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Hintergrund der Erfindung
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1. Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft allgemein synthetische implantierbare
vaskuläre
Prothesen, die zur Implantation in einen menschlichen Körper für eine große Vielzahl
von Anwendungen geeignet sind, die ohne Beschränkung Bypass-Anwendungen oder Implantieren
mit arteriovenösem
Zugang einschließen.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung implantierbare vaskuläre Grafts,
die aus expandiertem Polytetrafluorethylen hergestellt sind.
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2. Hintergrund
und Beschreibung des Standes der Technik
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Wegen
ihrer biokompatiblen Eigenschaften werden viele Typen von chirurgischen
Implantaten und Prothesen aus Polytetrafluorethylen (PTFE) hergestellt.
Erfolgreiche vaskuläre
Grafts werden aus expandiertem Polytetrafluorethylen (ePTFE) gebildet,
das durch eine mikroporöse
Struktur gekennzeichnet ist, die aus "Knoten" besteht, die durch "Fibrillen" miteinander verbunden sind. Expandierte
röhrenförmige PTFE-Produkte
werden durch Vermischen von PTFE-Harzpartikeln mit einem Extrusionsschmiermittel
(z.B. Leichtbenzin) zur Bildung einer Aufschlämmung gebildet. Diese Aufschlämmung wird
dann zur einem zylindrischen Extrusionsrohling kompaktiert, der
in eine Kolbenstrangpresse plaziert und durch eine Düse zur Bildung
eines röhrenförmigen Extrudats
extrudiert wird. Das röhrenförmige Extrudat
wird dann getrocknet, d.h. zur Verdampfung des Schmiermittels erwärmt. Wie
man aus Material erwarten könnte,
das aus kompaktierten Harzpartikeln geformt ist, hat das resultierende
Extrudat eine eher beschränkte
longitudinale und radiale Zugfestigkeit.
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Das
getrocknete röhrenförmige Extrudat
wird dann longitudinal durch longitudinales Strecken expandiert,
während
es auf eine Temperatur unterhalb des kristallinen Schmelzpunkts
von PTFE erwärmt wird.
Die longitudinale Expansion des röhrenförmigen Extrudats führt dazu,
daß Fibrillen
aus PTFE aus den Knoten von zusammengewachsenen Harzpartikeln gezogen
werden. Diese Fibrillen sind parallel zur Expansionsachse orientiert
und verbinden gegenseitig benachbarte Knoten. Die Länge der
Fibrillen, das heißt
der Abstand zwischen den Knoten, ist als der Zwischenknotenabstand
oder "IND" ("Internodal Distance") bekannt. Wie hier
verwendet, soll der Begriff IND den gemessenen Abstand zwischen
den nächsten
gegenüberliegenden
Oberflächen
von benachbarten Knoten bedeuten, gemessen entlang der Längsachse
einer Fibrille. INDs werden durch statistische Messung von fünf Zwischenknotenabständen und
Mitteln der Summe der fünf
Zwischenknotenabstände
abgeleitet. Die Messungen werden in μm (10–6 m)
ausgedrückt.
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Nach
der longitudinalen Expansion weist das ePTFE eine erhöhte longitudinale
Zugfestigkeit auf, aber es fehlt ihm noch eine angemessene radiale Zugfestigkeit.
Das longitudinal expandierte röhrenförmige Extrudat
wird als nächstes
durch Erwärmen
auf eine Temperatur oberhalb des kristallinen Schmelzpunkts des
PTFE für
einen Zeitraum "gesintert", der ausreichend
zum "Schmelzen" eines Teils des
kristallinen Materials zum amorphen Zustand ist. Dieser Prozeß stabilisiert
oder "fixiert" die strukturellen
Eigenschaften von ePTFE zur Verhinderung des anschließenden Zurückschrumpfens
des expandierten Materials. Gesintertes ePTFE weist eine signifikant erhöhte longitudinale
Zugfestigkeit sowie radiale Zugfestigkeit relativ zum ungesinterten
Material auf.
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Herkömmliche
vaskuläre
ePTFE-Grafts, wie diejenigen, die von W.L. Gore & Associates, Inc. hergestellt werden,
bestehen aus einem ePTFE-Schlauch mit einem durchschnittlichen IND
von 10–40 μm. Diese
Grafts besitzen eine äußere Verstärkungsumwicklung
in Umfangsrichtung aus dünnem
ePTFE-Folienband.
Herkömmliche,
von IMPRA Inc. (einem Tochterunternehmen von C.R. Bard, Inc.) hergestellte
Grafts besitzen ebenfalls einen durchschnittlichen IND von 10–40 μm, aber bestehen
aus einem einteiligen Schlauch aus ePTFE ohne eine Verstärkungsumwicklung.
Herkömmliche
Grafts werden üblicherweise
verwendet, um Abschnitte von erkranktem vaskulärem Gewebe zu ersetzen, indem die
ePTFE-Grafts an das Gefäßsystem
des Patienten genäht
werden, um das erkrankte Gewebe zu umgehen. Weil PTFE biokompatibel
ist, gibt es nur eine sehr kleine Immunreaktion gegen diese Fremdkörper. Jedoch
stimuliert die PTFE-Oberfläche
eine gewisse Blutplättchenbindung
und -aktivierung mit verbundener Gerinnselbildung. Viele der herkömmlichen
PTFE-Grafts versagen nach einer gewissen Zeit (schlechte Durchgängigkeit
des Grafts), und ein üblicher
Versagensmodus ist die Okklusion mit einem Blutgerinnsel (Thrombus)
innerhalb des Graft-Lumens.
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Die
herkömmlichen
Grafts versagen darin, eine vollständige Heilungsreaktion in vivo
aufzuweisen. Siehe z.B. A.W. Clowes et al., "Mechanisms of arterial graft failure.
II. Chronic endothelial and smooth muscle cell proliferation in
healing polytetrafluoroethylene protheses", J. Vasc. Surg.; 3:877–884 (1986);
M.A. Golden et al., "Healing
of polytetrafluoroethylene arterial grafts is influenced by graft
porosity", J. Vasc.
Surg.; 11:838–845
(1990); und "Influence of
fibril length upon ePTFE graft healing and host modification of
the implant", J.
Of Biomed. Materials Res. 26:1422–1447 (1992). Wie hier verwendet,
soll der Begriff "Heilungsreaktion" die Fähigkeit
eines ePTFE-Grafts zur Entwicklung einer luminalen Edothelzellbedeckung
mit im wesentlichen gleichförmiger
Dicke entlang der Längsachse
der luminalen Wandoberfläche
des Grafts bedeuten (diese Zellschicht wird als Intima oder Neointima
bezeichnet). Die Heilungsreaktion ist signifikant, weil die Intima-Zellschicht
nicht-thrombogen ist und der Bildung von Thrombus widersteht oder
sie sogar umkehrt.
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Es
wurde festgestellt, daß herkömmliche vaskuläre ePTFE-Interpositions-Grafts,
d.h. diejenigen mit Zwischenknotenabständen von 10–40 μm, eine Endothelbildung in vivo
aus den anastomotischen Stellen aufweisen, die hin zur interanastomotischen
Region des Grafts entlang des Lumens des Grafts fortschreitet, ohne
einen kapillaren Einwuchs durch die Wand aufzuweisen. Die Endothelbildung mit
Ursprung aus dem anastomotischen Ort versagt allgemein darin, die
luminale Oberfläche
aller bis auf den kürzesten
Graft mit einer Neointima-Zellschicht zu bedecken, die ausreichend
zur Verhinderung der Thrombusbildung im Graft ist. Dieses Ergebnis
führt ausnahmslos
zu einer verringerten Graftdurchgängigkeit aufgrund von Thrombose
des Grafts, was schließlich
einen Austausch des durchgefallenen Grafts erfordert.
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Jedoch
wurde in der oben zitierten wissenschaftlichen Literatur und in
den darin zitierten Literaturverweisen gezeigt, daß die Porosität von ePTFE die
Heilungsreaktion von Grafts beeinflußt. In einigen Untersuchungen
wurde gezeigt, daß porösere Grafts (mit
größerem IND)
eine verbesserte Heilung zeigen, aber dies Ergebnis war etwas variabel.
Es wird allgemein zugestimmt, daß Grafts mit kleinen INDs (z.B. unter
ca. 40 μm)
eine schlechte Heilung zeigen; jedoch zeigen einige Untersuchungen,
daß Grafts
mit großen
INDs (z.B. über 60 μm) ebenfalls
schlecht heilen. Es ist ebenfalls bekannt, daß die Erhöhung der Porosität von ePTFE
deutlich die Zugfestigkeit und andere vorteilhafte physikalische
Eigenschaften des Graft verringern.
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US-PS
5,800,512 (Lentz et al.) offenbart einen ePTFE-Verbundgraft mit verbesserten Heilungseigenschaften.
In dieser Offenbarung wird ein erstes röhrenförmiges Extrudat auf einem Dorn
auf einen IND zwischen 40 und 100 μm expandiert. Dann wird ein
zweites Extrudat über
das erste Extrudat auf dem Dorn expandiert. Der Durchmesser des
zweiten Extrudats wird so ausgewählt,
daß seine
fertige Expansion geringer als diejenige des ersten Extrudats ist. Nach
der Expansion ist der IND des zweiten Extrudats zwischen 15 und
35 μm. Die
zwei Extrudate werden dann durch Sintern miteinander verbunden.
Diese Verbundstruktur war notwendig, weil die radiale Zugfestigkeit
der inneren Schicht (großer
IND) allein nur ca. 0,2 kg/mm2 ist, während diejenige
der Verbundstruktur identisch mit derjenigen des äußeren (kleiner
IND) Extrudats allein ist, ca. 0,48 kg/mm2. Obwohl
die Erfinder von einer verbesserten Heilung mit diesem Verbundgraft
berichten, erscheint es, daß die
relativ geringen INDs der äußeren Schicht
der Struktur ein kapillares Wachstum durch die Wand ausschließen, das
als wichtiger Faktor in der vollständigen Heilung von ePTFE-Grafts
postuliert wurde.
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US-PS
5,861,039 offenbart einen ePTFE-Graft mit nach innen verjüngten Poren.
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Aufgaben und
Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt einen verbesserten vaskulären ePTFE-Graft
bereit, der geeignet für
Interpositions- oder Bypass-Anwendungen ist und eine verbesserte
Heilungsreaktion in vivo aufweist, gekennzeichnet durch einen kapillaren
Einwuchs durch die Wand, der eine vollständige Endothelbildung und Wachstum
von glatten Muskelzellen entlang der gesamten luminalen Oberfläche des Grafts
stützt.
Die erfinderischen verbesserten vaskulären ePTFE-Grafts besitzen durchschnittliche
Zwischenknotenabstände
im Bereich von 55 bis 70 μm mit
einer Mikrostruktur, die durch gestreckte säulenförmige Knoten gekennzeichnet
sind, die im wesentlichen kontinuierliche fibrillierte vorkoagulierte
Zwischenknotenräume
zwischen der luminalen und abluminalen Oberfläche des Grafts bilden. Die
größeren Zwischenknotenabstände als
herkömmliche
vaskuläre
ePTFE-Grafts bei Kombination mit der säulenförmigen Knotenstruktur liefern
eine verbesserte Heilungsreaktion in vivo, während andere physikalische Eigenschaften
des Grafts, zum Beispiel Wanddicke, luminaler Durchmesser, longitudinale
Zugfestigkeit, radiale Zugfestigkeit, Nahtrückhaltefestigkeit etc., wie
herkömmliche
einteilige ePTFE-Grafts ohne eine Verstärkungsschicht, die die Heilungsreaktion
beeinträchtigen
könnte,
auf akzeptablen Niveaus beibehalten werden.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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Die
Aufgaben und Merkmale der vorliegenden Erfindung, die als neu angenommen
werden, werden insbesondere in den anhängenden Ansprüchen dargestellt.
Die vorliegende Erfindung, sowohl ihre Organisation als auch Wirkungsweise,
zusammen mit weiteren Aufgaben und Vorteilen, kann durch Verweis
auf die folgende Beschreibung am besten verstanden werden, zusammengenommen mit
den begleitenden Zeichnungen.
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1 ist
eine schematische Darstellung der Endothelbildung eines ePTFE-Standardgrafts,
die das Endothelwachstum an einem anastomotischen Ort veranschaulicht.
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2 ist
eine schematische Darstellung der Endothelbildung eines erfinderischen
ePTFE mit hoher Porosität,
die das Endothelwachstum und die Proliferation von glatten Muskelzellen
veranschaulicht, die durch den kapillaren Einwuchs durch die Wand
in die luminale Oberfläche
des erfinderischen Grafts vermittelt werden.
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3 ist
eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines standardmäßigen handelsüblichen
expandierten Polytetrafluorethylen-Grafts des Standes der Technik,
aufgenommen im Längsschnitt mit
100-facher Vergrößerung.
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4 ist
eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines herkömmlichen
standardmäßigen expandierten
Polytetrafluorethylen-Grafts des Standes der Technik, aufgenommen
an der Innenoberfläche
mit 200-facher Vergrößerung.
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5 ist
eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines Grafts mit hoher
Porosität (ERF
1425), der nicht die säulenförmigen Knoten
der vorliegenden Erfindung aufweist, mit einem durchschnittlichen
IND von 57 μm,
aufgenommen im Längsschnitt
mit 200-facher Vergrößerung.
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6 ist
eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des ePTFE-Grafts hoher
Porosität aus 5,
aufgenommen an seiner luminalen Oberfläche mit 200-facher Vergrößerung.
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7 ist
eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des ePTFE-Grafts hoher
Porosität aus 5,
aufgenommen an seiner abluminalen Oberfläche mit 200-facher Vergrößerung.
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8 ist
eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des ePTFE-Grafts hoher
Porosität (ERF
2225) der vorliegenden Erfindung, aufgenommen im Längsschnitt
mit 100-facher Vergrößerung.
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9 ist
eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des erfinderischen
ePTFE-Grafts hoher Porosität
aus 8, aufgenommen an seiner abluminalen Oberfläche mit
100-facher Vergrößerung.
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10 ist
eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des erfinderischen
ePTFE-Grafts hoher Porosität
aus 8, aufgenommen an seiner luminalen Oberfläche mit
100-facher Vergrößerung.
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11 ist
eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme einer anderen Ausführungsform (ERF
1719) des erfinderischen vaskulären
ePTFE-Grafts hoher Porosität
mit einem durchschnittlichen IND von ca. 60 μm, aufgenommen im Längsschnitt
mit 100-facher Vergrößerung.
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12 ist
eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des erfinderischen
ePTFE-Grafts hoher Porosität
aus 11, aufgenommen an seiner luminalen Oberfläche mit
200-facher Vergrößerung.
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13 ist
eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des erfinderischen
ePTFE-Grafts hoher Porosität
aus 11, aufgenommen an seiner abluminalen Oberfläche mit
200-facher Vergrößerung.
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14 ist
eine lichtmikroskopische Aufnahme eines Paraffinschnitt-Querschnitts
des erfinderischen ePTFE-Grafts hoher Porosität aus 11 nach
Implantation und Heilung mit 20-facher Vergrößerung.
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Ausführliche
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
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Die
folgende Beschreibung wird bereitgestellt, um es jedem Fachmann
zu ermöglichen,
die Erfindung durchzuführen
und zu verwenden, und liefert die besten Ausführungsformen, die von den Erfindern
zur Durchführung
ihrer Erfindung erwogen wurden.
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1 zeigt
eine schematische Darstellung eines standardmäßigen vaskulären ePTFE-Grafts 12,
der gemäß Stand
der Technik mit einem Blutgefäß 10 anastomisiert
ist. Blutfluß und
Endothelzellwachstum aus dem Blutgefäß 10 erleichtern die
Proliferation der Endothelzellen 16 und der glatten Muskelzellen 14 nur
an und nahe der Region der Anastomose, ohne zelluläre Wanderung
durch die Wand des vaskulären
Grafts 12. Das heißt
die zelluläre
Besiedlung der Graftoberfläche
erfolgt nur durch Ausdehnung aus dem lebenden Gefäßgewebe
an der Anastomose. Im Gegensatz zeigt 2 die mit
einem vaskulären
ePTFE-Graft hoher Porosität 20 der vorliegenden
Erfindung erhaltene Heilungsreaktion, anastomisiert an ein Blutgefäß 10.
Hier erfolgen Blutfluß und
die Proliferation von Endothelzellen 16 und glatten Muskelzellen 14 sowohl
entlang der luminalen Oberfläche
des Grafts als auch durch die Wand aus der Aventitia durch die Zwischenknotenräume 18 des
Grafts 20 zur luminalen Oberfläche des Grafts 20.
Eine solche zelluläre
Entwicklung erfordert, daß die
Räume zwischen
den Knoten (d.h. der IND) groß genug
sind, um die zellulären
Strukturen zu beherbergen, und daß die Räume so ausgerichtet sind, daß sie es
solchen zellulären
Strukturen erlauben, den Graft vollständig zu durchdringen. Die Knoten sind
bevorzugt in Umfangsrichtung ausgerichtet.
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Wir
haben festgestellt, daß vaskuläre Grafts hoher
Porosität,
zum Beispiel diejenigen mit durchschnittlichen Zwischenknotenabständen zwischen
55 und 70 μm,
eine verbesserte Heilungsreaktion im Vergleich zu standardmäßigen vaskulären ePTFE-Grafts
aufweisen. Wie oben erwähnt
wurde, besteht eine gewisse Verwirrung in der Literatur über die
Graft-Porosität
in ePTFE-Grafts und verbesserte Heilungseigenschaften. Neben der
bloßen
Porosität (gemessen
als IND) ist es für
den Graft hoher Porosität
wesentlich, die richtige Mikrostruktur zu besitzen. Eine optimale
Mikrostruktur ist durch gestreckte säulenförmige Knoten gekennzeichnet,
die sich durch einen Hauptteil der Wanddicke des Grafts zwischen
den luminalen und abluminalen Wandoberflächen des Grafts erstrecken
(d.h. im wesentlichen von einer Oberfläche zur anderen). Eine solche
Mikrostruktur liefert im wesentlichen kontinuierliche Zwischenknotenräume für die transluminale
Wanderung von Zellen. Ferner liefert diese Struktur eine verbesserte
Festigkeit gegenüber
den ePTFE-Materialien mit hohem IND, die gemäß gewöhnlichen Herstellungsverfahren
hergestellt werden. Während
die Daten hier überlegene
Ergebnisse für
Materialien mit INDs in der Nähe
von 60 μm
zeigen, kann die vorliegende Erfindung ebenfalls noch größere INDs
(z.B. 90 μm)
erzeugen, obwohl es derzeit keine Hinweise gibt, daß solche
Grafts eine Heilung aufweisen, die überlegen gegenüber den
Grafts mit 60 μm
ist. Ferner führen
erhöhte
Porositätsgrade
zu einem Verlust an radialer und longitudinaler Zugfestigkeit. Das heißt die erfinderischen
Grafts mit INDs von ca. 60 μm
zeigen eine optimale Heilungsreaktion kombiniert mit optimalen Zugfestigkeitseigenschaften.
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Bevorzugt
hat der röhrenförmige vaskuläre Graft
eine radiale Zugfestigkeit von wenigstens 0,3 kg/mm2 und
eine longitudinale Zugfestigkeit von wenigstens 0,9 kg/mm2.
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Die 3 bis 12 sind
rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen von Oberflächen und Längsschnitten
verschiedener ePTFE-Grafts. 3 zeigt
die Mikrostruktur eines Längsschnitts
eines standardmäßigen vaskulären Graft
mit 30 μm
Zwischenknotenabstand. 4 zeigt eine Oberflächenansicht
des standardmäßigen Grafts
zum Vergleich mit den späteren
Bildern des erfinderischen Grafts. Man bemerke, daß die Knoten
relativ kurz sind und eine unregelmäßige Form aufweisen. Weder
die Knoten noch die Zwischenknotenabstände sind von Oberfläche zu Oberfläche kontinuierlich.
Die Konten, wie sie auf der Graft-Oberflächenansicht beobachtet werden,
sind als kurz und unregelmäßig an ihren
Enden sowie im Querschnitt erkennbar. 5, 6 und 7 zeigen
Schnitt- und Oberflächenansichten eines
experimentellen Grafts hoher Porosität, der mit relativ typischen
Herstellungsparametern hergestellt wurde, außer daß eine zusätzlich Expansion verwendet
wurde, um die INDs auf ca. 57 μm
zu erhöhen. Man
bemerke, daß die
Knoten, obwohl die Zwischenknotenräume größer (am besten beobachtet in
den 6 und 7) als diejenigen der 3 sind,
noch relativ kurz und unregelmäßig sind
und sich nicht vollständig über den
Längsschnitt
erstrecken (5).
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3 bis 7 sollten
mit 8 bis 10 verglichen werden, die entsprechende
Ansichten von Grafts mit der säulenförmigen Knotenmikrostruktur des
erfinderischen Grafts hoher Porosität zeigen. Der Graft hoher Porosität aus 8 hat
einen durchschnittlichen Zwischenknotenabstand zwischen ca. 52 μm und ca.
56 μm (von
der Innenseite zur Außenseite)
und weist die erfinderische säulenförmige Knotenkonfiguration
auf. Es wird für
die Fachleute ersichtlich sein, daß die Mikrostruktur des in
den 3 bis 7 dargestellten standardmäßigen vaskulären Grafts
des Standes der Technik eine nicht-zusammenhängende Knotenkonfiguration
mit unterbrochenen Zwischenknotenräumen durch die Wanddicke des
Grafts aufweist. Im Gegensatz ist die Mikrostruktur des erfinderischen
Grafts hoher Porosität
durch eine zusammenhängende
Knotenkonfiguration gekennzeichnet, die kontinuierliche Zwischenknotenräume bildet,
die einen zellulären
Weg zwischen den luminalen und abluminalen Oberflächen des
Grafts bereitstellen. Dies ist leicht in 8 durch
Verfolgen eines einzelnen Zwischenknotenraums von einer Oberfläche (bei
A) zur anderen Oberfläche
(bei A') des Grafts
ersichtlich. Zusätzlich
sollten 6 und 7 (die Oberflächen 200-fach)
mit 9 und 10 (Vergrößerung 100-fach) verglichen
werden, wo die viel größere Länge und Gleichförmigkeit
der Knoten leicht ersichtlich ist. Die gleichen Eigenschaften sind
ebenfalls leicht in den 11 bis 13 ersichtlich,
die Mikrophotographien einer anderen Probe zeigen. Hier sind die
Oberflächenansichten (12 und 13)
in der gleichen Vergrößerung wie
die Oberflächenansichten
(6 und 7) des Grafts hoher Porosität aus dem
Stand der Technik, der keine zusammenhängende säulenförmige Struktur aufweist.
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Signifikanterweise
sind die Knoten bei Ansicht aus der Oberfläche, wie in den 12 und 13 ersichtlich
ist, lang und kontinuierlich. Die Knoten erstrecken sich nicht nur
von der luminalen zur abluminalen Oberfläche, sondern besitzen ein enormes
Ausmaß in
einer Umfangsrichtung. Durch die wesentliche Aufrechterhaltung kontinuierlicher zusammenhängender
Knoten in der Umfangsrichtung wird auch die radiale Zugfestigkeit
der erfinderischen Grafts erhöht
(siehe nachfolgende Tabelle 1).
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Tabelle
1 stellt die standardmäßigen Messungen
der physikalischen Eigenschaft für
den Innendurchmesser (I.D.), die Wanddicke, die radiale Zugfestigkeit
(RTS), die longitudinale Zugfestigkeit (LTS), den Zwischenknotenabstand
(IND) für
jede der luminalen und abluminalen Oberflächen, den Kraftmaßstab (FG)
(Nahtrückhaltekraft)
und den Wassereintrittsdruck (WEP) für verschiedene Ausführungsformen
(ERFs 1719, 1724 und 2225) des erfinderischen Grafts hoher Porosität sowie
eines Grafts hoher Porosität
(ERF 1425) dar, dem die erfinderischen zusammenhängenden säulenförmigen Eigenschaften der erfinderischen
Grafts fehlen. Für jede
Messung mit der Ausnahme der Nahtrückhaltekraft wurden die physikalischen
Eigenschaften unter Verwendung der anwendbaren Standards gemessen,
die von der American Association for Advancement of Medical Instrumentation
(AAMI) für
synthetische vaskuläre
Grafts veröffentlicht
wurden (siehe ANSI/AAMI VP20-1994). Diese Messungen sollten mit physikalischen
Messungen von Grafts mit herkömmlichem
ePTFE mit ähnlichen
INDs verglichen werden.
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Zum
Beispiel besitzen die von Lentz et al. offenbarten Materialien hoher
Porosität
mit 40–100 μm ein RTS
(kg/mm2) von 0,2, wobei der darin offenbarte "normale" Graft einen Wert
von 0,48 aufweist. Andererseits haben die hier offenbarten zusammenhängenden
säulenförmigen Materialien
RTS-Werte im Bereich
von ca. 0,32 bis ca. 0,36 (kg/mm2; 1 psi
7 × 10–4 kg/mm2). Dies veranschaulicht, wie die zusammenhängende Knotenstruktur
der vorliegenden Erfindung sowohl zum zellulären Eindringen als auch zur
radialen Zugfestigkeit beiträgt.
ERF 1425 ist ebenfalls ein Graft "hoher Porosität" mit einem IND im Bereich der erfinderischen
Grafts, dem aber zusammenhängende
säulenförmige Knoten
fehlen. Die longitudinalen und radialen Zugfestigkeiten sowie die Nahtrückhaltekraft
sind geringer für
dieses Material im Vergleich zu den erfinderischen zusammenhängenden
säulenförmigen Materialien.
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Aus
dem Vorhergehenden wird anerkannt werden, daß hier ein aus ePTFE hergestellter
Graft hoher Porosität
beschrieben wurde, der durchschnittliche Zwischenknotenabstände im Bereich
von ca. 52 bis ca. 62 μm
mit einer bevorzugten Mikrostruktur aufweist, die durch gestreckte
säulenförmige Knoten gekennzeichnet
ist, die durch zusammenhängende Zwischenknotenräume beabstandet
sind, die durch Fibrillen besetzt sind. Die Zwischenknotenabstände besitzen
Fibrillendichten, die vergleichbar mit dem in 3 dargestellten
standardmäßigen vaskulären Graftprodukt
sind. Mit Ausnahme der Werte des Wassereintrittdrucks weist der
erfinderische vaskuläre Graft
hoher Porosität
physikalische Eigenschaften auf, die vergleichbar mit oder überlegen
den vielen kommerziellen ePTFE-Graftprodukten sind. Radiale Zugfestigkeit,
longitudinale Zugfestigkeit und Nahtrückhaltekraft sind vergleichbar
oder größer als
diejenigen, die in kommerziellen Produkten gefunden werden.
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Die
erfindungsgemäßen Grafts
besitzen ein viel größeres Porenvolumen
(d.h. eine höhere
Menge von leerem Raum) als herkömmliche
Grafts ohne einen signifikanten Festigkeitsverlust. Dies macht diese
Grafts ideal für
verschiedene Arten der Übertragung
von Wirkstoffen oder anderen bioaktiven Stoffen. Es ist einfach,
die Grafts mit einer Vielzahl bioaktiver Verbindungen zu tränken, die
dann temporär die
Zwischenknotenräume
besetzen werden. In einer Ausführungsform
sind säulenförmige Zwischenknotenräume zumindest
teilweise mit Nicht-Polytetrafluorethylenmaterial gefüllt. Nachdem
die Grafts implantiert sind, werden die getränkten Stoffe langsam abgegeben
oder in den Blutstrom "zeitlich
freigesetzt" und
werden ebenfalls aus der äußeren Oberfläche des
Graft wegdiffundieren. Eine Vielzahl zellulärer Wachstumsfaktoren, antimikrobieller
Mittel oder Antibiotika kann eingeschlossen werden, um eine Infektion
zu bekämpfen,
oder Inhibitoren können
hinzugegeben werden, entweder um Neoplasmen stromabwärts zu inhibieren,
oder um übermäßige Proliferation
der glatten Muskelzellen während
der Graft-Heilung zu steuern. Gerinnungshemmer, Antithrombotika
und Antiblutplättchenmittel
können
verwendet werden, um die Thrombusbildung zu beschränken, bis
der Heilungsprozeß vollständig ist.
Steroidale und nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe können die
Heilung unterstützen.
Inhibitoren der Kontraktion der glatten Muskulatur, Ticlopidin und
andere Wirkstoffe können
die Wirksamkeit der Grafts steigern. Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Wirkstoffübertragung
durch Bereitstellung einer ungewöhnlichen
Menge von leerem Raum zur Besetzung durch den Wirkstoff.
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Die
Endeigenschaften von ePTFE werden durch zahlreiche Herstellungsparameter
beeinflußt, wie
es für
die Fachleute gut verständlich
ist. Angemessene physikalische und Heilungseigenschaften werden
von Materialien mit INDs im Bereich von 50–70 μm gezeigt, die eine zusammenhängende säulenförmige Knotenstruktur
aufweisen, so daß sowohl
die Knoten als auch die Zwischenknotenräume kontinuierliche Strukturen
durch die Wand des Grafts bilden. Es ist bekannt, daß die Höhe der Expansion oder
Dehnung (ausgedrückt
als Prozentwert) die Porosität
oder den IND des ePTFE beeinflußt.
Zum Beispiel offenbaren Lentz et al., daß eine "normale Porosität" (IND = 15–35 μm) mit einer Dehnung von 400
% erreicht wird, während
eine hohe Porosität
(IND >40 μm) durch
eine Dehnung von ca. 900 % erreicht wird. Die Rate des Expansionsprozesses
ist ebenfalls wichtig. Die gewünschte
zusammenhängende
säulenförmige Struktur
wird durch geringe Expansionsraten (z.B. unter 100 % pro Sekunde)
begünstigt.
Ein dritter wichtiger Faktor ist das Verhältnis von Schmiermittel zu
Harz in der Bildung des Extrudats. Hohe Mengen von Schmiermitteln
in Kombination mit der angemessenen Rate und dem angemessenen Ausmaß der Expansion
begünstigen
die Bildung der gewünschten
säulenförmigen zusammenhängenden Struktur.
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Die
Heilungsreaktion der zuvor beschriebenen vaskulären Grafts hoher Porosität wurde
durch Implantieren der erfinderischen vaskulären Grafts hoher Porosität in vier
männliche
Paviane (Papio cynocephalus) untersucht. Die Tiere waren zwischen
2 und 3 Jahre alt und wogen zwischen 11,9 und 13,2 kg zu Beginn
der Studie. Standardmäßige vaskuläre IMPRA-Grafts, die aus 4
mm IMPRA ePTFE-Grafts mit regulärer
Wand und einem durchschnittlichen IND von 10–40 μm bestanden, wurden als Kontrollen
verwendet. Grafts hoher Porosität
(IND von ca. 60 μm), die
untersucht wurden, besaßen
entweder eine zusammenhängende
Knotenstruktur (die erfinderischen Grafts) oder eine normale Knotenstruktur
(z.B. wie ERF 1425 oben). Die Grafts wurden nach Einleitung von
Anästhesie
mit Isofluran implantiert, und standardmäßige oder hochporöse Grafts
mit 4 mm ID wurden in die gemeinsame Hüftarterie unter Verwendung
zuvor etablierter und standardisierter vaskulärer Techniken eingefügt. Die
Grafts hoher Porosität mit
60 μm wurden
mit Eigenblut vor der Implantation vorkoaguliert. Vorkoagulation
oder eine andere solche Behandlung wird verwendet, um die Leckage
von Serum durch die Graftwand hoher Porosität vor der Heilung zu beschränken.
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Unmittelbar
vor dem Töten
wurde die Graft-Durchgängigkeit
durch Ultraschall-Duplexabtastung bestätigt. Die behandelten Tiere
wurden ca. 4 Wochen nach der Graft-Plazierung getötet. Heparin (3000
Einheiten) und Evans-Blau (50 mg/kg) wurden durch intravenöse Injektion
1 h vor dem Töten
durch intravenöse
Verabreichung von Pentobarbital verabreicht. Die Tiere wurden dann
mit Lactat-versetzter Ringer-Lösung
bei einem Druck von 100 mmHg künstlich
durchblutet, verabreicht mittels einer Brustaorta-Kanüle mit venöser Drainage
aus den femoralen Venen. 10%iges neutral gepuffertes Formalin wurde
dann mit dem gleichen Druck künstlich durchblutet.
Die Grafts und benachbarten normalen Arterien wurden ausgeschnitten
und für
wenigstens 24 Stunden tauchfixiert.
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Standardmäßige histologische
Verfahren wurden zur Verarbeitung der Explantate zur lichtmikroskopischen
Analyse verwendet. Sechs 33 mm-Segmente wurden aus jedem Graft entnommen, in
Paraffin eingebettet, quergeschnitten (6 μm-Schnitte, entnommen senkrecht zur Längsachse des
Grafts) und mit Hämatoxylin-Eosin
gegengefärbt. Die
Schnitte 1 und 2 wurden aus der proximalen Anastomose und dem proximalen
Graft entnommen. Die Schnitte 3 und 4 wurden aus dem mittlerem Graft
entnommen, und die Schnitte 5 und 6 wurden aus dem distalen Graft
und der distalen Anastomose entnommen.
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Die
Analyse der Grafts schloß eine
Auswertung der Durchgängigkeit
am Ende der Untersuchung, einen Nachweis der Endothelbildung entlang der
Länge des
Grafts, die Neointima-Dicke
entlang der Länge
des Grafts, einen Nachweis für
kapillaren Einwuchs durch die Wand durch den Graft hoher Porosität und die
zelluläre
Zusammensetzung in der Neointima, Graftwand und Aventitia ein. In
jedem der vier Tiere wies der zusammenhängende Graft hoher Porosität (der erfinderische
Graft) eine gut ausgebildete Intima über den Großteil seiner luminalen Oberfläche auf.
Wie in der lichtmikroskopischen Aufnahme von 14 ersichtlich
ist, war die Neointima 120 vollständig mit Endothelzellen. Die
Graftmatrix 110 war stark im Erscheinungsbild verändert. Die
Knotenregionen 114 waren noch sichtbar, aber die Zwischenknotenregionen
waren mit zellulärem
Material 116 gefüllt
(primär
glatte Muskelzellen und vaskuläre Kanäle). Die
Neointimabildung war allgemein vollständig; die wenigen festgestellten
luminalen Defekte korrelierten mit Graftregionen, in denen die zusammenhängende Knotenstruktur
unterbrochen war (d.h. Unregelmäßigkeiten
bei der Herstellung). Die Matrix des Grafts war von zahlreichen
glatten Muskelzellen und vaskulären
kapillaren Kanälen
besiedelt. Der zusammenhängende
Graft hoher Porosität
wies eine luminale Heilung von der proximalen bis zur distalen Anastomose
auf.
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Während der
nicht-zusammenhängende Graft
hoher Porosität
eine etwas bessere Heilung als der Kontrollgraft zeigte, war die
Heilung nicht annähernd
so vollständig
wie im zusammenhängenden Graft
hoher Porosität.
Insbesondere schritt die Heilung vom Ort der Anastomose fort und
war nicht vollständig
in den mittleren Regionen des Grafts. Einige Regionen wiesen dünne Schichten
von Fibrin auf der luminalen Oberfläche auf, die häufig mit
einer Schicht von Endothelzellen bedeckt war. Die Grafts zeigten häufig, insbesondere
in der mittleren Region des Grafts, eine offene Struktur, die gestreckt
und mit Fibrin gefüllt
zu sein schien. Die Neointima war vollständig nur in kleinen Flächen des
Lumens, und Thromben in der Wand auf den luminalen Graftoberflächen zeigten
eine Instabilität
der Neointima an. In einigen Grafts waren große Flächen aus azellulärem faserförmigem Gerinnsel
vorhanden. Keine vaskulären
Kanäle
durchdrangen die Wände
der nicht-zusammenhängenden
Grafts hoher Porosität.
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Im
Vergleich heilte der standardmäßige Graft schlecht
mit größeren Gebieten
von Thrombus auf beiden Oberflächen.
Die Graftstruktur war offen und unregelmäßig und enthielt viele Regionen
von faserförmigem
Gerinnsel. Es gab keine Neointima und nur einen sehr spärlichen
zellulären
Einwuchs, und diesen nur nahe den Enden der Grafts. Wie der nicht-zusammenhängende Graft
hoher Porosität
gab es keine transluminale zelluläre Durchdringung.
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Diese
Ergebnisse zeigen, daß eine
hohe Porosität
(größere INDs)
den Zellen einen "Ansatzpunkt" auf der luminalen
Oberfläche
zu geben scheinen, so daß zumindest
einige Flecken von Neointima etabliert werden können. Jedoch ist die zusammenhängende säulenförmige Struktur
der erfinderischen Grafts notwendig, um stabil Neointima zu etablieren, und
speziell zur vollständigen
zellulären
Infiltration der Graftmatrix, einschließlich der vaskulären Kanäle durch
die Wand (Mikrokapillaren).