DE3531002A1

DE3531002A1 - Topische, percutane, anaesthetische zusammensetzung

Info

Publication number: DE3531002A1
Application number: DE19853531002
Authority: DE
Inventors: Dermot Belfast McCafferty; David Co. Antrim Woolfson
Original assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Current assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Priority date: 1984-09-08
Filing date: 1985-08-30
Publication date: 1986-03-20
Also published as: NO853504L; NZ213325A; HUT39360A; EP0175609A3; ZW14285A1; IS3035A7; GB2163956B; JPS6185316A; AU581246B2; OA08158A; CH666815A5; GR852142B; ATE73352T1; EP0175609B1; GB2163956A; AU4700685A; PT81079A; PT81079B; IT8548529A0; EP0175609A2

Description

Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11668/85 - Seite 3

Beschreibung

Die Erfindung betrifft topische, percutane Zusammensetzungen/ insbesondere mit einem Gehalt an Amethocain.

Amethocain (2-Dimethylaminoethyl-p-butyl-aminobenzoat) wird in topischen Zusammensetzungen für die Oberflächenanästhesie verwendet. Topische, percutane Anästhetika, bei denen das unästhetische Mittel das Stratum corneum durchdringen soll, weisen eine Anzahl von Nachteilen auf:

1. Es sind hohe Konzentrationen (bis zu 33 %) des Arzneimittels erforderlich;

2. die vorbekannten Zusammensetzungen ergeben unakzeptable Nebeneffekte;

3. die vorbekannten Zusammensetzungen erfordern die Verwendung von abdeckenden Verbänden;

4. die vorbekannten Zusammensetzungen benötigen längere Zeit, um eine wirksame percutane Anästhesie auszubilden.

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Bisher hat man Amethocain in folgenden Lösungsmitteln verteilt: Ethanol oder Isopropy!alkohol (45 %), Glycerin (1Q %) und Wasser (45 %) oder in hydrophilen Tinkturen (95 %), Petrolatum (95 %) oder DMSO (Dimethylsulfoxid). Die Ethanol oder Isopropylalkohol, Glycerin und Wasser enthaltenden Formulierungen zeigen die Neigung, sehr beweglich zu sein; daher ist eine Abgrenzung des Auftragungsortes schwierig. Weiterhin haben diese Lösungen lediglich eine begrenzte Stabilität. Die anderen Formulierungen leiden unter den gleichen Nachteilen. Formulierungen, die hydrophile Tinkturen enthalten oder Petrolatum, verzögern das Einsetzen der anästhetischen Wirkung; dabei verursachen Zusammensetzungen, die DMSO enthalten, schmerzhafte Risse in der Hautoberfläche,

Gemäß einem Gesichtspunkt der Erfindung wird eine Zusammensetzung für die topische Anwendung zur Verfügung gestellt,, die folgendes enthält; Amethocain, ein wässriges Gelierungsmittel und Wasser, in dem sich die genannten Gele ausbilden; das Amethocain wird im wesentlichen vollständig als diskontinuierliche Festphase zurückgehalten, wobei das Amethocain in dieser Zusammensetzung vor einer Hydrolyse während der Lagerung geschützt wird. Wenn die Zusammensetzung jedoch auf die Haut aufgetragen wird, schmilzt das Amethocain und steht für die Sorption zur Verfügung.

Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine Zusammensetzung als topisches pereutanes Anästhetikum zur Verfügung gestellt, die ein Anästhetikum, ein wässriges Gelierungsmittel zur Stabilisierung desselben und Wasser enthält, wobei die Zusammensetzung so gewählt ist, daß bei der Anwendung das Anästhetikum schmilzt und sich in dem Gel zur Förderung der Penetration verteilt.

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Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Erzeugung einer topischen percutanen Anästhesie durch Aufbringen einer wirksamen Menge der obengenannten Zusammensetzung auf einen intakten Hautbereich.

Die Erfindung ist auf eine Amethocain enthaltende Zusammensetzung gerichtet, die sich wenig oder überhaupt nicht nach der Aufbringung auf die Hautoberfläche ausbreitet. Die Formulierung wird durch das Aufbringen eines geeigneten, nicht-absorbierenden, abdeckenden oder nicht-abdeckenden Verbandes geschützt und wird mit der Haut mindestens für eine Zeitspanne von 20 Minuten in Berührung gelassen. Danach wird der Verband und die Zusammensetzung entfernt, bevor die chirurgische Operation stattfindet. Die Zusammensetzung bewirkt einen ausgeprägten anästhetischen Efffekt, der ausreichend tief ist, um die darunterliegenden Nociceptoren (Schmerzrezeptoren) zu blockieren. Es ist daher möglich, Hautgrafts in voller Dicke der Haut schmerzlos zu entfernen, die Haut durch Injektionsnadeln (z.B. zur Venenpunktur) zu penetrieren oder andere kleinere chirurgische Eingriffe vorzunehmen. Die Zusammensetzung der Erfindung macht den Einsatz einer lokalen Infiltrationsanästhesie unter diesen Umständen entbehrlich und kann auch leicht von nicht-medizininischem Personal aufgebracht werden.

Die Amethocain enthaltende Zusammensetzung der Erfindung für die topische percutane Anästhesie kann zwischen 1 und 7 %, vorzugsweise 4 %, Amethocain, dispergiert in einem wässrigen Gel z.B. aus 0,5 bis 2 % Carbomer oder 3 bis 10 % Methylcellulose und 81 bis 94,5 % Wasser enthalten. Die genannten Prozentsätze sind als Gewichtsprozente, berechnet auf das Gesamtgewicht

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der Zusammensetzung, ausgedrückt. Das pulverförmige Amethocain ist in dem. Gel verteilt, welches keine äußere lipophile Phase enthalten soll. Die große Kristallstruktur in der viskosen Gelmatrix stabilisiert Amethocain, indem, sein? Auflösung vexzögert und in der Folge die alkalische Hydrolyse der Estergruppe verzögert wird, und zwar unter der Voraussetzung einer Temperatur von, nicht mehr als 30 ⁰C. Amethocain schmilzt etwa bei 41 ⁰G; in der Zusammensetzung der Erfindung ist sein Schmelzpunkt jedoch auf 30-32 ⁰C herabgesetzt. Die Hauttemperatur beträgt gewöhnlich 32 ⁰C. Wenn die Zusammensetzung auf die H^utobe^flache aufgetragen wird, schmelzen die großen Amethocain-Krigtalle allmählich und verteilen sich als kleine öltröpfchen in dem Gel. Amethocain liegt daher in molekularer Form vor. Unter der Voraussetzung, daß keine andere lipophile Phase vorhanden ist, können diese öltröpfchen die Haut und die darunterliegenden Strukturen wirksam durchdringen. Die Anwesenheit von äußeren lipophilen Phasen erfordert größere Konzentrationen an Amethocain, wenn ein ähnlicher therapeutischer Effekt erreicht werden soll. Es ist nicht erforderlich, daß den Zusammensetzungen ein Konservierungsmittel beigegeben wird, und zwar yeqen der dem Amethocain eigenen antimikrobischen Eigenschaften,

Die Zusammensetzung der Erfindung kann mittels ü^;bli-cher Arbeitsverfahren hergestellt werden. So kann man Amethocain z.B. dem gebildeten Carbomer- oder Methylcellulosegel zusetzen und anschließend gründlich mischen. Alternativ kann man das Natriumsalz des Carbomersnach den Angaben des Herste 1|#2-§ einsetzen. Unter diesen Umständen kann die Zusammensetzung wie beschrieben hergestellt werden. Man kann auch Amethocain in Wasser geben und dort dispergieren, worauf man das Natriumsalz von Carbop.ol zusetzt und die Zusammensetzung gründlich mischt, bis sich das Gel ausgebildet hat.

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Der Begriff Carbomer ist ein Generic für synthetische Acrylsäurepolymere hohen Molekulargewichts, die mit Allylsucrose quer-vernetzt sind und 56 bis 68 % Carbonsäuregruppen enthalten. Ein typisches Carbomer-Produkt ist unter der Bezeichnung Carbopol 934 im Handel.

Im folgenden werden bevorzugte Formulierungen der Erfindung wiedergegeben:

Beispiel 1.

Die folgenden Komponenten werden in der bereits beschriebenen Weise zusammengemischt:

Amethocain	934	4,0
Natrium-Carbopol		1,2
Wasser		94,8
Beispiel 2.
Amethocain	450	4,0
Methylcellulose		7,0
Wasser	89,0

Die Zusammensetzungen der Erfindung werden auf die intakte Haut aufgetragen, und zwar in einer dicken Schicht, die anschließend durch ein nicht-absorbierendes Verbandsmaterial abgedeckt wird. Man beläßt die Zusammensetzung mindestens 20 Minuten oder bis zu einer Stunde an ihrem Platz, vorzugsweise 30 Minuten, wonach man den Verband und die Zusammensetzung entfernt. Zu diesem Zeitpunkt hat sich bereits ein vollständiger anästhetischer Effekt eingestellt oder erfordert gegebenenfalls noch eine weitere Zeitspanne (bis zu 50 Minuten), und zwar in Abhängigkeit von

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den individuellen Gegebenheiten/ tun sich vollständig zu entwickeln. Der anästhetische Effekt verbleibt zwischen 2 und 8 Stunden/ und zwar wiederum in Abhängigkeit vor individuellen Gegebenheiten.

Claims

GLAWE, DELFS, MOLL APARTER - PATENTANWÄLTE

ZUGEUSSEhE VERTRETER BSM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

RICHARD GLAWE KLAUS DELFS

Dr.-Ing. Dipl.-Ing.

WALTER MOLL ULRICH MENGDEHL

, _A _, Dipl.-Phys. Dr. rer. nat. Dipl.-Chem. Dr. rer. nat.

Societe α Etudes ulrichglawe heinrichniebuhr

Scientif iques et Dipl.-Phys. Dr. rer. nat. Dipl.-Phys. Dr. phil. habil.

Industrielles de

-*- Ile-de-France ₈₀₀₀ Mü_nch_en 26 2OOO Hamburg 13

Postfach 26 01 62 Postfach 25 70

Topische perCUtane, Liebherrstraße 20 Rothertbaumchaussee

anästhetische Zusammensetzung Tel.(089)226548 Tel.(040)41020oe

Telex 5 22 505 Telex 212 921 Telefax (089) 22 39 38 Telefax (040) 45 89 84

ρ 11668/85 M/kö/MH

HAMBURG

Patentansprüche

1 . Topische, percutane anästhetische Zusammensetzung, gekenn- "( zeichnet durch ein Anästhetikum, ein wässriges Gelierungs- \ mittel zur Stabilisierung des Anästhetikums und Wasser, wobei bei seiner Anwendung das Anästhetikum schmilzt und sich unter Förderung der Penetration in dem Gel verteilt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Anästhetikum Amethocain ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch

1 bis 7 Gew.-% des Anästhetikums, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 0,5 bis 10 Gew.-% eines wässrigen Gelierungsmittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 11668/85 - Seite 2
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das wässrige Gelierungsmittel ein Carbomer ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch 0,5-2 Gew.-% Carbomer, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das wässrige Gelierungsmittel Methylcellulose ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch

3 bis 10 Gew.-% Methylcellulose, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch

81 bis 94,5 Gew.-% Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
10. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 für die topische Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß man Amethocain, ein wässriges Gelierungsmittel und Wasser zusammenmischt, wobei sich das Gel in dem Wasser ausbildet, und das Amethocain vollständig als diskontinuierliche feste Phase zurückgehalten wird, so daß es während der Lagerung vor Hydrolyse geschützt wird und während der Anwendung auf der Haut schmilzt und für die Adsorption zur Verfügung steht.