DE2640905C3

DE2640905C3 - Verfahren von thermoplastischen Mikrofasern für orale Arzneimittelapplikationsformen

Info

Publication number: DE2640905C3
Application number: DE2640905A
Authority: DE
Inventors: Giancarlo Saronno Varese Serboli
Original assignee: Anic SpA
Current assignee: Anic SpA
Priority date: 1975-09-12
Filing date: 1976-09-10
Publication date: 1981-12-03
Also published as: DE2640905B2; GB1556710A; US4234652A; JPS5246117A; NL7610159A; FR2323811A1; DE2640905A1; FR2323811B1

Description

Es ist bekannt, verschiedene Substanzen auf Fasern abzulagern oder in sie einzubauen. So wurden beispielsweise in der Papierindustrie verschiedene Arbeitsweisen zum Imprägnieren und Färben oder Verstärken des Papiers entwickelt Es ist ferner bekannt, zur Herstellung von Wundtextilien oder als Nahtmaterial in der Chirurgie Fasern zu verwenden, in denen bzw. auf deren Oberfläche biologisch wirksame Substanzen, insbesondere Desinfektionsmittel enthalten sind (DE-OS 20 36 739,22 32 731,16 19 111 und 22 07 635).

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Mikrofasern, an die Wirkstoffe adsorbiert oder in die Wirkstoffe durch Zugabe zu der Syntheseiasermasse vor dem Spinnvorgang eingeschlossen worden sind für orale Arzneimittelapplikationsformen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe.

Mikrofasern, die erfindungsgemäß Verwendung finden, sind alle jene Fasern, die das Resultat einer besonderen Behandlung der Pt lymerstoffe sind; als Beispiel seien die in der IT PS 9 63 102 beschriebenen Gefüge genannt.

Synthetische Mikrofasern können aus synthetischen bzw. künstlich hergestellten Thermoplasten jeder Art erzeugt werden, wenn man die für die jeweiligen Polymerart geeigneten Lösungsmittel und faserbildenden Flüssigkeiten verwendet. Geeignete thermoplastische Stoffe, die sich zur Erzeugung einer brauchbaren Faserstruktur eignen, sind z. B. Polyäthylene und Copolymere von Äthylen mit Vinylacetat und Acrylsäure von niederer Dichte, Polyäthylen von hoher Dichte und entsprechende Äthylencopolymere, Polypropylen, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Polystyrol, Polyamide, Polyäthylenterephthalat, Celluloseacetat und andere.

Durch die erfindungsgemäße Verwendung von Mikrofasern ist es möglich, orale Applikationsformen für Arzneimittel zu erhalten, bei denen die Wirkstoffabgabe sehr genau gesteuert werden kann. Eine solche gesteuerte Freigabe kann z. B. für Chemikalien oder biologischen Stoffen mit therapeutischer Wirkung erreicht werden. Die Art der Absorption oder des Einbaus kann so gesteuert werden, daß man bei einem längeren Zeitraum eine jeweils optimale Konzentration des Wirkstoffs im Blut erreicht.

Die wirkstoffhaltigen Mikrofasern werden hergestellt, indem man den Wirkstoff von den Fasern adsorbieren läßt oder dadurch, daß man eine Lösung des Polymers mit einer Lösung, Suspension oder einem Pulver aus dem betreffenden Wirkstoff vermischt und das Gemisch dann zur Faserbildung verwendet. Die Mikrofasern können auf diese Weise bis zu 50% ihres Eigengewichts an Wirkstoff aufnehmen.

Die erhaltenen Mikrofasern können dann auf übliche Weise in die für ihre Verwendung geeignete Form gebracht werden.

In der Zeichnung ist die Freigabe von okkludiertem Natriumbenzoat aus erfindungsgemäß verwendeten Mikrofasern dargestellt Die einzelnen Kurven zeigen den Verlauf der Freigabe bei verschiedenen Mikrofaser-Gefügen aus Polyäthylen hoher Dichte, wobei auf der Abszisse die Freigabezeit und auf der Ordinate die prozentuale Extraktion in der Zeiteinheit aufgetragen sind. Bei dem durch Kurve 1 dargestellten Vorgang wird die Gesamtmenge innerhalb 10 Stunden freigegeben, während Kurve 2 sich auf ein Verfahrensprodukt

ίο bezieht, bei dem die Gesamtfreigabe nicht nur gleichmäßiger erfolgt, sondern auch die Freigabezeit wesentlich, nämlich auf 31 Stunden, verlängert ist

Für besondere Anwe.'idungszwecke erwies es sich als zweckmäßig, in den ersten Stunden der Behandlung für eine raschere Freigabe zu sorgen; man kann zu diesem Zweck den erfindungsgemäß verwendeten Mikrofasern auch aktive oder inerte Zusätze beimischen (u. a. auch den gleichen Wirkstoff, der bereits vorher eingelagert wurde), so daß man eine mittlere Freigabezeit erreicht, wie sie in der Kurve 3 der Zeichnung gezeigt ist

Die erfindungsgemäße Verwendung wird anhand der Beispiele näher beschrieben.

Beispiel 1

Ein ummantelter und mit Rührwerk ausgerüsteter Autoklav wurde so mit n-Heptan und einem Polyäthylen hoher Dichte (M.F3.5.) beschickt, daß die Konzentration an Polyäthylen 7 Gew.-%, bezogen auf n-Heptan betrug. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 175° C gebracht, was einem Innendruck im Autoklaven von 6,4 bar entspricht, bis die Lösung durch und durch homogenisiert war. Sie wurde dann unter einem Pumpendruck von 343 bis 39,2 bar in einen Wärmeaustauscher gepumpt, woraus sie über eine Düse mit einer Düsenöffnung von 1 mm und einer Dicke von 1 mm austrat. Die Temperatur der Lösung vor dem Expandieren betrug etwa 200°C. Man erhielt ein Produkt aus sehr dünnen Mikrofasern, deren Länge bei einem mittleren Durchmesser von etwa 10 μπι bei 1 bis 10 mm lag.

Diese Polyäthylen-Mikrofasern wurden in einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumbenzoat suspendiert und 10 Minuten in einem Ultra-Turrax-Turbodispersor mit einer Geschwindigkeit von 10 000 UpM gerührt. Die so erhaltene Dispersion wurde im Vakuum entwässert, so daß man eine Fasermasse erhielt, in die Natriumbenzoat eingelagert war. Aus je 100 mg der Fasermasse wurden Tabletten gepreßt, die jeweils etwa 10 mg Natriumbenzoat enthielten. Bei der Untersuchung der Tabletten in vitro zur Feststellung der Freigabe von Natriumbenzoat mit Wasser als Extraktionsflüssigkeit ergaben sich folgende Freigabe werte:

Innerhalb von 2 Stunden 50 bis 55%

innerhalb von 3 Stunden 55 bis 65%

innerhalb von 5 Stunden 65 bis 80%

innerhalb von 7 Stunden 75 bis 90%

innerhalb von 9 Stunden 90 bis 97%

bis zur 10. Stunde 100%

Beispiel 2

Eine Lösung von Chlorfeniraminmaleat (2-[2-Dimethylaminoäthyl)-benzyl]-pyridin) (0,3% in Chloroform) wurde vermischt mit einem gleichen Volumen einer 6%igen PVC-Lösung (Ravinil S7OF) in Tetrahydrofuran. Die so erhaltene homogene Lösung wurde über eine Extrusionsdüse der in Beispiel 1 beschriebenen Art in eiro auf 100°C erwärmte Extrusionskammer ausgepreßt, durch die Stickstoff mit hoher Geschwin-

digkeit hindurchgeleitet wurde, so daß eine intensive Turbulenz (Re = etwa 87 000) erzeugt wurde. Man erhielt Mikrofasem gemäß Beispiel 1, die 5% Chlorfenraminmaleat enthielten.

Die so erhaltenen Mikrofasern wurden zu Tabletten von 160 mg verpreßt, die je 8 mg Chlorfeniraminmaleat enthielten; sie wurden in vitro den entsprechenden Freigabetests unterworfen, zu denen künstliche Gastroenteralflüssigkeiten verwendet wurden.

Die Freigabe verlief nach folgendem Schema:

Innerhalb von 1 Stunde
innerhalb von 2 Stunden
innerhalb von 3 Stunden
innerhalb von 4 Stunden
bis zur 7. Stunde

40 bis 50%
50 bis 65%
60 bis 75%
70 bis 90%
90 bis 100%

Beispiel 3

10

15

Zu einer auf 40⁰C gehaltenen 6%igen Lösung von Cellulosetriacetat in Äthylacetat wurde unter Rühren fein zerkleinertes Chlorfeniraminmaleat zugegeben, so daß man eine 8%ige Konzentration, bezogen auf das gelöste Celluloseacetat, erhielt.

Die Dispersion wurde noch eine Zeit lang kräftig gerührt und dann gemäß Beispiel 1 extrudiert, wobei jedoch in diesem Fall die Temperatur vor der Expansion 6O⁰C erreichte.

Man erhielt Mikrofasern, die in der Form denjenigen nach Beispiel 1 entsprachen und zu Tabletten von 100 mg gepreßt wurden, die je 8 mg Chlorfeniraminmaleat enthielten.

Bei den wie oben in vitro durchgeführten Freigabetests ergaben sich die folgenden Freigabezeiten:

Innerhalb von 1 Stunde 40 bis 45%

innerhalb von 2 Stunden 45 bis 60%

innerhalb von 3 Stunden 55 bis 65%

innerhalb von 5 Stunden 65 bis 80%

innerhalb von 6 Stunden 75 bis 85%

bis zur 12. Stunde 95 bis 100%

Beispiel 4

Eine IO%ige Lösung von noch teilweise (20%) verestertem Polyvinylalkohol in Wasser wurde bei 85⁰C mit so viel Natriumbenzoat vermischt, daß im Gemisch auf je 100 Teile Polyvinylalkohol 10 Teile Natriumbenzoat vorhanden waren.

Die erhaltene Lösung wurde, wie in der IT-PS 9 63 102 beschrieben, einer auf 100°C gehaltenen Düse zugeführt und in eine Expansionskammer ausgepreßt, in deren Innerem Methylalkohol mit hoher Turbulenz umlief (Raumtemperatur, Re = etwa 61 000). Es schieden sich Mikrofasern ab, deren Größe denjenigen von Beispiel 1 entsprach; daraus wurde das Gemisch von Methanol und Wasser im Vakuum abgezogen. Die trockenen Fasern wurden dann, um sie in heißem Wasser unlöslich zu machen, bei Raumtemperatur mit einer 37%igen wäßrigen Lösung von Formaldehyd behandelt (Acetalisierung der alkoholischen Hydroxylgruppen).

Aus den so erhaltenen Mikrofasern wurden Tabletten von 100 mg, die 10 mg Benzoat enthielten, gepreßt, die dann in vitro den Freigabetests unterworfen wurden, bei denen Wasser als Extraktionsflüssigkeit diente.

Die Freigabe des Benzoats verlief wie folgt:

35

40

50

55

60

65 nach 4 Stunden
nach 5 Stunden
nach 6 Stunden
nach 8 Stunden
nach 9 Stunden
bis zur 12. Stunde

50 bis 60%
55 bis 70%
65 bis 75%
75 bis 85%
85 bis 95%
100%

Beispiel 5

Nach 1 Stunde
nach 2 Stunden

40 bis 450/0
45 bis 50%

Eine auf 40° C gehaltene 6%ige Lösung von Polystyrol in Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit sehr fein zerkleinertem Betametasondinatriumphosphat (9-«-Fluor-16-/}-methylprednisolon-dinatriumphosphat) in einer solchen Menge versetzt, daß man eine Konzentration von 5 Gew.-%, bezogen auf Polystyrol, erhielt

Die Dispersion wurde unter Rühren auf 50⁰C erwärmt und gemäß Beispiel 1 über eine Düse mit einer Dicke VGii 1 mm und einem Durchmesser von 1 mm in eine Expansionskammer extrudier-., in der Methylalkohol in turbulenter Bewegung gehalten wurde (Re = etwa 61 000).

Auf diese Weise wurde die Abscheidung von Fasern bewirkt, deren Größe denjenigen aus Beispiel 1 entsprach.

Aus den so erhaltenen Mikrofasern wurden mit Hilfe eines Bahnformers des Rapid-Koeten-Typs (Laboratoriumstyp) Bahnen geformt, deren Gewicht 90 g/m² betrug; die Bahnen wurden in Streifen von 1 χ 10 cm geschnitten, die je 4,5 mg ]3-Metasonphosphat enthielten.

Freigabetests an den so erhaltenen Streifen mit Wasser als Extraktionsflürsigkeit zeigten den folgenden Verlauf der Freigabe:

Innerhalb von 1 Stunde 40 bis 45%

innerhalb von 2 Stunden 45 bis 55%

innerhalb von 3 Stunden 55 bis 60%

innerhalb von 4 Stunden 60 bis 70%

innerhalb von 5 Stunden 65 bis 80%

innerhalb von 6 Stunden 75 bis 85%

innerhalb von 7 Stunden 80 bis 90%

bis zur 10. Stunde 90 bis 100%

Beispiel 6

Ein mit Heizmantel und Rührwerk ausgerüsteter Autoklav wurde so mit n-Heptan und Polyäthylen von hoher Dichte (AiF/ = etwa 3,5) beschickt, daß die Polyäthylenkonzentration etwa 10% betrug. Dann wurde so viel pulverisitrtes Natriumbenzoat eingerührt, daß die entstehende Dispersion 10% Benzoat, bezogen auf Polyäthylen, enthielt.

Das Gemisch wurde unter Rühren auf 216"C erwärmt (was einem Druck von 11,8 bar entsprach), bis eine völlige Homogenisierung erreicht war. Nach Erhöhen des Drucks auf ?^Q,4 bar wurde das Gemisch durch eine Düse von 1 mm Durchmesser und 1 mm Dicke extrudiert und unter Normaldruck rasch entspannt. Man erhielt Mikrofasern in der Länge von 1 bis 10 mm mit einem mittleren Durchmesser von etwa ΙΟμπι, in die 10% Natriumbenzoat, bezogen auf das Polymer, eingelagert waren.

Aus je 100 mg der Fasermasse wurden Tabletten gepreßt, die je etwa 10 mg Natriumbenzoat enthielten. Freigabetests mit diesen Tabletten in vitro, wobei Wasser als Extraktionsfiüssiekeit diente, /eisrten folien-

den Verlauf der Freigabe:

Innerhalb von 2 Stunden	25 bis 30%
innerhalb von 3 Stunden	35 bis 40%
innerhalb von 5 Stunden	45 bis 50%
innerhalb von 7 Stunden	55 bis 60%
innerhalb von 9 Stunden	65 bis 70%
innerhalb von 13 Stunden	75 bis 80%
innerhalb von 18 Stunden	80 bis 85%
innerhalb von 23 Stunden	90%
bis zur 32. Stunde	100%
Beispiel 7

Nach 10 Minuten langem Rühren mit einem Ultra-Turrax-Turbodisperser bei einer Geschwindigkeit von 10 000 UpM wurde die Dispersion dann durch Eindampfen im Vakuum entwässert.

Aus iOOg der erhaltenen Fasermasse wurden Tabletten verpreßt, die jeweils etwa 10 mg Natriumbenzoat enthielten und in vitro den üblichen Freigabetests mit Wasser als F.xtraktionsflüssigkeit unterworfen wurden. Die Freigabe verlief wie folgt (siehe auch Kurve 3):

In einer 5%igen wäßrigen Natriumbenzoatlösung wurden Polyäthylenmikrofasern suspendiert, die 5 Gew.-% Natriumbenzoat enthielten (der typische Freigabeverlauf gemäß Kurve 1) und durch Fibrillieren eines Gemisches aus Naii'iuinuciUüäi uiiii rüiyäiityicii von hoher Dichte in n-Heptan erhalten worden waren.

Innerhalb von 2 Stunden	40%
innerhalb von 3 Stunden	50%
innerhalb von 5 Stunden	65%
innerhalb von 7 Stunden	75%
innerhalb von 9 Stunden	80 bis 85%
innerhalb von 11 Stunden	85 bis 90%
innerhalb von 14 Stunden	95%
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Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von Mikrofasern, an die Wirkstoffe adsorbiert oder in die Wirkstoffe durch Zugabe zu der Synthesefasermasse vor dem Spinnvorgang eingeschlossen worden sind, für orale Arzneimittelapplikationsformen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe.