WO2003055465A1 - Zubereitung zur oberflächenanästhesie der haut - Google Patents

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WO2003055465A1
WO2003055465A1 PCT/EP2002/014651 EP0214651W WO03055465A1 WO 2003055465 A1 WO2003055465 A1 WO 2003055465A1 EP 0214651 W EP0214651 W EP 0214651W WO 03055465 A1 WO03055465 A1 WO 03055465A1
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preparation
preparation according
microemulsion
fatty acid
ethoxylated
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PCT/EP2002/014651
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Bernd Müller
Claudia Christiansen
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Pharmatech Gmbh
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics

Definitions

  • the present invention relates to a locally anesthetically active preparation which contains a local anesthetic and is present as a microemulsion.
  • the preparation is applied superficially to the skin or mucous membrane (applied cutaneously).
  • the invention relates to a method for producing a locally anesthetically active preparation and to the use of a microemulsion in a method for producing a locally anesthetically active preparation.
  • the surface anesthesia of the skin has a wide range of applications both for interventions that are associated with • skin damage and for painful skin diseases. Interventions in the skin system represent, for example, laser treatments or the removal of age warts. Diseases of the skin that require the use of surface-anesthetic preparations range from the containment of a simple itch to pain relief in herpes zoster.
  • One problem is that anesthetics don't just penetrate the skin. They are therefore not able to overcome the skin barrier in sufficient concentration that normal application systems such as ointments, emulsions and lotions are ineffective. For this reason, sterile solutions that are to be administered subcutaneously are often used for rapid surface anesthesia. Since this is associated with an unpleasant injection, there was no lack of considerations as to how the classic application systems such as ointments or emulsions can be used.
  • thermodynamic activity of an active substance with the melting point and thus with the size of its
  • EP-A-0 002 425 discloses that binary mixtures of surface anesthetics can give eutectic mixtures; for example the mixture of lidocaine and prilocaine, which is liquid even below the skin temperature of 32 ° C (A. Nyquist-Mayer, A.F. Brodin, S.G. Frank, J. Pharm. Sei. 1986, 75, 365). If the eutectic mixture is incorporated into an oil and this is emulsified in an aqueous phase, the product is effective (A. Nyquist-Meyer, A.F. Brodin, S.G. Frank, J. Pharm. Sei., 1985, 1192). Such a preparation on the
  • EP-A-0 002 425 discloses further eutectic mixtures, including a eutectic mixture of tetracaine and lidocaine.
  • An effect of the eutectic mixture of tetracaine with lidocaine corresponding to the local anesthetic action of the eutectic mixture of lidocaine and prilocan (EMLA) is not disclosed in EP-A-0 002 425.
  • EP-A-0 152 945 and DE-A-32 12 053 it is also known from EP-A-0 152 945 and DE-A-32 12 053 to release active ingredients from a microemulsion.
  • active ingredients are released by the cutaneous use of a preparation, for example antimycotics, cytostatics, antibiotics, antivirals and chemotherapeutics, which do not necessarily have to act quickly (for example within less than an hour) (EP-A-0 152 945, page 13, lines 4-10).
  • the object of the present invention was therefore to provide a locally anesthetically active preparation which does not necessarily have to contain several active ingredients.
  • preparations should be developed which are based on active substances, of which no active substance eutectics are known.
  • preparations for local anesthesia that, especially with a small amount of active ingredient, can work particularly reliably within a short time.
  • a preparation according to the invention contains a microemulsion base and at least one local anesthetic active ingredient. The preparations are applied cutaneously.
  • microemulsion has the meaning that the term “multi-component stem” has in EP-A-0 152 945.
  • the preparation is present without a hydrophilic phase, as already described in EP-A-0 152 945.
  • the preparation contains an active ingredient and a lipophilic phase.
  • a preparation according to the invention is thus in the form of a microemulsion and contains at least one lipophilic phase and at least one active ingredient.
  • a preparation according to the invention is in the form of a microemulsion and, in addition to the active ingredient (s), contains both a lipophilic and a hydrophilic phase.
  • the invention relates to a method for producing a locally anesthetically active preparation, which is characterized in that at least one local anesthetic is incorporated into a microemulsion base.
  • the invention also relates to the use of a microemulsion base in a method for producing a locally anesthetically active preparation. Preferred embodiments are the subject of the subclaims.
  • the local anesthetic is preferably selected from benzocaine, lidocaine, prilocaine, tetracaine, mepivacaine, bupivacaine, procaine, articaine, ropivacaine and mixtures thereof.
  • a preferred preparation contains only a single local anesthetic.
  • a preferred lipophilic phase contains a surfactant mixture and optionally one or more oils.
  • surfactant mixtures of surfactant and co-surfactant and oils which can be used in preparations according to the invention are known from EP-A-0 152 945 and DE-A-32 12 053.
  • Preferred surfactant mixtures consist of a) at least one surfactant with an HLB of more than 8 and b) at least one cosurfactant with an HLB of less than 8.
  • Particularly preferred surfactants are ethoxylated ⁇ orbitan fatty acid esters, ethoxylated glycerides, ethoxylated fatty acid esters and ethoxylated ethers.
  • Suitable surfactants are, in particular, ethoxylated glycerides of the polyol glyceryl cocoate type, Pol glycerol oleate, polyol monoglycerol dinoleate and ethoxylated mono-, di- and triglycerides from saturated and unsaturated C 8 - to C 18 -fatty acids in question.
  • Polyethylene glycol cholesterol and polypropylene glycol esters and ethers with saturated and unsaturated C 8 to C 18 fatty acids and fatty alcohols can also be used, for example PEG-23 lauryl alcohol, PEG-40 hydrogenated castor oil, PPG-1-PEG-9 Lauryl glyceride and PEG-20 oleate.
  • Sorbitan fatty acid esters, glycerides, fatty acid esters and ethers are particularly preferred as co-surfactants.
  • the glycerol derivatives which are also used as surfactants are used as co-surfactants, but in non-ethoxylated form or in low ethoxylated form, i.e. 4 to 10 moles of ethylene oxide per total molecule, e.g. PEG-7-glceryl cocoate, PEG-6-caprylic / capric acid glyceride, polyglycerol oleate, furthermore ethers and esters of glycols and alcohols or fatty acids such as e.g. Ethylene glycol monoethyl ether and propylene glycol laurate.
  • Preferred oils are quick penetrating oils. They are particularly preferably selected from liquid waxes, paraffin hydrocarbons, glycerides, ethoxylated fatty acid esters, Guerbet alcohols, in particular oleic acid oleyl esters, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, polydecene, squalane, squalene, short- or medium-chain triglycerides, castor oil, PEG-glycerol and hydroxyethylated 2-ocytyldodecanol.
  • oils are disclosed in EP-A-0 152 945 on page 8, particularly preferred are octylcyclohexane, oleic acid dodecyl ester, dibutyl adipate, dicaprylyl carboant, myristyl myristate and coco-caprylate / capate.
  • the surfactant mixture makes up 10 to 95% by weight of the lipophilic phase.
  • a preferred preparation according to the invention has a hydrophilic phase and a lipophilic phase.
  • the hydrophilic phase preferably contains water and / or optionally one or more low molecular weight aliphatic alcohols, preferred low molecular weight aliphatic alcohols being ethanol and isopropanol.
  • the term low molecular weight aliphatic alcohol denotes straight-chain or branched aliphatic Ci-C ⁇ alcohols.
  • the hydrophilic phase preferably makes up 0.5 to 90% by weight of the preparation, based on the total mass of lipophilic and hydrophilic phase, preferably 10 to 85% by weight, in particular 20 to 80% by weight.
  • the preparation according to the invention is preferably buffered and has a pH in the weakly basic, such as 7 to 10, preferably 8 to 9.
  • a preparation according to the invention can contain auxiliaries.
  • auxiliaries are disclosed in EP-A-0 152 945 on page 12 in lines 1-9.
  • a preferred preparation according to the invention contains one or more thickeners, for example those of the acrylate type (polyacrylic acid) or the glycol type (e.g. polyoxyethylene propylene glycol dioleate).
  • the small amount of water which may be introduced when the pH is adjusted does not count as a constituent of a hydrophilic phase, but rather as an auxiliary.
  • the invention it is possible to formulate locally anesthetically active preparations which bring about greater pain relief than the product which is based on a eutectic mixture of local anesthetics.
  • a preparation with tetracaine which means that in treated areas, needle pricks can no longer cause any sensation of pain at all.
  • compositions according to the invention act faster, the maximum effect (pain minimum) is already reached after about 45 minutes, compared to 60 minutes in the preparation of the prior art (EMLA (R)).
  • preparations according to the invention do not necessarily presuppose the presence of active ingredient mixtures.
  • microemulsion bases shown in Table III were used. Table III
  • the constituents of the corresponding lipophilic phases were first added to one another and mixed by stirring at room temperature. Then isopropanol and optionally water were added, giving clear to slightly opalescent phase systems.
  • This microemulsion base was adjusted to a pH of about 9.0 with a small amount of 2N NaOH. (In the case of the anhydrous preparation, about 100 ⁇ l of 2N NaOH were added to each 10 ml of the anhydrous preparation DO.)
  • B benzocaine
  • L lidocaine
  • T tetracaine
  • the preparations were applied to an approximately 10 cm skin area, the amount applied directly to the skin being 0.2 g.
  • the preparations were fixed with a 3 x 3.5 cm ES compress.
  • the compress was additionally impregnated with 1.0 g of the respective preparation.
  • the subjects' sensitivity to pain was checked at the treated areas using small needle pricks.
  • the test subjects were asked to rate their pain sensation on a pain degree scale in percent, where 0 means no pain and 100 means serious pain.
  • FIG. 1 therefore compares the sensitivity to pain of the preparations containing benzocaine after 45 minutes of application to those of 60 minutes of application of the EMLA ® cream.
  • a preparation according to the invention with the microemulsion base D has approximately the same effect both with low and with a high water content
  • the saturation concentration was higher, which on the one hand increased the concentration of active substance in the preparation and resulted in an increased concentration gradient. Secondly, the saturation curve was steeper due to the high saturation concentration in the preparation. This led to an increased supersaturation and thus to a forced penetration into the skin. A high concentration of the local anesthetic was therefore quickly present at the site of action.
  • FIG. 2 shows the results of pain degree examinations with tetracaine-containing preparations according to the invention.
  • preparation E10 + T had the strongest effect, there was a 100% feeling of numbness, the effect lasting about 3 hours.
  • preparation D80 + T the concentration of tetracaine in the finished preparation was only about 10%, which explains the weaker effect.
  • the pain-relieving effect is still as strong as with the commercially available product based on a mixture of active ingredients.

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Abstract

Lokalanästhetisch wirksame Zubereitung zur kutanen Applikation, die ein Lokalanästhetikum enthält und als Mikroemulsion vorliegt; sowie Verfahren zur Herstellung einer lokalanästhetisch wirksamen Zubereitung.

Description

Zubereitung zur Oberflächenanästhesie der Haut
Die vorliegende Erfindung betrifft eine lokalanasthetisch wirksame Zubereitung, die ein Lokalanasthetikum enthält und als Mikroemulsion vorliegt. Die Zubereitung wird oberflächlich auf die Haut oder Schleimhaut aufgetragen (kutan appliziert) . Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer lokalanasthetisch wirksamen Zubereitung sowie die Verwendung einer Mikroemulsion in einem Verfahren zur Herstellung einer lokalanasthetisch wirksamen Zubereitung.
Die Oberflächenanästhesie der Haut hat sowohl bei Eingriffen, die mit • Hautschädigungen verbunden sind, als auch bei schmerzenden Erkrankungen der Haut ein breites Anwendungsgebiet. Eingriffe in das System Haut stellen z.B. Laserbehandlungen oder die Entfernung von Alterswarzen dar. Erkrankungen der Haut, die die Anwendung von oberflächenanästhesierenden Zubereitungen erfordern, reichen von der Eindämmung eines einfachen Juckreizes bis hin zur Schmerzlinderung bei Herpes zoster. Ein Problem besteht darin, dass Anästhetika nicht einfach in die Haut penetrieren. Sie sind somit selbst nicht in der Lage, in ausreichender Konzentration die Hautbarriere zu überwinden, so dass die normalen Applikationssysteme wie Salben, Emulsionen und Lotionen unwirksam sind. Deshalb werden zur schnellen Oberflächenanästhesie häufig sterile Lösungen eingesetzt, die subkutan zu applizieren sind. Da dies mit einer unangenehmen Injektion verbunden ist, hat es nicht an Überlegungen gefehlt, wie die klassischen Applikationssysteme wie Salben oder Emulsionen eingesetzt werden können.
Es ist bekannt, lokalanasthetisch wirksame Zubereitungen für kutane Anwendungen herzustellen, die eine gute Wirksamkeit zeigen. Ein bis heute gültiger Ansatz wird in der EP-A-0 002
425 beschrieben. Hierbei werden in der Zubereitung eutektische
Gemische von zwei lokalanästhetischen Wirkstoffen eingesetzt.
Es ist bekannt, dass die thermodynamische Aktivität eines Wirk- Stoffes mit dem Schmelzpunkt und damit mit der Größe seiner
Sättigungslöslichkeit korreliert (T. Higuchi, J. Soc . Cos et .
Chem. 11, 1960, 85 bis 97; A.F. Brodin, A. Nyquist-Mayer, T.
Wadstein, R. Forslund, F. Broberg, J. Pharm. Sei. 1984, 73,
481) . Je niedriger der Schmelzpunkt eines Wirkstoffs (eines Wirkstoffgemischs ) ist, desto höher ist in der Regel seine
Sättigungslöslichkeit und damit seine Penetrationsrate.
In der EP-A-0 002 425 wird offenbart, dass binäre Mischungen von Oberflächenanästhetika eutektische Gemische ergeben können; zum Beispiel das Gemisch von Lidocain und Prilocain, das sogar unterhalb der Hauttemperatur von 32 °C flüssig ist (A. Nyquist- Mayer, A.F. Brodin, S.G. Frank, J. Pharm. Sei. 1986, 75, 365). Wird das eutektische Gemisch in ein Öl eingearbeitet und dieses in einer wässrigen Phase emulgiert, ergibt sich ein gut wirk- sames Produkt (A. Nyquist-Meyer, A.F. Brodin, S.G. Frank, J. Pharm. Sei., 1985, 1192). Eine derartige Zubereitung auf der
Basis eines eutektischen Gemischs von Lidocain mit Prilocain
(H) wird in Deutschland unter der Bezeichnung EMLA vertrieben. Die
Anwendung des Produkts hat jedoch gezeigt, dass es erst etwa eine Stunde nach Applikation unter Okklusion eine ausreichende lokalanästhetische Wirkung entfaltet (G. Wagner, A. Barghorn, Pharmakologische Grundlagen und klinische Anwendungsmöglichkeiten in der Dermatologie und Pädiatrie, 2. Auflage 1994, Acris- Verlag München) . Diese lange sogenannte Lag-Phase ist aber beispielsweise bei Laserbehandlungen für den Ablauf in einer Arztpraxis äußerst hinderlich. Darüber hinaus ist auch eine rasche Schmerzlinderung nicht möglich.
Von dem konkreten Handelsprodukt EMLA abgesehen ist die Verwendung eutektischer Gemische auch grundsätzlich ein unbefriedigender Ausgangspunkt für das Formulieren von oberflächenan- ästhetischen Zubereitungen:
1. Gemische von Wirkstoffen sind für viele Anwendungen unerwünscht, weil bereits eine allergische Reaktion gegenüber einem der Wirkstoffe dafür ausreicht, dass die Zubereitung nicht verwendet werden kann. Darüber hinaus werden bekanntlich bei Wirkstoffkombinationen allergische Reaktionen un- abhängig von der Frage beobachtet, ob die einzelnen Wirkstoffe eine allergische Reaktionen hervorrufen.
2. Es gibt einige lokalanästhetische Wirkstoffe (Lokalanästhe- tika) , die keine eutektischen Gemische bilden.
In der EP-A-0 002 425 sind neben dem eutektischen Gemisch von Lidocain und Prilocain weitere eutektische Gemische offenbart, unter anderem ein eutektisches Gemisch von Tetra- cain und Lidocain. Eine der lokalanästhetischen Wirkung des eutektischen Gemischs von Lidocain und Prilocan (EMLA) entsprechende Wirkung des eutektischen Gemischs von Tetracain mit Lidocain ist in der EP-A-0 002 425 nicht offenbart.
In Vorversuchen für die vorliegende Erfindung wurde nun gefunden, dass durch Einarbeiten eines eutektischen Gemischs von Tetracain und Lidocain in ein Öl auch bei Herstellung einer Emulsion mit Wasser keine oberflächenanästhesierende Zubereitung erhalten werden kann. Selbst bei der Verwendung von gut penetrierenden Flüssigkeiten wie Squalan bei der Herstellung einer solchen Zubereitung konnte keine oberflächenanästhesierende Wirkung gefunden worden. Erst wenn die Wasserphase in einer solchen O/W-Zubereitung auf einen pH- Wert von etwa 9 eingestellt wird, setzt die oberflächenanästhesierende Wirkung ganz langsam ein. Der Wirkungsein- tritt liegt jedoch zeitlich immer in der Größenordnung des
CR)
Produkts EMLA (etwa 1 Stunde), auch wenn besonders gut penetrierende Öle verwendet werden. Die Formulierung schneller wirkender Zubereitungen scheint demzufolge auf der Grundlage von eutektischen Gemischen nicht möglich zu sein.
Es ist außerdem aus der EP-A-0 152 945 und der DE-A-32 12 053 bekannt, Wirkstoffe aus einer Mikroemulsion freizusetzen. In diesen beiden Dokumenten werden jedoch Wirkstoffe durch kutane Anwendung einer Zubereitung freigesetzt, beispielsweise Anti- mykotika, Zytostatika, Antibiotika, Virostatika und Chemothera- peutika, die nicht zwangsläufig schnell (z.B. innerhalb von weniger als einer Stunde) wirken müssen (EP-A-0 152 945, Seite 13, Zeilen 4-10) .
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand demzufolge darin, eine lokalanasthetisch wirksame Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die nicht zwangsläufig mehrere Wirkstoffe enthalten muss. Darüber hinaus sollten Zubereitungen entwickelt werden, die auf Wirkstoffen basieren, von denen keine Wirkstoffeutektika bekannt sind. Letztendlich bestimmt immer ein Bedürfnis nach Zubereitungen zur Lokalanästhesie, die, eventuell bei geringer Wirkstoffmenge, innerhalb kurzer Zeit besonders zuverlässig wirken.
Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, dass lokalanästhetische Wirkstoffe (Lokalanasthetika) aus Zubereitungen freigesetzt werden können, die als Mikroemulsion vorliegen. Eine erfindungsgemäße Zubereitung enthält eine Mikroemulsionsgrundlage und mindestens einen lokalanästhetischen Wirkstoff. Die Zubereitungen werden kutan appliziert.
In einer ersten, allgemeinen Aus führungsform hat der Begriff "Mikroemulsion" die Bedeutung, die der Begriff "Mehrkomponen- tens stem" in der EP-A-0 152 945 hat.
Dies bedeutet, dass in dieser allgemeinen Ausführungs form die Zubereitung ohne eine hydrophile Phase vorliegt, wie es bereits in der EP-A-0 152 945 beschrieben ist. In dieser erfindungs- gemäßen Ausführungsform enthält die Zubereitung Wirkstoff und eine lipophile Phase.
Eine erfindungsgemäße Zubereitung liegt also als Mikroemulsion vor und enthält mindestens eine lipophile Phase und mindestens einen Wirkstoff.
In einer zweiten, spezielleren und bevorzugten Ausführungsform liegt eine erfindungsgemäße Zubereitung als Mikroemulsion vor und enthält neben dem (oder den) Wirkstoff (en) sowohl eine lipophile als auch eine hydrophile Phase.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer lokalanasthetisch wirksamen Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens ein Lokalanasthetikum in eine Mikroemulsionsgrundlage eingearbeitet wird. Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer Mikroemulsionsgrundlage in einem Verfahren zur Herstellung einer lokalanasthetisch wirksamen Zubereitung. Bevorzugte Ausführungs for- men sind Gegenstand der Unteransprüche.
Das Lokalanasthetikum ist vorzugsweise ausgewählt aus Benzo- cain, Lidocain, Prilocain, Tetracain, Mepivacain, Bupivacain, Procain, Articain, Ropivacain und Mischungen derselben. Eine bevorzugte Zubereitung enthält lediglich ein einziges Lokalanasthetikum .
Eine bevorzugte lipophile Phase enthält ein Tensidgemisch und gegebenenfalls ein oder mehrere Öle. In erfindungsgemäßen Zube- reitungen verwendbare Tensidgemische aus Tensid und Co-tensid sowie Öle sind aus der EP-A-0 152 945 und der DE-A-32 12 053 bekannt. Bevorzugte Tensidgemische bestehen aus a) mindestens einem Tensid mit einem HLB von mehr als 8 und b) mindestens einem Kotensid mit einem HLB von weniger als 8.
Als Tenside sind ethoxylierte Ξorbitanfettsäureester , ethoxy- lierte Glyceride, ethoxylierte Fettsäureester und ethoxylierte Ether besonders bevorzugt. Als Tenside kommen insbesondere ethoxylierte Glyceride des Typs Polyolglycerylcocoat , Pol oldi- glycerololeat , Polyolmonoglycerollinoleat und ethoxylierte Mono-, Di- und Triglyceride aus gesättigten und ungesättigten C8- bis C18-Fettsäuren in Frage. Ferner können Polyethylengly- kolester und Polypropylenglykolester und -ether mit gesättigten und ungesättigten C8- bis C18-Fettsäuren und -Fettalkoholen eingesetzt werden, z.B. PEG-23-Laurylalkohol, PEG-40-hydriertes Rizinusöl, PPG-l-PEG-9-Laurylglycerid und PEG-20-Oleat .
Als Co-tensid sind Sorbitanfettsäureester , Glyceride, Fettsäu- reester und Ether besonders bevorzugt. Als Co-tenside werden insbesondere die Glycerinderivate verwendet, die auch als Tenside eingesetzt werden, allerdings in nicht-ethoxylierter Form oder in niedrig ethoxylierter Form, d.h. 4 bis 10 mol Ethylen- oxid pro Gesamtmolekül, z.B. PEG-7-Glcerylcocoat , PEG-6-Ca- pryl/Caprinsäureglycerid, Polyglycerololeat, ferner Ether und Ester von Gl kolen und Alkoholen bzw. Fettsäuren wie z.B. Di- ethylenglykolmonoethylether und Propylenglykollaurat .
Bevorzugte Öle sind schnell penetrierende Öle. Besonders bevor- zugt sind sie ausgewählt aus flüssigen Wachsen, Paraffinkohlenwasserstoffen, Glyceriden, ethoxylierten Fettsäureestern, Guer- bet-Alkoholen, insbesondere Ölsäureoleylester , Isopropylmyris- tat, Isopropylpalmitat , Polydecen, Squalan, Squalen, kurz- oder mittelkettigen Triglyceriden, Ricinusöl, PEG-Glycerolcocoat und hydroxyethyliertem 2-Ocytyldodecanol . Bevorzugte Öle sind in der EP-A-0 152 945 auf Seite 8 offenbart, insbesondere bevorzugt sind die Octylcyclohexan, Ölsäuredodecylester, Dibutyladi- pat, Dicaprylylcarboant , Myristylmyristat und Coco-Caprylat/Ca- prat . In einer bevorzugten Ausführungsform macht das Tensid- gemisch 10 bis 95 Gew.% der lipophilen Phase aus.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung weist eine hydrophile Phase und eine lipophile Phase auf. Bevorzugt enthält die hydrophile Phase Wasser und/oder gegebenenfalls einen oder mehrere niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wobei bevorzugte niedrigmolekulare aliphatische Alkohole Ethanol und Iso- propanol sind. Dabei bezeichnet der Begriff niedrigmolekularer aliphatischer Alkohol geradkettige oder verzweigte aliphatische Ci-Cή-Alkohole. Die hydrophile Phase macht bevorzugt 0,5 bis 90 Gew.% der Zubereitung aus, bezogen auf die Gesamtmasse von lipophiler und hydrophiler Phase, bevorzugt 10 bis 85 Gew.%, insbesondere 20 bis 80 Gew.%.
Die erfindungsgemäße Zubereitung liegt bevorzugt gepuffert vor und weist einen pH-Wert im schwach basischen auf, wie 7 bis 10, bevorzugt 8 bis 9.
Neben den lipophilen und gegebenenfalls der hydrophilen Phase und dem Wirkstoff kann eine er indungsgemäße Zubereitung Hilfsstoffe enthalten. Beispielhafte Hilfsstoffe sind in der EP-A-0 152 945 auf Seite 12 in den Zeilen 1-9 offenbart. Beispielsweise enthält eine bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung einen oder mehrere Verdicker, zum Beispiel solche des Acrylat- Typs (Polacrylsäure) oder des Glykol-Typs (z.B. Polyoxyethylen- propylenglykoldioleat) . Dabei gilt die geringe Menge Wasser, die gegebenenfalls bei der Einstellung des pH-Werts eingebracht wird, bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung nicht als Bestandteil einer hydrophilen Phase, sondern als Hilfsstoff.
Erfindungsgemäß ist es möglich, lokalanasthetisch wirksame Zubereitungen zu formulieren, die eine stärkere Schmerzminderung als das Produkt bewirken, das auf einem eutektischen Ge- misch von Lokalanasthetika beruht. Zum Beispiel gelingt es, eine Zubereitung mit Tetracain zu formulieren, die bewirkt, dass in behandelten Arealen durch Nadelstiche überhaupt kein Schmerzempfinden mehr hervorgerufen werden kann.
Darüber hinaus wirken erfindungsgemäße Zubereitungen schneller, das Wirkungsmaximum (Schmerzminimum) wird bereits nach etwa 45 Minuten erreicht, verglichen mit 60 Minuten bei der Zubereitung des Standes der Technik (EMLA (R)) . Darüber hinaus setzen die erfindungsgemäßen Zubereitungen nicht zwangsläufig das Vorhan- densein von Wirkstoffgemischen voraus. Die vorteilhaften Eigenschaften erfindungsgemäßer Zusammensetzungen ergeben sich aus den folgenden Beispielen.
Beispiele
Es wurden die folgenden Substanzen verwendet (Tabelle I)
Tabelle I
Figure imgf000010_0001
1. Herstellung von lipophilen Phasen
Es wurden die in Tabelle II dargestellten lipophilen Phasen verwendet :
Tabelle II
Figure imgf000011_0001
2. Herstellung von Mikroemulsionsgrundlaqen
Es wurden die in Tabelle III dargestellten Mikroemulsionsgrund- lagen verwendet. Tabelle III
Figure imgf000012_0001
Dazu wurden zunächst die Bestandteile der entsprechenden lipophilen Phasen zueinander zugegeben und durch Rühren bei Zimmertemperatur vermischt. Anschließend wurden Isopropanol und gegebenenfalls Wasser hinzugegeben, wobei klare bis schwach opaleszierende Phasensysteme erhalten wurden. Diese Mikroemulsionsgrundlage wurden mit einer geringe Menge 2N NaOH auf einen pH-Wert von etwa 9,0 eingestellt. (Bei der wasserfreien Zubereitung wurden je 10 ml der wasserfreien Zubereitung DO etwa 100 μl 2N NaOH zugesetzt.)
3. Herstellung von er indunαsgemäßen Zubereitungen
In die in Tabelle III dargestellten Mikroemulsionsgrundlage wurden Lokalanasthetika eingemischt. Die Zusammensetzung der untersuchten Zubereitungen ergibt sich aus Tabelle IV. Bei den in Tabelle IV eingesetzten Mengen Lokalanasthetikum handelt es sich jeweils um die Sättigungsmenge. Tabelle IV
Figure imgf000013_0001
B = Benzocain, L = Lidocain, T = Tetracain,
4. Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Zubereitungen
Für die Untersuchung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen wurde die Methode nach Juhlin et al . verwendet (L. Juhlin, H. Evers , Adv. Dermatol . 5, 1990, 76-92). Dazu wurden 18 freiwillige Probanden (11 weiblich und 7 männlich) im Alter von 24 bis 32 Jahren herangezogen. Die Zubereitungen wurden auf jeweils einen Unterarm der Probanden unter Okklusion mit einem Tegaderm ®-Pflaster auf die Innenseite des Unterarms
2 appliziert. Die Zubereitungen wurden dabei auf ein etwa 10 cm großes Hautareal aufgetragen, wobei die direkt auf die Haut aufgetragene Menge 0,2 g betrug. Um eine ausreichende Menge applizieren zu können und ein Verlaufen der Zubereitung zu verhindern, wurden die Zubereitungen mit einer ES-Kompresse der Größe 3 x 3,5 cm fixiert. Dabei war die Kompresse zusätzlich mit 1,0 g der jeweiligen Zubereitung getränkt.
Auf den zweiten Unterarm jedes Probanden wurde gleichzeitig mit
® der erfindungsgemäßen Zubereitung die EMLA -Creme unter Okklusion mit einem Tegaderm ®-Pflaster auf die Innenseite des Unterarms appliziert. Wie in der Packungsbeilage für das
Handelsprodukt vorgeschrieben ist, wurden je etwa 2g EMLA ®-
2
Creme auf 10 cm Haut aufgetragen.
Nach verschiedenen Einwirkzeiten wurde die Schmerzempfindlichkeit der Probanden an den behandelten Stellen durch kleine Nadelstiche überprüft. Die Versuchspersonen wurden gebeten, ihr Schmerzempfinden auf einer Schmerzgradskala in Prozent einzuschätzen, wobei 0 keinen Schmerz und 100 einen schwerwiegenden Schmerz bedeutet.
4.1 Wirksamkeit erfindunσsgemäßer Zubereitungen mit Benzocain
Es wurde festgestellt, dass die optimale Wirkung der Zuberei- tungen C10+B und C80+B bereits nach 45 Minuten erreicht wird, während die optimale Wirkung der EMLA ®-Creme etwa nach 60 Minuten erreicht wird. In Figur 1 sind deshalb die Schmerzempfindlichkeiten der Benzocain-haltigen Zubereitungen bei 45-minüti- ger Applikation denen bei 60-minütiger Applikation der EMLA ®- Creme gegenübergestellt.
Wie aus diesen Ergebnissen ersichtlich ist, wirkt eine erfindungsgemäße Zubereitung mit der Mikroemulsionsgrundlage D sowohl bei geringem als auch bei höherem Wassergehalt in etwa so
® stark wie die EMLA -Creme. In der wasserfreien Mikroemulsionsgrundlage DO lag die Sättigungskonzentration höher, wodurch zum einen die Wirkstoffkonzentration in der Zubereitung erhöht werden konnte und es dadurch zu einem erhöhten Konzentrations- gefalle kam. Zum anderen verlief durch die hohe Sättigungskon- zentration in der Zubereitung die Sättigungskurve steiler. Dies führte zu einer erhöhten Übersättigung und damit zu einer forcierten Penetration in die Haut. Am Wirkort lag also schnell eine hohe Konzentration des Lokalanästhetikums vor.
Daraus ergibt sich, dass mit lediglich einem einzigen Lokalanasthetikum eine Zubereitung formuliert werden kann, die eine
® der EMLA -Creme mit eutektischem Wirkstoffgemisch vergleichbare
Wirkung zeigt, die jedoch bereits nach 45 Minuten eintrat, verglichen mit 60 Minuten bei dem Handelsprodukt EMLA ®. 4.2 Wirksamkeit erfindungsgemäßer Zubereitungen mit Tetracain
In Figur 2 sind die Ergebnisse von Schmerzgraduntersuchungen mit Tetracain-haltigen erfindungsgemäßen Zubereitungen darge- stellt.
Die stärkste Wirkung zeigte die Zubereitung E10+T, es kam hier zu einem 100%igen Taubheitsgefühl, wobei die Wirkung ca. 3 Stunden anhielt. In der Zubereitung D80+T betrug die Konzen- tration des Tetracains in der fertigen Zubereitung nur noch etwa 10%, was die schwächere Wirkung erklärt. Allerdings ist die Schmerzminderungswirkung immer noch genauso stark wie bei dem handelsüblichen Produkt auf Basis eines eutektischen Wirkstoffgemisches .

Claims

Patentansprüche :
1. Lokalanasthetisch wirksame Zubereitung zur kutanen Applikation, die ein Lokalanasthetikum und eine Mikroemulsionsgrundlage enthält und als Mikroemulsion vorliegt, wobei die Mikroemulsionsgrundlage eine lipophile Phase umfasst.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lokalanasthetikum ausgewählt ist aus Benzoca- in, Lidocain, Prilocain, Tetracain, Mepivacain, Bupiva- cain, Procain, Articain, Ropivacain und Mischungen derselben, insbesondere Lidocain und Tetracain.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie lediglich ein Lokalanasthetikum enthält .
4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die lipophile Phase ein Tensidgemisch und gegebenenfalls ein oder mehrere Öle enthält .
5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensidgemisch aus
a) mindestens einem Tensid mit einem HLB von mehr als 8, insbesondere ethoxylierte Sorbitanfettsäure- ester, ethoxylierte Glyceride, ethoxylierte Fettsäureester und ethoxylierte Ether, und
b) mindestens einem Co-Tensid mit einem HLB von weniger als 8 besteht, insbesondere Sorbitanfett- säureester, Glycerid, Fettsäureester und -ether.
6. Zubereitung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensidgemisch 10 bis 95 Gew.% der lipophilen Phase ausmacht.
7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 bis 6 , dadurch gekennzeichnet, dass das Öl ein schnell penetrierendes Öl ist und bevorzugt ausgewählt ist aus flüssigen Wachsen, Paraffinkohlenwasserstoffen, Glyceriden, ethox- ylierten Fettsäureestern, Guerbet-Alkohol, insbesondere Ölsäureoleylester, Isopropylmyristat, Isopropylpalmi- tat, Polydecen, Squalan, Squalen, kurz- oder mittel- kettiges Triglycerid, Ricinusöl, Cetiol HE oder hy- droxyethyliertes 2-0ctyldodecanol, insbesondere Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat , PEG-Glycerolcocoat, Ethylhexylcocoat, Pol alphaolefin, mittelkettiges Triglycerid und Laurinsäurehexylester .
8. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine hydrophile Phase aufweist, die bevorzugt Wasser und/oder einen oder mehrere niedrigmolekulare aliphatische Alkohole enthält, wobei bevorzugte niedrigmolekulare aliphatische Alkohole Ethanol und Isopropanol sind.
9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophile Phase 0,5 bis 90 Gew.% der Zubereitung ausmacht, bezogen auf die Gesamtmasse von lipophi- ler und hydrophiler Phase, bevorzugt 10 bis 85 Gew.%, insbesondere 20 bis 80 Gew.%.
10. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie gepuffert vorliegt und einen pH-Wert von 7 bis 10 aufweist, bevorzugt 8 bis 9.
11. Zubereitung nach einem der vorhergenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie darüber hinaus einen oder mehrere Hilfsstoffe ausgewählt aus Verdickern, Konservierungsmitteln, WirkstoffStabilisatoren und Antioxidantien enthält.
12. Verfahren zur Herstellung einer lokalanasthetisch wirksamen Zubereitung zur kutanen Applikation, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Lokalanasthetikum in eine Mikroemulsion eingearbeitet wird.
13. Verwendung einer Mikroemulsionsgrundlage in einem Verfahren zur Herstellung einer lokalanasthetisch wirksamen Zubereitung zur kutanen Applikation, wobei die Zubereitung als Spray, Salbe oder Pflaster vorliegt.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010079513A3 (en) * 2009-01-07 2010-08-26 Sanjay Banerji Medicament for painless treatment of warts, corns and callus
US8450330B2 (en) * 2007-08-29 2013-05-28 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutical acceptable composition containing non-steroidal anti-inflammatory drug and local anesthetics
US9775908B2 (en) 2007-07-10 2017-10-03 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag Pharmaceutical preparations containing highly volatile silicones
US10045935B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0753311A1 (de) * 1993-04-19 1997-01-15 Institute For Advanced Skin Research Inc. Eine schwer absorbierbare substanz enthaltende mikroemulsionszubereitung
DE19723308A1 (de) * 1997-06-04 1998-12-10 Wolfgang A Prof Dr Wohlrab Neue Mikroemulsionen zur topischen Anwendung von Arzneimittelwirkstoffen
US6004566A (en) * 1992-03-26 1999-12-21 Pharmos Corp. Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004566A (en) * 1992-03-26 1999-12-21 Pharmos Corp. Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres
EP0753311A1 (de) * 1993-04-19 1997-01-15 Institute For Advanced Skin Research Inc. Eine schwer absorbierbare substanz enthaltende mikroemulsionszubereitung
DE19723308A1 (de) * 1997-06-04 1998-12-10 Wolfgang A Prof Dr Wohlrab Neue Mikroemulsionen zur topischen Anwendung von Arzneimittelwirkstoffen

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHANGEZ M ET AL: "AEROSOL-OT MICROEMULSIONS AS TRANSDERMAL CARRIERS OF TETRACAINE HYDROCHLORIDE", DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, NEW YORK, NY, US, vol. 26, no. 5, 2000, pages 507 - 512, XP009002866, ISSN: 0363-9045 *
KREILGAARD M ET AL: "NMR characterisation and transdermal drug delivery potential of microemulsion systems", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V. AMSTERDAM, NL, vol. 69, no. 3, 3 December 2000 (2000-12-03), pages 421 - 433, XP004221292, ISSN: 0168-3659 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9775908B2 (en) 2007-07-10 2017-10-03 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag Pharmaceutical preparations containing highly volatile silicones
US8450330B2 (en) * 2007-08-29 2013-05-28 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutical acceptable composition containing non-steroidal anti-inflammatory drug and local anesthetics
WO2010079513A3 (en) * 2009-01-07 2010-08-26 Sanjay Banerji Medicament for painless treatment of warts, corns and callus
US10045935B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors

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