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Die Erfindung betrifft chirurgische
Implantate (einschließlich
chirugische Nähfäden) mit
antimikrobiellen Eigenschaften.
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Es sind zahlreiche Möglichkeiten
bekannt, um chirurgische Implantate und Medizinprodukte mit bakteriziden
oder antimikrobiellen Eigenschaften zu versehen, vor allem Beschichtungen
mit dem Wirkstoff Triclosan oder Triclosan als Bestandteil einer
resorbierbaren Beschichtung und ferner der Zusatz von Silber (siehe
z.B.
US 2001/0010016
A1 : Medizinprodukte mit Triclosan und Silberverbindung;
US 2001/0055622 A1 :
antimikrobielle bioabsorbierbare Materialien, Silber in einem bioabsorbierbaren
Substrat), der Zusatz von Antibiotika, von bakteriziden Stoffen
pflanzlicher Herkunft oder von anderen Stoffen wie quaternären Ammoniumverbindungen
oder Cyanacrylaten, Jod und jodhaltigen Verbindungen. Beispiele
für antimikrobielle
Wirkstoffe sind z.B. in K.H. Wallhäuser: Praxis der Sterilisation
Desinfektion Konservierung, 5. Auflage, 1995 zu finden.
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In der
DE 195 21 642 A1 ist ein
Implantat beschrieben, das an infektionsgeschützten Oberflächenbezirken
aus resorbierbarem Material besteht und einen antimikrobiotischen
Wirkstoff enthält.
Dabei ist die Löslichkeit
des antimikrobiotischen Wirkstoffes so gewählt, dass er im wesentlichen
während der
gesamten Degradationszeit des Materials abgegeben wird.
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Die
US
4 024 871 zeigt chirurgisches Nahtmaterial, bei dem ein
Multifilamentstrang mit einem antimikrobiellen Mittel imprägniert und
an der Oberfläche
mit einem segmentierten Polyurethanpolymer beschichtet ist. Dieses
beschichtete Nahtmaterial behält
seine antimikrobielle Wirkung über
eine längere Zeitperiode.
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Chirurgisches Nahtmaterial mit langandauernder
antimikrobieller Wirkung ist auch aus der
US 3 987 797 bekannt. Das Nahtmaterial
enthält
ein elastomeres ionisch gebundenes Blockcopolymer eines polyquaternären Polyurethans.
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Nachteilig ist, dass die Wirkstoffe
häufig
auf den Implantaten nicht ortsstabil sind, da sie sich zum Beispiel
zu gut in Körperflüssigkeiten
lösen;
die Wirkung vor Ort auf dem Implantat ist dann zu kurz, weil die
wirksame Dosis nur für
kurze Zeit verfügbar
ist. Umgekehrt kann aber auch eine antimikrobielle Wirkung über einen
zu langen Zeitraum unerwünscht sein.
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Ein anderer Nachteil besteht darin,
dass die Implantate vielfach nicht mit üblichen Methoden wie zum Beispiel
Ethylenoxidgas sterilisierbar sind, da die dafür notwendigen Prozessbedingungen
(Temperatur, Druck und Zeitdauer) zu Veränderungen der Konzentration
des Wirkstoffes führen
(Sublimation, Verdampfen, etc.; z.B. bei Triclosan oder Milchsäure) oder
die Wirkstoffe durch Oxidation mit z.B. Ethylenoxid abreagieren
bzw. an Wirksamkeit verlieren (wie z.B. oxidationsempfindliche Antibiotika).
Die Verwendung von Gammastrahlen (Cobalt-Sterilisation) kann zu
Schwierigkeiten führen,
weil sich chlorhaltige Stoffe, wie zum Beispiel Triclosan oder Chlorhexidin, nicht
problemlos durch Strahlen sterilisieren lassen (Bildung von chlorhaltigen
aromatischen Reaktionsprodukten).
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Manche Wirkstoffe wirken sensibilisierend und
scheiden damit für
die Anwendung oder Implantation beim Menschen aus. Silber wird im
Körper nicht
abgebaut.
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Aus der WO 00/71789 A1 sind hydrophile Polypropylenfasern
mit antimikrobieller Aktivität
bekannt, die sich für
Absorptionsschichten und Wundauflagen eignen. Dem Polypropylen wird
in der Schmelze Glycerinmonolaureat und optional ein weiterer Zusatz
zur Steigerung der Hydrophilie beigemischt. Die antimikrobiellen
Eigenschaften des Glycerinmonolauretas verbessern sich, wenn auf
die Oberfläche
der Fasern Milchsäure
aufgebracht wird, die bei der Herstellung in wässriger Lösung aufgesprüht wird.
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In der
US
5,208,257 und der
EP
0 530 861 A2 sind topische antimikrobielle pharmazeutische Zusammensetzungen
beschrieben, die Glycerinfettsäureester
(insbesondere Glycerinmonolaureat), eine Mischung von Fettsäuren sowie
eine Trägersubstanz
enthalten. Der Trägersubstanz
kann Milchsäure
als chelatbildendes Mittel zugesetzt sein.
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Die Schrift
JP 20024852 A offenbart
ein antimikrobielles nichtgewebtes textiles Gebilde, in dem Polylactidfasern
verwendet werden.
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Die
US
4 002 775 zeigt die Konservierung von Lebensmitteln mit
1- oder 2-Glycerinmonolaureat.
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Es ist Aufgabe der Erfindung, eine
wirkungsvolle und bioverträgliche
Möglichkeit
zu schaffen, um chirurgische Implantate mit antimikrobiellen Eigenschaften
auszustatten, wobei bestehende Fertigungs- und Sterilisationstechniken
möglichst
wenig verändert
werden müssen.
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Diese Aufgabe wird gelöst durch
ein chirurgisches Implantat mit den Merkmalen des Anspruchs 1 sowie
durch Verfahren zum Herstellen eines derartigen Implantats nach
den Ansprüchen
13 bis 18. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus
den abhängigen
Ansprüchen.
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Das erfindungsgemäße chirurgische Implantat hat
eine Grundstruktur und eine zumindest teilweise Beschichtung. Die
Beschichtung enthält
Polyolmonofettsäureester.
Ferner weist das Implantat alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomere auf und/oder lässt alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomere
nach der Implantation als Abbauprodukt entstehen.
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Durch die Wirkstoffkombination aus
Polyolmonofettsäureestern
(vorzugsweise Glycerinmonofettsäureester)
und alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomeren
(vorzugsweise Dimere der Milchsäure
oder Oligomere der Milchsäure
mit mehr als zwei Bausteinen) wird für das Implantat eine temporäre antimikrobielle
Wirkung erzielt. Diese Wirkstoffe sind biokompatibel und im Körper abbaubar.
Die Abbauprodukte sind inert und/oder werden ausgeschieden, sie
sind physiologisch unbedenklich und wirken nach der Implantation über einen
definierten, einstellbaren Zeitraum.
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Eine zeitliche Steuerung der antimikrobiellen Wirkung
lässt sich über den
Abbaugrad der oligomeren Milchsäure
in dem Implantat erzielen. Monomere Milchsäure bzw. Oligomere der Milchsäure sind
antibakteriell und verstärken
die antibakterielle Wirkung der Glycerinmonofettsäureester,
so dass sich durch den Abbau der oligomeren Milchsäure über die
Resorptionszeit ein ausreichend hoher Pegel an Milchsäure und
niedermolekularer Oligomilchsäure
einstellt.
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Das erfindungsgemäße Implantat kann die alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomere
bereits im Lieferzustand enthalten. Alternativ oder zusätzlich dazu
können
alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomere jedoch
auch nach der Implantation als Abbauprodukt von Implantatsub stanz
entstehen. So bilden resorbierbare Polymere aus Polyhydroxysäuren (z.B.
ein von Ethicon unter der Bezeichnung "Vicryl" vertriebenes Copolymer aus Glykolid
und Lactid im Verhältnis 90:10)
während
der Resorption oligomere Hydroxysäuren wie z.B. Oligomilchsäure. Niedermolekulare Oligomere
sind dabei erst bei höherem
Abbaugrad in höheren
Konzentrationen zu erwarten (z.B. bei Vicryl erst nach mehr als
30 Tagen bzw. bei dem von Ethicon unter der Bezeichnung "Vicryl Rapid" vertriebenen vorabgebauten "Vicryl"-Material erst nach
mehr als ca. 5 Tagen). Falls erwünscht,
kann das erfindungsgemäße Implantat
bzw. Nahtmaterial aber bereits im Lieferzustand mit alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomeren
versehen sein, so dass es bereits nach kurzer Implantationszeit
(z.B. nach einigen Stunden oder auch später, z.B. bis zu 3 Wochen nach der
Implantation) eine ausreichend hohe Konzentration an oligomeren
Hydroxysäuren
zeigt bzw. abgibt.
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Ein weiterer Vorteil ist, dass Produkte
mit dem erfindungsgemäßen Implantat
mittels gängiger Sterilisationsmethoden
(z.B. Gassterilisation mit Ethylenoxid oder Sterilisation mit Kobalt-Gammastrahlen) in
einer lagerstabilen Form hergestellt werden können. Probleme, wie sie bei
der Imprägnierung mit
Monomeren der Milchsäure
zu erwarten sind, nämlich
eine initial starke und unerwünschte
Reaktion des Körpergewebes
oder eine mögliche
Konzentrationsänderung
bei der Ethylenoxid-Sterilisation infolge von Verdampfung der Milchsäure unter
den dabei herrschenden Druck- und Temperaturverhältnissen, treten nicht auf.
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Vorzugsweise weist die Beschichtung
eine resorbierbare Matrix auf. Damit lässt sich eine zeitlich gesteuerte
Freisetzung des Polyolmonofettsäureesters
und gegebenenfalls der alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomere (falls in der
Beschichtung enthalten) erreichen. Eine resorbierbare Matrix kann zum
Beispiel aus in organischen Lösungsmitteln
löslichen
Polymeren und Copolymeren aufgebaut sein (z.B. aus Polylactiden
oder Polycaprolactonen oder auch z.B. aus Polytetramethylenadipaten
oder analog aufgebauten Verbindungen).
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Die Beschichtung kann auch nicht
resorbierbar sein. Wenn eine Beschichtung mit nicht resorbierbarer
Matrix vorhanden ist, ist die Matrix vorzugsweise porös, so dass
der oder die Polyolmonofettsäureester
und gegebenenfalls die alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomere, die in der Beschichtung enthalten
sind, Zugang zu dem umgebenden Körpergewebe
bzw. Gewebsflüssigkeiten
haben, um ihre antimikrobielle Wirkung entfalten zu können. Mit
Hilfe der resorbierbaren oder nicht resorbierbaren Matrix lassen
sich die gut wasserlöslichen
Abbauprodukte (insbesondere Milchsäure bzw. niedermolekulare Oligomilchsäure) auf
dem Implantat temporär
ortsstabil binden. Nicht resorbierbare Beschichtungen können zum
Beispiel auf der Basis von Silikonen oder Polyvinylacetaten herstellt
werden. Der Zugang zu den antimikrobiellen Wirkstoffen kann auch
durch Quellen der Beschichtung erfolgen, wodurch die Beschichtung
Gewebsflüssigkeiten
aufnimmt, die so mit Polyolmonofettsäureester bzw. alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomeren
in Kontakt kommen.
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Wie bereits angedeutet, kann die
Beschichtung alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomere enthalten und/oder
nach der Implantation als Abbauprodukt entstehen lassen. Alternativ
oder zusätzlich
dazu ist es denkbar, dass die Grundstruktur alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomere nach der
Implantation als Abbauprodukt entstehen lässt.
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Beispiele für bevorzugte alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomere
sind Dimere der L-Milchsäure, höhere Oligomere
der L-Milchsäure,
Dimere der D-Milchsäure,
höhere
Oligomere der D-Milchsäure, Dimere
der DL-Milchsäure,
höhere
Oligomere der DL-Milchsäure,
oligomere Copolymere aus Glykolid und Lactiden sowie Mischungen
der vorgenannten Substanzen. Unter "höheren" Oligomeren sind
hier Oligomere mit mehr als zwei Bausteinen zu verstehen.
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Die Herstellung von oligomerer Milchsäure ist
z.B. in der Schrift
GB
2 135 320 A beschrieben, deren Offenbarung in die vorliegende
Anmeldung aufgenommen wird. Ferner ist oligomere Milchsäure als kommerzielles
Produkt erhältlich.
Zur Charakterisierung dient die Eigenviskosität, die ein Maß für den Polymerisationsgrad
ist. So liefert z.B. Alkermes sogenannte "Medisorb Polymers" mit Eigenviskositäten im Bereich von 0,08 dl/g
bis 0,80 dl/g (Typ 5050 DL 1A mit einer Eigenviskosität von 0,08
dl/g bis 0,012 dl/g sowie Typ 5050 DL 4A mit einer Eigenviskosität von 0,38
dl/g bis 0,48 dl/g). Von Polyscience sind Poly(DL-Milchsäure) mit
einer Eigenviskosität
von 0,15 dl/g bis 0,30 dl/g und mit einer Eigenviskosität von 0,35
bis 0,45 sowie Poly(L-Milchsäure)
verschiedener Polymerisationsgrade und auch Poly(DL-Lactid/Glykolid)
und Poly(L-lactid/Glykolid) verschiedener Polymerisationsgrade erhältlich.
Die Eigenviskosität
liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 dl/g bis 0,8 dl/g. Oligomere
Copolymere aus z.B. Glykolid und Lactiden sind ebenfalls in der
GB 2 135 320 A beschrieben;
hierfür
ist anstelle der Eigenviskosität
die Molmasse angegeben, da sich die Eigenviskosität in üblichen
Lösungsmitteln
nicht messen lässt.
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Als Hydroxycarbonsäurederivate
bzw. Milchsäurederivate
lassen sich zum Beispiel auch sogenannte "Monomerrückstände" aus der Verarbeitung oder Herstellung
von resorbierbaren Polymeren verwenden.
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Beispiele für Polyolmonofettsäureester
sind 1-Glycerinmonofettsäureester
mit einem Fettsäurerest
einer gesättigten
Fettsäure
mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 6, mit 12 oder
mit 18 Kohlenstoffatomen, 2-Glycerinmonofettsäureester mit einem Fettsäurerest
einer gesättigten
Fettsäure mit
6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 6, mit 12 oder mit
18 Kohlenstoffatomen, 1-Glycerinmonofettsäureester mit einem Fettsäurerest
einer ungesättigten
Fettsäure,
2-Glycerinmonofettsäureester mit
einem Fettsäurerest
einer ungesättigten
Fettsäure
sowie Mischungen der vorgenannten Substanzen.
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Die Beschichtung kann zum Beispiel
Copolymere aus Glykolid und Lactiden, vorzugsweise aus 35 Gew.-%
Glykolid und 65 Gew.-% L- Lactid,
vorabgebaute Copolymere aus Glykolid und Lactiden, Copolymere aus
Caprolacton und Glykolid, Copolymere aus Caprolacton und Lactiden,
Copolymere aus Caprolacton, Glykolid und Lactiden, Polytetramethylenadipat,
Copolymere aus aliphatischen Diolen und aliphatischen Dicarbonsäuren oder
lösliche
Polyurethane aufweisen, aber auch z.B. Silikone oder Polyvinylacetate.
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Besonders bevorzugt sind resorbierbare
Beschichtungen aus L-Lactiden/Glykoliden
in verschiedenen Mischungsverhältnissen.
Solche Beschichtungen können
gleichzeitig eine Quelle von alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomeren(Milchsäurederivate/Hydroxycarbonsäurederivate)
sein, die während der
Resorption freigesetzt werden und eine antimikrobielle Wirkung zeigen
(siehe oben). Die Molmasse der Beschichtung ist vorzugsweise so
gewählt,
dass ein wachsartiger Überzug
entsteht.
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Resorbierbare Beschichtungen mit
Polytetramethylenadipat eignen sich insbesondere für Polyester
(z.B. für
Polyethylenterephthalat, PET), z.B. bei nicht resorbierbarem Nahtmaterial
aus PET, ähnlich dem
von Ethicon unter der Bezeichnung "Ethibond" vertriebenen Nahtmaterial. Copolymere
aus Caprolacton und Glykolid/Lactiden sind von Nahtmaterialbeschichtungen
her bekannt.
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Das erfindungsgemäße chirurgische Implantat kann
als Implantat für
zahlreiche unterschiedliche Anwendungen gestaltet sein. Für die Art
der Anwendung ist im allgemeinen die Form der Grundstruktur maßgebend.
Beispiele für
Implantate bzw. Grundformen sind: Nähfäden, Nahtmaterial, kordelförmige Implantate,
bandförmige
Implantate, flächige
Implantate, Folien, netzartige Implantate, netzartige Implantate
mit kleinen Poren, netzartige Implantate mit großen Poren, dreidimensionale
Implantate (d.h. Implantate mit relativ großer Ausdehnung in allen drei Raumrichtungen),
textile Strukturen oder Gebilde aller Art, voluminöse vliesartige
Implantate, Implantate zum Dura-Ersatz, Nahtlagerimplantate, Konstrukte für Gewebebildung,
Konstrukte für
Zellbe siedlung, Röhren,
Drähte,
Stents, Dränagen,
Katheter, Gefäßprothesen.
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Die Grundstruktur kann resorbierbar,
nicht resorbierbar oder teilresorbierbar sein. Beispiele für Materialien
der bzw. in der Grundstruktur sind: biokompatible Metalle, Stahl,
Titan, Nitinol, Metalllegierungen, Keramik, Gläser, Silikone, natürliche Polymere,
synthetische Polymere, resorbierbare Polymere, Polypropylen, Polyvinylidenfluorid,
fluorierte Polyolefine, Polyester, Polyethylenterephthalat, Polymere und
Copolymere aus Lactiden, Glykoliden, Caprolacton und/oder Trimethylencarbonat,
vorabgebaute Copolymere aus Glykolid und L-Lactid, Poly-p-dioxanon,
Polyurethane.
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Bei vorabgebautem Material wird ein
resorbierbares Material einer Vorbehandlung unterzogen, die zu einer
schnelleren Resorption nach der Implantation führt. Insbesondere lassen sich
Copolymere aus Glykolid und L-Lactid durch Behandlung in einem Hydrolysepuffer
oder durch Bestrahlung vorabbauen. Ein Beispiel für ein derartiges
Material ist "Vicryl
Rapid" (siehe oben).
Es ist auch denkbar, den resorbierbaren Anteil einer fertig erstellten
Grundstruktur (z.B. in teilresorbierbaren Implantaten bzw. Nahtmaterial) entsprechend
vorabzubauen. Wie oben bereits erläutert, ermöglicht dies eine schnellere
Bereitstellung von alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomeren.
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Bei vorteilhaften Ausgestaltungen
der Erfindung enthält
die Beschichtung (zusätzlich
zu Polyolmonofettsäureester
und gegebenenfalls alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomeren) mindestens
einen biologisch aktiven Wirkstoff, zum Beispiel natürliche Wirkstoffe,
synthetische Wirkstoffe, Antibiotika, Chemotherapeutika, Zytostatika,
Metastasehemmer, Antidiabetika, Antimykotika, Gynekologika, Urologika, Antiallergika,
Analgetika, Neuroleptika, Antirheumatika, Antiphlogistika, antimikrobielle
Wirkstoffe, Sexualhormone, Hemmstoffe von Sexualhormonen, Hämostyptika,
Hormone, Peptidhormone, Antidepressiva, Antihistaminika, nackte
DNA, Plasmid-DNA, kationische DNA-Komplexe, RNA, Zellbestandteile, Impfstoffe,
körpereigene
Zellen, gentechnisch modifizierte Zellen. Zusätzlich zu den erläuterten
antimikrobiellen Eigenschaften (die auch antiproliferativen Charakter
haben können,
wie das Beispiel 9 weiter unten zeigt) kann das Implantat dadurch
weitere Merkmale erhalten, z.B. erweiterte antimikrobielle und/oder
antiproliferative Eigenschaften.
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In bevorzugten Ausgestaltungen macht
die Beschichtung 0,1% bis 20% des Gesamtgewichts des Implantats
aus.
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Es sind zahlreiche Verfahren zum
Herstellen eines erfindungsgemäßen Implantats
möglich.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform
wird die Beschichtung als Lösung
oder Dispersion auf die Grundstruktur aufgetragen. Dabei enthält die Lösung oder
Dispersion ein Matrixmaterial, alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomere,
Polyolmonofettsäureester
und ein Lösungs-
oder Dispergiermittel enthält.
Das Lösungs- oder
Dispergiermittel wird danach verdampft. Vorzugsweise enthält die Lösung oder
Dispersion 1 Gew.-% bis 30 Gew.-% an Matrixmaterial (z.B, die weiter
oben erläuterten
Grundmaterialien für
die Beschichtung), 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% an alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomeren,
0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% an Polyolmonofettsäureester, optional bis zu 30
Gew.-% an zusätzlichen
Substanzen und als Rest Lösungs-
oder Dispergiermittel, insbesondere ein organisches Lösungs- oder
Dispergiermittel.
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Wenn die Lösung oder Dispersion Copolymere
aus Glykolid und Lactiden oder vorabgebaute Copolymere aus Glykolid
und Lactiden als Matrixmaterial enthält (und daneben wiederum Polyolmonofettsäureester
und ein Lösungs-
oder Dispergiermittel), kann ein Zusatz an alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomeren
entfallen, auch wenn die Grundstruktur keine alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomere
enthält
oder als Abbauprodukt entstehen lässt.
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Zum Erstellen einer zweistufigen
Beschichtung wird zunächst
eine Lösung
oder Dispersion mit alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomeren und Polyolmonofettsäureester
in einem Lösungs-
oder Dispergiermittel (auch ohne Matrixmaterial oder Bindemittel oder
nur mit einem geringen Zusatz davon) auf die Grundstruktur aufgetragen.
Nach dem Verdampfen des Lösungs-
oder Dispergiermittels wird eine weitere Schicht aufgetragen.
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Zum Auftragen der Lösung oder
Dispersion eignen sich zum Beispiel Tauch- oder Sprayverfahren.
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Das Implantat kann abschließend mit
Ethylenoxid sterilisiert werden. Denn unter den dabei herrschenden
Bedingungen werden die antimikrobiellen Wirkstoffe nicht oder nicht
nennenswert beeinträchtigt,
wie weiter oben bereits erläutert.
Eine Sterilisation mit Gammastrahlen, z.B. Kobaltstrahlung, ist ebenfalls
möglich.
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Im folgenden wird die Erfindung anhand
von Beispielen genauer beschrieben.
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Beispiel 1
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Chirurgisches Nahtmaterial aus "Vicryl" (Ethicon; Copolymer
aus Glykolid und Lactid im Verhältnis
90:10) kann in Analogie zu üblichen
Verfahren zur Fadenbeschichtung von Nahtmaterial mit einer antimikrobiell
wirkenden Beschichtung versehen werden.
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Als Beschichtungsmischung für "Vicryl"-Fäden (Fadenstärken gemäß USP zwischen
9-0 und 6) eignet sich eine Mischung mit einem Beschichtungscopolymer
aus Glykolid/L-Lactid als Matrixmaterial (4,5 Gew.-% bis 7,5 Gew.-%),
Calciumstearat (Hersteller Mallinckrodt Chemical Inc; 4,5 Gew.-%
bis 7.5 Gew.-%), L-Oligomilchsäure
(Polyscience) (0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%), Gylcerinmonostearat (Typ
Albimono 90 V des Herstellers AB Technologies Ltd; Gehalt an Monoglyceriden
mehr als 90 % , gemäß USP 23;
0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%) sowie Ethylacetat als Lösungs- bzw. Dispergiermittel
(restliche Gew.-%).
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Die Beschichtung erfolgt in einem
einstufigen Verfahren mit anschließender "Pliabilisierung". Dazu wird zunächst ein Bad mit obiger Mischung
erstellt. Ein unbeschichteter Faden wird über Rollen durch dieses Bad
geführt
und anschließend
in einem Kanal bei ca. 50°C
bis 55°C
getrocknet. Anschließend
wird die Spulenware über
16 h im Vakuum bei ca. 50°C
getrocknet. Danach erfolgt eine "Pliabilisierung"; d.h. ein Aufbrechen
der wachsartigen Beschichtung durch Umspulen zwischen Rollenpaaren, um
die aktive Oberfläche
zu vergrößeren und
die Handhabunng des Fadens zu verbessern; der Faden wird dadurch
weicher. Der Faden enthält
ca. 0,5 bis 20 Gewichtsprozente (Gew.-%) der Beschichtungskomponenten.
Abschließend
wird der Faden konfektioniert, verpackt und sterilisiert.
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In einem konkreten Bespiel wurde
ein "Vicryl"-Faden der Stärke 1 durch
ein Bad mit folgender Rezeptur geführt:
5 Gew.-% G/L-Copolymer
(35 Gew.-% Glykolid, 65 Gew.-% Lactid, Eigenviskosität (Inherent
Viscosity) 0,4 dl/g bis 0,8 dl/g) ,
5 Gew.-% Calciumstearat,
1
Gew.-% Oligomilchsäure
(Poly(L-Milchsäure),
Polyscience; Eigenviskosität
0,10 dl/g bis 0,20 dl/g; Molekulargewicht 1600 bis 2400,
1
Gew.-% Glycerinmonostearat,
dispergiert in Ethylacetat (restliche
Gew.-%).
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Die Beschichtung erfolgte wie oben
beschrieben; danach wurde der Faden verpackt und sterilisiert. Der
Faden enthielt ca. 2 Gew.-% der Beschichtungskomponenten.
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Die antimikrobielle Aktivität des beschriebenen
sterilen Fadens wurde bestimmt in Anlehnung an AATCC Test Method
100-1999 ("Assessment
of antibacterial finishes on textile materials"), und zwar mit Staphylococcus aureus.
Im Vergleich zu einem unbeschichteten Faden zeigte sich nach 24
h Inkubationszeit eine deutliche Reduktion der koloniebildenden Einheiten.
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Beispiel 2
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Bei einer Beschichtung gemäß Beispiel
1 wurde Glycerinmonolaureat anstelle von Glycerinmonostearat benutzt.
Dazu wurde ein auf pflanzlicher Basis hergestelltes Glycerinmonolaureat
mit dem Handelsnamen "Monomuls", Typ 90-L-12, verwendet (Hersteller:
Grünau
Illertissen; Vertrieb: Cognis Deutschland GmbH, Care Chemicals).
Dieses Produkt ist molekulardestilliert und hat einen Monoestergehalt
von mindestens 90%; als Ausgangsmaterielien dienen Kokosöl und Glycerin.
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Beispiel 3
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In einem zweistufigen Verfahren wird
zuerst eine Mischung mit Oligomilchsäure und Gylcerinfettsäurederivat
in Ethylacetat oder einem anderen geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel
auf die Grundstruktur aufgebracht. Nach dem Trocknen wird in einem
zweiten Schritt eine weitere Beschichtung mit zum Beispiel Copolymeren
aus Lactid und Glykolid oder Coplymeren aus Glykolid und Caprolactonen aufgebracht.
Für diese
weitere Beschichtung kann auch eine übliche Beschichtung verwendet
werden, wie sie zum Beispiel bei Nahtmaterial eingesetzt wird.
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Beispiel 4
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Ähnlich
wie im Beispiel 1 können
Fäden aus Polyester
(Polyethylenterephthalat, PET; von Ethicon unter der Bezeichnung "Mersilene" oder beschichtet als "Ethibond" vermarktet) beschichtet
werden. Das Beschichtungsbad enthält Gylcerinmonostearat, Oligomilchsäure, 3 Gew.-%
bis 15 Gew.% Polytetramethylenadipat (Hersteller Ethicon); Molmasse
ca. 1100 bis 3200 g/mol) als Matrixmaterial und als Lösungsmittel
z.B. Toluol. Die auf den Faden aufgebrachte Feststoffmenge ist dann
ca. 0,5 Gew.-% bis 15 Gew.-%.
Es eignen sich Fadenstärken
zwischen # 7-0 bis Stärke
7 (nach USP), aber auch z.B. Kordeln mit einem Durchmesser von 1
mm oder mehr.
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Beispiel 5
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Um die antimikrobielle Wirksamkeit
zu untersuchen, wurde zunächst
ein Beschichtungsbad gemäß der konkreten
Rezeptur aus Beispiel 1 (aber ohne Calciumstearat) hergestellt,
wobei anstelle von Glycerinmonostearat Glycerinmonolaureat verwendet
wurde. Durch Eintauchen in dieses Beschichtungsbad und anschließendes Trocknen
wurde eine Probe aus einem Stück "Vypro II"-Netz (Kompositnetz
aus "Vicryl"- und Polypropylen-Garnen;
Ethicon) beschichtet.
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Diese Netzprobe, ausgerüstet mit
einer Beschichtung mit Glycerinmonolaureat und einer oligomeren
Milchsäure
in einem Beschichtungscopolymer, wurde für 5 Sekunden in eine Lösung von
Staphylcoccus aureus mit 10.000 KBE/ml getaucht (KBE: koloniebildende
Einheiten). Die Anzahl der Keime auf dem Netz wurde sofort, nach
1 h, nach 6 h und nach 24 h bestimmt (Abklatschverfahren mit Rodacplatten).
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Zum Vergleich wurde ein nicht ausgerüstetes Netz
der gleichen Behandlung unterzogen.
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Im Vergleich zu dem nicht ausgerüsteten Netz
ergab sich bereits nach 6 Stunden eine deutliche Reduzierung der
Keimzahl.
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Der Versuch wurde mit Escheria coli
wiederholt. Auch dort zeigte sich im Vergleich zu einem nicht ausgerüsteten Netz
eine deutliche Reduzierung der Keimzahl schon nach einer Stunde.
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Beispiel 6
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Flächige Implantate und dreidimensionale Implantate
(z.B. Vliese) lassen sich, wie bereits erläutert und auch im Beispiel
5 beschrieben, ebenfalls mit alpha-Hydroxycarbonsäure-Oligomeren
und Polymonofettsäureester
bakterizid bzw. antimikrobiell ausrüsten. Als Beispiele für Grundstrukturen
sind hier genannt:
Netze aus "Vicryl" (Copolymer aus Glykolid und Lactid
im Verhältnis
90:10, Ethicon),
Netztaschen aus "Vicryl" (Ethicon),
"Vypro"-Netze (Kompositnetze aus "Vicryl" und Polypropylen,
Ethicon),
"Mersilene"-Netze (Netze aus
Polyester, Ethicon),
"Vypro
II"-Netze (Kompositnetze
aus "Vicryl"- und Polypropylen-Garnen; Ethicon),
"Monocryl"-haltige Netze (Ethicon; "Monocryl": Copolymer aus Glykolid
und epsilon-Caprolacton),
andere nichtresorbierbare Netze,
z.B. aus "Pronova", einer Mischung
aus Polyvinylidenfluorid und einem Copolymer aus Vinylidenfluorid
und Hexafluorpropen (Ethicon), oder andere Kompositnetze aus resorbierbaren
und nicht resorbierbaren Anteilen, Bänder, z.B. ein gewebtes Band
aus Polyestergarnen (wie von Ethicon unter der Bezeichnung "Mersilene-Band" vermarktet),
Kordeln
aus z.B. Polyestern oder aus resorbierbaren Materialien,
Vliese
aus z.B. "Vicryl"- und Poly-p-dioxanon-Garnen (Handelsname "Ethisorb" von Ethicon), aber
auch z.B. Nadelvliese aus "Vicryl"-Garnen,
Dränagen oder
Katheter,
Gefäßprothesen,
Implantate
aus Edelstahl, z.B. Stents.
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Die Beschichtung kann einstufig auf
die Grundstruktur aufgebracht werden, z.B, analog zu den Beispielen
1 und 4, aber auch zweistufig (z.B. analog zu Beispiel 3). Ferner
kann die Beschichtung zusätzlich
mit weiteren aktiven Substanzen versehen werden.
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Ein Tauchverfahren zum Aufbringen
der Beschichtung verläuft
z.B. analog zum Beispiel 1 (Eintauchen, Trocknen, Verpacken und
Sterilisation mit Etylenoxid). Anstelle der Verwendung eines Tauchbades
kann eine Lösung/Dispersion
der Beschichtungsmittel auch auf die Grundstruktur aufgesprüht werden.
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Bei einer weiteren Ausgestaltung
wird die Grundstruktur in ein Bad mit einer Lösung/Dispersion der Beschichtungsmittel
eingetaucht und dann aus dem Bad entfernt. Anschlieflend wird die
Temperatur erhöht,
so dass die Beschichtung aufschmilzt und in die Grundstruktur eindringt.
Nach dem Trocken und Verpacken erfolgt eine Sterilisation mit Ethylenoxid.
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Beispiel 7
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Bei einem "Vypro"-Netz (Ethicon, siehe Beispiel 6) kann
der "Vicryl"-Anteil durch Hydrolyse
(z.B. bei pH 7.26 in einer Phosphat-Pufferlösung bei ca. 50°C über zwei
Tage, danach kurzes Waschen und Trocknen) vorabgebaut werden, so
dass ein Zusatz von Oligomilchsäure
nicht notwendig ist, da diese bereits durch die Hydrolyse entsteht.
Danach erfolgt eine Imprägnierung
mit Glycerinmonofettsäurestern und
optional eine zusätzliche
Beschichtung.
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Ein analoges Verfahren kann mit "Vicryl"-Netzen oder auch
mit "Monocryl" (siehe Beispiel 6)
enthaltenden Netzen durchgeführt
werden. Im letzteren Fall erfolgt die Hydrolyse zum Beispiel über 5 Tage
bei 41°C
in einem Phoshat-Puffer, wobei aus dem Glykolid-Anteil oligomere
Bausteine entstehen.
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Beispiel 8
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Nicht resorbierbare Beschichtungen
können zum
Beispiel auf der Basis von Silikonen hergestellt werden.
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So lassen sich zum Beispiel metallische
Implantate oder Medizinprodukte, wie in der
DE 197 22 880 C1 für chirurgische
Nadeln beschrieben, mit verschiedenen Silikonölen in mehreren Schritten beschichten,
wobei die Beschichtungslösungen
die antimikrobiellen Wirkstoffe oder auch zusätzliche Wirkstoffe enthalten
können.
Diese Methode eignet sich zum Beispiel auch zum Beschichten von
Kathetern aus Silikonen.
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Andere nicht resorbierbare Beschichtungen können zum
Beispiel eine Matrix aus Polyvinylacetaten enthalten. Zum Beschichten
eignen sich zum Beispiel Tauch- oder Sprayverfahren, bei denen eine
Lösung
von Polyvinylacetaten und Wirkstoffen in einem geeigneten Lösungsmittel
verwendet wird.
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Beispiel 9
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Die therapeutische Wirksamkeit einer
mit einer Mischung mit Oligomilchsäure und Glycerinmonostearat
beschichteten Edelstahlprobe medizinischer Qualität wurde
wie folgt gezeigt:
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- 1) LS174T-Zellen (Tumorzellen) wurden in einer Standard-Kulturschale
in Kultur gebracht (DMEM-Medium mit 10% fötalem Kälberserum; 37° Celsius;
5% Kohlendioxid). Dieser Ansatz diente als Kontrolle für eine beschichtete
und eine nicht beschichtete Edelstahlprobe.
- 2) In eine 1:1-Mischung von Oligolactid und Glycerinmonostearat
(Typ Albimono 90 des Herstellers AB Technologies Ltd) in THF (ca.
5%ig) wurde eine Edelstahlprobe von 3 cm Länge mehrfach eingetaucht und
unter Verdampfung des Lösungsmittels
THF getrocknet. Die Beschichtung hatte eine mikroskopisch sichtbare
Dicke von weniger als 50 Mikrometer. Die Probe wurde mit einem extern
an einer Kulturschale angeordneten Magneten am Boden der Kulturschale
fixiert. Danach wurden die kultivierten LS174T-Zellen in diese Kulturschale überführt.
- 3) Analog zu 2) wurde eine unbeschichtete Edelstahlprobe in
ein Kulturgefäß eingebracht
und dort magnetisch fixiert. Danach wurden die kultivierten LS174T-Zellen
auch in diese Kulturschale überführt. Dieser
Ansatz diente als Kontrolle für
das Verhalten einer nicht mit einer Beschichtung versehenen Edelstahlprobe.
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Der Zustand der Zellen in den Ansätzen 1) bis
3) wurde nach 24 h, 48 h und 72 h kontrolliert. Als Kriterium zur
Bewertung des Zustandes der Zellkulturen diente die Ausbildung eines
homogenen Zellrasens auf dem Boden der Kulturflaschen.
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Es ergaben sich folgende Befunde:
In dem unter 1) beschriebenen Ansatz vermehrten sich die Zellen
normal und bildeten einen na hezu homogenen Zellrasen. In dem unter
2) beschriebenen Ansatz war der Zustand der Zellkultur nach 24 h
deutlich schlechter. Es hatte sich kein nahezu homogener Zellrasen gebildet.
Auch nach 48 h und 72 h waren noch keine Zellen angewachsen. In
dem unter 3) beschriebenen Ansatz war der Zustand der Zellkultur
wie in der unter 1) beschriebenen Kontrolle.
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Diese Untersuchung zeigt deutlich,
dass die Beschichtung der Edelstahlprobe das Wachstum der Zellen
verhindert.