SE433173B - Salvbas for beredning av hudkremer med hog fukthallande effekt - Google Patents

Description

7812512-7 10 15 20 25 30 35 En av enbart fetter uppbyggd kräm kan helt absorberas i huden men i vissa fall ändå efterlämna en torr hud, eftersom huden också måste tillföras vatten för att bibehålla sin elasticitet.

Hudens hornartade ytskikt består av fjäll- formiga celler som har förlorat sina cellkärnor och därför har fått keratinkaraktär. Så länge detta * skikt av döda celler förblir mjukt och elastiskt, skyddar det underliggande vävnader mot uttorkning.

Då det självt torkar och spricker, kan-luften vinna tillträde till underliggande, vitala delar av huden.

På grund härav skall salvbaser utöver fetter också innehålla destillerat vatten eller vattenav- givande substanser och vätmedel som t ex glycerol och andra polyoler.

Vätmedel som tillsättes till hudkrämer har till huvudsaklig uppgift att förlångsamma Vattenav- givningen från produkten och därigenom°förebygga snabbtorkning av densamma dels i burkar o dyl som lämnas öppna, dels efter applicering på huden.

De förmår emellertid inte skapa och upprätt- hålla en reversibel jämvikt mellan luftfuktigheten och fuktinnehållet i krämen, och kan därför inte för- hindra att preparatet torkar utan endast förläng- samma denna process.

Uppfinningen bygger på den överraskande upptäck- ten att en tillsats av mellan 0,6 och 15 vikt-% (före- trädesvis mellan 1 och 10%) mikrofibrer av ett-termo- plastiskt material med mycket hög specifik yta kan i avsevärd grad försena uttorkning av krämer utan att denna tillsats påverkar andra funktionella egenskaper hos krämen. De enligt uppfinningen använda mikrofib- rerna med en speciell morfologi framställes enligt de italienska patentskrifterna 995 549, 963 620od1963102.

För att belysa uppfinningen till bättre för- ståelse av densamma utan att detta därför innebär någon begränsning av densamma, anger Tabellerna 1 och 2 några olika beredningar av salvbaser för dermato- 10 15 20 25 30 7812512-7 tologiskt bruk och Tabell 3 deras vattenhållande förmåga uttryckt som viktförlusten efter vissa an- givna tidintervall hos skikt av dessa salvbaser med en skikttjocklek motsvarande de nedtill i tabellen angivna värdena massa/ytenhet.

Av Tabell 3 framgår tydligt att beredningarna innehållande mikrofibrer trots lägre halt av vätmedel kan uppvisa betydligt lägre värden för vattenför- lusten även vid långa försökstider.

Det är klarlagt, och detta utgör en annan aspekt av uppfinningen, att tillsats av aktiva in- gredienser, ev. medicinskt verksamma substanser, till mikrofibrer framställda enligt de ovan angivna paten- ten, kan ge krämer innehållande dylika mikrofibrer en varaktig medicinsk eller skyddande verkan.

De i mikrofibrerna upptagna (inmängda, ocklu- derade) aktiva substanserna frigöres ur krämen på ett väl kontrollerat, regelbundet sätt, så att krä- mens inverkan på huden förblir konstant med tiden - en uppenbar fördel för både medicinska och kosme- tiska preparat.

Genom en lämplig kombination av denna verkan och den varaktiga fukttillförande och fuktbevarande funktionen kan mycket väsentliga kvalitativa förde- lar uppnås.

För att illustrera denna aspekt av uppfin- ningen utan att fördenskull begränsa dess tillämp- ning redovisas nedan en serie försök utförda med krämer uppbyggda på en salvbas innehållande en be- stämd halt av hydrokortison, som tillsatts antingen som diskret produkt eller inmängd i mikrofibrer av de ovan angivna typerna. 7812512-7 Tabell l (mängdangivelser i gram) Beredning A Beredning A' Karboxymetylcellulosa 85 95 Glycerol 50 55 5 Destillerat vatten 765 850 Mikrofibrer _ 100 - Beredning B Beredning B' Karboxymetylcellulosa 20 22 10 Polyvinylalkohol 40 44 Vaselin 300 334 Destillerat vatten 540 600 Mikrofibrer 100 - 15 Beredning C Beredning C“ Karboxymetylcellulosa 10 12 Polyvinylalkohol 40 42 Glycerol 450 473 Destillerat vatten 450 473 20 Mikrofibrer _ 50 - Beredning D Beredning D' Beredning D" Karboxymetyl- cellulosa 23 22 25 25 Glycerol l84 180 200 Dest. vatten 713 698 775 Mikrofibrer 80 100 - 10 15 20 25 30 Tabell 2 Karboxymetylcellulosa Glycerol Destillerat vatten Mikrofibrer Karboxymetylcellulosa Glycerol Destillerat vatten Mikrofibrer Polyakrylsyra Etanol Glycerol Trietanolamin Destillerat vatten Mikrofibrer Polypropenglykolstearat Paraffinolja Natrium-metyl~p-bensoat Destillerat vatten Mikrofibrer Fettalkoholer Glycerol Destillerat vatten Mikrofibrer 7812512-7 (mängdangivelser i gram) Beredning E Beredning E' 48 52 190 200 712 748 50 - Beredning F Beredning F” 76 79 194 200 710 721 20 - Beredning G Beredning G' 9,9 10 149,0 150 198,0 200 19,8 20 617,3 620 60 - Beredning H Beredning H' 178 180 78 80 1 l 733 739 10 - Beredning I Beredning I' 148 150 198 200 644 650 10 - o_H m.m m_o m.o m_o m.o m.m m_H m.m N.H m.m o.H m.o m.H m.H m,H m.m >.~ m.~ a\m Tabell 3 uwncmuæwmmwmz mm mm Nm mm ~\H m mm mm mm Nm N\H m mm mm m Nmm mm Hm mm N\H.~ mm mm Nm Hm m N mm Nm Nm mm mm mm N\H H mm mm mm mm om Nm om mm mm mm mm m H m mm mm mm mm ~\H Avmflflnfißmflwßunmuvv .mflflflvflwflflfißvfiflkw .om HMEEHU TDHB \H H \m m 1w w \m m \m m \\Q \n n \o o \m m \< m nmcmnwwnwm um mmmnmm 7s12512-7 10 15 20 25 30 35 7812512~7 Försöken har utförts för att utvärdera av- givningen av den medicinskt verksamma substansen i krämen och har varit av två slag, dels in vivo genom utvärdering av hydrokortisonets kärlsammandragande effekt, vilken manifesterar sig som en sänkning av hudens temperatur, dels in vitro genom mätning av den aktiva substansens diffusion från krämen till ett omgivande lösningsmedel, utförd genom bestämning av den mängd av substansen som efter vissa tidintervall finnes i lösningsmedlet.

Vid tillverkningen av krämerna begagnades tre typer av mikrofibrer, framställda ur: l. Polyeten med hög densitet (PA l/1); 2. Modifierat HD-polyeten, innehållande en hydroxylgrupp (PA 1/2); och 3. Polyeten med låg densitet (PA 1/4).

De vid försöken använda krämerna har utgjorts av geler eller salvor. Till gelerna begagnades föl- jande salvbas: Polyakrylsyra (Carbopol 934 för farmaceutiskt bruk) 10 g Etanol 150 g Glycerol 200 g Vatten 620 g Trietanolamin, q.s. för önskat pH-värde.

Gelen framställdes på konventionellt sätt: Carbopol dispergerades under omröring i en blandning av etanol och glycerol. Då en homogen blandning erhållits, till- sattes vatten under försiktig omröring för att begränsa inrörning av luft. Gelen fick stå ca 48 h, varefter den aktiva substansen tillfördes, separat eller in- mängd i mikrofibrerna, genom blandning i mortel eller i en långsamgående planetmixer.

Till salvorna begagnades följande baser: A: Polypropenglykolstearat 18 g Paraffinolja 8 g Natriummetylparaoxybensoat 0,1 g Vatten 100 g 7812512-7 10 15 20 25 30 8 B: Blandning av feta alkoholer och polyoxyetenalkohol 15 g Glycerol 20 g Vatten 100 g De feta substanserna smältes till en homogen bland- ning, varefter vattnet tillsattes i små portioner tills allt vatten upptagits och blandningen fick svalna vid ca 20°C under ca 12 h. Efter homogeni- sering tillsattes i en långsamgående planetmixer den aktiva substansen, antingen separat eller inmängd i mikrofibrer. För framställningen av den hydrokorti- sonhaltiga mikrofibermassan bereddes en hydrokorti- sonlösning, i vilken mikrofibrerna dispergerades i en Ultra-Turrax-disperator. Efter filtrering vid atmosfärtryck fick blandningen torka till en massa, innehållande den aktiva substansen. Upptaget av hydrokortisonet ur lösningen var praktiskt taget fullständigt. I provberedningarna för försöken an- vändes 0,6 g hydrokortison per 0,4 g mikrofibrer, och tillsatsen av den så preparerade mikrofibermassan till salvorna avpassades så, att en slutlig halt av l % hydrokortison erhölls.

Försöken in viva utfördes på både marsvin och människor. För ändamålet applicerades gelen eller salvan på huden under täta bandage, och hud- temperaturen mättes telemetriskt.

Eftersom det var omöjligt att få bandagen att sitta kvar på försöksfljurennâgon längre tid, kunde med dessa inga prov utföras med längre varak- tighet än några timmar. Försöksresultaten redovisas i Tabell 4. 10 15 20 25 30 35 7812512-7 Tabell 4 - Temperaturändringar hos huden efter app- licering av hydrokortisonsalva utan/med mikrofibrer.

Tid från appli- cering, h 2 4 6 Temperaturändring, OC Kontrollförsök med obehandlade marsvin O 0 - 1 Gel utan mikrofibrer - l - 3 - 5 Gel med mikrofibrer - 0,5 - 2 - ,5 - 1,5 - - - 0,5 - 2,5 Salva A utan mikrofibrer - l 0,5 - 1 Salva A med mikrofibrer 0 - 1 - 1,5 - 0,5 - 1,5 - 1,5 Salva B utan mikrofibrer - 2 - 2 - 1,5 - - - 3 Salva B med mikrofibrer 0,5 - 1 - _ ._ 2 _. Även om resultaten inte är absolut entydiga, sanno- likt p g a svårigheten att få bandagen att sitta på försöksdjuren, är det tydligt att salvor med mikro- fibcrtillsats har en verkan som är något fördröjd jämfört med salvor utan mikrofibrer.

Försöken på människor utvisar en konsekvent fördröjning av hydrokortisonets kärlsammandragande verkan för krämer innehållande mikrofibrer av de an- vända typerna, och vid alla undersökta pH-värden hos preparatet. 1812512-7 lo Tabell 5 - Medelvärde av temperaturändring hos huden för patienter behandlade med hydro- kortisongel utan/med mikrofibrer,pH = 6,8. 5 Genomsnittlig tempera- furänaring 1 °c efter: 5 h G24 n 48 h 72 h Utan mikrofibrer; -1,5 -1,7 -l,3- -0,75 10 Med mikrofibrer: PA 1/1 -2 -1,25 -1,25 -0 PA l/2 -1,5 -1,75 -1,25 -1,5 PA l/4 -0,5 -1 -2 -1,25 15 Tabell 6 - Medelvärde av temperaturändring hos huden för patienter behandlade med hydro- kortisongel utan/med mikrofibrer, pH = 4,2. 20 Genomsnittlig tempera- furänaring 1 °c efter; 5 h 24 h 48 h 72 h Utan mikrofibrer: -l,25 -l -1,5 -1,3 f Med mikrofibrer: 25 PA l/1 -2 -1,75 -1,5 -0 PA l/2 -0,5 -0,5 -1,75 -1 PA 1/4 -l -1,5 -1,5 -1,5 30 Tabell 7 - Medelvärde av temperaturändring hos huden för patienter behandlade med hydro- kortisongel utan/med mikrofibrer, pH = 7,8.

Genomsnittlig tempera- 35 furänaring 1 °c efter: 5 h 24 h 48 h 72 h Utan mikrofibrer -1,25 -1,7 -1,5 -1,35 Med mikrofibrer: PA 1/1 ' -1 -1,5 -2 -1,5 40 PA 1/2 -2 -2 -1 -1 PA 1/4 -1 -2,5 -1.75 ez 10 15 20 25 30 35 7812512-7 ll Försöken in vítro utfördes i Paulson-kärl enligt Figur l, där 1 är en omrörare (30 r/min); 2 är ett termostatreglerat bad (37°C); 3 är lös- ningsmedlet (här ca 200 ml isopropylmyristat); och 4 är en Petri-skål innehållande ca 20 g av prepara- tet i gelform.

Petri-skålen med preparatet nedsänktes i lös- ningsmedlet, varefter omröraren startades och prov om l ml uttogs ur lösningsmedlet varje timme under sju timmar. De uttagna proven kontrollerades med avseende på halten diffunderat hydrokortison genom kolorimetrisk analys av tetrazolblått i metanol.

Den optiska densiteten vid 525 nm våglängd uppmättes med spektrofotometer och motsvarande diffunderade mängder aktiv substans bestämdes genom jämförelse med en kalibreringskurva.

Resultaten av proven redovisas i Figur 2, 3 och 4, som åskådliggör diffusionen in i lösnings- medlet av hydrokortison från fyra geler med olika pH-värden, resp. 4,2; 6,8; 7,8; alla innehållande l % hydrokortison, fritt eller fysikaliskt bundet till mikrofibrer av i det föregående beskrivna typer.

De i diagrammen inprickade mätpunkterna hänför sig till de olika gelerna sålunda: Q är mätpunkter för geler utan tillsats av mikrofibrer; x är mätpunkter för geler med mikrofibrer typ PA l/4; o är mätpunkter för geler med mikrofibrer av typ PA l/2; och O är mätpunkter för geler med mikrofibrer av typ PA 1/1.

I alla tre diagrammen kan tydligt observeras en initiellt minskad hydrokortisondiffusion för geler med mikrofibertillsats, innebärande en markant för- dröjning i avgivningen av den aktiva substansen då denna är bunden till mikrofibrerna.

Claims (3)

7812512-7 Patentkrav

1. l. Salvbas för beredning av hudkrämer med hög fukt- hållande effekt, k ä n n e t e c k n a d av att den inne- håller mellan 0,6 och 15 vikt-% mikrofibrer av ett termo- plastiskt material med mycket hög specifik yta.

2. Salvbas enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d av att halten mikrofibrer ligger mellan l och 10 vikt~%.

3. Salvbas enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att mikrofibrerna innehåller till dem bundna aktiva substanser med medicinsk verkan.