DE60211176T2

DE60211176T2 - Film mit hochporösen Gefäßtransplantatprothesen

Info

Publication number: DE60211176T2
Application number: DE60211176T
Authority: DE
Inventors: Peter P. Camps Bay ZILLA; Dean Vredenhoek BEZUIDENHOUT; Jacobus Stellenbosch THERON-PETERS
Original assignee: Medtronic Inc
Current assignee: Medtronic Inc
Priority date: 2001-08-17
Filing date: 2002-08-18
Publication date: 2006-09-14
Anticipated expiration: 2022-08-19
Also published as: EP1418955B1; ZA200401013B; DE60211176D1; US7022135B2; US20030045927A1; WO2003015837A1; EP1418955A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft verbesserte Strukturen für Gefäßtransplantatprothesen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Eine Reihe von Gefäßtransplantaten wird auf dem medizinischen Gebiet verwendet, diese Transplantate ermöglichen jedoch aus vielen Gründen häufig keine ausreichende Heilung. Insbesondere ermöglichen herkömmliche Gefäßtransplantate mit geringen Durchmessern kein ausreichendes Einwachsen von Gewebe oder keine ausreichende transmurale Endothelialisierung, wodurch eine geeignete Heilung und zufrieden stellende Langzeitergebnisse ermöglicht werden würden. Transplantate mit großen Bohrungen sind häufig zu steif und weisen kein geeignetes Einwachsen von umgebendem Gewebe auf. Verschiedene Ansätze wurden versucht, um diese Mängel des Stands der Technik zu lösen, jedoch mit verhältnismäßig geringem Erfolg. Diese Erfindung strebt an, Lösungen für diese ernsten und lange falsch verstandenen Probleme bereitzustellen.
KURZZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung sieht eine Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 1, ein Verfahren zur Herstellung von dieser nach Anspruch 14 und ein biokompatibles Transplantatmaterial nach Anspruch 16 vor.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
1 ist eine schematische Schnittansicht eines Segments eines hybriden Transplantatmodells, worin die Ansammlung von Fibrin dargestellt ist.
2 ist eine schematische Schnittansicht eines Segments eines ePTFE-Transplantatmodells, worin die Ansammlung von Fibrin dargestellt ist.
3 ist eine schematische Schnittansicht eines Segments eines Polyurethan-Transplantatmodells, worin die Ansammlung von Fibrin dargestellt ist.
4 ist eine schematische Schnittansicht eines Segments eines Polyethylenterephthalat-(beispielsweise Dacron)-Transplantatmodells, worin die Ansammlung von Fibrin dargestellt ist.
5 ist eine schematische Schnittansicht eines Testsegments eines Transplantatmodells.
6 ist eine schematische Schnittansicht eines Segments eines hybriden Transplantatmodells, worin das Fehlen einer Ansammlung von Fibrin infolge einer lumenalen Dichtung gemäß der ersten Ausführungsform dargestellt ist.
7 ist eine schematische Schnittansicht eines Segments eines ePTFE-Transplantatmodells, worin eine lumenale Dichtung gemäß der ersten Ausführungsform dargestellt ist.
8 ist eine schematische Schnittansicht eines Segments eines Polyurethan-Transplantatmodells, worin eine lumenale Dichtung gemäß der ersten Ausführungsform dargestellt ist.
9 ist eine schematische Schnittansicht eines Segments eines Polyethylenterephthalat-(beispielsweise Dacron)-Transplantatmodells, worin eine lumenale Dichtung gemäß der ersten Ausführungsform dargestellt ist.
10 ist eine als Beispiel dienende Einheitszelle eines porösen schaumartigen Materials einer Transplantatstruktur.
11 ist eine schematische Schnittansicht eines Segments eines Transplantatmodells, worin eine lumenale Dichtung gemäß der zweiten Ausführungsform dargestellt ist.
12 ist eine schematische Schnittansicht eines Segments eines Transplantatmodells, worin eine lumenale Dichtung gemäß der dritten Ausführungsform dargestellt ist.
13 ist eine schematische Schnittansicht eines Segments eines Transplantatmodells, worin eine lumenale Dichtung gemäß der dritten Ausführungsform dargestellt ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es sind verschiedene Beschichtungen und sich auf Prothesen beziehende Oberflächenapplikationen bekannt, es wurden jedoch keine von ihnen entsprechend der hier offenbarten Technologie verwendet oder spezifisch ausgelegt, und sie waren auch nicht funktionell dafür geeignet, die ausgezeichneten Ergebnisse zu erreichen, um die Probleme aus dem Stand der Technik zu lösen. Herkömmliche Gefäßtransplantatprothesen ermöglichen kein ausreichendes Einwachsen von Gewebe oder eine ausreichende transmurale Endothelbildung, wodurch eine geeignete Heilung und zufrieden stellende Langzeitergebnisse ermöglicht werden würden. Dies ist teilweise darauf zurückzuführen, dass frühere Entwickler bestimmte Mechanismen nicht erkannt haben, und teilweise auf ungeeignete Materialien zum Zusammenstellen oder Herstellen der geeigneten Strukturen zurückzuführen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass ein 30 μm messendes Transplantat aus geschäumtem Polytetrafluorethylen (ePTFE) infolge der Tatsache, dass die Kapillaren (mit einem Durchmesser von 10 bis 15 μm), die kleinsten Gefäße, die Gewebe in der Transplantatwand halten müssen, einfach nicht in der Lage sind, in die volle Erstreckung der Wand einzuwachsen, die vollständige transmurale Heilung nicht unterstützt. Dies liegt an der engen Packung von Zwischenknotenfibrillen. Wenngleich der Zwischenknotenabstand 30 μm betragen kann, sind die tatsächlichen Einwachsabmessungen demgemäß viel kleiner (vorzugsweise im Bereich von 5 bis 10 μm). Zusätzlich führt der Mangel an definierten Kanälen (Verbindungen zwischen "Poren") mit einer ausreichenden Porosität beim Vordringen in die Wand zu einer "Einengung" von Einwachsräumen. Eine ähnliche Analyse kann für Transplantate aus eng gewebten Stoffen vorgenommen werden (wie beispielsweise das als Polyethylenterephthalat bekannte Material (hier auch mit seinem Handelsnamen "Dacron" bezeichnet)). Weiterhin besteht ein ähnliches Problem bei im Stand der Technik beschriebenen Schaumstrukturen, wie solchen, die aus Polyurethan hergestellt sind. Die Definition dieser Porenabmessungen von Polyurethantransplantaten ist recht schwierig, weil die Poren unregelmäßig geformt sind und im allgemeinen eine schlechte Verbindung aufweisen. Zusätzlich haben viele von ihnen (zumindest für Gewebe) undurchlässige Häute auf der ablumenalen Seite oder der lumenalen Seite oder beiden.
Folglich erzeugen die damit verbundenen Raumbeschränkungen innerhalb der Strukturen künstlicher Transplantate eine feindliche Umgebung für das gewünschte Einwachsen von Gewebe. Diese Raumbeschränkungen werden durch zwei Hauptfaktoren hervorgerufen. Der erste Faktor ist die physikalische Struktur des Transplantatwandmaterials. Typischerweise gibt es ungenügend Raum für das transmurale Einwachsen von Kapillaren in die Prothese über nur einen äußeren Abschnitt hinaus. Der zweite Faktor ist das Füllen des inneren lumenalen Abschnitts der Transplantatwand entweder durch Blutprodukte oder durch künstliche Dichtungsmaterialien. In jedem Fall erzeugt die Verstopfung des inneren Abschnitts der Wandstruktur eine das Wachstum verhindernde Umgebung, welche die gewünschte Heilung verhindert.
Zwei Angiogenesetypen sind für die spontane Heilung von Gefäßtransplantaten wünschenswert. Ein reines Einwachsen von Kapillaren mit dem Ziel einer Endothelbildung an der Oberfläche (mit einer durchgehenden Raumanforderung von mehr als etwa 10 μm) ist ein Typ. Ein zweiter Typ ist ein Einwachsen von Arteriolen mit dem Ziel einer Endothelbildung an der Oberfläche sowie einer Arterialisierung der Prothesegefäßwand (mit einer durchgehenden Raumanforderung von etwa 23 μm). Zusätzlich zur Arterialisierung von Kapillarwänden ist die Population der Poren durch glatte Muskelzellen und andere erwünschte Zellgewebe und extrazellulare Matrixgewebe für eine langfristige Heilung und andere Funktionseigenschaften, wie die Flexibilität und Nachgiebigkeit, erforderlich.
Wenngleich in manchen Tiermodellen, insbesondere in Hundemodellen, gezeigt wurde, dass künstliche Transplantate durch transanastomotisches Auswachsen endothelialisieren, ist es wohlbekannt, dass dieser Auswachsungstyp bei Menschen auf 1 bis 2 cm beschränkt ist (die periphere Transplantatlänge beträgt bis zu 60 cm). Das Ziel der Anmelder besteht daher darin, ein transmurales Einwachsen von Endothelzellen und eine anschließende konfluente Endothelialisierung des Transplantatlumens zu erreichen.
Diese Erfindung offenbart Kurz- und Langzeitstrategien zum Lösen dieses Heilungsproblems sowohl für Transplantate mit einem großen als auch mit einem kleinen Durchmesser. Eine Kurzzeitstrategie beinhaltet die Verwendung einer permanenten Dichtung oder eines Films auf einem Transplantatmaterial mit sehr hoher Porosität in der Art hochporösen geschäumten Polytetrafluorethylens (ePTFE). Eine Langzeitlösung beinhaltet die Verwendung einer temporären Dichtung auf porösen Polyurethantransplantaten mit einer angiopermissiven Porosität. Es sei bemerkt, dass auch andere Kombinationen von Kurzzeit- und Langzeitlösungen erwogen werden und innerhalb dieser Erfindung möglich sind. Insgesamt kann die mangelhafte Heilung bei kommerziellen Transplantaten jedoch der ungenügenden Größe der Einwachsräume zugeschrieben werden. Infolge der unregelmäßigen Struktur der Poren (zwischen den Knoten und Zwischenknotenfasern) verschmälern sich die verfügbaren Einwachsräume schnell bis zu Abmessungen unterhalb derer von Arteriolen. Es ist bekannt, dass eine Erhöhung der Zwischenknotenabstände in Transplantaten auf 45, 60 bzw. 90 μm versucht wurde, jedoch ohne erhebliche Verbesserung des Heilungsverlaufs. Überdies wurden verschiedene "schaumartige" experimentelle Prothesen aus elastomeren Materialien entwickelt, um die Einwachsräume zu vergrößern und eine Nachgiebigkeitsanpassung an natürliche Gefäße zu erreichen. Diese Prothesen zeigten infolge verschiedener Faktoren, wie einer geringen Porengröße, einer begrenzten Verbindung zwischen Poren und permanenter (undurchlässiger) ablumenaler und/oder lumenaler Häute, auch eine unzureichende Heilung. Weiterhin wurden verschiedene Dichtungen bei Gefäßprothesen verwendet, wobei möglicherweise die Nachteile, die diese Dichtungen auf den Heilungsprozess haben, nicht berücksichtigt wurden. Diese umfassen beispielsweise eine hämostatische Imprägnierung der Transplantatwand mit Kollagen, Fibrin oder Gelatine, um einen übermäßigen Blutfluss durch die Wand während der Implantation zu verhindern, und eine Beschichtung der Oberflächen von Transplantaten mit Elastomeren oder Wachstumshemmern usw. aus anderen Gründen als der Verbesserung der transmuralen Heilung und in für das Heilen nachteiligen Weisen.
Herkömmliche ePTFE- und Polyethylenterephthalat-(beispielsweise Dacron)-Gefäßtransplantate ermöglichen infolge zu schmaler oder unzusammenhängender Einwachsräume kein Gefäßeinwachsen aus dem umgebenden Gewebe. Neue Polyurethanprothesen, einschließlich jener der Anmelder, weisen solche Beschränkungen jedoch nicht auf, weil ihre wohldefinierte Porosität und hohe Porengröße das ununterbrochene Einwachsen von Gewebe ermöglichen. Es sei beispielsweise auf die US-Patentanmeldung US 6 702 848 und die internationale Patentanmeldung WO 01/05333 verwiesen, die alle auf den Erwerber der vorliegenden Anmeldung übertragen wurden.
Wenngleich diese hochporösen Polyurethantransplantate sowie ePTFE-Transplantate mit sehr hohen Zwischenknotenabständen (100 bis 150 μm) und Prothesen aus hochporösem Polyethylenterephthalat (beispielsweise Dacron) oder ähnliche Transplantate alle ein verbessertes Einwachsen von Gewebe und Zellen ermöglichen können, wird das Maß an Heilung, das durch die Transplantatwand erwünscht ist, nicht beobachtet. Es wurde gezeigt, dass dies auf die chronische Ablagerung undurchdringlicher Blutprodukte, wie Fibrin, auf den lumenalen Oberflächenabschnitt bzw. in diesen zurückzuführen ist, wodurch das Einwachsen und die Heilung nur auf die ablumenalen oder äußeren Abschnitte der Transplantatwand begrenzt wird.
Dementsprechend ist das Erreichen einer spontanen Heilung von Gefäßprothesen aus ePTFE, Polyurethan oder anderen Materialien durch Bereitstellen sehr hoher angiopermissiver Porositäten (beispielsweise ±150 μm IND/Porengröße) und eines permanenten oder abbaubaren lumenalen Films zum Begrenzen oder Steuern der Ablagerung und Verdichtung von Fibrin ein Ziel.
Wie in den 1 bis 4 dargestellt ist, haben frühere Forschungen und Konstruktionen das durch die Ansammlung schädlichen und undurchdringbaren Fibrins oder anderer Blutprodukte an lumenalen Oberflächen und lumenalen Abschnitten erzeugte Ablagerungs- und Verdichtungsproblem nicht richtig erkannt und gelöst. In den 1 bis 4 weist das Transplantatmodell 12 beliebige von einer Anzahl von Materialien auf, welche beispielsweise ePTFE 15, Polyurethan 19 oder Polyethylenterephthalat (beispielsweise Dacron) 22 einschließen. Wie dargestellt ist, bilden diese Materialien eine lumenale Wand 28 (welche wie nur zur Erläuterung dargestellt mehrere verschiedene Materialkonstruktionen aufweist) mit einem ablumenalen äußeren Abschnitt 33, einer Außenfläche 36, einem lumenalen inneren Abschnitt 40 und einer lumenalen Fläche 44. Bei normalen Transplantaten aus diesen oder anderen Materialien gibt es einen Blutfluss 50 dadurch, welcher auch eine natürliche Ablagerung von Blutprodukten 53, beispielsweise von Fibrin oder anderen Produkten, bildet. Diese Blutproduktbildung erzeugt eine Barrierewirkung, die das ablumenale und transmurale Gewebeeinwachsen verhindert. Die Barrierewirkung erstreckt sich funktionell von innerhalb des Gefäßlumens (des Protheselumens) bis zu einer erheblichen Entfernung bis hinaus in die lumenale Wand (wie durch die Pfeile 68 dargestellt), in manchen Fällen mehr als 50% der Wanddicke, wodurch eine ernste Beeinträchtigung der Heilung und eine Verhinderung eines gesunden Einwachsens verschiedener Gewebetypen hervorgerufen werden. Eine Nichtheilung kann zur Abstoßung, Steifigkeit und sogar Fehlfunktionen führen.
Bemühungen zum Bestimmen der besten Technik zur Verhinderung dieser Barriere beinhalteten die Verwendung eines hybriden Testmodelltransplantats 120, wie in 5 dargestellt ist. Dieses Modelltransplantat war dafür ausgelegt, ein transanastomotisches Auswachsen aus einem sich zentral befindenden Transplantatabschnitt-Testsegment 127 zu verhindern (wie an Pannuswachstumsabschnitten 124 und durch Pfeile T₁ dargestellt ist) und dadurch zu gewährleisten, dass jedes auf dem Testsegment beobachtete Endothel nur von einem transmuralen Einwachsen herrührte. In diesem Beispiel verwendet das Modelltransplantat 120 Isolationssegmente 133 geringer Porosität (30 μm) aus ePTFE um ein hochporöses Material, wie beispielsweise hochporöses ePTFE, Polyethylenterephthalat (beispielsweise Dacron) oder hochporöses Polyurethan, um ein Transplantatabschnitt-Testsegment 127 zu bilden. Ein Dichtungs- oder Filmmaterial 149 ist zwischen Isolier- und Testsegmenten angeordnet, um das Einwachsen von Gewebe zwischen den beiden Transplantatsegmenten zu verhindern. Dieser Test zeigte, dass das Filmmaterial das unerwünschte Wachstum durch einen anastomotischen Zugang (Pfeile T₁) oder einen transmuralen Zugang (T₂) verhinderte oder das Verhindern hiervon erleichterte, während das gewünschte transmurale Einwachsen durch das Testsegment gefordert wurde, wie durch Pfeile G dargestellt ist. Dieser Test zeigte auch, dass es nicht möglich ist, dass Gewebe transmural durch ein Material niedriger Porosität (T₂) wächst.
Die Anmelder haben Kurz- und Langzeitstrategien, Verfahren und Strukturen zum Lösen des Problems von Barrieren für ein ablumenales Gewebewachstum, d.h. des gewünschten Wachstums von außerhalb der Transplantatwand zum Lumen hin, entdeckt. Insbesondere haben die Anmelder bei verschiedenen Ausführungsformen verstanden, dass eine dünne Materialhaut oder ein dünner Materialfilm innerhalb des inneren lumenalen Abschnitts 40 oder 44 einer das Einwachsen zulassenden künstlichen Prothese mit sehr vorteilhaften Ergebnissen verwendet werden kann. Die 6 bis 9 zeigen Abschnitte eines schematischen Modelltransplantats 75 aus irgendwelchen der vorstehend erwähnten Transplantatmaterialien, wie nachstehend weiter beschrieben wird. In 6 zeigt das Modelltransplantat 75 (das nur zur Erläuterung mit mehreren verschiedenen Materialkonstruktionen dargestellt ist) zwei verschiedene Typen von Transplantatwandmaterialien, nämlich ePTFE 81 und Polyurethan 84, wenngleich auch andere Materialien möglich sind, falls die Konfiguration des Materials das transmurale Gewebeeinwachsen ermöglicht. Ein Dünnfilm aus abbaubarem Dichtungsmaterial 88 ist auf einem lumenalen Abschnitt 90 angeordnet, der die lumenale Fläche 94 der Transplantatwand 96 aufweisen kann. Diese Anordnung des Filmmaterials 88 muss das Ansammeln von Blutprodukten, beispielsweise Fibrin, funktionell verhindern, ohne die Poren oder andere interstitielle Wachstumsräume innerhalb der Transplantatwandstruktur zu verstopfen. Dies verhindert das transmurale Einwachsen von Gewebe ablumenal zum inneren lumenalen Abschnitt des Transplantats, wie durch Pfeile 97 dargestellt ist, wodurch die Heilung und eine größere Nachgiebigkeit und Durchgängigkeit des Transplantats gefördert werden. Die 7, 8 und 9 zeigen Transplantatwände 96, die entweder auch hochporösem ePTFE 81 (7), hochporösem Polyurethan 84 (8) oder Polyethylenterephthalat (beispielsweise Dacron) 99 (9) bestehen.
Ein bevorzugtes ePTFE-Material weist Porengrößen mit einem Zwischenknotenabstand (IND) von mehr als etwa 60 μm und bevorzugter von etwa 60 bis etwa 200 μm auf. Ein bevor zugtes poröses schaumartiges Material umfasst ein Polyurethanmaterial mit kugelförmigen miteinander verbundenen Poren, die als Dodekaedern ähnelnde Einheitszellen gebildet sind, wenngleich verschiedene Formen die gewünschten Eigenschaften bieten können. 10 zeigt eine Darstellung einer Ausführungsform einer Pore 100 mit einem Durchmesser von 50 bis 250 μm, die ein Verbindungsfenster 105 mit einem Durchmesser von 20 bis 150 μm aufweist, wie durch eine Durchmesserlinie 108 dargestellt ist. Ein bevorzugtes Polyethylenterephthalatmaterial (beispielsweise Dacron) oder ein anderes Material sollte so hergestellt (d.h. gewirkt, verfilzt oder durch andere Weise bearbeitet) werden, dass die Porosität zwischen Fasern ein transmurales Wachstum ermöglicht, das im wesentlichen bis zu einem inneren lumenalen Abschnitt durchgeht. Die Wanddicke von gemäß dieser Erfindung hergestellten Transplantaten kann etwa 0,2 bis 2 mm betragen, wobei der bevorzugte Bereich von etwa 0,3 bis 0,7 mm reicht und der Gesamttransplantatdurchmesser etwa 2 bis 25 mm beträgt. Die Dicke eines festen Dichtungs- oder Filmmaterials kann im Bereich von 10 bis 200 μm liegen, wobei der bevorzugte Dickenbereich etwa 20 bis 50 μm beträgt. Beispiele geeigneter Transplantatmaterialien und -konstruktionen sind in den folgenden anhängigen Patentanmeldungen des Erwerbers der vorliegenden Anmeldung dargestellt: US 09/434649; internationale Patentanmeldungen PCT US97/27629 und WO 01/05333.
Das Filmmaterial überspannt jede Pore der Oberfläche des lumenalen Abschnitts der Transplantatwand, oder in einer ausgewählten Tiefe, statt jede Pore zu füllen, die es berührt. Beispielsweise sollte der Film so wirken, als ob er ein dünnes Papierstück wäre, der auf einem Schwamm liegt, um das Eindringen von Material in die Schwammporen unterhalb des Papiers zu verhindern. In ähnlicher Weise wirkt der Film aus dem Dichtungsmaterial als ein Überspannungsfilm statt als eine ausfüllende Dichtung, so dass das Blut von dem Gewebe mit einer so gering wie möglichen oder erwünschten Dicke getrennt wird.
11 zeigt eine weitere Ausführungsform verbesserter Transplantatprothesen 121, worin ein angiopermissives Transplantatwandmaterial 125 mit einem bevorzugten Film 129 an einem lumenalen Abschnitt der Wandstruktur kombiniert ist, wie hier beschrieben wird. Ein anderes Material, das hier als eine zusätzliche poröse Schicht 134 bezeichnet wird, stellt entweder eine poröse Struktur oder eine Oberfläche mit einer verglichen mit dem Filmmaterial 129 erhöhten Rauhigkeit bereit. Die Schicht 134 ist dafür ausgelegt, die Transplantatdurchgängigkeit durch Erzeugen einer stärker antithrombotischen Wirkung innerhalb des Lumens 142 zu verbessern. Gewebeeinwachslinien 150 zeigen die Tiefe, bis zu der das transmurale Einwachsen geschieht, wenn diese Kombination eines das Einwachsen zulassenden Wandmaterials und eines bevorzugten Films verwendet wird.
12 zeigt eine Transplantatprothese 161, die im wesentlichen ähnlich derjenigen aus 11 ausgebildet ist, abgesehen davon, dass die Wandstruktur 125 ein Filmmaterial 129 aufweist, das mit einer dünnen antithrombotischen Oberfläche 167 an Stelle einer dickeren porösen Struktur, wie durch die Struktur 134 in 11 dargestellt ist, bedeckt oder im wesentlichen beschichtet ist.
Bei manchen Anwendungen kann es erwünscht sein, eine vollständige Gewebedurchdringung transmural in den lumenalen Abschnitt des Transplantats zu ermöglichen. Dies kann einen Film mit verschiedenen Dicken oder einer Dicke, die dafür ausgelegt ist, eine transmurale Gewebedurchdringung nach einer spezifizierten Zeit zu ermöglichen, erfordern. Ein anderer Weg zum Erreichen dieses Ziels besteht darin, einen Film mit einer Struktur bereitzustellen, die der in 13 dargestellten ähnelt. In dieser Figur weist eine Transplantatprothese 183 ein Transplantatwandmaterial 186 auf, das ein das Einwachsen ermöglichendes Material in der Art der hier erwähnten ist und das einen Film 190 aufweist, der Bereiche 194 eines im Laufe der Zeit stattfindenden Abbaus definiert, wodurch der Abbau dieser Bereiche ermöglicht wird, um Verbindungen zwischen den ablumenalen und den lumenalen Flächen zu bilden und dadurch ein vollständiges transmurales Einwachsen durch Gewebe zu fördern. Es sei bemerkt, dass die Bereiche 194 nur zur Erläuterung dieses Konzepts beispielhaft dargestellt sind und verschiedene Muster oder Flächenkonfigurationen aufweisen können. Diese Bereiche 194 können auch das Abstreifen großer Stücke abbaubaren Materials verhindern, wenn es über die gewünschte Zeit auf natürliche Weise abgebaut wird. Natürlich variieren die bevorzugten Abbauzeiten entsprechend dem Empfänger der Transplantatprothese und dem Materialtyp innerhalb des Transplantats.
Das Material, das den Film der Anmelder bildet, ist vorzugsweise ein Polymerfilm, der in einer möglichst dünnen Struktur abgeschieden ist, der jedoch stark genug ist, um den Belastungen des biologischen Systems, in dem das Transplantat angeordnet wird, zu widerstehen. Der Film ist dafür ausgelegt, die Poren des lumenalen Abschnitts des Transplantats zu versperren statt zu verstopfen, und er ermöglicht, indem er die Poren nicht notwendigerweise durchdringt, ein schnelles und wirksames transmurales Einwachsen von Gewebe, um eine Heilung über die gesamte Breite der Transplantatwand zu fördern. Falls entweder die Transplantatwand aus einem das Einwachsen verhindernden Material gebildet ist oder der lumenale Abschnitt der Transplantatwand entweder durch ein Dichtungsmaterial (anders als das hier bevorzugt als ein Film beschriebenes) oder durch Blutprodukte, wie verdichtetes Fibrin oder dergleichen, abgedichtet oder verstopft wird, zeigt die Transplantatprothese nicht die von den Anmeldern beschriebenen vorteilhaften Ergebnisse und Eigenschaften. Wenn alternativ ein Transplantatwandmaterial, welches das Einwachsen zulässt, so dass eine vollständige Transgression von der Außenwand in das Lumen des Transplantats für Kapillaren ermöglicht wird, verwendet wird und der hier beschriebene Filmtyp an einem lumenalen Abschnitt bereitgestellt wird, um das schnelle transmurale Einwachsen der Kapillaren und Gewebe zu erleichtern und zu fördern, führt die Kombination zu verbesserten Ergebnissen und einer höheren Akzeptanz des Transplantats durch den Empfänger oder den Wirtskörper.
Die permanenten oder halbpermanenten Dichtungen oder Filme gemäß dieser Erfindung umfassen Polyurethane medizinischer Qualität, wie beispielsweise jene, die unter den Namen Pellethane, M48, Elast-Eon, Bionate bekannt sind, oder andere Polyurethane medizinischer Qualität, die unter verschiedenen Handelsnamen vertrieben werden. Das Verfahren zum Aufbringen des Materials beinhaltet das Aufbringen der Polymerlösung auf einen lumenalen Abschnitt oder eine lumenale Oberfläche und das anschließende Verfestigen des Polymers durch Verdampfen und/oder Ausfällen. Die antithrombotischen Eigenschaften können durch die kovalente Immobilisierung von Heparin auf die lumenale Oberfläche nach der Anordnung des Materials verbessert werden.
Beispiel 1
Es wurden Polyurethan mit einem Zwischenknotendurchmesser von 150 μm und ePTFE mit einem Zwischenknotendurchmesser von 150 μm mit einer ±50 μm messenden lumenalen Filmhaut aus Polyurethan bereitgestellt. Es wurde auch eine Acrylsäure/Acrylamidhydrogel- und Ethylendiamin-(EDA)-Brücke und Periodat-oxidiertes Heparin bereitgestellt. Die Ergebnisse führten zu einer Verbesserung des Einwachsens von Gewebe (einschließlich Kapillaren und Arteriolen), verglichen mit dem in ähnlichen Prothesen ohne die lumenale Haut erhaltenen Einwachsen. Insbesondere belegten die einwachsenden Gefäße das volle Ausmaß der Transplantatwanddicke (bis zur ablumenalen Seite des lumenalen Films) von mit einem lumenalen Film versehenen Transplantaten. Wenn der lumenale Film nicht vorhanden war, wurde im lumenalen Drittel der Transplantatwand ein dickes Band verdichteten Fibrins (und anderer Blutbestandteile) beobachtet. Diese Fibrinschicht behinderte oder beschränkte das weitere Einwachsen von Gewebe und begrenzte dadurch die Heilung auf die äußeren zwei Drittel der Transplantatwand.
Es wird das Aufbringen des Monomers oder des Vorpolymers auf den lumenalen Abschnitt oder die lumenale Fläche ausgeführt. Anschließend geschieht eine Verfestigung des Polymers durch Reaktion mit einem Starter. Silikonfilme sind für eine Oxidation und Kohlendioxid durchlässig und können verwendet werden (verglichen mit für Sauerstoff im wesentlichen undurchlässigen Materialien, wie beispielsweise Polyurethane), um die Hypoxiewirkung auf das Heilen von Bereichen unter der Dichtung zu bestimmen. Die Hypoxie ist einer der möglichen Mechanismen, die mit den Vorteilen dieser Erfindung verbunden sind.
Die hier erörterten abbaubaren Filme oder Dichtungen umfassen abbaubare Polyurethane, Polyethylenoxid-Polymilchsäurecopolymere und abbaubare Hydrogele. Wenngleich die meisten Polyurethane als biostabil ausgelegt sind, d.h. so dass sie einem chemischen Abbau in vivo widerstehen, gibt es für diese Anwendung Fälle, in denen eine biologische Abbaubarkeit erwünscht sein kann. Eine Klasse solcher Materialien umfasst die Polyester (Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Polycaprolacton, Polyhydroxybuterat, Polyortoester usw.), Polyanhydride (Poly(sebacinsäure-hexadecansäureanhydrid)) und Polyiminocarbonate. Eine andere Klasse abbaubarer Materialien umfasst künstliche Hydrogele, die einfach nicht abbaubare Hydrogelmonomere sein können, die abbaubare Stellen in ihren Ketten aufweisen können und/oder abbaubare Vernetzer verwenden. Ein Beispiel umfasst künstliche Hydrogele (wie Polyethylenglykol usw.), die durch hydrolytisch oder enzymatisch spaltbare Verbindungen in solcher Weise vernetzt sind, dass die Spaltung der Vernetzer zum Abbau des vernetzten Polymers führt.
Eine andere Klasse biologisch abbaubarer Polymere umfasst die biologisch abgeleiteten Hydrogele, wie Polyaminosäuren und Polysaccharide. Künstliche Hydrogele umfassen eine Anzahl anderer wasserlöslicher Polymere, die verwendet werden können, um Hydrogelfilme durch einen weiten Bereich von Vernetzungsreaktionen zu bilden. Diese Materialien umfassen Polyethylenglykol (PEG), Polyvinylalkohol (PVAL), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenimin (PEI), die Polyhydroxyethylmethacrylat-(PHEMA)-Familie, Polyacrylsäure (Paac), Polyacrylamid (Paam) usw. Die Vernetzung kann durch Aufnehmen einer Di- oder Multivinylverbindung während der Polymerisation und die Reaktion von Di- oder multifunktioneller Verbindungen mit Seitengruppen vorgeformter linearer Polymere ausgeführt werden. Eine andere Klasse abbaubarer Polymere ist biologischen Ursprungs. Wenn sie in ihrem hydrierten nicht lösbaren Zustand auftreten, können diese Materialien auch als Hydrogele klassifiziert werden. Sowohl Kohlehydrate (Hyaluronsäure, Cellulose, Alginate) als auch Proteine (Kollagen, Gelatine) können durch Vernetzen mit einer Vielzahl von Verbindungen als Hydrogelfilme an der Oberfläche von Transplantaten immobilisiert werden.
Ein Ziel der Anmelder besteht daher darin, eine spontane Heilung und lumenale Endothelialisierung von ePTFE, Polyurethan, Polyethylenterephthalat (beispielsweise Dacron) oder anderen Gefäßprothesen durch Bereitstellen sehr hoher angiopermissiver Porositäten (±150 μm IND/Porengröße) und permanenter oder abbaubarer lumenaler Abschnittsfilme zu besseren Steuern der Ablagerung und Verdichtung von Blutprodukten zu erreichen. Der Film würde die Ablagerung undurchdringlichen Fibrins oder anderer Produkte in den Poren der Wandstruktur zunächst behindern, verhindern oder steuern und dadurch ein ununterbrochenes Einwachsen von Gewebe von der ablumenalen Fläche ermöglichen. Jedes abbaubare Filmmaterial würde durch biologische Wirkung gelöst oder auf andere Weise beseitigt werden, während die Population und geeignete Heilung der lumenalen Fläche durch transmurales Einwachsen von Gewebe ermöglicht werden würde. Zusätzlich zu den vorstehend offenbarten Konzepten nehmen die Anmelder an, dass diese neue und nicht offensichtliche lumenale Dichtung oder dieser neue und nicht offensichtliche lumenale Film mit den hier vorgesehenen Abbaueigenschaften eine temporäre Abschirmung gegen eine Plasmainsituisation sowie eine temporäre Modalität zum Erzeugen einer gesteuerten Hypoxie während des Heilungsprozesses bereitstellt, wodurch das geeignete Eindringen gewünschter Gewebe in der erwünschten Weise ermöglicht wird und die Erzeugung unerwünschter Barrieren für dieses Heilen überflüssig gemacht wird.
Den Anmeldern sind keine anderen Erkennungen dieses Problems und Lösungen dafür bekannt, und die Anmelder haben auch keine Erkennung der zugrunde liegenden Ursache dafür, dass diese Transplantate infolge der Ansammlung von der lumenalen Fläche, wodurch eine feindliche Umgebung für ein angemessenes transmurales Einwachsen von Gewebe erzeugt wird, nicht richtig heilen, durch andere festgestellt.

Claims

Gefäßtransplantatprothese mit einer polymerischen, röhrenförmigen Struktur mit einer porösen Wand, die Gewebeeinwachsräume aufweist, die in der Wand angeordnet sind, um das transmurale Einwachsen von Gewebe im wesentlichen durch die gesamte Dicke der Wand zu ermöglichen, und einer Schicht (88) aus Dichtungsmaterial auf einem Abschnitt der Wand, wodurch eine innere Lumenwandfläche gebildet wird, wobei die Schicht die Gewebeeinwachsräume überspannt, ohne sie zu verstopfen, und dadurch das Ansammeln natürlicher Blutprodukte an der Lumenwandfläche und neben dieser verringert und das transmurale Wachstum von Gewebe erleichtert, dadurch gekennzeichnet, dass das Dichtungsmaterial eine Abbaubarkeitseigenschaft aufweist, so dass das Material in einer vorgegebenen Weise oder Zeit abgebaut wird.
Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dichtungsmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyurethan, segmentiertem Polyurethan, Lactat-/Glykolpolymeren, Polyethylenglykol-Polymilchsäurecopolymer, künstlich abgeleiteten Hydrogelen, Polyethylenglykolhydrogelen und biologisch abgeleiteten Hydrogelen besteht.
Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Wandmaterial mit einer polymerischen, röhrenförmigen Struktur aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyurethan, geschäumtem Polytetrafluorethylen und Polyethylenterephthalat (Dacron) besteht.
Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 1, wobei die Gewebeeinwachsräume miteinander verbundene geformte Poren mit einem Zwischenknotenabstand von mehr als 60 μm aufweisen.
Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 4, wobei die miteinander verbundenen geformten Poren Durchmesser von mehr als 60 μm und weniger als 200 μm aufweisen.
Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die röhrenförmige Struktur eine Wanddicke im Bereich von 0,2 bis 2 mm aufweist.
Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die röhrenförmige Struktur Poren mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 100 bis 200 μm aufweist.
Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die röhrenförmige Struktur Poren mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 0,1 bis 3,0 mm aufweist, wodurch ein ununterbrochenes Gewebewachstum ermöglicht wird, und wobei der Gesamttransplantatdurchmesser zwischen 2 und 25 mm liegt.
Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die röhrenförmige Struktur ein Einwachsmatrixmaterial aufweist.
Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Teil des Dichtungsmaterials hydrolytisch abbaubar ist.
Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Teil des Dichtungsmaterials enzymatisch abbaubar ist.
Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht aus Dichtungsmaterial ein Film mit einer Dicke zwischen 10 und 200 μm ist.
Gefäßtransplantatprothese nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht aus Dichtungsmaterial ein Film mit einer Dicke zwischen 10 und 50 μm ist.
Verfahren zum Herstellen einer Gefäßtransplantatprothese mit einer röhrenförmigen Struktur, die eine Wand aus einem biokompatiblen porösen Material aufweist, dadurch gekennzeichnet, dassdas poröse Material als hochporöses Material konfiguriert wird und eine dünne Überspannungsschicht aus einem abbaubaren Dichtungsmaterial auf dem Innenflächen-Lumenabschnitt der Wand angeordnet wird, so dass die Poren des Materials dadurch nicht verstopft werden, und wodurch die Ansammlung natürlicher Blutprodukte oder anderen Materials innerhalb Abschnitten der Wand verringert wird und das transmurale Gewebewachstum erleichtert wird.
Verfahren nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch den weiteren Schritt des Konfigurierens einer weiteren Materialschicht auf der dünnen Überspannungs-Materialschicht zur Bildung einer antithrombotischen Schicht.
Biokompatibles Transplantatmaterial, das zur Verwendung im Gefäßsystem eines Säugetiers geeignet ist, wobei das Transplantatmaterial ein Volumen, eine Länge, eine Breite und eine Dicke aufweist, die zur Formung zu einem Gefäßtransplantat geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, dass das Transplantatmaterial mindestens ein hochporöses Strukturmaterial zum Bereitstellen von Durchgängen, durch die ein transmurales Gewebewachstum durch die Dicke des Transplantatmaterials auftreten kann, aufweist, und weiter gekennzeichnet durch ein Dichtungsmaterial, das an einem Transplantatmaterialort des Lumenabschnitts der Wand abgeschiedenen ist, um die Poren des Materials zu überspannen, ohne sie zu verstopfen, und das in der Dicke abgelagert ist, um das Ansammeln natürlicher Blutprodukte bei der Verwendung in einem Empfänger an und in der Nähe einer ersten Fläche des Transplantatmaterials zu verhindern und das transmurale Gewebewachstum durch eine Dicke des Transplantatmaterials zu erleichtern, wobei das Dichtungsmaterial eine Abbaubarkeitseigenschaft aufweist, so dass das Material in einer vorgegebenen Weise oder Zeit abgebaut wird.
Transplantatmaterial nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es ein zweites Strukturmaterial neben einer ersten Fläche des Dichtungsmaterials aufweist.
Transplantatmaterial nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Strukturmaterial hochporös ist.
Transplantatmaterial nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es ein antithrombotisches Material neben einer ersten Fläche des Dichtungsmaterials aufweist.