DE60017899T2 - Gefässtransplantat aus expandiertem polytetrafluorethylen mit erhöhter heilung - Google Patents

Gefässtransplantat aus expandiertem polytetrafluorethylen mit erhöhter heilung Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein synthetische implantierbare vaskuläre Prothesen, die zur Implantation in einen menschlichen Körper für eine große Vielzahl von Anwendungen geeignet sind, die ohne Beschränkung Bypass-Anwendungen oder Implantieren mit arteriovenösem Zugang einschließen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung implantierbare vaskuläre Grafts, die aus expandiertem Polytetrafluorethylen hergestellt sind.
  • 2. Hintergrund und Beschreibung des Standes der Technik
  • Wegen ihrer biokompatiblen Eigenschaften werden viele Typen von chirurgischen Implantaten und Prothesen aus Polytetrafluorethylen (PTFE) hergestellt. Erfolgreiche vaskuläre Grafts werden aus expandiertem Polytetrafluorethylen (ePTFE) gebildet, das durch eine mikroporöse Struktur gekennzeichnet ist, die aus "Knoten" besteht, die durch "Fibrillen" miteinander verbunden sind. Expandierte röhrenförmige PTFE-Produkte werden durch Vermischen von PTFE-Harzpartikeln mit einem Extrusionsschmiermittel (z.B. Leichtbenzin) zur Bildung einer Aufschlämmung gebildet. Diese Aufschlämmung wird dann zur einem zylindrischen Extrusionsrohling kompaktiert, der in eine Kolbenstrangpresse plaziert und durch eine Düse zur Bildung eines röhrenförmigen Extrudats extrudiert wird. Das röhrenförmige Extrudat wird dann getrocknet, d.h. zur Verdampfung des Schmiermittels erwärmt. Wie man aus Material erwarten könnte, das aus kompaktierten Harzpartikeln geformt ist, hat das resultierende Extrudat eine eher beschränkte longitudinale und radiale Zugfestigkeit.
  • Das getrocknete röhrenförmige Extrudat wird dann longitudinal durch longitudinales Strecken expandiert, während es auf eine Temperatur unterhalb des kristallinen Schmelzpunkts von PTFE erwärmt wird. Die longitudinale Expansion des röhrenförmigen Extrudats führt dazu, daß Fibrillen aus PTFE aus den Knoten von zusammengewachsenen Harzpartikeln gezogen werden. Diese Fibrillen sind parallel zur Expansionsachse orientiert und verbinden gegenseitig benachbarte Knoten. Die Länge der Fibrillen, das heißt der Abstand zwischen den Knoten, ist als der Zwischenknotenabstand oder "IND" ("Internodal Distance") bekannt. Wie hier verwendet, soll der Begriff IND den gemessenen Abstand zwischen den nächsten gegenüberliegenden Oberflächen von benachbarten Knoten bedeuten, gemessen entlang der Längsachse einer Fibrille. INDs werden durch statistische Messung von fünf Zwischenknotenabständen und Mitteln der Summe der fünf Zwischenknotenabstände abgeleitet. Die Messungen werden in μm (10–6 m) ausgedrückt.
  • Nach der longitudinalen Expansion weist das ePTFE eine erhöhte longitudinale Zugfestigkeit auf, aber es fehlt ihm noch eine angemessene radiale Zugfestigkeit. Das longitudinal expandierte röhrenförmige Extrudat wird als nächstes durch Erwärmen auf eine Temperatur oberhalb des kristallinen Schmelzpunkts des PTFE für einen Zeitraum "gesintert", der ausreichend zum "Schmelzen" eines Teils des kristallinen Materials zum amorphen Zustand ist. Dieser Prozeß stabilisiert oder "fixiert" die strukturellen Eigenschaften von ePTFE zur Verhinderung des anschließenden Zurückschrumpfens des expandierten Materials. Gesintertes ePTFE weist eine signifikant erhöhte longitudinale Zugfestigkeit sowie radiale Zugfestigkeit relativ zum ungesinterten Material auf.
  • Herkömmliche vaskuläre ePTFE-Grafts, wie diejenigen, die von W.L. Gore & Associates, Inc. hergestellt werden, bestehen aus einem ePTFE-Schlauch mit einem durchschnittlichen IND von 10–40 μm. Diese Grafts besitzen eine äußere Verstärkungsumwicklung in Umfangsrichtung aus dünnem ePTFE-Folienband. Herkömmliche, von IMPRA Inc. (einem Tochterunternehmen von C.R. Bard, Inc.) hergestellte Grafts besitzen ebenfalls einen durchschnittlichen IND von 10–40 μm, aber bestehen aus einem einteiligen Schlauch aus ePTFE ohne eine Verstärkungsumwicklung. Herkömmliche Grafts werden üblicherweise verwendet, um Abschnitte von erkranktem vaskulärem Gewebe zu ersetzen, indem die ePTFE-Grafts an das Gefäßsystem des Patienten genäht werden, um das erkrankte Gewebe zu umgehen. Weil PTFE biokompatibel ist, gibt es nur eine sehr kleine Immunreaktion gegen diese Fremdkörper. Jedoch stimuliert die PTFE-Oberfläche eine gewisse Blutplättchenbindung und -aktivierung mit verbundener Gerinnselbildung. Viele der herkömmlichen PTFE-Grafts versagen nach einer gewissen Zeit (schlechte Durchgängigkeit des Grafts), und ein üblicher Versagensmodus ist die Okklusion mit einem Blutgerinnsel (Thrombus) innerhalb des Graft-Lumens.
  • Die herkömmlichen Grafts versagen darin, eine vollständige Heilungsreaktion in vivo aufzuweisen. Siehe z.B. A.W. Clowes et al., "Mechanisms of arterial graft failure. II. Chronic endothelial and smooth muscle cell proliferation in healing polytetrafluoroethylene protheses", J. Vasc. Surg.; 3:877–884 (1986); M.A. Golden et al., "Healing of polytetrafluoroethylene arterial grafts is influenced by graft porosity", J. Vasc. Surg.; 11:838–845 (1990); und "Influence of fibril length upon ePTFE graft healing and host modification of the implant", J. Of Biomed. Materials Res. 26:1422–1447 (1992). Wie hier verwendet, soll der Begriff "Heilungsreaktion" die Fähigkeit eines ePTFE-Grafts zur Entwicklung einer luminalen Edothelzellbedeckung mit im wesentlichen gleichförmiger Dicke entlang der Längsachse der luminalen Wandoberfläche des Grafts bedeuten (diese Zellschicht wird als Intima oder Neointima bezeichnet). Die Heilungsreaktion ist signifikant, weil die Intima-Zellschicht nicht-thrombogen ist und der Bildung von Thrombus widersteht oder sie sogar umkehrt.
  • Es wurde festgestellt, daß herkömmliche vaskuläre ePTFE-Interpositions-Grafts, d.h. diejenigen mit Zwischenknotenabständen von 10–40 μm, eine Endothelbildung in vivo aus den anastomotischen Stellen aufweisen, die hin zur interanastomotischen Region des Grafts entlang des Lumens des Grafts fortschreitet, ohne einen kapillaren Einwuchs durch die Wand aufzuweisen. Die Endothelbildung mit Ursprung aus dem anastomotischen Ort versagt allgemein darin, die luminale Oberfläche aller bis auf den kürzesten Graft mit einer Neointima-Zellschicht zu bedecken, die ausreichend zur Verhinderung der Thrombusbildung im Graft ist. Dieses Ergebnis führt ausnahmslos zu einer verringerten Graftdurchgängigkeit aufgrund von Thrombose des Grafts, was schließlich einen Austausch des durchgefallenen Grafts erfordert.
  • Jedoch wurde in der oben zitierten wissenschaftlichen Literatur und in den darin zitierten Literaturverweisen gezeigt, daß die Porosität von ePTFE die Heilungsreaktion von Grafts beeinflußt. In einigen Untersuchungen wurde gezeigt, daß porösere Grafts (mit größerem IND) eine verbesserte Heilung zeigen, aber dies Ergebnis war etwas variabel. Es wird allgemein zugestimmt, daß Grafts mit kleinen INDs (z.B. unter ca. 40 μm) eine schlechte Heilung zeigen; jedoch zeigen einige Untersuchungen, daß Grafts mit großen INDs (z.B. über 60 μm) ebenfalls schlecht heilen. Es ist ebenfalls bekannt, daß die Erhöhung der Porosität von ePTFE deutlich die Zugfestigkeit und andere vorteilhafte physikalische Eigenschaften des Graft verringern.
  • US-PS 5,800,512 (Lentz et al.) offenbart einen ePTFE-Verbundgraft mit verbesserten Heilungseigenschaften. In dieser Offenbarung wird ein erstes röhrenförmiges Extrudat auf einem Dorn auf einen IND zwischen 40 und 100 μm expandiert. Dann wird ein zweites Extrudat über das erste Extrudat auf dem Dorn expandiert. Der Durchmesser des zweiten Extrudats wird so ausgewählt, daß seine fertige Expansion geringer als diejenige des ersten Extrudats ist. Nach der Expansion ist der IND des zweiten Extrudats zwischen 15 und 35 μm. Die zwei Extrudate werden dann durch Sintern miteinander verbunden. Diese Verbundstruktur war notwendig, weil die radiale Zugfestigkeit der inneren Schicht (großer IND) allein nur ca. 0,2 kg/mm2 ist, während diejenige der Verbundstruktur identisch mit derjenigen des äußeren (kleiner IND) Extrudats allein ist, ca. 0,48 kg/mm2. Obwohl die Erfinder von einer verbesserten Heilung mit diesem Verbundgraft berichten, erscheint es, daß die relativ geringen INDs der äußeren Schicht der Struktur ein kapillares Wachstum durch die Wand ausschließen, das als wichtiger Faktor in der vollständigen Heilung von ePTFE-Grafts postuliert wurde.
  • US-PS 5,861,039 offenbart einen ePTFE-Graft mit nach innen verjüngten Poren.
  • Aufgaben und Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt einen verbesserten vaskulären ePTFE-Graft bereit, der geeignet für Interpositions- oder Bypass-Anwendungen ist und eine verbesserte Heilungsreaktion in vivo aufweist, gekennzeichnet durch einen kapillaren Einwuchs durch die Wand, der eine vollständige Endothelbildung und Wachstum von glatten Muskelzellen entlang der gesamten luminalen Oberfläche des Grafts stützt. Die erfinderischen verbesserten vaskulären ePTFE-Grafts besitzen durchschnittliche Zwischenknotenabstände im Bereich von 55 bis 70 μm mit einer Mikrostruktur, die durch gestreckte säulenförmige Knoten gekennzeichnet sind, die im wesentlichen kontinuierliche fibrillierte vorkoagulierte Zwischenknotenräume zwischen der luminalen und abluminalen Oberfläche des Grafts bilden. Die größeren Zwischenknotenabstände als herkömmliche vaskuläre ePTFE-Grafts bei Kombination mit der säulenförmigen Knotenstruktur liefern eine verbesserte Heilungsreaktion in vivo, während andere physikalische Eigenschaften des Grafts, zum Beispiel Wanddicke, luminaler Durchmesser, longitudinale Zugfestigkeit, radiale Zugfestigkeit, Nahtrückhaltefestigkeit etc., wie herkömmliche einteilige ePTFE-Grafts ohne eine Verstärkungsschicht, die die Heilungsreaktion beeinträchtigen könnte, auf akzeptablen Niveaus beibehalten werden.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die Aufgaben und Merkmale der vorliegenden Erfindung, die als neu angenommen werden, werden insbesondere in den anhängenden Ansprüchen dargestellt. Die vorliegende Erfindung, sowohl ihre Organisation als auch Wirkungsweise, zusammen mit weiteren Aufgaben und Vorteilen, kann durch Verweis auf die folgende Beschreibung am besten verstanden werden, zusammengenommen mit den begleitenden Zeichnungen.
  • 1 ist eine schematische Darstellung der Endothelbildung eines ePTFE-Standardgrafts, die das Endothelwachstum an einem anastomotischen Ort veranschaulicht.
  • 2 ist eine schematische Darstellung der Endothelbildung eines erfinderischen ePTFE mit hoher Porosität, die das Endothelwachstum und die Proliferation von glatten Muskelzellen veranschaulicht, die durch den kapillaren Einwuchs durch die Wand in die luminale Oberfläche des erfinderischen Grafts vermittelt werden.
  • 3 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines standardmäßigen handelsüblichen expandierten Polytetrafluorethylen-Grafts des Standes der Technik, aufgenommen im Längsschnitt mit 100-facher Vergrößerung.
  • 4 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines herkömmlichen standardmäßigen expandierten Polytetrafluorethylen-Grafts des Standes der Technik, aufgenommen an der Innenoberfläche mit 200-facher Vergrößerung.
  • 5 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines Grafts mit hoher Porosität (ERF 1425), der nicht die säulenförmigen Knoten der vorliegenden Erfindung aufweist, mit einem durchschnittlichen IND von 57 μm, aufgenommen im Längsschnitt mit 200-facher Vergrößerung.
  • 6 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des ePTFE-Grafts hoher Porosität aus 5, aufgenommen an seiner luminalen Oberfläche mit 200-facher Vergrößerung.
  • 7 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des ePTFE-Grafts hoher Porosität aus 5, aufgenommen an seiner abluminalen Oberfläche mit 200-facher Vergrößerung.
  • 8 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des ePTFE-Grafts hoher Porosität (ERF 2225) der vorliegenden Erfindung, aufgenommen im Längsschnitt mit 100-facher Vergrößerung.
  • 9 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des erfinderischen ePTFE-Grafts hoher Porosität aus 8, aufgenommen an seiner abluminalen Oberfläche mit 100-facher Vergrößerung.
  • 10 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des erfinderischen ePTFE-Grafts hoher Porosität aus 8, aufgenommen an seiner luminalen Oberfläche mit 100-facher Vergrößerung.
  • 11 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme einer anderen Ausführungsform (ERF 1719) des erfinderischen vaskulären ePTFE-Grafts hoher Porosität mit einem durchschnittlichen IND von ca. 60 μm, aufgenommen im Längsschnitt mit 100-facher Vergrößerung.
  • 12 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des erfinderischen ePTFE-Grafts hoher Porosität aus 11, aufgenommen an seiner luminalen Oberfläche mit 200-facher Vergrößerung.
  • 13 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des erfinderischen ePTFE-Grafts hoher Porosität aus 11, aufgenommen an seiner abluminalen Oberfläche mit 200-facher Vergrößerung.
  • 14 ist eine lichtmikroskopische Aufnahme eines Paraffinschnitt-Querschnitts des erfinderischen ePTFE-Grafts hoher Porosität aus 11 nach Implantation und Heilung mit 20-facher Vergrößerung.
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die folgende Beschreibung wird bereitgestellt, um es jedem Fachmann zu ermöglichen, die Erfindung durchzuführen und zu verwenden, und liefert die besten Ausführungsformen, die von den Erfindern zur Durchführung ihrer Erfindung erwogen wurden.
  • 1 zeigt eine schematische Darstellung eines standardmäßigen vaskulären ePTFE-Grafts 12, der gemäß Stand der Technik mit einem Blutgefäß 10 anastomisiert ist. Blutfluß und Endothelzellwachstum aus dem Blutgefäß 10 erleichtern die Proliferation der Endothelzellen 16 und der glatten Muskelzellen 14 nur an und nahe der Region der Anastomose, ohne zelluläre Wanderung durch die Wand des vaskulären Grafts 12. Das heißt die zelluläre Besiedlung der Graftoberfläche erfolgt nur durch Ausdehnung aus dem lebenden Gefäßgewebe an der Anastomose. Im Gegensatz zeigt 2 die mit einem vaskulären ePTFE-Graft hoher Porosität 20 der vorliegenden Erfindung erhaltene Heilungsreaktion, anastomisiert an ein Blutgefäß 10. Hier erfolgen Blutfluß und die Proliferation von Endothelzellen 16 und glatten Muskelzellen 14 sowohl entlang der luminalen Oberfläche des Grafts als auch durch die Wand aus der Aventitia durch die Zwischenknotenräume 18 des Grafts 20 zur luminalen Oberfläche des Grafts 20. Eine solche zelluläre Entwicklung erfordert, daß die Räume zwischen den Knoten (d.h. der IND) groß genug sind, um die zellulären Strukturen zu beherbergen, und daß die Räume so ausgerichtet sind, daß sie es solchen zellulären Strukturen erlauben, den Graft vollständig zu durchdringen. Die Knoten sind bevorzugt in Umfangsrichtung ausgerichtet.
  • Wir haben festgestellt, daß vaskuläre Grafts hoher Porosität, zum Beispiel diejenigen mit durchschnittlichen Zwischenknotenabständen zwischen 55 und 70 μm, eine verbesserte Heilungsreaktion im Vergleich zu standardmäßigen vaskulären ePTFE-Grafts aufweisen. Wie oben erwähnt wurde, besteht eine gewisse Verwirrung in der Literatur über die Graft-Porosität in ePTFE-Grafts und verbesserte Heilungseigenschaften. Neben der bloßen Porosität (gemessen als IND) ist es für den Graft hoher Porosität wesentlich, die richtige Mikrostruktur zu besitzen. Eine optimale Mikrostruktur ist durch gestreckte säulenförmige Knoten gekennzeichnet, die sich durch einen Hauptteil der Wanddicke des Grafts zwischen den luminalen und abluminalen Wandoberflächen des Grafts erstrecken (d.h. im wesentlichen von einer Oberfläche zur anderen). Eine solche Mikrostruktur liefert im wesentlichen kontinuierliche Zwischenknotenräume für die transluminale Wanderung von Zellen. Ferner liefert diese Struktur eine verbesserte Festigkeit gegenüber den ePTFE-Materialien mit hohem IND, die gemäß gewöhnlichen Herstellungsverfahren hergestellt werden. Während die Daten hier überlegene Ergebnisse für Materialien mit INDs in der Nähe von 60 μm zeigen, kann die vorliegende Erfindung ebenfalls noch größere INDs (z.B. 90 μm) erzeugen, obwohl es derzeit keine Hinweise gibt, daß solche Grafts eine Heilung aufweisen, die überlegen gegenüber den Grafts mit 60 μm ist. Ferner führen erhöhte Porositätsgrade zu einem Verlust an radialer und longitudinaler Zugfestigkeit. Das heißt die erfinderischen Grafts mit INDs von ca. 60 μm zeigen eine optimale Heilungsreaktion kombiniert mit optimalen Zugfestigkeitseigenschaften.
  • Bevorzugt hat der röhrenförmige vaskuläre Graft eine radiale Zugfestigkeit von wenigstens 0,3 kg/mm2 und eine longitudinale Zugfestigkeit von wenigstens 0,9 kg/mm2.
  • Die 3 bis 12 sind rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen von Oberflächen und Längsschnitten verschiedener ePTFE-Grafts. 3 zeigt die Mikrostruktur eines Längsschnitts eines standardmäßigen vaskulären Graft mit 30 μm Zwischenknotenabstand. 4 zeigt eine Oberflächenansicht des standardmäßigen Grafts zum Vergleich mit den späteren Bildern des erfinderischen Grafts. Man bemerke, daß die Knoten relativ kurz sind und eine unregelmäßige Form aufweisen. Weder die Knoten noch die Zwischenknotenabstände sind von Oberfläche zu Oberfläche kontinuierlich. Die Konten, wie sie auf der Graft-Oberflächenansicht beobachtet werden, sind als kurz und unregelmäßig an ihren Enden sowie im Querschnitt erkennbar. 5, 6 und 7 zeigen Schnitt- und Oberflächenansichten eines experimentellen Grafts hoher Porosität, der mit relativ typischen Herstellungsparametern hergestellt wurde, außer daß eine zusätzlich Expansion verwendet wurde, um die INDs auf ca. 57 μm zu erhöhen. Man bemerke, daß die Knoten, obwohl die Zwischenknotenräume größer (am besten beobachtet in den 6 und 7) als diejenigen der 3 sind, noch relativ kurz und unregelmäßig sind und sich nicht vollständig über den Längsschnitt erstrecken (5).
  • 3 bis 7 sollten mit 8 bis 10 verglichen werden, die entsprechende Ansichten von Grafts mit der säulenförmigen Knotenmikrostruktur des erfinderischen Grafts hoher Porosität zeigen. Der Graft hoher Porosität aus 8 hat einen durchschnittlichen Zwischenknotenabstand zwischen ca. 52 μm und ca. 56 μm (von der Innenseite zur Außenseite) und weist die erfinderische säulenförmige Knotenkonfiguration auf. Es wird für die Fachleute ersichtlich sein, daß die Mikrostruktur des in den 3 bis 7 dargestellten standardmäßigen vaskulären Grafts des Standes der Technik eine nicht-zusammenhängende Knotenkonfiguration mit unterbrochenen Zwischenknotenräumen durch die Wanddicke des Grafts aufweist. Im Gegensatz ist die Mikrostruktur des erfinderischen Grafts hoher Porosität durch eine zusammenhängende Knotenkonfiguration gekennzeichnet, die kontinuierliche Zwischenknotenräume bildet, die einen zellulären Weg zwischen den luminalen und abluminalen Oberflächen des Grafts bereitstellen. Dies ist leicht in 8 durch Verfolgen eines einzelnen Zwischenknotenraums von einer Oberfläche (bei A) zur anderen Oberfläche (bei A') des Grafts ersichtlich. Zusätzlich sollten 6 und 7 (die Oberflächen 200-fach) mit 9 und 10 (Vergrößerung 100-fach) verglichen werden, wo die viel größere Länge und Gleichförmigkeit der Knoten leicht ersichtlich ist. Die gleichen Eigenschaften sind ebenfalls leicht in den 11 bis 13 ersichtlich, die Mikrophotographien einer anderen Probe zeigen. Hier sind die Oberflächenansichten (12 und 13) in der gleichen Vergrößerung wie die Oberflächenansichten (6 und 7) des Grafts hoher Porosität aus dem Stand der Technik, der keine zusammenhängende säulenförmige Struktur aufweist.
  • Signifikanterweise sind die Knoten bei Ansicht aus der Oberfläche, wie in den 12 und 13 ersichtlich ist, lang und kontinuierlich. Die Knoten erstrecken sich nicht nur von der luminalen zur abluminalen Oberfläche, sondern besitzen ein enormes Ausmaß in einer Umfangsrichtung. Durch die wesentliche Aufrechterhaltung kontinuierlicher zusammenhängender Knoten in der Umfangsrichtung wird auch die radiale Zugfestigkeit der erfinderischen Grafts erhöht (siehe nachfolgende Tabelle 1).
  • Tabelle 1 stellt die standardmäßigen Messungen der physikalischen Eigenschaft für den Innendurchmesser (I.D.), die Wanddicke, die radiale Zugfestigkeit (RTS), die longitudinale Zugfestigkeit (LTS), den Zwischenknotenabstand (IND) für jede der luminalen und abluminalen Oberflächen, den Kraftmaßstab (FG) (Nahtrückhaltekraft) und den Wassereintrittsdruck (WEP) für verschiedene Ausführungsformen (ERFs 1719, 1724 und 2225) des erfinderischen Grafts hoher Porosität sowie eines Grafts hoher Porosität (ERF 1425) dar, dem die erfinderischen zusammenhängenden säulenförmigen Eigenschaften der erfinderischen Grafts fehlen. Für jede Messung mit der Ausnahme der Nahtrückhaltekraft wurden die physikalischen Eigenschaften unter Verwendung der anwendbaren Standards gemessen, die von der American Association for Advancement of Medical Instrumentation (AAMI) für synthetische vaskuläre Grafts veröffentlicht wurden (siehe ANSI/AAMI VP20-1994). Diese Messungen sollten mit physikalischen Messungen von Grafts mit herkömmlichem ePTFE mit ähnlichen INDs verglichen werden.
  • Zum Beispiel besitzen die von Lentz et al. offenbarten Materialien hoher Porosität mit 40–100 μm ein RTS (kg/mm2) von 0,2, wobei der darin offenbarte "normale" Graft einen Wert von 0,48 aufweist. Andererseits haben die hier offenbarten zusammenhängenden säulenförmigen Materialien RTS-Werte im Bereich von ca. 0,32 bis ca. 0,36 (kg/mm2; 1 psi 7 × 10–4 kg/mm2). Dies veranschaulicht, wie die zusammenhängende Knotenstruktur der vorliegenden Erfindung sowohl zum zellulären Eindringen als auch zur radialen Zugfestigkeit beiträgt. ERF 1425 ist ebenfalls ein Graft "hoher Porosität" mit einem IND im Bereich der erfinderischen Grafts, dem aber zusammenhängende säulenförmige Knoten fehlen. Die longitudinalen und radialen Zugfestigkeiten sowie die Nahtrückhaltekraft sind geringer für dieses Material im Vergleich zu den erfinderischen zusammenhängenden säulenförmigen Materialien.
  • Figure 00140001
  • Aus dem Vorhergehenden wird anerkannt werden, daß hier ein aus ePTFE hergestellter Graft hoher Porosität beschrieben wurde, der durchschnittliche Zwischenknotenabstände im Bereich von ca. 52 bis ca. 62 μm mit einer bevorzugten Mikrostruktur aufweist, die durch gestreckte säulenförmige Knoten gekennzeichnet ist, die durch zusammenhängende Zwischenknotenräume beabstandet sind, die durch Fibrillen besetzt sind. Die Zwischenknotenabstände besitzen Fibrillendichten, die vergleichbar mit dem in 3 dargestellten standardmäßigen vaskulären Graftprodukt sind. Mit Ausnahme der Werte des Wassereintrittdrucks weist der erfinderische vaskuläre Graft hoher Porosität physikalische Eigenschaften auf, die vergleichbar mit oder überlegen den vielen kommerziellen ePTFE-Graftprodukten sind. Radiale Zugfestigkeit, longitudinale Zugfestigkeit und Nahtrückhaltekraft sind vergleichbar oder größer als diejenigen, die in kommerziellen Produkten gefunden werden.
  • Die erfindungsgemäßen Grafts besitzen ein viel größeres Porenvolumen (d.h. eine höhere Menge von leerem Raum) als herkömmliche Grafts ohne einen signifikanten Festigkeitsverlust. Dies macht diese Grafts ideal für verschiedene Arten der Übertragung von Wirkstoffen oder anderen bioaktiven Stoffen. Es ist einfach, die Grafts mit einer Vielzahl bioaktiver Verbindungen zu tränken, die dann temporär die Zwischenknotenräume besetzen werden. In einer Ausführungsform sind säulenförmige Zwischenknotenräume zumindest teilweise mit Nicht-Polytetrafluorethylenmaterial gefüllt. Nachdem die Grafts implantiert sind, werden die getränkten Stoffe langsam abgegeben oder in den Blutstrom "zeitlich freigesetzt" und werden ebenfalls aus der äußeren Oberfläche des Graft wegdiffundieren. Eine Vielzahl zellulärer Wachstumsfaktoren, antimikrobieller Mittel oder Antibiotika kann eingeschlossen werden, um eine Infektion zu bekämpfen, oder Inhibitoren können hinzugegeben werden, entweder um Neoplasmen stromabwärts zu inhibieren, oder um übermäßige Proliferation der glatten Muskelzellen während der Graft-Heilung zu steuern. Gerinnungshemmer, Antithrombotika und Antiblutplättchenmittel können verwendet werden, um die Thrombusbildung zu beschränken, bis der Heilungsprozeß vollständig ist. Steroidale und nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe können die Heilung unterstützen. Inhibitoren der Kontraktion der glatten Muskulatur, Ticlopidin und andere Wirkstoffe können die Wirksamkeit der Grafts steigern. Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Wirkstoffübertragung durch Bereitstellung einer ungewöhnlichen Menge von leerem Raum zur Besetzung durch den Wirkstoff.
  • Die Endeigenschaften von ePTFE werden durch zahlreiche Herstellungsparameter beeinflußt, wie es für die Fachleute gut verständlich ist. Angemessene physikalische und Heilungseigenschaften werden von Materialien mit INDs im Bereich von 50–70 μm gezeigt, die eine zusammenhängende säulenförmige Knotenstruktur aufweisen, so daß sowohl die Knoten als auch die Zwischenknotenräume kontinuierliche Strukturen durch die Wand des Grafts bilden. Es ist bekannt, daß die Höhe der Expansion oder Dehnung (ausgedrückt als Prozentwert) die Porosität oder den IND des ePTFE beeinflußt. Zum Beispiel offenbaren Lentz et al., daß eine "normale Porosität" (IND = 15–35 μm) mit einer Dehnung von 400 % erreicht wird, während eine hohe Porosität (IND >40 μm) durch eine Dehnung von ca. 900 % erreicht wird. Die Rate des Expansionsprozesses ist ebenfalls wichtig. Die gewünschte zusammenhängende säulenförmige Struktur wird durch geringe Expansionsraten (z.B. unter 100 % pro Sekunde) begünstigt. Ein dritter wichtiger Faktor ist das Verhältnis von Schmiermittel zu Harz in der Bildung des Extrudats. Hohe Mengen von Schmiermitteln in Kombination mit der angemessenen Rate und dem angemessenen Ausmaß der Expansion begünstigen die Bildung der gewünschten säulenförmigen zusammenhängenden Struktur.
  • Die Heilungsreaktion der zuvor beschriebenen vaskulären Grafts hoher Porosität wurde durch Implantieren der erfinderischen vaskulären Grafts hoher Porosität in vier männliche Paviane (Papio cynocephalus) untersucht. Die Tiere waren zwischen 2 und 3 Jahre alt und wogen zwischen 11,9 und 13,2 kg zu Beginn der Studie. Standardmäßige vaskuläre IMPRA-Grafts, die aus 4 mm IMPRA ePTFE-Grafts mit regulärer Wand und einem durchschnittlichen IND von 10–40 μm bestanden, wurden als Kontrollen verwendet. Grafts hoher Porosität (IND von ca. 60 μm), die untersucht wurden, besaßen entweder eine zusammenhängende Knotenstruktur (die erfinderischen Grafts) oder eine normale Knotenstruktur (z.B. wie ERF 1425 oben). Die Grafts wurden nach Einleitung von Anästhesie mit Isofluran implantiert, und standardmäßige oder hochporöse Grafts mit 4 mm ID wurden in die gemeinsame Hüftarterie unter Verwendung zuvor etablierter und standardisierter vaskulärer Techniken eingefügt. Die Grafts hoher Porosität mit 60 μm wurden mit Eigenblut vor der Implantation vorkoaguliert. Vorkoagulation oder eine andere solche Behandlung wird verwendet, um die Leckage von Serum durch die Graftwand hoher Porosität vor der Heilung zu beschränken.
  • Unmittelbar vor dem Töten wurde die Graft-Durchgängigkeit durch Ultraschall-Duplexabtastung bestätigt. Die behandelten Tiere wurden ca. 4 Wochen nach der Graft-Plazierung getötet. Heparin (3000 Einheiten) und Evans-Blau (50 mg/kg) wurden durch intravenöse Injektion 1 h vor dem Töten durch intravenöse Verabreichung von Pentobarbital verabreicht. Die Tiere wurden dann mit Lactat-versetzter Ringer-Lösung bei einem Druck von 100 mmHg künstlich durchblutet, verabreicht mittels einer Brustaorta-Kanüle mit venöser Drainage aus den femoralen Venen. 10%iges neutral gepuffertes Formalin wurde dann mit dem gleichen Druck künstlich durchblutet. Die Grafts und benachbarten normalen Arterien wurden ausgeschnitten und für wenigstens 24 Stunden tauchfixiert.
  • Standardmäßige histologische Verfahren wurden zur Verarbeitung der Explantate zur lichtmikroskopischen Analyse verwendet. Sechs 33 mm-Segmente wurden aus jedem Graft entnommen, in Paraffin eingebettet, quergeschnitten (6 μm-Schnitte, entnommen senkrecht zur Längsachse des Grafts) und mit Hämatoxylin-Eosin gegengefärbt. Die Schnitte 1 und 2 wurden aus der proximalen Anastomose und dem proximalen Graft entnommen. Die Schnitte 3 und 4 wurden aus dem mittlerem Graft entnommen, und die Schnitte 5 und 6 wurden aus dem distalen Graft und der distalen Anastomose entnommen.
  • Die Analyse der Grafts schloß eine Auswertung der Durchgängigkeit am Ende der Untersuchung, einen Nachweis der Endothelbildung entlang der Länge des Grafts, die Neointima-Dicke entlang der Länge des Grafts, einen Nachweis für kapillaren Einwuchs durch die Wand durch den Graft hoher Porosität und die zelluläre Zusammensetzung in der Neointima, Graftwand und Aventitia ein. In jedem der vier Tiere wies der zusammenhängende Graft hoher Porosität (der erfinderische Graft) eine gut ausgebildete Intima über den Großteil seiner luminalen Oberfläche auf. Wie in der lichtmikroskopischen Aufnahme von 14 ersichtlich ist, war die Neointima 120 vollständig mit Endothelzellen. Die Graftmatrix 110 war stark im Erscheinungsbild verändert. Die Knotenregionen 114 waren noch sichtbar, aber die Zwischenknotenregionen waren mit zellulärem Material 116 gefüllt (primär glatte Muskelzellen und vaskuläre Kanäle). Die Neointimabildung war allgemein vollständig; die wenigen festgestellten luminalen Defekte korrelierten mit Graftregionen, in denen die zusammenhängende Knotenstruktur unterbrochen war (d.h. Unregelmäßigkeiten bei der Herstellung). Die Matrix des Grafts war von zahlreichen glatten Muskelzellen und vaskulären kapillaren Kanälen besiedelt. Der zusammenhängende Graft hoher Porosität wies eine luminale Heilung von der proximalen bis zur distalen Anastomose auf.
  • Während der nicht-zusammenhängende Graft hoher Porosität eine etwas bessere Heilung als der Kontrollgraft zeigte, war die Heilung nicht annähernd so vollständig wie im zusammenhängenden Graft hoher Porosität. Insbesondere schritt die Heilung vom Ort der Anastomose fort und war nicht vollständig in den mittleren Regionen des Grafts. Einige Regionen wiesen dünne Schichten von Fibrin auf der luminalen Oberfläche auf, die häufig mit einer Schicht von Endothelzellen bedeckt war. Die Grafts zeigten häufig, insbesondere in der mittleren Region des Grafts, eine offene Struktur, die gestreckt und mit Fibrin gefüllt zu sein schien. Die Neointima war vollständig nur in kleinen Flächen des Lumens, und Thromben in der Wand auf den luminalen Graftoberflächen zeigten eine Instabilität der Neointima an. In einigen Grafts waren große Flächen aus azellulärem faserförmigem Gerinnsel vorhanden. Keine vaskulären Kanäle durchdrangen die Wände der nicht-zusammenhängenden Grafts hoher Porosität.
  • Im Vergleich heilte der standardmäßige Graft schlecht mit größeren Gebieten von Thrombus auf beiden Oberflächen. Die Graftstruktur war offen und unregelmäßig und enthielt viele Regionen von faserförmigem Gerinnsel. Es gab keine Neointima und nur einen sehr spärlichen zellulären Einwuchs, und diesen nur nahe den Enden der Grafts. Wie der nicht-zusammenhängende Graft hoher Porosität gab es keine transluminale zelluläre Durchdringung.
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß eine hohe Porosität (größere INDs) den Zellen einen "Ansatzpunkt" auf der luminalen Oberfläche zu geben scheinen, so daß zumindest einige Flecken von Neointima etabliert werden können. Jedoch ist die zusammenhängende säulenförmige Struktur der erfinderischen Grafts notwendig, um stabil Neointima zu etablieren, und speziell zur vollständigen zellulären Infiltration der Graftmatrix, einschließlich der vaskulären Kanäle durch die Wand (Mikrokapillaren).

Claims (7)

  1. Röhrenförmiger vaskulärer Graft aus expandiertem Polytetrafluorethylen, umfassend: eine luminale Oberfläche, die von einer abluminalen Oberfläche beabstandet ist, worin die Oberflächen durch zusammenhängende säulenförmige Knoten aus Polytetrafluorethylen verbunden sind, die durch vorkoagulierte säulenförmige Zwischenknotenräume getrennt sind, verbunden sind; Fibrillen aus Polytetrafluorethylen mit einer durchschnittlichen Länge zwischen 55 und 70 ⎕m zwischen den luminalen und abluminalen Oberflächen, die jeden vorkoagulierten säulenförmigen Zwischenknotenraum überspannen, um jeden säulenförmigen Knoten mit einem unmittelbar benachbarten säulenförmigen Knoten zu verbinden.
  2. Röhrenförmiger vaskulärer Graft gemäss Anspruch 1 mit einer radialen Zugfestigkeit von wenigstens 0,3 kg/mm2.
  3. Röhrenförmiger vaskulärer Graft gemäss Anspruch 1 mit einer longitudinalen Zugfestigkeit von wenigstens 0,9 kg/mm2.
  4. Röhrenförmiger vaskulärer Graft gemäss Anspruch 1, worin die säulenförmigen Zwischenknotenräume zumindest teilweise mit einem Nicht-Polytetrafluorethylenmaterial gefüllt sind.
  5. Röhrenförmiger vaskulärer Graft gemäss Anspruch 4, worin das Nicht-Polytetrafluorethylenmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antibiotika, antimikrobiellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Inhibitoren der glatten Muskulatur, Antithrombotika, Antiblutplättchenmitteln, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln, Kollagen, Antiangiogenesemitteln, Gerinnungshemmern und zellulären Wachstumsfaktoren besteht.
  6. Röhrenförmiger vaskulärer Graft gemäss Anspruch 1, worin die Fibrillen parallel zu einer Längsachse des röhrenförmigen Grafts orientiert sind.
  7. Röhrenförmiger vaskulärer Graft gemäss Anspruch 1, worin die Knoten in Umfangsrichtung ausgerichtet sind.
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