
Herstellung von Elastin-Peptiden mit einem
Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000 unter
Verwendung von Elastasen
Als Elastase verwendet man einen elastasereichen Pankreas-Extrakt beispielsweise ein Pankreaspulver,
das pro Milligramm eine Elastase-Einheit enthält. Man suspendiert 1 g faseriges Elastin in 1 1 eines 0,1m Bicarbonatpuffers
mit einem pH-Wert von 7 bis 8 und versetzt diese Suspension mit 1 mg Pankreaspulver
(wobei eine Einheit 1 μg kristalliner Pankreas-Elastase vom Schwein entspricht). Dann rührt man bei einer
Temperatur von 37° C bis zur Auflösung des Materials,
bringt den pH-Wert durch Zugabe von Im Essigsäure
auf einen Wert von etwa 4 bis 5 und dialysiert das Material gegen ein Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser
oder einen Puffer, um lösliche Salze und die Produkte mit einem Molekulargewicht von weniger als 10 000
abzutrennen.
Man erhält 0,6 g Peptide, die nach dem Auflösen bei 00C und dem Erhitzen auf etwa 40 bis 45° C mit einem
0,1m Acetatpuffer mit einem pH-Wert von 4,5 koazeviert
werden. ι ο
Das in der obigen Weise erhältliche lösliche Elastin dringt als Folge seiner Verträglichkeit mit lipidartigen
und wäßrigen Lösungsmitteln gut in die Haut ein und bewirkt dort interessante pharmakologische Wirkungen,
die die Anwendung dieser Elastin-Peptide mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000 für
kosmetische, therapeutische und insbesondere dermatopharmazeutische Zwecke ermöglichen.
Zur Verdeutlichung dieses Sachverhalts wurden die folgenden pharmakologischen Untersuchungen durchgeführt
l.Toxizität
a) Augenverträglichkeit
Die Augenverträglichkeit wurde am Kaninchen untersucht Hierzu wurde 0,1 ml einer 5%igen Lösung
von löslichem Elastin unter das untere Lid getropft Es konnte weder unmittelbar nach der Behandlung noch im
Verlaufe von 8 Tagen nach der Behandlung irgendeine Reizung des Auges festgestellt werden. jn
b) Hautverträglichkeit
Die Hautverträglichkeit wurde an der von Haaren befreiten Haut von weißen Ratten untersucht. Hierbei
wurde eine Creme auf der Grundlage von in Wasser r> emulgiertem Monodistearat von Propylenglykol verwendet,
welche 5% lösliches Elastin enthielt. Es wurde jeweils 0,5 g dieser Creme täglich auf die vorbereiteten
Hautoberflächen aufgetragen, wobei die Behandlung während 4 Wochen durchgeführt wurde. Die Bewertung
erfolgte im Vergleich zu Ratten, denen unter gleichen Bedingungen lediglich die Salbengrundlage appliziert
wurde.
Weder für die Crfcme noch für die Salbengrundlage
konnte irgendein Anzeichen einer primären Reizung 4">
oder Oberflächenaggressivität festgestellt werden.
Die histologische Untersuchung von nach Beendigung der Behandlung entnommenen Hautproben hat
keinerlei Anzeichen einer Entzündung oder einer Reizung der behandelten Haut erkennen lassen. ~>o
Vielmehr haben bestimmte Anfärbungen (mit Orceinpiro-indigo-carmin und Mallory-Heidenhain) gezeigt,
daß mehr Material, das die Färbung des Elastins annimmt, in der Lederhaut der behandelten Hautproben
enthalten ist, was darauf hinweist, daß das in den r> verwendeten Präparaten vorhandene Elastin in der
Lage ist, in die Haut der Ratten einzudringen.
IL Pharmakologische Untersuchungen
Es wurde die pharmakologische Wirkung der Creme, die 5% lösliches Elastin enthielt, einerseits an der nicht
mit einem Einschnitt versehenen Haut und andererseits an Hautnarbengewebe von Ratten untersucht, denen
man in der von Haaren befreiten Haut der Körperseite
einen Schnitt in einer Länge von 3 bis 4 cm zugeführt hat, der anschließend mit Klammern verschlossen
wurde. Die mit Einschnitten und die nicht mit Einschnitten versehenen Hautbereiche wurden während
4 Wochen durch tägliches Auftragen einer Creme oder einer Kontrollcreme, die lediglich die Salbengrundlage
umfaßte, behandelt Nach Beendigung der Behandlung wurden Proben der Haut und des Narbengewebes
zur morphologischen und biochemischen Untersuchung entnommen.
a) Morphologische Untersuchung
Die an den Narbengeweben erzielten Ergebnisse sind gleich mit jenen Ergebnissen, die man an der nicht mit
einem Einschnitt versehenen Haut erzielt das heißt das Material, das in der Weise wie Elastin angefärbt werden
kann, ist in der Lederhaut der mit Elastin behandelten Narbengewebe in größeren Mengen vorhanden, während
das Kollagen in der Lederhaut der Ratten überwiegt die lediglich mit der Salbengrundlagp
behandelt worden sind.
Andererseits ist das Bindegewebe in dem Narbengewebe der behandelten Tiere wesentlich dichter als in
dem der Kontrolltiere, obwohl die Vernarbung in beiden Fällen beendet ist.
b) Biochemische Untersuchung
Es wurden Proben des Narbengewebes in Gegenwart von C'«-Prolin inkubiert und dann mit verschiedenen
Lösungsmitteln extrahiert, um die vier Makromoleküle der Bindehaut zu trennen, nämlich lösliche Proteine,
Kollagen, Strukturglykoproteine und Elastin. Die Bestimmung der Proteine und der Hexosamine und das
Einfügen des Cu-Prolins in die verschiedenen Extrakte
ermöglicht eine Beurteilung der biosynthetischen Aktivität der behandelten Hautproben.
Aus dieser Untersuchung geht hervor, daß das Präparat eine deutliche Wirkung auf die Biosynthese
der Makromoleküle der interzellularen Hau'tmatrix ausübt. Diese Wirkung ist verschieden, je nachdem, ob
es sich um nicht mit einem Einschnitt versehene Haut oder um eine Narbe handelt. Bei der nicht mit einem
Einschnitt versehenen Haut wirkt das Produkt überwiegend auf die Biosynthese von Proteinen ein, die mit
Magnesiumchlorid extrahiert werden können (Proteoglykane und lösliche Proteine) und die mit Trichloressigsäure
extrahiert werden können (Kollagen) ein. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle I angegeben.
Tabelle I | Salbengrundlage | % | 5% lösliches Klastin | % |
4,8 mg 191 331 cpm/mg 265 vg |
11.3 40,8 3,5 |
7 mg 178 567 cpm/mg 380 ■;£ |
13,6 49 6,4 |
|
MgCI2 Proteine Radioaktivität Hexosamine |
||||
7 Fortsetzung |
27 | 23 | 908 | 8 | % |
Salbengrundlage | % | 5% lösliches Elastin | 58 2,3 1,7 |
||
Trichloressigsäure Proteine Radioaktivität Hexosamine |
26,4 mg 3 652cpm/mg 477 -je, |
62,4 0,7 1,18 |
30 mg 8 226cpm/mg 675 -ig |
||
Bei den mit Narben versehenen Hautbereichen wirkt das Produkt überwiegend aufdie Biosynthese von Proteinen
ein, die mit Guanidin (Strukturglykoproteine) und äthanolischer Kaliumhydroxidlösung (Elastin) extrahiert
werden können. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.
Tabelle II | Salbengrundlage | % | 5% lösliches Elastin | % |
Guanidin | 13,3 mg | 19,6 | 12,1 mg | 20 |
Proteine | 119 325cpm/mg | 20,6 | 90 905 tfpm/mg | 21,5 |
Radioaktivität | 208 yg | 2,7 | 495 ;jg | 3,7 |
Hexosamine | ||||
KOH-ÄtOH | 2,7 mg | 4 | 2,9 mg | 4,8 |
Proteine | 187 77Ocnm/mg | 32.4 | 187 073cpm/mg | 44,3 |
Radioaktivität | ||||
Die 5% lösliches Elastin enthaltende Creme bewirkt eine Steigerung der biosynthetischen Wirkung der
Proteine des faseriges Elastin enthakenden Extrakts.
Diese Ergebnisse ergänzen jene der morphologischen Untersuchungen und beweisen, daß das in den
Präparaten enthaltene Elastin den Elastingehalt der behandelten Narbengewebe erhöht, indem es entweder
in das Narbengewebe eindringt oder dort die Bildung von Elastin stimuliert oder indem es beides bewirkt.
Demzufolge kann das Material zur Behandlung der Haut verwendet werden, insbesondere zur Behandlung
von Wunden, Verbrennungen, aufgesprungener Haut und säwilichen Hautleiden, die eine Wiederherstellung
des Stoffwechsels der Zellen der Lederhaut und der Epidermis erforderlich machen.
III. Pharmakologische Vergleichsuntersuchungen
Zur weiteren Verdeutlichung des überraschenden technischen Fortschritts der Lehre der Erfindung
gegenüber dem Stand der Technik wurden Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen die Wirkung von
löslichem Elastin einerseits bzw. löslichem Kollagen andererseits in identischen Kosmetikgrundlagen auf die
Haut untersucht wurde.
Dazu wurden weiße Ratten des Stammes Wistar herangezogen, die jeweils auf dem Rücken-Lenden-bereich beiderseitig des Rückgrats rasiert wurden. Dann
wurde jeweils auf dem links neben der Wirbelsäule liegenden rasierten Bereich eine Kontrollsubstanz
aufgetragen, nämlich die Kosmetikgrundlage, während die rechts des Rückgrats liegenden rasierten Bereiche
mit den zu untersuchenden Präparaten behandelt wurden, nämlich der Kosmetikgrundlage, die einerseits
lösliches Elastin und andererseits lösliches Kollagen enthielt Die Produkte (Kosmetikgrundlage und kosmetische Zubereitung) wurden entweder auf die normale
Haut oder auf die mit einem Einschnitt versehene Haut über die gesamte Tiefe des Einschnitts aufgetragen,
worauf der Einschnitt mit zwei Klemmen verschlossen wurde. In dieser Weise ist es möglich, die Wirkung der
untersuchten Produkte auf die normale Haut und das neugebildete Narbengewebe zu untersuchen. In dieser
Weise wurden die Ratten während 3 Wochen mit Präparaten behandelt, die 5% lösliches Elastin bzw. 3%
lösliches Kollagen enthielten. Gegen Ende der Behandlung wurden Hautproben genommen und morphologisch
und biochemisch untersucht.
Ergebnisse
1. Morphologische Untersuchung
1. Morphologische Untersuchung
Die morphologische Untersuchung hat gezeigt daß bei den Tieren, die mit dem Elastin enthaltenden
erfindungsgemäßen Mittel behandelt worden waren, eine Ansammlung eines Materials in der Haut
festzustellen ist, das sämtliche Eigenschaften neugebildeter elastischer Fasern zeigt, wobei insbesondere die
Anfärbbarkeit des Materials mit Orcein festzuhalten ist, einem für Elastin spezifischen Farbstoff. Dieses
Material, das sich ebenso wie Elastin nach der Färbmethode von Verhoeff sowie mit Resorcinfuchsin
oder nach der Dreifarbenmethode von Masson anfärben läßt beobachtet man weder bei der Haut, die
lediglich mit der Kosmetikgrundlage behandelt worden ist noch bei der Haut die mit dem kollagenhaltigen
Vergleichsprodukt behandelt worden ist Somit zeigt die erfindungsgemäße Zubereitung eine neue Egenschaft
die bislang für kein kosmetisches Mittel beschrieben wurde, das heißt eine Stimulierung der Haut-Fibroblasten, die zu einer Neosynthese von elastischen Fasern
führt Diese Stimulierung der Haut läßt sich an einer Vermehrung der Fibroblasten in der Haut der mit dem
löslichen Elastin behandelten Ratten feststellen. Dieser Effekt läßt sich weder mit der Kosmetikgrundlage allein
noch mit dem lösliches Kollagen enthaltenden Produkt erzielen.
r>
2. Biochemische Untersuchung und Untersuchung
des Stoffwechselverhaltens
des Stoffwechselverhaltens
a) Wassergehalt
Die Wassergehalte der mit den lösliches Kollagen ι ο oder lösliches Elastin enthaltenden Zubereitungen
behandelten Haut sind sehr ähnlich dem Wassergehalt der Kontrollhaut. Es wurde der Wassergehalt gravimetrisch
über den Gewichtsunterschied zwischen dem Frischgewicht und dem Trockengewicht der Haut ι;
ermittelt, wobei die Unterschiede im Bereich von ± 2% liegen, was statistisch nicht signifikant ist.
In diesem Zusammenhang ist festzuhalten, daß die biochemische Bestimmung nicht mit biophysikalischen
Messungen, die über die Bestimmung der Resonanzfrequenz oder der Dielektrizitätskonstante der Haut
durchgeführt wurden, in Übereinstimmung steht, welch letztere den Kollagen enthaltenden Präparaten eine
hydratisierende Wirkung zuschreiben.
b) Lipidgehalt
25
Es läßt sich ein Unterschied in dem Lipidgehalt der Haut von Ratten feststellen, die mit löslichem Kollagen
bzw. löslichem Elastin behandelt worden sind. Hierzu wurden die Lipide mit einer Chloroform/Methanol-Mi- jo
schung extrahiert und gravimetrisch bestimmt, wobei sich ein Lipidgehalt bei der mit dem löslichen Elastin
behandelten Harn von 1,4%, bezogen auf das Trockengewicht, gegenüber 2,2% bei der mit löslichem Kollagen
behandelten Haut ergab.
c) Makromolekulare Zusammensetzung
der behandelten Haut
der behandelten Haut
Wenn man die Haut einer fraktionierten Extraktionsbehandlung mit einer Reihe von immer stärkeren
Lösungsmitteln unterwirft und anschließend quantitativ die Bestandteile des Bindegewebes in den erhaltenen
Fraktionen bestimmt, so lassen sich weiterhin Unterschiede zwischen der biochemischen Zusammensetzung
der mit löslichem Elastin bzw. der mit löslichem Kollagen behandelten Haut feststellen. Die folgenden
Änderungen der Zusammensetzung der Haut, die mit
Präparaten behandelt worden ist, die lösliches Elastin enthalten, lassen sich bei der Haut nicht feststellen, die
mit lösliches Kollagen enthaltenden Präparaten behan- delt worden ist:
— Eine Steigerung des Gehaltes an in Im Magnesiumchloridlösung
löslichen Proteinen von 2 bis 4%.
— Eine Verminderung um 5 bis 8% der Fraktion, die
polymeres Kollagen enthält (das in der Wärme in 5S
Trichloressigsäure löslich ist). Diese Verminderung erreicht einen. Wert von 15% in frisch gebildetem
Narbengewebe.
— Eine Steigerung um 4 bis 8% des Gehaltes des Glycoproteine, die mit 8 m Harnstofflösung extra- *°
hiert werden können.
IMe obigen Ergebnisse zeigen, daß die erfmdungsgemäße Zubereitnag, die lösliches Elastin enthält, eine
bemerkenswerte Aktivierung des Stoffwechsels der Haut mit sich bringt, nämlich eine MobflisieruBg des
polymeren Koüagens (partielle Koflagenotyse) und eine
Stimulierung der Synthese von makromolekularen Hautbestandteilen (insbesondere eine Neubildung von
Glykoproteinen). Dabei ist die Bedeutung der Glykoproteine (saure Mucopolysaccharide und Struktur-Glykoproteine)
für die Spannkraft der Haut bekannt. Mit dem Altern nimmt der Gehalt an Glykoproteinen in der
Haut ab und ihr Gehalt an stark verbrücktem, polymerem Kollagen nimmt zu. Durch die Behandlung
mit dem löslichen Elastin wird somit die Zusammensetzung der Haut im Sinne einer Verjüngung modifiziert,
indem die Anteile an polymerem Kollagen vermindert werden und der Anteil an Glykoproteinen erhöht wird.
Diese Effekte lassen sich in keiner Weise bei der Behandlung mit der lösliches Kollagen enthaltenden
Zubereitung feststellen und verdeutlichen die überraschende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen,
dermatopharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitung, die lösliches Elastin bzw. die daraus
gebildeten löslichen Peptide mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000 enthält.
Es ist somit ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Zubereitung ein Eindringen des löslichen Elastins in die
Haut ermöglicht und eine Verjüngung der Haut bewirkt.
3. Untersuchung der Penetration des löslichen
Elastins in die Haut
Elastins in die Haut
Diese Untersuchung wurde an Ratten mit einer Zubereitung durchgeführt, die radioaktiv markiertes
lösliches Elastin enthielt
Es hat sich gezeigt, daß das lösliche Elastin mit einem
Molekulargewicht zwischen 10 000 und 60 000 die Haut durchdringt und selbst 48 Stunden nach der Verabreichung
noch nicht vollständig über die Leber und die Nieren ausgeschieden worden ist.
Eine entsprechende Penetration der Haut ist bei löslichem Kollagen nicht festzustellen, dessen Molekulargewicht
etwa 300 000 beträgt
Die Untersuchung erfolgt in der Weise, daß man eine Lösung von löslichem Kollagen bzw. von löslichem
Elastin auf eine mit Dextran gefüllte Säule aufträgt, deren Porosität der der Haut sehr ähnlich ist Die
Position der Elution der Substanzen weist auf ihre Verträglichkeit mit den Poren der Haut hin. Es ist zu
beobachten, daß das lösliche Kollagen schnell aus der Säule eluiert wird, was darauf hinweist, daß die
Moleküle nicht in das Innere des Gels eindringen. Im Gegensatz dazu wird das lösliche Elastin wesentlich
später eluiert was darauf hinweist daß die Moleküle gut in das Innere des Gels einzudringen vermögen und
somit ein größeres Volumen des Lösungsmittels zu ihrer Elution benötigen. Diese Feststellung steht im Einklang
mit dem erheblichen Molekulargewichtsunterschied zwischen dem löslichen Kollagen und dem löslichen
Elastin.
Die morphologischen Untersuchungen und die Stoffwechseluntersuchungen zeigen, daß das in der
erfindungsgemäßen Zubereitung als Wirkstoff enthaltene lösliche Elastin die Haut durchdringt und auf die
biochemische Zusammensetzung der Haut einwirkt, indem sie diese-in völlig anderer Weise modifiziert als
das in gleicher Weise applizierte lösliche Kollagen (siehe die nachstehende Tabelle I, in der die erhaltenen
Ergebnisse zusammengestellt sind).'
So findet sich bei der mit löslichem Kollagen behandelten Haut keine stimulierende Wirkung auf die
Fibroblasten der Haut und auf die Neogenese von elastischen Fasern, die sich bei der Behandlung mit der
erfmdungsgemäßen Zubereitung feststellen lassen. Die-
se Tiefenwirkung des erfindungsgemäß verwendeten löslichen Elastins erklärt sich daraus, daß dieses
wesentlich besser in die Haut einzudringen vermag als das lösliche Kollagen.
Somit besitzt der in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltene Wirkstoff überraschend vorteilhafte
Eigenschaften, die dem löslichen Kollagen nicht eigen sind.
Wirkung | Lösliches Elastin | Lösliches Kollagen | Kosmetik grundlage |
Molekulargewicht | 10 000 bis 60 000 | 300 000 | - |
Penetration in der Haut | +++ | - | +++ |
Wassergehalt der Haut (Hydra tation) (Prozentsatz des Frisch- gewichts) |
64,95 bis 67,25 | 64,48 bis 66,52 | 67,16 |
Wirkung auf den Lipidgehalt | 1,4% | 2,2% | _? |
Steigerung des Glykoprotein- gehalts der Haut |
++(+4 bis 8%) | — | — |
Wirkung auf das polymere Kollagen |
Verminderung (5 bis 8%) |
— | — |
Stimulierung der Vermehrung der Fibroblasten (trophische Wirkung) |
+++ | ||
Neogenese von elastischen Fasern |
+++ | — | — |
In der Praxis enthalten die erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen insbesondere 0,01 bis 10
Gew.-% der aus Elastin gebildeten löslichen Peptide mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000, während
das lösliche Elastin in Seifen, Shampoos, Schaumbädern, Cremes, Milchpräparaten und Lotionen vorzugsweise in
Mengen von 0,01 bis 5 Gew.-% enthalten ist In pharmazeutischen Zubereitungen kann man 1 bis 10
Gew.-% der aus Elastin gebildeten löslichen Peptide mit
einem Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000 verwendea
Die folgenden Beispiele solcher Präparate dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Bei dem angegebenen
»löslichen Elastin« handelt es sich um die in der oben beschriebenen Weise aus Elastin gebildeten
löslichen Peptide mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000.
Bestandteile Menge (Teile)
Seife aus Kokosfett | 20 |
Seife aus Talg | 80 |
Titanoxid | 0,05 |
Farbstoff | 0,03 |
Duftstoff | 1 |
Wasser | 10 |
Lösliches Elastin (für Toilettenseifen) | 0,5 |
Shampoo
Natriumlaurylsulfat
Triäthadollaurylsulfat
Triäthadollaurylsulfat
10
10 Bestandteile
10 Bestandteile
Farbstoff
Duftstoff
Wasser
Lösliches Elastin
Duftstoff
Wasser
Lösliches Elastin
Schaumbad
Bestandteile
Ammoniumlaurylsulfat
Triäthanolaminlaurylsulfat Destilliertes Wasser
Farbstoff
Duftstoff
Lösliches Elastin
Cremes
a) Fettcreme
Stearin
Triethanolamin
Lanolin
Lanolin
Polyäthylenglykol
50%iges Sorbit
Polyäthylenglykolstearat
Destilliertes Wasser
Lösliches Elastin
50%iges Sorbit
Polyäthylenglykolstearat
Destilliertes Wasser
Lösliches Elastin
Menge (Teile)
0,03 1
80 0,05
Menge (Teile)
14
6 80
0,03
0,5
Menge (Tefle)
18
1,5
24
2 12
5 65
Cremes
b) Tagescreme
Bestandteile
Bestundteile
Stearin
Triäthanolamin
Paraffinöl
Spermaceti
Polyäthylenglykol
Wasser
Lösliches Elastin
Bestundteile
Stearin
Lanolin
Süßmandelöl
Propylenglykol
Triäthanolaminlaury !sulfat Wasser
Lösliches Elastin
Lotionen
a) Adstringierende Lotion
Bestandteile
Menge (Teile)
Triäthanolaminstearat 20
Glycerin 5
Polyäthylenglykolstearat 5 ι ο
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,5
Wasser 45
Lösliches Elastin 1
ii
c) Reinigungscreme
Menge (Teile)
10 2
30 15 12 40
Menge (Teilel
12
4 4
75 0,5
Chelatbildner | 0,05 |
Natriumhaltiger p-Hydroxybenzoe- | 0,05 |
säuremethylester | |
Salicylsäure | 0,03 |
Sorbinsäure | 0,03 |
Destilliertes Wasser | 70 |
Hamameliskonzentrat | 5 |
Rosenwasser | 20 |
Glycerin | 5 |
20
U)
Menge (Teile)
Bestundteile Farbstoff
Duftstoff
Lösliches Elastin
Duftstoff
Lösliches Elastin
b) Hydratisierende Lotion
Bestandteile
Rosenwasser
Orangenblütenwasser
Propylenglykol
Milchsäure
Ammoniumlauryisuifat
Farbstoff
DuftstofT Wasser
Lösliches Elastin
Talkum
Bestandteile
Feinstvermahlenes gefriergetrocknetes lösliches Elastin Magnesiumstearat
Zinkstearat
Magnesiumcarbonat
Zinkoxid
Natriumdehydroacetat
Duftstoff
Talkum
Menge (Teile)
0,05
0,5
0,3
Menge (1 eile)
15 15 42
0,1
0,2 25
Menge (Teile)
3 10
0,1
0,2 70
Beispiele für Arzneimittellormulicrungen: Behandlunescreme (Emulsion)
Bestandteile Menge (Teile)
Lösliches Elastin
Propylenglykolmonodistearat Konservierungsmittel
Destilliertes Wasser
Propylenglykolmonodistearat Konservierungsmittel
Destilliertes Wasser
5 17 0,01 ad 100 Teile
Bestandteile
Menge (Teile)
60
Lösliches Elastin
Carboxyvinylpolymeres
Konservierungsmittel
Destilliertes Wasser
3 2
0,01 ad 100 Teile
Claims (1)
- Patentanspruch:Pharmazeutische, denmatophannazeutische oder kosmetische Zubereitung auf der Grundlage von Bindegewebsbestandteilen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an aus Elastin gebildeten löslichen Peptiden mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000, erhältlich durch Hydrolyse von faserigem Elastin mit Kaliumhydroxidlösung in wäßrig-organischem Medium, wie in einer Mischung aus 30% tert-Butanol, 50% Methanol und 20% Wasser oder mit Elastasen in einer Pufferlösung und Dialysieren der Peptidmischung gegen ein Lösungsmittel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7616602A FR2353282A1 (fr) | 1976-06-02 | 1976-06-02 | Application de l'elastine et de ses derives en cosmetique |
Publications (2)
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Family
ID=9173884
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FR2533438B2 (fr) * | 1979-12-27 | 1986-03-07 | Sederma Sarl | Utilisation en cosmetologie des facteurs de croissance et d'extraits biologiques contenant ceux-ci |
JPS58192812A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-10 | Koken:Kk | 化粧用エラスチンおよびその組成物 |
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FR2540381B1 (fr) * | 1983-02-08 | 1986-05-30 | Dior Sa Parfums Christian | Procede pour stimuler la croissance des cellules; composition cosmetique, pharmaceutique et composition complementaire pour milieu de culture cellulaire appliquant ce procede |
EP0449592B1 (de) * | 1990-03-27 | 1994-11-30 | Bioelastics Research, Ltd. | Bioelastomeres Arzneimittelabgabesystem |
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1977
- 1977-05-26 DE DE19772723908 patent/DE2723908B2/de not_active Ceased
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FR2353282A1 (fr) | 1977-12-30 |
BE855287A (fr) | 1977-12-01 |
CH613618A5 (en) | 1979-10-15 |
DE2723908A1 (de) | 1977-12-15 |
FR2353282B1 (de) | 1982-04-09 |
GB1578066A (en) | 1980-10-29 |
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