SE452404B - Flerskiktat protesmaterial samt forfarande for dess framstellning - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 452 404 > för bildning av en protesvagg, såsom en graft, av önskad tjock- lek. Även om produkterna framställda enligt nämnda US patent har bättre följsamhet än exempelvis andra syntetiska material använ- da som proteser för ersättning av vävnad har de en svampig struk- tur (spalt 3, rad 29) som ej ger tillfredsställande vävnadskompa- tibilitet. Vid den höga koncentration av polymer som användes vid denna kända teknik är vidare många av porerna i polymermatrisen icke inbördes anslutna till varandra. En annan nackdel med denna kända teknik vid framställning av en flerskiktad produkt är det faktum att delaminering av skikten efter inplantation kan uppträ- da till följd av bristande inbördes anslutning mellan skikten.

Enligt föreliggande uppfinning har det överraskande visat sig, att man genom att använda en polymerlösning innehållande min- dre än 5 viktprocent polymer och kvarlämna en viss mängd lösnings- medel i varje föregående skikt när efterföljande skikt appliceras, kan erhålla ett polymerskikt efter utfällning, vilket har en fi- berliknande struktur, vars porer är inbördes anslutna till varan- dra. Det utfällda fiberliknande materialet består av fibrer av o- lika tjocklek från klena fibrer till relativt tjocka sådana. Var- je utfällt skikt är mycket tunt och har en tjocklek av exempelvis 0,01-0,5 mm och därför kan vanligen upp till ca 100 och t.o.m. fler skikt appliceras i på varandra följande operationer till bildning av ett flerskiktat protesmaterial av önskad mekanisk håll- fasthet. Till följd av den fiberlíknande porösa strukturen är pro- tesväggen stark, högst följsam och mekniskt kompatibel med den vävnad som skall ersättas.

Det är att föredra att använda en t.o.m. mer utspädd poly- merlösning, såsom mindre än ca 3 viktprocent och speciellt min- dre än ca 2 viktprocent polymer. I vissa fall kan t.o.m. koncentra- tioner så låga som ca 1 % och mindre vara användbara.

Efter beläggning av bäraren med polymerlösningen utfälles den anbríngade beläggningen genom behandling med en utfällnings- 10 15 20 25 30 35 ° 452 404 u- lösning, vilken är blandbar i lösningsmedlet men fungerar som utfällande icke-lösningsmedel med avseende på polymeren. Detta upprepas sedan alltefter önskemål till bildning av en flerskik- tad produkt.

Det har befunnits, att porstorleken i stor utsträckning är beroende på polymerlösningens koncentration. Ett exempel på réla-" tionen mellan porstorlek och polymerkoncentration för ett visst sampolyuretan återges nedan.

Koncentration Medelporstorlek viktprocent /um 0,20 sou-sou 1,00 - 100-zoo 1,25 50-150 1,45 ss- so 2,00 30- so 4,00 s- 15 Genom användning av flerskiktsutfällningstekniken enligt uppfinningen såsom beskrivits ovan är det möjligt att framställa en flerskiktad protesvägg för ersättning av vävnad med olika por- storlek i de olika skikten. Exempelvis i en vaskulär protes är det möjligt att framställa de inre skikten, exempelvis skikten i protesens lumen, med en relativt liten porstorlek ( S-10/um) för att tíllförsäkra endotelbildning, men de centrala och yttre skik- ten med en relativt stor porstorlek (30-100 /um) för att tillför- säkra god vävnadsinväxt.

I vissa fall kan vid användning av den flerskiktade produk- ten delaminering uppträda efter inplantation. Enligt en annan sida av föreliggande uppfinning kan sådant tänkbart problem elimineras på följande sätt.

Den ursprungliga beläggningen som resulterar från applicer- ing av polymerlösningen på bäraren utfälles genom behandling av beläggningen för att förtränga lösningsmedel som är närvarande i beläggníngen med en utfällningslösning, vilken innefattar som hu- vudbestándsdel ett fluidum som är blandbart med nämnda lösningsme- del men fungerar som utfällande icke-lösningsmedel med avseende på polymeren, och vidare innefattande som en mindre beståndsdel ett lösningsmedel för polyuretanet. Denna procedur upprepas sedan ön- skat antal gånger till bíldning av ett flerskiktat material. 10 15 ZÛ 25 30 35 452 404 4 Det har befunnits, att om något lösningsmedel kvarlämnas i det utfällda polymerskiktet upprepning av proceduren till bild- ninc av ett ytterligare skikt eller beläggning resulterar i bild- ninc av nya fibrer, vilka bildar en mekanisk stark bindning mellan det första skiktet och det efterföljande skiktet. Detta förhindrar successiv delaminering av gfaftväggen vid inplantation i en levan- de kropp. Sådan delaminering är en nackdel som är förknippad med den konventionella tekniken och resulterar i allmänhet i bildning av omfattande aneurismer vid inplantation.

Denna starka bindning mellan skikten kan åstadkommas an- tingen genom användning av ett blandat lösningsmedel-icke-lös- ningsmedel såsom angivits eller genom att avbryta behandlingen med utfällningslösning för kvarlämnande av viss mängd lösnings- medel i beläggningen vid appliceríng av det efterföljande skiktet.

Ehuru uppfinningen ej är inskränkt till någon speciell te- ori eller mekanism föreligger olika faktorer som kan förklara hur den mycket starka bindningen uppnås. Det har sålunda observerats, att det finns många fibrer i gränsområdet mellan två påföljande skikt, vilka fibrer synes vara inbördes sammanbundna förmodligen beroende på det faktum, att många små fibrer i ytterytan av det första skiktet delvis upplöses i det mycket utspädda lösningsmed- el som innehålles i det vätskeformiga utfällningssystemet av icke- lösningsmedel/lösningsmedel. Så snart som de nya fibrerna utfälles i det efterföljande utfällningssteget återformas även de delvis upplösta fibrerna som bildats i det föregående steget och ger så- lunda en inbördes läsande effekt mellan de två påföljande skikten.

Det finns även fibrer utfällda i det andra efterföljande skiktet, vilka är inneslutna i porerna i det första skiktet. Slutligen kan föreligga även en typ av limningseffekt mellan fibrerna i ytter- ytan av det första skiktet och innerytan av det andra skiktet.

Detta resulterar från närvaron av små mängder lösningsmedel kvar- lämnat i den utfällda polymeren.

Vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan den poly- mer som användes för framställning av lösningen för beläggning av bäraren vara vilken som helst i sammanhanget användbar polymer, men det är att föredra att använda ett sampolyuretan, speciellt ett blocksampolyuretan. Vid beläggning av bäraren användes en lös- ning innehållande mindre än 5 víktprocent polymer. Den nedre grän- sen är ej kritisk och kan vara mindre än 1 viktprocent. Ett speci- 10 15 20 25 30 35 s 452 404 ellt intervall är ca 1-3°.

Tekniken enligt föreliggande uppfinning möjliggör lätt framställning av flerskiktade produkter med olika medelporstor- lekar i de.individuella skikten. Detta àstadkommes genom varia- tion av koncentrationen av polymer i gjutlösningen, d.v.s. den lösning som appliceras på bäraren. Detta är användbart exempel- vis för framställning av en vaskulär protes, där det är önskvärt att ha lumenytan av protesen med mycket lägre porstorlek, såsom inom intervallet ca S-15 /um. Detta är önskvärt för att underlätta epitelbildning efterinplantation. Å andra sidan är det önskvärt att den återstående delen av protesväggen har större porer för att tillåta snabbare vävnadsínväxt.

Som lösningsmedel kan användas vilket som helst lösningsme- del med förmåga att upplösa den använda polymeren, men föredragna lösningsmedel är sådana utvalda ur gruppen bestående av tetrahy- drofuran (THF), dimetylacetamid (DMAc), dimetylformamid (DMF) och dimetylsulfoxid. Speciellt föredraget är ett blandat lösningsme- del av THF och DMF.

Som ett icke-lösningsmedel kan användas vilket som helst fluídum med förmåga att utfälla polymeren. Ett föredraget lös- ningsmedel är vatten men även lägre alkanoler, såsom etanol, kan användas, eventuellt i kombination med vatten.

Såsom tidigare angivits kan segmeterade alifatiska poly- uretaner eller segmenterade aromatiska polyuretaner användas vid tillämpning av tekniken enligt föreliggande uppfinning. För er- hållande av material, vilka är ogiftiga, non-mutagena och non- karcíogena är det att föredra att använda segmenterade alifa- tiska polyuretaner eller för att använda ett annat uttryck ali- fatiska segmentpolymerer.

Det polymera materialet som användes vid uppfinningen kan konventionellt framställas av alifatiska polyuretaner baserade på díísocyanater, exempelvis i 1,2-diisocyanatetan, 1,S-diisocyanat- pentan, hexametylendiisocyanat, metandiisocyanatpentan, 1,9-di- isocyanatnonan, 1,8-diisocyanatoktan, 1,4-diisocyanatbutan, 4,4'- metylenbiscyklohexyldiisocyanat, lysindiisocyanat, 1,4-transcyklo- hexandiisocyanat, dimetyldiisocyanatsilan, dietyldiisocyanatsilan.

Förutom sådana díisocyanater kan man använda polyoler med en me- delmolekylvikt inom intervallet 500 till 10 000, exempelvis poly- (etylenadipat), poly(tetrametylenadipat), poly(1,4-cyk1ohexy1di- metylenadipat), poly(hexametylenoxalat), poly(hexametylenglutarat), 10 15 20 25 30 35 40 452 404 ° poly(E-aprolakton), poly(tetrametylenoxid), po1y(ety1enoxid), poiy (1,2-propylenoxid). Som kedjeförlängningsmedel kan användas exempel- vis 1,4-butandiol, 2,4,6-tris(dimetylaminometyl)fenylglycerol, 3,6-dioxaoktan 1-8-díol, etylendiol, diatylendiol, tetrametylen- diamin, etylendiamin, hexametylendiamin, propylendiamin.

Sampolyuretanerna framställes på konventionellt sätt, ex- empelvis genom omsättning av en förpolymer, såsom en polyeterdiol, med ett diisocyanat, och produkten som erhålles från denna reak- tion kan sedan kedjeförlängas genom omsättning med en díol eller diamin. Genom en sådan polymerisationsprocess kan sampolymerer framställas, vilka har föredragna molekylvikter och föredragen viskositet i lösning. Genom variation av molekylvíkten och visko- siteten hos polymeren i lösning kan nedbrytningshastigheten och porositeten hos det framställda materialet regleras.

Det utvalda polymermaterialet upplöses i ett lämpligt lös- ningsmedel av ovan angiven typ, och proportionerna mellan poly- mer och lösningsmedel utväljes på ett lämpligt sätt så att man erhåller ett procenttal fasta beståndsdelar i den bildade lösning- en av mindre än 5 viktprocent. Beläggningslösningen användes sedan för att överdra en bärare till bildning av en ursprunglig belägg- ning av enhetlig tjocklek. Som bärare kan användas vilket som helst mekaniskt medel av lämplig typ, såsom en metall- eller glasplatta eller en metall- eller glasdorn, företrädesvis överdragen med en resistent plast, såsom polytetrafluoretylen. Beläggningen kan_å- stadkommas genom sprayning, nedsänkning eller doppníng eller på något annat konventionellt sätt.

Det flerskiktade protesmaterialet enligt föreliggande upp- finning kan användas i en mångfald medicinska tillämpningar. Den kan sålunda användas som vaskulär graft, som konstgjord hud eller särkompress. Dessutom kan den användas som elastiska membran för ersättning av trumhinnor, som element för ortopedisk kirurgi och som antikoagulant ledning för blodtransfusion.

Uppfinningen kommer nu att beskrivas ytterligare genom kon- kreta exempel, vilka emellertid ej får uppfattas såsom inskränk- ande uppfinningen. I denna anslutning hänvisas även till bilagda ritning, där en gjutningsanordning för framställning av ett fler- skiktat material i enlighet med föreliggande uppfinning visas.

Gjutningsanordningen som visas på ritningen innefattar en ram som uppbär en roterande cylinder A. Cylindern kan vara av sintrat glas eller kan på ytan vara överdragen med polytetrafluor- 10 15 20 25 30 35 7 452 404 etylen, d.v.s. "FLUON" framställt av ICI Limited, England. Cylin- dern A är anordnad att drivas av en elektrisk motor C via kugghjul och en kugghjulsaxel B. Cylinderns A rotatíonshastighet kan lätt justeras för reglering av den på cylindern bildade beläggningen.

Nivån för polymerlösningen anges vid D.

Exempel I Allmän framställningsprocedur.

Under användning av gjutningsanordningen som visas på rit- ningen överdrages cylindern A genom doppning vid rumstemperatur med en polymerlösning, varvid den polymerbeläggning-som appli- ceras sedan utfälles med ett icke-lösningsmedel, eventuellt in- nehållande en mindre mängd lösningsmedel. Efter det att det för- sta skiktet av polymer utfällts upprepas denna procedur ett önsk- at antal cykler för framställning av på varandra placerade skikt av polymerbeläggningar på cylindern till bildning av ett flerskik- tat protesmaterial av önskad mekanisk styrka och tjocklek. Efter avsättningen av önskat antal skikt på cylindern A nedsänkes det bil- dade materialet i avjoniserat vatten för avlägsnande av alla kvar- varande lösningsmedel och icke-lösningsmedel, och materialet kan sedan tvättas med etanol och torkas på cylindern vid exempelvis 30°C i vakuumugn.

Medeltjockleken för det individuella polymerskiktet ligger inom intervallet ca. 0,01 till 0,2 mm, och medelporstorleken i det framställda materialet ligger inom intervallet ca. 0,5 till _ S00 /um. Vid exempelvis användning av en koncentration av poly- uretan av ca 2 viktprocent erhålles en medelporstorlek som ligger inom intervallet ca 30 till 50 /um.

Vid användning av tekniken enligt föreliggande uppfinning är det att föredra att viss mängd lösningsmedel alltid kvarlämnas i den utfällda polymerbeläggningen i det ögonblick när efterföljan- de polymerbeläggning avsättes på den underliggande.

Vid den praktiska användningen av produkten eller materialet enligt föreliggande uppfinning kan naturligtvis innefattas arme- ringsmaterial, såsom material i fibrig, vävd eller flätad form.

Sådana förstärkningsmaterial kan vara nedbrytbara eller icke ned- brytbara.

Det bör observeras, att uppfinningen icke är inskränkt till ovan beskriven gjutningsteknik utan även andra metoder för appli- cering av polymerlösningen på en bärare kan användas. Applikation 452 404 8 v genom sprayning är sålunda användbar och borstteknik är även tänk- bar.

Exempel II Framställning av icke nedbrytbart material för medicinsk an- vändning.

Polyuretan med en medelmolekylvikt av ca 4x105 baserat på 4,4'-metylen-biscyklohexyldiisocyanat, poly(tetrametylenoxid) och 1,4-butandiol upplöses i tetrahydrofuran i rumstemperatur och ut- fälles med vatten/etanolblandning (9:1 vol/vol). Den utfällda po- lymeren tvättas med destillerat vatten och torkas under vakuum.

Den torkade polymeren upplöses sedan i diklormetan till bildning av en lösning med en koncentration av polymer av ca 2 viktprocent.

Polyuretanet utfälles med n-hexan och torkas till konstant vikt.

Två gjutlösningar beredes härnäst genom upplösning av den renade polymeren i tetrahydrofuran vid rumstemperatur till bild- ning av en polymerlösning innehållande ca 2 viktprocent fasta be- ståndsdelar och en annan innehållande ca 4%. ' Under användning av den i exempel I skisserade proceduren framställes hydrolytiskt stabila vaskulära proteser utgående från polymerlösningar erhållna såsom beskrivits ovan. Protesens vägg är sammansatt av 2 + 28 skikt av utfälld polymer, varvid skíkten är intimt och permanent anslutna till varandra via fasgränsbind- ningar genom den lilla mängd lösningsmedel som kvarstannar i varje utfällt skikt av polymer. Porositeten hos det vaskulära protes- materialet som framställts ligger inom intervallet ca 5 - 15'/um för de första två skíkten under användning av 4% lösningen, var- vid de återstående skíkten under användning av 2% lösningen ligger inom ca 30-50/um. Vid användning som vaskulär protes uppvisar ma- terialet god endotelbildning och vävnadsinväxt.

Exempel III Nedbrytbar vaskulär protes.

Ett polyesteruretan med en medelmolekylvikt av ca 9,0x1O4 framställt_av hexametylendíisocyanat, poly(etylenadipat)diol och 1,4-butandiol upplöses i en blandning av tetrahydrofuran, dime- tylformamid och dimetylacetamid (2:1:1 vol/vol). Koncentrationen av polyuretan i lösningen är 2,5 viktprocent.

Under användning av den i exempel I beskrivna proceduren framställes en vaskulär nedbrytbar protes sammansatt av 20 skikt polymer till bildning av-en väggtjocklek av ca 1,5 mm och en por- 10 15 20 25 30 35 40 9 452 404 storlek inom intervallet ca 10-50/um.

Under användning av materialet som protes och vaskulärt substitut erhafïäg'Émdotelbildning av lumen och successiv ërsätt- ning av protesen med levande vävnad, så att sålunda långvariga re- aktioner mot främmande material förhindras.

Exempel IV Nedbrytbar sårkompress.

En gjutlösning framställes av nedbrytbart polyesteruretan baserat på hexametylendiisocyanat, po1y(hexametylenglutarat)diol och 1,4-butandiol. Det framställda polyuretanet har en medelmole- kylvíkt av ca 2x104.

Under användning av polyuretanet beredes en gjutlösning ge- nom upplösning av polyuretanet i dimetylformamid, varvid polyureta- nets koncentration är 1,5 viktprocent.

Proceduren i exempel I följes under användning av en gjut- ningsanordning försedd med en cylinder framställd av síntrat glas.

Vid gjutningsproceduren spolas cylindern kontinuerligt med avjoni- serat vatten. Vatten tränger genom porerna i den sintrade cylindern och åstadkommer enhetlig utfällning av polymeren pâ cylinderns yta.

Fem nedbrytbara skikt avsättes på cylinder med en medelporositet inom intervallet 35-60/um. Polymermembranet på cylindern spolas se- dan med etanol, som därefter avdrives.

En annan gjutlösning beredes genom upplösning av icke ned- brytbart Esthane-polyeteruretan i tetrahydrofuran vid rumstempera- tur. Koncentrationen av polymer i lösningen justeras_till 0,9 vikt- procent. Polymerlösníngen omröres en halvtimme före användning, fil- treras och lagras i mörka, tillslutna flaskor.

Under användning av denna andra gjutlösning avsättes ytterli- gare tre skikt av polymer på de första fem skikten på cylindern, och torkning av dessa polymerskikt kvarlämnar att semipermeablet membran med en porositet inom intervallet 0,5-1/um.

Det hela sammansatta polymermaterialet som avsatts på cylin- dern tvättas slutligen med etanol, avjoniserat vatten och åter med etanol. Materialet avlägsnas från cylindern, torkas vid 30°C under ett vakuum av 20 mbar och placeras i polyetylenpåsar för sterílíå- sering. Denna artificiella sårkompress sammansatt av två olika mem- braner inbördes anslutna till varandra placeras med den nedbrytbara ytan mot såret. Detta nedbrytbara skikt tillförsäkrar god epitel- bildning och successiv vävnadsinväxt i kompressen och ersättes slut- ligen med ny syntetíserad, stabil bindvävnad. .. t.. .. ...mun-__ 10 15 452 404 'O Det övre skiktet framställt av icke nedbrytbart polyuretan tillförsäkrar god fluidtransporthastighet, 1 till 4 mg/hr/cmz och skyddar såret mot bakteriell inträngning.

Detta skikt avrives slutligen från det läkta såret.

Denna artificiella hud skyddar såret under minst 20 till 60 dygn utan avstötning och utan att immunnedsättning erfordras.

Det visar utmärkt vidhäftning mot såret och hög flexibilitet.

Under det att uppfinningen beskrivits med hänvisning till vissa specifika exempel under användning av vissa material, lös- ningsmedel etc. och specifik teknik för applicering av de olika skikten bör det observeras, att uppfinningen ingalunda är inskränkt till sådana speciella särdrag eftersom närliggande variationer och modifikationer är uppenbara för fackmännen på området. Uppfinning- en är därför ej inskränkt annat än som framgår av omfattningen av bílagda patentkrav.

Claims (16)

10 15 20 25 30 35 452 404 11 EÅTENIKRAV

1. Flerskiktat protesmaterial, som besitter biokompati- bilitet och uppvisar mekanisk följsamhet vis~a-vis mjukvävnad, känntecknat av att det innefattar ett flertal porösa skikt av blockeampolyuretan inbördes anslutna genom bryggbildande fibrer, vilka fysiskt integralt sammanhänger med respektive intilliggande skikt.

2. Material enligt krav 1, känntecknat därav att de olika skikten har olika medelporstorlekar.

3. Material enligt krav 1 eller 2, kännetecknat därav, att det föreligger i form av en vaskulär graft, en hudgraft eller en earkompreee.

4. Material enligt krav 1, 2 eller 3, kännetecknat därav, att tjockleken i varje skikt är ca 0,01 till 0,5 mm.

5. Material enligt nagot av kraven 1-4, att det innehåller upp till ca 100 skikt. kännetecknat därav,

6. Material enligt nagot av kraven 1-5, kännetecknat därav, att porstorleken ligger inom intervallet ca 1 till 100 ,um. att det föreligger i form av en sarkompress sammansatt av ett företa ned-

7. Material enligt krav 1, kännetecknat därav, brytbart poröet membran avsett att vändas mot såret och ett andra, icke nedbrytbart skyddsmembran som tillåter fluidtransport och förhindrar bakteriell inträngning.

8. Pörfarande för framställning av ett flerskiktat protes- material för användning i en levande kropp, vilket material upp- visar mekanisk följsamhet vis-a~vis mjukvävnad och besitter bio- kompatibilitet, kännetecknat därav, att det innefattar stegen: a) framställning av en sampolymerlösning under användning av ett lösningsmedel; b) överdragning av ett underlag med en enhetlig tjocklek av nämnda lösning; c) utíällning av den ursprungliga beläggningen härrörande fràn steg b) till bildning av en fysikaliskt stabil struktur med porer som är i huvudsak jämnt fördelade däri genom behandling av belägg- ningen med en utfällningslösning, som är blandbar i nämnda lös- 10 15 20 25 30 35 452 404 12 ningsmedel men fungerar som utfällande icke-lösningsmedel med av- seende pa sampolymeren, och sedan upprepning av stegen a)-c) allt- efter behov till bildning av ett flerskiktat material, känneteck- nat-därav, att en viss mängd lösningsmedel kvarlämnas i varje föregàende skikt när efterföljande skikt appliceras, och att i steg a) framställes en lösning innehållande mindre än 5 vikt- procent polymer.

9. Förfarande enligt krav 8, vari lösningen framställd i steg a) innehaller mindre än ca 3 viktprocent och i synnerhet mindre än ca 2% polymer.

10. Förfarande enligt krav 8 eller 9, kännetecknat därav, att utfällningslösningen innefattar som huvudbestàndsdel ett flui- dum, som är blandbart i nämnda lösningsmedel men fungerar som ut- fällande icke-lösningsmedel med avseende pà polymeren, och ytter- ligare innefattar som mindre beståndsdel ett lösningsmedel för polymeren, varigenom vid upprepning av stegen a)-c) till följd av närvaron i utfällningslösningen av vise mängd lösningsmedel meka- nisk bindning erhålles mellan nämnda ursprungliga beläggning och den efterföljande beläggningen.

11. Förfarande enligt krav 8 eller 9, kännetecknat därav, att behandlingen av beläggningen med utfällningslösningen avbrytas sa att nagot lösningsmedel kravlämnas i beläggningen när det ef- terföljande skiktet appliceras.

12. Förfarande enligt något av kraven 8-11, kännetecknat därav, att man i steg a) använder ett sampolyuretan..

13. Förfarande enligt krav 12, vari polymeren är ett seg- mentsampolyuretan.

14. Förfarande enligt något av kraven 8-13, vari lösnings- medlet är utvalt ur gruppen bestående av tetrahydrofuran, amid- lösningsmedel och sulfoxidlösningsmedel.

15. Förfarande enligt nagot av kraven 8-14, vari icke-lös- ningsmedlet är utvalt bland vatten och lägre alkanoler.

16. Förfarande enligt nagot av kraven 8-15, kännetecknat därav, att genom variation av koncentrationen av polymer i lös- ningen i steg a) ett flerskiktat material framställes, vari de olika skikten har olika medelporstorlekar. -I.| vn-rer-rvxavf-wmn vwr ' O' f" m' ' ...men