ES2238287T3

ES2238287T3 - Injerto vascular de politetrafluoretileno expandido con respuesta de cicatrizacion mejorada.

Info

Publication number: ES2238287T3
Application number: ES00936307T
Authority: ES
Inventors: Tarun J. Edwin; Christopher E. Banas
Original assignee: Bard Peripheral Vascular Inc
Current assignee: Bard Peripheral Vascular Inc
Priority date: 1999-05-26
Filing date: 2000-05-25
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2020-05-25
Also published as: DE60017899T2; EP1185313A1; ATE288288T1; EP1185313B1; WO2000071179A1; DE60017899D1

Abstract

Un injerto vascular tubular de politetra- fluoretileno expandido, que comprende: una superficie luminal espaciada separada de una superficie abluminal, donde dichas superficies están conectadas por nodos columnares coherentes de politetrafluoretileno, que están separadas por espacio internodales columnares precoagulador; y fibrillas de politetrafluoretileno que tienen una longitud media entre 55 y 70 m entre las superficies luminal y abluminal, cubriendo cada espacio internodal columnar precoagulado para conectar cada nodo columnar con un nodo columnar inmediatamente adyacente.

Description

Injerto vascular politetrafluoretileno expandido con respuesta de cicatrización mejorada

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a prótesis vasculares implantables sintéticas, que son adecuadas para implante en un cuerpo humano para una amplia variedad de aplicaciones, que incluyen, sin limitación, aplicaciones de bypass o injerto de acceso arterio-venoso. Más particularmente, la presente invención se refiere a injertos vasculares implantables fabricados a partir de politetrafluoretileno expandido.

2. Antecedentes y descripción de la técnica relacionada

Debido a sus propiedades biocompatibles, muchos tipos de implantes y prótesis quirúrgicos han sido fabricados de politetrafluoretileno (PTFE). Los injertos vasculares realizados con éxito se forman a partir de politetrafluoretileno expandido (ePTFE), que se caracteriza por una estructura microporosa que está constituida por "nodos" interconectados por "fibrillas". Los productos tubulares de PTFE expandido se forman mezclando partículas de resina de PTFE con un lubricante de extrusión (por ejemplo, alcoholes minerales) para formar una suspensión. Esta suspensión es compactada entonces en un lingote de extrusión cilíndrico, que se coloca en una extrusionadora de martinete y se extruye a través de un troquel para formar un producto de extrusión tubular. El producto de extrusión tubular es secado a continuación, es decir, es calentado para que se evapore el lubricante. Como es previsible s partir del material formado a partir de partículas de resina compactadas, el producto de extrusión resultante tiene una resistencia a la tracción longitudinal y radial más bien limitada.

El producto de extrusión tubular secado es expandido entonces longitudinalmente a través de estiramiento longitudinal, al mismo tiempo que es calentado hasta una temperatura por debajo del punto de fusión cristalina del PTFE. La expansión longitudinal del producto de extrusión tubular provoca que las fibrillas de PTFE sean estiradas desde los nodos de las partículas de resina fundidas. Estas fibrillas están orientadas paralelamente al eje de expansión e interconectan los nodos adyacentes. La longitud de las fibrillas, es decir, la distancia entre los nodos, se conoce como la distancia internodal o "IND". Cuando se utiliza aquí, el término IND está destinado a significar la distancia medida entre superficies opuestas más próximas de nodos adyacentes, medida a lo largo del eje longitudinal de una fibrilla. Las INDs se derivan a partir de la medición aleatoria de cinco distancias internodales y promediando la suma de las cinco distancias internodales. Las mediciones se expresan en \mums (10^{-6} metros).

Después de la expansión longitudinal, el ePTFE muestra una resistencia a la tracción longitudinal incrementada, pero todavía carece de la resistencia a la tracción radial adecuada. El producto de extrusión expandido longitudinalmente es "sinterizado" a continuación por medio de calentamiento a una temperatura por encima del punto de fusión cristalina del PTFE durante un periodo de tiempo suficiente para "fundir" una porción del material cristalino en el estado amorfo. Este proceso estabiliza o "fija" las propiedades estructurales del ePTFE para prevenir la retracción posterior del material expandido. El ePTFE sinterizado muestra una resistencia a la tracción longitudinal incrementada en una medida significativa además de una resistencia a la tracción radial con relación al material no
sinterizado.

Los injertos vasculares de ePTFE convencional, tales como los fabricados pro W. L. Gore & Associates, Inc., están constituidos por un tubo de ePTFE que tiene una IND media entre 10 y 40 \mum. Estos injertos tienen una envuelta de refuerzo circunferencial externa de cinta de película fina de ePTFE. Los injertos convencionales fabricados por IMPRA, Inc. (una subsidiaria de C. R. Bard, Inc.) tienen también una IND media entre 10 y 40 \mum, pero están constituidos por un tubo monolítico de ePTFE sin una envuelta de refuerzo. Los injertos convencionales se utilizan comúnmente para sustituir longitudes de tejido vascular afectado por medio de sutura de los injertos de ePTFE a la vasculatura del paciente para eludir el tejido afectado. Debido a que el PTFE es biocompatible, existe muy poca reacción inmune frente a estos cuerpos externos. Sin embargo, la superficie del PTFE estimula cierta adhesión de las plaquetas y activación con formación de coágulos relacionada. Muchos de los injertos de ePTFE convencionales fallan después de un periodo de tiempo (patencia pobre del injerto) y un modo de fallo común es una oclusión por un coágulo de sangre (trombo) dentro del lumen del injerto.

Los injertos convencionales no muestran una respuesta de curación completa in vivo. Ver, por ejemplo, Vlowes, A. W. Y col., "Mechanisms of arterial graft failure, II. Chronic endothelial and smooth muscle cell proliferation in healing politetrafluoroethylene prostheses", J. Vasc. Surg.; 3:877-884 (1986); Golden, M. A., y col., "Healing of politetrafluoroethylene arterial grafts is influenced by graft porosity", J. Vasc. Surg.; 3:838-845 (1990); e "Influence of fibril length upon ePTFE graft healing an host modification of the implant", J. Of Biomed. Materials Res. 26:1422-147 (1992). Cuando se utiliza aquí, el término "respuesta de curación" está destinada a significar la capacidad de un injerto de ePTFE para desarrollar cobertura celular endotelial luminal de espesor substancialmente uniforme a lo largo del eje longitudinal de la superficie de la pared luminal del injerto (esta capa celular se designa como íntima o neoíntima). La respuesta de curación es significativa debido a que la capa celular es no trombogénica y resiste e incluso revierte la formación de trombos.

Se ha encontrado que los injertos vasculares de interposición de ePTFE convencional, es decir, aquéllos con distancias internodales entre 10 y 40 \mum, muestran endotelialización in vivo a partir de los sitios anastomóticos, que progresa hacia la región interanastomótica del injerto a lo largo del lumen del injerto, sin mostrar crecimiento interno capilar transmural. La endotelialización del origen del sitio anastomótico no cubre la superficie luminal en absoluto, pero los injertos más cortos con una capa celular neoíntima son suficientes para prevenir la formación de trombo dentro del injerto. Este resultado conduce de una manera invariable a una reducción de la patencia el injerto debido a la trombosis del injerto, que requiere una eventual sustitución del injerto fallado.

No obstante, en la literatura científica citada anteriormente y en las referencias citadas en la misma se ha demostrado que la porosidad del ePTFE influye en la respuesta de curación de los injertos. En algunos estudios, los injertos más porosos (IND mayor) han mostrado una mejora de la curación, pero este resultado ha sido algunas veces variable. En general, se conviene que los injertos con INDs pequeñas (es decir, menores que 40 \mum aproximadamente) muestran una curación pobre; sin embargo, algunos estudios muestran injertos con INDs grandes (por ejemplo, mayores que 60 \mum) que tienen también una curación deficiente. También se ha mostrado que a medida que se incrementa la porosidad del ePTFE se reduce en una medida considerable la resistencia a la tracción y otras propiedades físicas favorables del injerto.

La patente US 5.800.512 a nombre de Lenz y col. Describe un injerto compuesto de ePTFE con propiedades de curación mejoradas. En esta descripción, se expande un primer producto de extrusión tubular sobre un mandril hasta una IND entre 40 y 100 \mum. Luego se expande un segundo producto de extrusión sobre el primer producto de extrusión colocado en el mandril. El diámetro del segundo producto de extrusión es seleccionado para que su expansión final sea menor que la del primer producto de extrusión. Después de la expansión, la IND del segundo producto de extrusión está entre 15 y 35 \mum. Los dos productos de extrusión son unidos entonces juntos por medio de sinterización. Esta estructura compuesta era necesaria debido a que la resistencia a la tracción radial de la capa interior (IND grande) por sí sola es solamente 0,2 kg/mm^{2} aproximadamente, mientras que la de la estructura compuesta es idéntica a la del producto de extrusión exterior (IND pequeña) por sí solo -aproximadamente 0,48 kg/mm^{2}. Aunque los inventores informan de una mejora de la curación con este injerto compuesto, parecería que las INDs relativamente pequeñas de la capa exterior de la estructura excluirían el crecimiento capilar transmural que ha sido postulado como un factor importante en la curación completa de injertos de ePTFE.

El documento US 5861033 describe un injerto de ePTFE con poros cónicos hacia dentro.

Objetos y resumen de la invención

La presente invención proporciona un injerto vascular de ePTFE mejorado que es adecuado para aplicaciones de interposición o de bypass, que muestra una respuesta de curación mejorada in vivo, caracterizado por un crecimiento interno capilar transmural que soporta la endotelialización completa y el crecimiento de células del músculo liso a lo largo de toda la superficie luminal del injerto. Los injertos vasculares mejorados de ePTFE de la invención tienen distancias internodales medias en el intervalo de 55 y 70 \mum con una microestructura caracterizada por nodos columnares alargados que forman espacios internodales, precoagulados, fibrilados substancialmente continuos entre la superficie luminal y la superficie abluminal del injerto. Las distancias internodales mayores que en los injertos vasculares convencionales de ePTFE, cuando se combinan con las estructuras nodal columnar, proporcionan una respuesta de curación mejorada in vivo, manteniendo al mismo tiempo en niveles aceptables otras propiedades físicas del injerto, por ejemplo espesor de pared, diámetro luminal, resistencia a la tracción longitudinal, resistencia a la tracción radial, resistencia de retensión de la sutura, etc., como los injertos monolíticos convencionales de ePTFE sin una capa de refuerzo, que comprometería la respuesta de curación.

Breve descripción de los dibujos

Los objetos y características de la presente invención, que se consideran nuevos, se indican con detalle en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención, tanto en lo que se refiere a su organización como también a su modo de funcionamiento, junto con otros objetos y ventajas, se pueden comprender mejor por referencia a la descripción siguiente, tomada en conexión con los dibujos que se acompañan.

La figura 1 es una representación esquemática de la endotelialización de un injerto de ePTFE estándar, que ilustra el crecimiento endotelial en un sitio anastomótico.

La figura 2 es una representación esquemática de la endotelialización de un ePTFE de alta porosidad de la invención, que ilustra el crecimiento endotelial y la proliferación celular del músculo liso mediada por crecimiento interno capilar transmural hasta la superficie luminal del injerto de la invención.

La figura 3 es una micrografía electrónica de exploración de un injerto de politetrafluoretileno expandido estándar disponible en el comercio, tomada en la sección transversal longitudinal con una ampliación de 100X.

La figura 3 es una micrografía electrónica de exploración de un injerto de politetrafluoretileno expandido estándar disponible en el comercio, tomada en la superficie interior con una ampliación de 200X.

La figura 5 es una micrografía electrónica de exploración de un injerto de alta porosidad (ERF 1425) que no tiene los nodos columnares de la presente invención, que tiene una IND media de aproximadamente 57 \mum, tomada en la sección transversal longitudinal con una ampliación de 200X.

La figura 6 es una micrografía electrónica de exploración de un injerto de ePTFE de alta porosidad de la figura 5, tomada en su superficie luminal con una ampliación de 200X.

La figura 7 es una micrografía electrónica de exploración de un injerto de ePTFE de alta porosidad de la figura 5, tomada en su superficie abluminal con una ampliación de 200X.

La figura 8 es una micrografía electrónica de exploración de un injerto de ePTFE (ERF 2225) de la presente invención, tomada en la sección transversal longitudinal con una ampliación de 100X.

La figura 9 es una micrografía electrónica de exploración del injerto de ePTFE de alta porosidad de la figura 8, tomada en su superficie abluminal con una ampliación de 100X.

La figura 10 es una micrografía electrónica de exploración del injerto de ePTFE de alta porosidad de la figura 8, tomada en su superficie luminal con una ampliación de 100X.

La figura 11 es una micrografía electrónica de exploración de otra forma de realización (ERF 1719) del injerto vascular de ePTFE de alta porosidad de la invención, que tiene una IND media de aproximadamente 60 \mum, tomada en la sección transversal longitudinal con una ampliación de 100X.

La figura 12 es una micrografía electrónica de exploración del injerto de ePTFE de alta porosidad de la figura 11, tomada en su superficie luminal con una ampliación de 200X.

La figura 13 es una micrografía electrónica de exploración del injerto de ePTFE de alta porosidad de la figura 11, tomada en su superficie abluminal con una ampliación de 200X.

La figura 14 es una micrografía luminosa de una sección de parafina en la sección transversal del injerto de ePTFE de alta porosidad de la figura 11, que muestra el implante y la curación con una amplificación de 20X.

Descripción detallada de las formas de realización preferidas

La descripción siguiente está prevista para permitir a cualquier técnico ordinario en la materia realizar y utilizar la invención y muestra los mejores modos contemplados por los inventores de llevar a la práctica su invención.

La figura 1 muestra una representación esquemática de un injerto vascular de ePTFE estándar 12 anastomizado a un vaso sanguíneo 10 de acuerdo con la técnica anterior. El flujo de sangre y el crecimiento celular endotelial desde el vaso sanguíneo 10 facilitan la proliferación de las células endoteliales 16 y de las células del músculo liso 14 solamente en y en la proximidad de la región de la anastomosis, sin migración celular a través de la pared del injerto vascular 12. Es decir, que la colonización celular de la superficie del injerto solamente se produce por extensión a partir de tejido de vaso sanguíneo vivo en la anastomosis. Por el contrario, la figura 2 ilustra la respuesta de curación obtenida con un injerto vascular de ePTFE de alta porosidad 20 de la presente invención, anastomizado a un vaso sanguíneo 10. Aquí el flujo sanguíneo y la proliferación de células endoteliales 16 y de células de músculo liso 14 tienen lugar tanto a lo largo de la superficie luminal del injerto como también transmuralmente desde aventitia a través de los espacios internodales 18 del injerto 20 hasta la superficie luminal del injerto 20. Tal desarrollo celular requiere que los espacios entre los nodos (es decir, las IND) sean suficientemente grandes para alojar las estructuras celulares y que los espacios estén alineados para permitir que tales estructuras celulares penetren completamente el injerto. Los nodos están orientados de una manera preferida circunferencialmente.

Hemos encontrado que los injertos vasculares de alta porosidad, por ejemplo, aquéllos que tienen distancias internodales medias entre 55 \mum y 70 \mum, muestran una respuesta de curación mejorada cuando se comparan con los injertos vasculares de ePTFE estándar. Como se ha mencionado anteriormente, ha existida cierta confusión en la literatura sobre la porosidad de los injertos de ePTFE y sobre las características de curación mejoradas. Además de la mera porosidad (medida como IND) es esencial que el injerto de alta porosidad tenga la microestructura correcta. Una microestructura óptima se caracteriza por nodos columnares alargados que se extienden a través de una porción principal del espesor de pared del injerto entre las superficies de las paredes luminal y abluminal del injerto (es decir, esencialmente desde una superficie hasta la otra). Tal microestructura proporciona espacios internodales esencialmente continuos para la migración transluminal de las células. Además, esta estructura proporciona una resistencia mejorada sobre los materiales de ePTFE de IND alta fabricados de acuerdo con procesos de fabricación usuales. Aunque los datos muestran aquí resultados superiores con materiales que tienen INDs en la proximidad de 60 \mum, la presente invención puede proporcionar INDs todavía mayores (por ejemplo, 90 \mum), aunque no existe actualmente ninguna evidencia de que tales injertos muestren una curación superior a los injertos de 60 \mum. Además, los niveles incrementados de la porosidad dan como resultado una pérdida de la resistencia a la tracción radial y longitudinal. Es decir, que los injertos de la invención con INDs de aproximadamente 60 \mum muestran una respuesta de curación óptima combinados con propiedades óptimas de resistencia a la
tracción.

Con preferencia, el injerto vascular tubular tiene una resistencia a la tracción radial de al menos 0,3 kg/mm^{2} y una resistencia a la tracción longitudinal de al menos 0,9 kg/mm^{2}.

Las figuras 3 a 12 muestran micrografías electrónicas de exploración de superficies y de secciones transversales de varios injertos de ePTFE. La figura 3 muestra una microestructura de una sección transversal longitudinal de un injerto vascular estándar de una distancia internodal de 30 \mum. La figura 4 muestra una vista de la superficie del injerto estándar para la comparación con las imágenes posteriores del injerto de la invención. Hay que indicar que los nodos son relativamente cortos y de forma irregular. Ni los nodos ni los espacios internodales son continuos desde una superficie a otra. Los nodos como se ven en la vista de la superficie del injerto son cortos e irregulares en sus extremos así como en la sección transversal. Las figuras 5, 6 y 7 muestran vistas en sección y de la superficie de un injerto experimental de alta porosidad producido con parámetros de fabricación realmente típicos, excepto que se ha utilizado expansión adicional para incrementar las INDs hasta aproximadamente 57 \mum. Hay que indicar que aunque los espacios internodales son mayores (se ven mejor en las figuras 6 y 7) que los mostrados en la figura 3, los nodos son todavía relativamente cortos e irregulares y no continúan completamente a través de la sección transversal longitudinal (figura 5).

Las figuras 3 - 7 deberían compararse con las figuras 8 -10 que muestran vistas correspondientes de injertos con la microestructura nodal columnar del injerto de alta porosidad de la invención. El injerto de alta porosidad de la figura 8 tiene un diámetro internodal medio entre aproximadamente 52 \mum y aproximadamente 56 \mum (desde el lado interior hasta el lado exterior) y muestra la configuración nodal columnar de la invención. Será evidente para los técnicos ordinarios en la materia que la microestructura del injerto vascular estándar de la técnica anterior ilustrado en las figuras 3 - 7 muestra una configuración nodal no coherente con los espacios internodales discontinuos a través del espesor de la pared del injerto. Por otra parte, la microestructura del injerto de alta porosidad de la invención se caracteriza por una configuración nodal coherente, que forma espacios internodales continuos que proporcionan una trayectoria celular entre las superficies luminal y abluminal del injerto. Esto se ve fácilmente en la figura 8 siguiendo un espacio internodal individual desde una superficie (en A) hasta la otra superficie (en A') del injerto. Además, las figuras 6 y 7 (las superficies X200) deberían compararse con las figuras 9 y 10 (ampliación de X100), donde es fácilmente evidente la mayor longitud y uniformidad de los nodos. Estas mismas características son fácilmente evidentes en las figuras 11 a 13, que muestran micrografías de otra muestra. Aquí las vistas superficiales (figuras 12 y 13) se muestran con la misma ampliación que las vistas superficiales (figuras 6 y 7) del injerto de alta porosidad de la técnica anterior que no muestra una estructura columnar coherente.

De una manera significativa, como se ve en las figuras 12 y 13, los nodos vistos desde la superficie son largos y continuos. Los nodos no sólo se extienden desde la superficie luminal hasta la superficie abluminal, sino que tienen una extensión amplia en una dirección circunferencial. Manteniendo substancialmente nodos coherente continuos en la dirección circunferencial, se incrementa también la resistencia a la tracción radial de los injertos de la invención (ver Tabla 1, a continuación).

La Tabla 1 muestra las mediciones de las propiedades físicas estándar para el diámetro interior (I.D.), espesor de pared, resistencia a la tracción radial (RTS), resistencia a la tracción longitudinal (LTS), distancia internodal (IND) para cada una de las superficies luminal y abluminal, calibre de fuerza (fuerza de retención de la sutura) y presión de entrada del agua (WEP) para varias formas de realización ERFs 1719, 1724 y 2225) del injerto de alta porosidad de la invención así como de un injerto de alta porosidad (ERF 1425) que carece de las propiedades columnares coherentes inventivas de los injertos de la invención. Para cada medición, con la excepción de la fuerza de retención de la sutura, se midieron las propiedades físicas utilizando normas aplicables promulgadas por la Asociación Americana para el Avance de la Instrumentación Médica (A.A.M.I.) para injertos vasculares sintéticos (ver ANSI/AAMI VP20-1994). Estas mediciones deberían compararse con las mediciones físicas de injertos con ePTFE convencional con INDs similares.

Por ejemplo, los materiales de alta porosidad de 40-100 \mum descritos por Lenz y col. Tienen una RTS (kg/mm^{2}) de 0,2 con el injerto "normal" descrito allí que tiene un valor de 0,48. Por otra parte, los materiales columnares coherentes descritos allí tienen valores de RTS que varían entre aproximadamente 0,32 y aproximadamente 0,36 (kg/mm^{2}; 1 psi \approx 7 x 10^{-4} kg/mm^{2}). Esto ilustra cómo la estructura nodal coherente de la presente invención contribuye tanto a la infiltración celular como también a la resistencia a la tracción radial. ERF 1425 es también un injerto de "alta porosidad" que tienen una IND en el intervalo de los injertos de la invención, pero carece de nodos columnares coherentes. La resistencia a la tracción longitudinal y la resistencia a la tracción radial así como la fuerza de retención de la sutura son menores para este material en comparación con los materiales columnares coherentes de la
invención.

TABLA I

1

A partir de lo anterior se apreciará que se ha descrito aquí un injerto vascular de alta porosidad fabricado de ePTFE, que muestra distancias internodales medias con un intervalo entre aproximadamente 52 \mum y aproximadamente 62 \mum, con una microestructura preferida caracterizada por nodos columnares alargados espaciados separados por espacios internodales coherentes que están ocupados por fibrillas. Los espacios internodales tienen densidades de fibrillas que son comparables con el producto de injerto vascular estándar ilustrado en la figura 3. Con la excepción de los valores de la presión de entrada del agua, el injerto vascular de alta porosidad de la invención muestra propiedades físicas comparables o superiores a muchos productos de injerto de ePTFE del comercio. La resistencia a la tracción radial, la resistencia a la tracción longitudinal y la resistencia de retención de la sutura son comparables o mayores que las encontradas en los productos del comercio.

Los injertos de la presente invención tienen un volumen de huecos mucho mayor (es decir, una cantidad mayor de espacio vacío) que los injertos convencionales sin ningún sacrificio significativo de la resistencia. Esto hace que estos injertos sean ideales para varios tipos de administración de fármacos o de otras substancias bioactivas. Los injertos se pueden infiltrar fácilmente con una variedad de compuestos bioactivos que ocuparán entonces temporalmente los espacios internodales. En una forma de realización, los espacios internodales columnares están al menos parcialmente llenos con material no politetrafluoretileno. Después de que los injertos han sido implantados, las substancias infiltradas serán distribuidas lentamente o "liberadas a tiempo" en la circulación sanguínea y serán difundidas desde la superficie exterior del injerto. Se pueden incluir una variedad de factores de crecimiento celular, agentes anti-microbianos o antibióticos para combatir la infección o se pueden añadir inhibidores o bien para inhibir neoplasmas aguas abajo o para controlar el exceso de proliferación de células de músculo liso durante la curación del injerto. Se pueden utilizar agentes anti-coagulantes, anti-trombóticos y anti-plaquetas para limitar la formación de trombos hasta que se ha completado el proceso de curación. Los fármacos anti-inflamatorios esteroidales y no esteroidales pueden contribuir a la curación. Los inhibidores de la contracción del músculo liso, infectina ticlopideno y otras substancias activas pueden mejorar la efectividad de los injertos. La presente invención mejora la administración de fármacos proporcionando una cantidad inusual de espacio vacío que puede ocupar el fármaco.

Las características finales del ePTFE son afectadas por numerosos parámetros de fabricación como se comprenderá por los técnicos en la materia. Se muestran propiedades físicas y de curación adecuadas por materiales que tienen INDs en el intervalo de 50-70 \mum y que tienen una estructura nodal columnar coherente, de manera que tanto los nodos como también los espacios internodales forman estructuras continuas a través de la pared del injerto. Se conoce que la cantidad de expansión o de alargamiento (expresada como porcentaje) influye sobre la porosidad o IND del ePTFE. Por ejemplo, Lentz y col, describen que se consigue una "porosidad normal" (IND = 15-35 \mum) con un alargamiento del 400%, mientras que se consigue una alta porosidad (IND > 40 \mum) por medio de un alargamiento de aproximadamente 900%. También es importante la velocidad del proceso de expansión. La estructura columnar coherente deseada está favorecida por las velocidades de expansión (por ejemplo, menor que 100% por segundo). Un tercer factor importante es la relación entre lubricante y resina en la formación del producto de extrusión. Altos niveles de lubricante, combinados con la velocidad y la extensión de la expansión adecuadas, favorecen la formación de la estructura coherente columnar deseada.

La respuesta de curación de los injertos vasculares de alta porosidad deseados ha sido verificada implantando injertos vasculares de alta porosidad de la invención en cuatro babuinos machos Papio cynocephalus. Los animales tenían edades comprendidas entre dos y tres años y pesaban entre 11,9 y 13,2 kg al comienzo del estudio. Se utilizaron como control injertos vasculares IMPRA estándar estaban constituidos por injertos de ePTFE IMPRA de pared regular de 4 mm, que tenían una IND media de 10-40 \mum. Los injertos de alta porosidad (IND de aproximadamente 60 \mum) que fueron utilizados en el ensayo tenían o bien una estructura nodal coherente (los injertos inventivos) o una estructura nodal normal (por ejemplo, como ERF 1425 anterior). Los injertos fueron implantados después de la inducción de anestesia con isoflurano, y se insertaron injertos de alta porosidad o estándar de 4 mm ID en la circulación iliaca común utilizando técnicas vasculares previamente establecidas y normalizadas. Los injertos de alta porosidad de 60 \mum fueron precoagulados con sangre autógena antes del implante. La precoagulación u otro tratamiento de este tipo se utiliza para limitar la fuga de suero a través de la pared del injerto de alta porosidad antes del tratamiento.

Inmediatamente antes de la eutanasia, se confirmó la patencia del injerto por medio de exploración de ultrasonido dúplex. Los animales tratados fueron eutanizados aproximadamente cuatro semanas después de la colocación del injerto. Se administraron heparina (3000 unidades y Evans blue (50 kg/kg) por inyección intravenosa 1 hora antes de la eutanasia por administración intravenosa de pentobarbital. Los animales fueron perfundidos entonces con solución de ternera lechal a una presión de 100 mm Hg administrada por medio de una cánula aorta torácica con drenaje venoso desde las venas femorales. Luego se perfundió formalina tamponada neutra al diez por ciento a la misma presión. Los injertos y las arterias normales adyacentes fueron escindidos y se fijaron por inmersión durante al menos 24 horas.

Se utilizaron procedimientos histológicos estándar para procesar los explantes para análisis microscópico luminoso. Se tomaron seis segmentos de 33 mm de cada injerto, se incrustaron en parafina, se cortaron en sección (secciones de 6 \mum tomadas perpendicularmente al eje longitudinal del injerto) y se contracoloraron con hematoxilin-eosina. Se tomaron secciones 1 y 2 desde la anastomosis próxima y del injerto próximo. Se tomaron secciones 3 y 4 desde al injerto medio, y se tomaron secciones 5 y 6 desde el injerto distal y desde la anastomosis distal.

El análisis de los injertos incluyó una evaluación de la patencia al final del estudio, una evidencia de endotelialización a lo largo de la longitud del injerto, el espesor neoíntimo a lo largo de la longitud del injerto, la evidencia del crecimiento capilar transmural interno a través del injerto de alta porosidad y la composición celular en la pared neoíntima del injerto, y aventitia. En cada uno de los cuatro animales, el injerto de alta porosidad coherente (el injerto de la invención) mostró una capa íntima bien formada sobre la mayor parte de su superficie luminal. Como se ve en la micrografía luminosa de la figura 14, la capa neoíntima 120 fue completada con células endoteliales. La matriz del injerto 110 fue alterada en gran medida en apariencia. Las regiones nodales 114 eran todavía visibles, pero las regiones internodales fueron rellenas con material celular 116 (principalmente células de músculo liso y canales vasculares). La formación de la capa neoíntima era ya generalmente completa; los pocos defectos luminares observados estaban correlacionados con regiones de injerto, en las que la estructura nodal coherente estaba interrumpida (es decir, irregularidades en la fabricación). La matriz del injerto estaba poblada por numerosas células de músculo liso y por canales capilares vasculares. El injerto de alta porosidad coherente mostró una curación luminal desde la anastomosis próxima hasta la anastomosis distal.

Aunque el injerto de alta porosidad no coherente mostró una curación ligeramente mejorada que el injerto de control, la curación no era tan completa como en el injerto de alta porosidad coherente. En particular, la curación progresó desde el lado de anastomosis y no era completa en las regiones medias del injerto. Algunas regiones mostraron capas finas de fibrina sobre la superficie luminal, que fue cubierta con frecuencia por una capa de células endoteliales. Los injertos mostraron con frecuencia, particularmente en la región media del injerto, una estructura abierta que pareció estirarse y rellenarse con fibrina. La capa neoíntima solamente estaba completa en zonas pequeñas del lumen y trombos murales sobre las superficies del injerto luminal indicaron la inestabilidad de la capa neoíntima. En algunos injertos, estaban presentes zonas grandes de coágulo fibroso acelular. Ningún canal vascular penetró a través de las paredes de los injertos de alta porosidad no coherentes.

En comparación, el injerto estándar se curó en una medida deficiente con zonas mayores de trombos sobre ambas superficies. La estructura del injerto era abierta e irregular y contenía muchas regiones de coágulo fibroso. No existía ninguna caspa neoíntima y solamente un crecimiento interno celular muy escaso, y esto solamente en la proximidad de los extremos de los injertos. De la misma manera que el injerto de alta porosidad no coherente, no existía ninguna penetración celular transluminal.

Los resultados indican que la alta porosidad (INDs grandes) parece proporcionar una "adquisición" de células sobre la superficie luminal, de manera que se pueden establecer al menos algunos parches de capa neoíntima. Sin embargo, la estructura columnar coherente de los injertos de la invención es necesaria para establecer una capa neoíntima estable y especialmente para la infiltración celular completa de la matriz del injerto incluyendo los canales vasculares transmurales (microcapilares).

Claims

1. Un injerto vascular tubular de politetra-fluoretileno expandido, que comprende:

una superficie luminal espaciada separada de una superficie abluminal, donde dichas superficies están conectadas por nodos columnares coherentes de politetrafluoretileno, que están separadas por espacio internodales columnares precoagulador; y

fibrillas de politetrafluoretileno que tienen una longitud media entre 55 y 70 \mum entre las superficies luminal y abluminal, cubriendo cada espacio internodal columnar precoagulado para conectar cada nodo columnar con un nodo columnar inmediatamente adyacente.

2. El injerto vascular tubular de la reivindicación 1, que tiene una resistencia a la tracción radial de al menos 0,3 kg/mm^{2}.

3. El injerto vascular tubular de la reivindicación 1, que tiene una resistencia a la tracción longitudinal de al menos 0,9 kg/mm^{2}.

4. El injerto vascular tubular de la reivindicación 1, en el que los espacios internodales columnares están al menos parcialmente llenos por un material no politetrafluoretileno.

5. El injerto vascular tubular de la reivindicación 4, en el que dicho material no politetrafluoretileno está seleccionado a partir del grupo que está constituido por antibióticos, agentes antimicrobianos, agente antineoplásticos, inhibidores del músculo liso, agentes antitrómbicos, agentes antiplaquetas, agentes anti-inflamatorios no-esteroidales, colágeno, agentes anti-angiogénesis, anticoagulantes y factores de crecimiento celular.

6. El injerto vascular tubular de la reivindicación 1, en el que las fibrillas están orientadas paralelamente al eje longitudinal del injerto tubular.

7. El injerto vascular tubular de la reivindicación 1, en el que dichos nodos están orientados circunferencialmente.