JPH07500263A - 親水性マトリックス中の治療薬 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 親水性マトリックス中の治療薬 発明の分野 本発明は、親水性媒体中に分散された治療薬の如き薬品の提供に関する。このよ うな媒体は薬品の時間放出に有益である。

発明の背景 物品の表面に活性成分を与えるための多くの方法が知られている。更に詳しくは 、種々の方法が医療装置の表面に抗菌性物質または抗凝固物質を与えるのに使用 されていた。このような方法として、装置の簡単な表面被覆、装置の表面への活 性成分の共有結合および装置の本体中の所望の物質の組み込み、等が挙げられる 。また、種々の被覆物又は層がしばしば物品に適用され、次いでこれらの被覆物 が活性薬剤を含むように処理し得る。これらの組み込まれた薬剤は表面に蓄積し 、又は表面に移動してそれらの効果を与えることが望ましい。一つの用途は薬剤 送出のためであり、それにより、表面の薬剤は周囲の器官に浸出して臨床上有益 な効果を与えることができる。別の用途は、移植装置（例えば、カテーテル）に 充分な抗菌性薬剤をその表面に与えて移植片の細菌定着を抑制し、かつその有益 な寿命を延長することである。同様に、抗凝固物質投薬は血液凝固、フィブリン 蓄積又は血液活性化を避けるために使用し得る。

物品に物品中に分散された薬品を与えることができ、かつ物品からの拡散の速度 が特別の最終用途につき選択し得るような方法でそれを与えることは、望ましい であろう。例えば、医療装置が１ケ月又は２ケ月移植される場合、このような装 置に最小の必要量の薬剤のみを与えることができることが望ましく（何となれば 、この薬剤の過度の放出は望ましくない全身の副作用を生じるからである）、ま た有効量が移植の全期間にわたって存在するように薬剤の放出の速度を調節でき ることが望ましいであろう。装置が長期間、例えば、１年以上にわたって移植さ れる場合、有効量の薬剤が長期間にわたって存在するように、多量の薬剤を与え ることができ、また浸出の速度を調節することができるであろう。また、多くの 薬剤のように、比較的温和な条件でのみ安定であり、それ故、装置の表面への組 み込み中に過酷な条件に暴露される場合に有害に影響されるような薬剤を用いて これを行うことができることが望ましいであろう。更に、感染性生物、例えば、 患者の皮膚又は血液もしくは尿中に既に存在する感染性生物を宿すことから保護 し得る尿、静脈、排出、潅流および透析用のカテーテルの如き移植可能な医療装 置を与えることが望ましいであろう。不運なことに、以下に説明されるような従 来技術の方法は、このような設計の融通性を与えることができなかった。

カーノ（Ｋａｈｎ）らは、米国特許第４．９２５．６６８号明細書に、物品の形 成中の溶融加工、続いて押出、次いでクロルヘキシジンおよびシリコーンの溶液 による浸漬被覆によるわずかに親水性のポリマーの本体中のクロルヘキシジンの 組み込み方法を開示している。この方法は非常に制限された利用可能性を有する 。何となれば、非常に少ない望ましい活性成分が押出溶融方法における攻撃的な 温度条件、圧力条件および剪断条件に耐え得るからである。

コーン（Ｋａｈｎ）らは、米国特許第４．８０６．６２１号明細書に、疎水性ポ リ（イミノカーボネート）ポリマーマトリックス中に分散された薬剤等を与える ための、力−ンらの方法と同様の方法を開示している。カーノらの操作と同様に 、非常に少ない望ましい活性成分が加工における攻撃的な温度条件、圧力条件お よび剪断条件に耐え得る。また、得られる製品は生分解し、これは最終的に除去 されるべき長期移植片を所望する場合には有害であり得る。更に、ポリマーは疎 水性であるので、それは、少なくとも殆どの場合に、それが、例えば、カニユー レとして使用される場合に望まれるようには、軟化及び／又は膨潤することがで きない。

モチズキらは、米国特許第４．６７５．３４７号明細書に、得られる疎水性ポリ マーから長期の薬剤送出を与えるためのカチオン性天然ゴムへのカチオン性抗菌 物質、例えば、クロルヘキシジンの組み込みを開示している。カーノらの操作と 同様に、非常に少ない望ましい活性成分力１工における攻撃的な温度条件、圧力 条件および剪断条件に耐え得る。更に、ポリマーは疎水性であるので、それは、 少なくとも殆どの場合に、それが、例えば、カニユーレとして使用される場合に 望まれるようには、軟化及び／又は膨潤することができない。

フォックス（Ｆａｘ）らは、米国特許第４．５８１．０２８号明細書に、移植可 能な疎水性装置に抗菌性の金属スルホンアミド塩を与える方法を説明している。

これらの塩は基本的には物品の表面に被覆されている。この特許の実施例３は、 ポリマー表面付近で銀スルファジアジン（”Ａｇ５Ｚ”　’）をその場で（ｉｎ 　５ｉｔｕ）形成するための技術を開示している。このような材料の抗生物質含 量は表面層に制限される。フォックスらの表ＩＶは、活性成分の３３〜５０％が 簡単な浸漬により１日以内に洗い去られたことを示す。こうして、開示されたよ うな比較的疎水性のポリウレタン又はシリコーンの管に関してこの会合の方法を 使用してこれらの銀塩は、極めて短い時間にわたってのみ抗菌有効性を有する。

“比較的”という用語は管に関して使用される。何となれば、これらのポリウレ タンは、それらが約１％の水を吸収する点で若干の親水性を有するが、それらが １０％未満の水を吸収する点で本明細書に特定された意味で明らかに親水性では ないからである。関係するフォックスらのその他の特許として、米国特許第４． ５３５．０７８号、同第４．６１２．３３７号及び同第４．５６３．４８５号明 細書が挙げられる。

特公昭第６０−３６０６４号明細書は、疎水性ゴム、ポリウレタン、シリコーン 又はＰｖＣをクロルヘキシジン溶液に浸漬してクロルヘキシジンが表面に析出し たポリマーを得、次いでポリマーを酸で処理してクロルヘキシジンを不溶化する ことによるほぼ不溶性のクロルヘキシジン誘導体の生成を説明している。しかし ながら、示された最も有効な実施例でさえもがわずかに３２日間でバチルス・ス ブチリス（ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ）に対して活性を有していた。

関係するその他の従来技術として、１９９１年２月１９日にウォーカー（Ｊ、Ｍ 、Ｗａｌｋｅｒ）及びトーツス（Ｊ、　Ｒ，Ｔｈｏｍａｓ　）に発行された米国 特許第４．９９４．０４７号、及びｌ９８９年１１月２８日に発行された米国特 許第４．８８３．６９９号が挙げられ、これらの特許の夫々が水溶性又は水分散 性の薬剤が親水性カテーテルに含まれてもよいことを一般に記載している。しか しながら、これらの特許は、カテーテル中の薬剤の組み込み方法に関するもので はない。

親水性、好ましくは膨潤性かつ軟化性のポリマーマトリックス中に広範囲の薬品 、特に薬剤を組み込むことの可能性が、特に望ましいようである。また、このよ うな薬剤がこのようなマトリックスから浸出し続ける時間の長さを調節する能力 が望ましい。更に、徐放性薬剤を含んだ親水性マトリックスに特に長い有効期間 を与えることができることが望ましいであろう。また、医療装置が薬剤を分解し 、また有害に影響するような操作により成形し得る予備成形された装置に薬剤を 組み込むことができることが望ましいであろう。

本発明は上記の問題の一つ以上を解決することに関する。

発明の要約 本発明の実施態様によれば、薬品を膨潤性の親水性マトリックスに組み込む方法 が記載される。その方法は、マトリックスを、薬品又は薬品の前駆体を溶解した 溶液と接触させる工程を含み、その溶液は該マトリックスを体積で少なくとも１ ０％だけ膨潤させるように選ばれる溶媒を含み、かつ該マトリックス中に分散さ れた所望のレベルの前駆体又は薬品の与えるような充分な前駆体又は薬品を含む 。

次いで、該薬品は、それが選択可能な水溶液溶解性を示す形態で該マトリックス に析出する。

本発明の別の実施態様によれば、膨潤性の親水性マトリックスを含む予備成形さ れた医療装置に薬品を組み込む方法が記載される。その方法は、該マトリックス を、薬剤又は薬剤の前駆体を溶解した溶液と接触させる工程を含み、その溶液は マトリックスを体積で少なくとも１０％だけ膨潤させるように選ばれる溶媒を含 み、かつマトリックス中に分散された前駆体又は薬剤の所望のレベルを与えるよ うな充分な前駆体又は薬剤を含む。次いで、該薬剤は、それが該マトリックス付 近の狭い領域でのみ治療有効性を有するが、その有効性が延長された期間にわた って持続するような方法で、それが選択可能な水溶液溶解性を示す形態で該マト リックスに析出する。　本発明の更に別の実施態様は、膨潤性の親水性マトリッ クスを含む予備成形された医療装置に、水に実質的に不溶性である薬剤を組み込 む方法である。その方法は、該マトリックスを、該薬剤を溶解した溶液と接触さ せる工程を含み、その溶液は、非水性成分を含み、カリ該マトリックスを体積で 少なくとも１０％だけ膨潤させるように選ばれる溶媒を含み、更にその溶液は該 マトリックス中に分散された薬剤の所望のレベルを与えるような充分な薬剤を含 む。

次いで、該非水性成分が除去され、それにより該薬剤がマトリックスに析出する 。

本発明の別の実施態様は、長（持続する抗生物質有効性を有する膨潤性の親水性 マトリックスを含む予備成形された医療装置を得る方法である。その方法は、該 マトリックス中にクロルヘキシジンアセテートを吸収させることを含む。

本発明の更に別の実施態様は、水に浸漬した際に体積で少なくとも１０％だけ膨 潤し、かつ均一に分散した実質的に水不溶性薬剤を有する膨潤性の親水性マトリ ックスを含む医療装置であって、該薬剤が少なくとも５日間にわたって治療有効 性を示すような方法で該薬剤が該マトリックス中に分散されていることを特徴と する装置である。

本発明の物品及び装置は、酸素発生装置中のボイラー管又は膜用のポリマーライ ナーの如き表面の表面腐食又は生物汚損を抑制するための物質の徐々の拡散、治 療薬投与量を局所（物品又は装置付近の狭い領域）に送出するための遅い薬剤放 出、並びに長期間にわたって医療装置上の細菌の増殖及び感染を防止又は遅延す るための本体から表面への抗生物質の持続した送出を含む多くの分野で用途を有 する。本発明に従って装填された親水性マトリックスは、マトリックス中の薬品 の本体の分散のために、又は薬品の実質的に不溶性の形態（実際に、水性媒体、 即ち、意図されている使用環境、例えば、血液、尿又はその他の体液に非常にわ ずかに可溶性の形態）又は第二の形態が非常に低い溶解性を有するように選択し 得るという事実のために、非常に長い期間にわたって薬品を放出できる。又は、 設計者の選択で、薬品は、それが薬品の第二の形態（これは、選択された期間に わたって実質的に完全に浸出されるように充分に可溶性である）の選択により選 択可能な期間内に分散されるように選択し得る。

図面の簡単な説明 本発明は、図面を参考にして更に良く理解される。

図１は、例＋９Ａ　、　１９Ｂ　、１９Ｃ及び１９Ｄの実験データのグラフ図で あり、かつ延長された試験期間にわたる比較的不溶性の銀化合物の殺菌有効性を 示す。

図２は、例２２に従って試験された例６Ｂ、６ＦＪ、６Ｆ及び６Ｈのカテーテル 管の試験のグラフ図であり、かつ殺菌有効性の期間が親水性の膨潤性支持体の選 択により、又は選択される薬剤の形態により変化し得ることを示す。

図３は、例４のカテーテル管の試験のグラフ図であり、殺菌剤の相対的な溶解性 及び員に関する殺菌有効性の依存性を示す。

図４は、例４のカテーテル管の試験のグラフ図であり、殺菌剤の相対的な溶解性 及び量に関する殺菌有効性の依存性を示す。

図５は、例２３に従って試験された例７のカテーテル管の試験のグラフ図であり 、かつ長期の殺菌有効性を示す。

本発明を実施するための最良の方法 以下の説明は本発明の医療局面に集中しているが、このような焦点は限定を意味 するものではなく、本発明のその他の使用がまたその範囲内に入るものと意図さ れる。

本発明は、主として、親水性の水膨潤性材料の内部（並びにその表面）への薬剤 の如き薬品の組み込み方法に関する。詳しくは、種々の化学技術が開示され、そ れにより、難溶性（即ち、はぼ不溶性）薬剤が水膨潤性ポリマー材料の本体中に 組み込まれ、分配し得る。このような材料は有益な装置にされ、これらは水溶液 に暴露されると、組み込まれた薬剤を長期間にわたって次第に放出する。

親水性という用語は、当業界で良く理解されているが、一般に相対的な意味で使 用される。この用語は、本発明を説明するのに使用される場合には更に厳密に特 定された意味で使用される。特に、本発明により水膨潤性かつ親水性と特定され るマトリックスは、水溶液に浸漬された場合に水を吸収し、かつ体積で少なくと も１０％、更に好ましくは少なくとも２０％、更に好ましくは少なくとも５０％ 膨潤できる性質を有する必要がある。水膨潤性であるが、マトリックスは少なく とも使用温度（医療装置の場合、約３７℃）で水溶性ではない。

本発明の実施に有益な親水性マトリックス又は材料は、医薬目的に使用される場 合に、生きている被験者に導入するのに適したあらゆる材料であってもよい。

これらの材料はその性質上ポリマーであることが好ましく、カニユーレとして使 用される場合に、挿入のために充分に剛性であるように選ばれる。例えば、液体 への暴露、生きている被験者の生体へのカニユーレの遠端部の挿入及びその中の その維持の際に、軟化し、又は減少された２、５％の割線モジュラスを示す組成 物が更に好ましい。特に、好ましい組成物は液体を吸収しく即ち、水和し）、そ の後、７．０ＯＯＮ／ｃｍ’未満の２．５％の割線モジュラスまで軟化し、これ は被験者の周囲組織への外傷を減少する。軟化比という用語は、本明細書中、最 初に管状カニユーレの形態で選ばれた組成物の２．５％の割線モジュラス値対軟 化された場合（２０℃で乾燥マトリックスから３７℃で湿潤マトリックスへ）の その組成物の２．５％の割線モジュラスの比を表すために使用される。全マトリ ックスは充分に水和して充分な水を吸収し、前記のように体積で少なくとも１０ ％膨潤する能力を有する必要がある。組成物は、それがカニユーレとして使用さ れる場合には、少なくとも約５：Ｉ、更に好ましくは少なくとも約１０：Ｉ、更 に好ましくは少なくとも約２０二１の軟化比で軟化することが好ましい。

本発明の実施に有益な軟化性ポリマーの例は、１９８７年Ｉｆ月２８田二発行さ れた米国特許第４．８８３．６９９号及び１９９０年３月２７に発行された米国 特許第４．９１１．６９１号に記載されたポリマーであり、これらの両方の特許 が参考として本明細書に含まれる。マトリックスに好ましい組成物は、（ａ）実 質的に非親水性のポリマー成分を含む第−相と、（ｂ）親水性ポリマー成分を含 む第二相とを含み、その材料は、（ｉ）それが少なくとも約５＝１の軟化比で軟 化し、かっ／又は少なくとも約口：１の膨潤比で膨潤するような程度まで水を吸 収でき、かつ（ｉｉ）実質的に完全に水和された時に、少なくとも約７０ＯＮ− ｃｍ／ａｎ３の破壊エネルギー及び約７．０ＯＯＮ／ｃｍ’未満の２．５％の割 線モジュラスを有する。便宜上、このような材料を本明細書中で名称“ＡＱ”に より表す。

また、タインゾール・プレインズーフンター社（Ｔｙｎｄａｌｅ　Ｐｌａｉｎｓ −Ｈｕｎｔｅｒ　Ｌｔｄ、　）に譲渡された米国特許第４．３５９．５５８号、 同第４．４２４．３０５号、同第４．４５４．３０９号及び同第４．４３９．５ ８５号並びにベクトン・ディッケンソン・アンド・カンパニイ（Ｂｅ−ｃｔｏｎ 、　Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ）に譲渡されたカナダ特許第 ２．０１７．９５１号に記載されたような膨潤性かつ軟化性の親水性ポリウレタ ン（ＨＰＵ）並びに米国特許第４、１２３．４０６号及び同第４．４８０．６４ ２号に記載されたブロック加水分解ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）ポリマーか 有益であり、これらの特許の夫々が参考として本明細書に含まれる。実際に、装 置中に配合し得る親水性の膨潤性ポリマー（これらはそれらの中に分散される特 別な薬剤又は薬品と適合性であり、かつそれらの使用環境と適合性である）が、 本発明を実施するのに使用し得る。

更に詳しくは、本発明は化学的手法によりその場で本体材料の内部に難溶性物質 を析出させることに関する。可溶性形態の所望の薬品又はその薬品の前駆体は、 親水性の水膨潤性ポリマー材料の本体の内部に吸収される。前駆体又は薬品が一 旦吸収されると、薬品がその材料内に析出する。多くの場合、これは前駆体を通 常殆ど可溶性ではないがその意図される目的に有効である薬品に変換することに より行い得る。このような変換は多くの公知の方法のいずれかにより行い得る。

この種の方法の幾つかの例は、金属塩による沈殿；　“不溶性”塩錯体の生成（ 塩類化（ｓａｌｉｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ））；ｐＨ変化による不溶化、非極性の 活性薬剤への極性薬剤前駆体のその場での変換（一般に極性の非プロトン性溶媒 を使用する）及び酸塩基沈殿である。

例えば、可溶性の酸性又は塩基性の薬剤、又はそれらの前駆体（これらは同じ薬 剤の性質を有していてもよく、また有していなくてもよい）が、金属イオン又は 酸塩との反応によりそれ程可溶性ではない（又は、所望により更に可溶性の）誘 導体にその場で変換し得る。酸性薬剤の例として、スルホンアミド（スルファジ アジン）、ナリジクス酸誘導体、セファロスポリン及び種々のペニシリンが挙げ られる。これらは、カルシウムイオン、亜鉛イオン、銀イオン又はその他の金属 イオンによりその場で溶液から沈殿し得る。要するに、酸性薬剤（例えば、ＲＣ ＯＯＩ＋　）は多価金属イオン又は脂肪カチオン（アルキル四級アミン、アミジ ン及びグアニジン）により沈殿し得る。例えば、ミリスチルトリメチルアンモニ ウムプロミド、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド等の如き化合物がカ ルボン酸官能基を有する薬剤の塩をつくるのに使用し得る。脂肪カチオンの場合 には、極性有機溶媒（水を含んでいてもよく、また含んでいなくてもよい）の使 用が望ましいことがある。塩基性薬剤の例として、防腐薬（クロルヘキシジン、 ベンザルコニウムクロリド）及びポリペプチド（ポリミキシン）が挙げられる。

これらは、例えば、脂肪酸との反応によりその場で溶液から沈殿し得る。例えば 、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム等の如き化合物が、アミ ン官能基を有する薬剤の塩をつくるのに使用し得る。また、この技術は、アミン と強い塩を生成する脂肪アルコールモノ硫酸エステルを用いて使用し得る。ホス ホジグリセリドが有機溶媒の助けにより沈殿用の酸として使用し得る。多くの薬 剤は、それらが酸性又は塩基性の官能性を示し得る基を有する点で両性であり、 それらの溶解性が適当な酸性試薬又は塩基性試薬により変化し得る。成る場合に は、ｐＨを変化させることにより種々の薬剤の溶解性をその場で変えることが可 能である。テトラサイクリン（ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン）、 スルホンアミド（スルファグアニジン、スルファピリジン）、ニトロフラントイ ン及びその他の薬剤が、適当な酸又は塩基の使用によりその場で沈殿し得る。は ぼ不溶性の誘導体が、溶離環境に応じて異なる速度で拡散するように選択し得る 。血管又は尿の適用に関して、夫々ｐｔ（７，４及び５．５のｐＨ値で、その場 で析出した薬剤を装置の使用の特定のｐＨで所望の速度で溶離するように設計で きることが利点である。

この方法により“その場で”材料の内部に生成された物質は、所望の溶解性及び 活性を有するように選択し得る。更に可溶性の材料は、更に迅速かつ多量で拡散 する。不溶性（実際には非常にわずかに可溶性）の物質は、その材料中に有効に 永久に分散されて残存する。これは、例えば、成る種の抗凝固物質、汚損防止剤 、抗生物質、又は放射線不透過剤に有益であり得る。又は更に好ましくは、生成 された物質が、わずかに可溶性である場合、長期間にわたって表面で抗生物質活 性を与えるように充分に設計された速度で溶離し得る。生成された薬剤は、種々 の種類の生物に対する活性及び／又は効果の期間につき選択し得る。物質の生成 は、それが所望の溶解性を有するようにしばしば調節し得る。物質が、例えば、 銀である場合、それは塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルファジアジン等の塩とし て析出でき、これらは全て異なる溶解性を有する。

ヒト又は動物の生体と適合性であり、かつ親水性の水膨潤性マトリックス中で溶 解性を変化でき、かつ／又はその場で生成し得るあらゆる薬剤が、本発明の方法 に使用し得る。代表的な抗菌剤として、ノルフロキサシン、オキサシリン、ナフ シリン、スルファジアジン、ペフロキサシン、トブラマイシン、ピロミジン酸、 ピロミジン酸、エノキサシン、ＡＭ−８３３、及びセファロスポリン、例えば、 セフメツキシム、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、等が挙げ られる。

これは代表的な列記であるが、本発明はこれらの特別な薬剤の使用に限定される ものと意図されないことに注目されたい。更に、抗菌性ではないが、その他の所 望の性質を有する薬剤がまた有益な薬剤であり、本明細書に使用される薬剤とい う用語の範囲内に入る。このようなその他の薬剤として、抗凝固物質、例えば、 ヘパリン、ウロキナーゼ、汚損防止剤、等が挙げられる。

物質をポリマー物品の内部で生成することにより、従来技術に開示されたような 表面処理と較べて更に長く持続する活性を得ることができる。水膨潤性材料の本 体は徐放性の溜めとして作用し、それは多量の活性成分を蓄積し得る。

実質的に水不溶性物質を親水性の水膨潤性マトリックスに析出させる別法は、マ トリックスを非水性溶媒系又は混合水性／非水性溶媒系中の物質の溶液で膨潤さ せることによるものであり、その非水性成分は容易に除去でき、例えば、易揮発 性であり、例えば、メタノール、エタノール、ホルムアミド、アセトン、テトラ ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、 酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラ ン、メチルエチルケトン、γ−ブチロラクトン、ジエチルカーボネート、エチレ ンカーボネート等、並びにこれらの互いの混合物及び／又はこれらと水の混合物 である。溶媒系は、所望のレベルの薬剤を与え、かつマトリックスが所望の量の 薬剤を与えるように充分な溶媒系を吸収するように選ばれる必要がある。一般に 、マトリックス及び溶媒系は、マトリックスが体積で少なくとも１０％、更に好 ましくは少なくとも２０％、更に好ましくは少なくとも５０％膨潤するように充 分な溶媒系を吸収するようなものである必要がある。易揮発性は、溶媒系が析出 している薬剤又はマトリックスに有害に影響しないような温度及び方法で揮発し 得ることを意味する。また、溶媒抽出／交換の如きその他の除去技術が、析出し ている薬剤又はマトリックスに有害に影響しない限り、使用し得る。これらの溶 媒系に可溶性であり、かつ水にほぼ不溶性である成る種の薬剤が選択し得る。

ポリマー材料は水膨潤性又は水溶液膨潤性である。ポリマーが水膨潤性ではない 場合、（どのような方法によろうとも）組み込み及び薬剤放出の有効な速度が特 別な状況でのみ得られる。このその場での方法はまた純粋な軟質の無定形（ｆｏ ｒｍ−ｌｅｓｓ）ヒドロゲルに適用し得るが、これらの製品は、さほど複雑では なく温和な条件でこのようなヒドロゲルに容易に混合し得る。好ましいポリマー 材料は、有益な物品及び医療装置に成形される水膨潤性組成物である。これらの ポリマー材料からの製品は、記載されたその場での薬剤形成方法を使用すること により長（持続する抗生物質活性を有するようにし得る。

殆どの場合、ポリマーマトリックス中の物質の析出中又は析出後にポリマーを膨 潤した水が除去され、マトリックスがサイズを縮小する。これは、マトリックス がそれを患者に挿入し得るように最初に剛性であるべきであり、次いでこのよう な挿入後に軟化し、膨潤するカニユーレの性質を帯びている場合である。その他 の場合、水を除去することが必要ではなく、又は望ましくないことがある。例え ば、神経シースは、損傷された神経又は神経連結体付近に挿入される時に膨潤さ れ、比較的軟質であることが好ましい。

薬剤特性のこのような長く持続する時間放出を有する物品は、現在の技術水準に よりつくられた物品に較べて重要な利点を有する。物品の本体中の薬剤の組み込 みは、薬剤を現在の技術の表面（層）のみに、又はわずかにその内部に組み込む ことに較べて薬剤の多量の溜めを与える。この本体の溜めは、表面被覆よりも実 質的に長い期間にわたって活性成分の拡散及び放出をもたらす。

更に、全身効果とは反対に、局所であるが、長く持続する効果のみが所望される 場合、比較的低い濃度の低溶解性薬剤か物品の本体中に与えられ、低濃度及び低 溶解性のために、この効果は局所であり、かつ長期間にわたって持続する。こう して、治療有効性が、薬剤を含む医療装置の狭い領域、例えば、５０ｍ以内、好 ましくは２５ｍｍ以内の領域中で、延長された期間、例えば、５日以上、好まし くは１０日以上、更に好ましくは３０日以上にわたって与えられる。

薬剤が溶離し得る親水性層と共に薬剤不浸透性層を含む管状物品が特に好ましい 。このような物品中の薬剤不浸透性層は、薬剤が親水性層からそれを通過して拡 散することを防止する。このようにして、拡散が所望め方向にのみ起こるように 調節し得る。本明細書に記載されたその場で析出した薬剤を有する親水性層と共 に、米国特許第４．９９４．０４７号明細書（これは参考として本明細書に含ま れる）に記載されたように同時押出された層状の管が、好ましい物品である。不 浸透性層は二つの異なる親水性層（これらの夫々がその中に分散された異なる薬 剤を有する）の間の中間層であってもよく、それにより異なる薬剤が異なる方向 に拡散する。このような物品は、例えば、管がカニユーレの性質を帯びている場 合に望ましいことがある。内側の親水性層はカニユーレを通過する血液又はその 他の液体に選択された薬剤を与えることができ、一方、薬剤不浸透性層により内 側の親水性層から分離された外側の親水性層は、例えば、組織に異なる選択され た薬剤を与えて刺激を最小にすることができる。また、親水性薬剤を含むマトリ ックスは、溶液又はその他の方法により被覆されて一つ以上の選択された領域（ そこでは、薬剤の導入が所望されない）に薬剤不浸透性被覆物を与えてもよい。

本発明の例えば薬剤のその場での化学的又は物理的組み込みは、仕上げ物品又は 装置中で行い得る。これは利点である。何となれば、ポリマー物品を成形するの に必要とされる高温条件、剪断条件及びその他の加工条件に耐え得る有益な薬剤 等の数が厳しく制限されるからである。また、本発明は複雑な成形物品又は仕上 げ物品の選択された部分に対して行い得る。例えば、米国特許第４．９２５．６ ６８号明細書（これは参考として本明細書に含まれる）を参照のこと。以下の実 施例が示すように、本発明はポリマー加工中に薬剤を組み込むことに関連する問 題を避け、材料の本体中に“不溶性”薬剤を組み込む方法を提供し、かつ組み込 まれた薬剤の長く持続する遅い放出を生じる。

下記の実施例は、異なる型のその場での薬剤生成に関する本発明のその場での技 術の利点を示し、かつ延長された有効な薬剤放出を示す。従来技術の教示による 幾つかの例が、比較の目的で示される。

このその場での技術が既存の方法と組み合わされてもよいこと、もしくはそれが 一種より多いほぼ不溶性の薬剤を与えるのに使用し得ること、又は異なる薬剤か 装置等の異なる部分に組み込み得ることが、当業者に明らかであろう。

例１〜７ 従来技術のエラストマーヒドロゲル組成物ＡＱを米国特許第４．８８３．６９９ 号及び同第４．８４０．６２２号明細書（最後の特許が参考として本明細書に含 まれる）に記載されたようにして前試料に配合した。混練方法ではなく押出方法 を使用した。その組成物は１．５％のゲンタマイシンスルフェート（シグマ・ケ ミカル社、５６５μｇ／ｍ＋、８．２％のＨ２Ｏ）を含み、これをカテーテル管 に溶融押出した。ゲンタマイシンスルフェートは、使用した溶融温度及び押出温 度よりかなり高い（約５０℃）融点（２１８〜２３７℃）を有するが、溶融押出 された管はかろうじて加工され、商業上許容できない程でこぼこの表面及び黄褐 色の色を有していた。続いて管を放射線により架橋した。

１Ｂ、物品に浸漬 実施例ＩＡのようにしてつくられたが、ゲンタマイシンスルフェートを含まない 架橋エラストマーヒドロゲル組成物の２〜３ＣＩＩ＋の部分を５０■／ｍｌゲン タマイシンスルフェート溶液（シグマ・ケミカル社）に浸漬した。５時間後、新 しい溶液を更に１４時間にわたって添加した。管セグメントを水ですすぎ、紙タ オルでぬぐい、次いで空気乾燥した。管を更に２．５メガラドの放射線に暴露し た。この架橋エラストマーヒドロゲル材料は数時間にわたる水溶液中の浸漬後に 約１２０％の体積膨潤即ち膨張を示した。これらの試料は、約５重量％のゲンタ マイシンスルフェートを含むものと計算された。その計算を、膨潤の体積（これ は吸収された溶液の量に等しい）を記録することにより行った。溶液の蒸発後に 、薬剤の全てが管中に残存すると仮定した。このような計算を本明細書中の例の 全ての膨潤試料につ２＾、ナトリウムスルファジアジン 架橋エラストマーヒドロゲル管Ｑ管の幾つかの約９０ｃｍ　（約３フイート）の 長さの片を大きいポリエチレン（ＰＢ”）管にねじ込んだ。ＰＥ管をＵ字形に曲 げ、４℃の水を添加し、エラストマーヒドロゲル管の端部以外の全てを浸漬した （その結果、溶液は偶然に管内に閉じ込められることがなかった）。全ての材料 を実験中４℃に保った。２時間後、管を冷水ですすぎ、更に２時間にわたって再 度冷水に浸漬した。次いで低温のナトリウムスルファジアジン（ＮａＳＺ）（バ イオケミカル・インダストリイズ社；米国銘柄）溶液０．０８２モルを添加し、 ２時間後に、管をすすぎ、新しい　Ｎａ５Ｚ中に再度浸漬した。２時間後、試料 を低温溶液から除去し、水ですすぎ、ｐＨ７，４の食塩加リン酸緩衝液（ＰＢＳ ）中に３分間浸漬し、水で再度すすぎ、ふきとって乾燥させた。得られる管は、 約２．２重量％のＮａ５Ｚを含むものと計算された。

２Ｂ、対照の管 管の一つのストランドを、Ｎａ５Ｚの添加前に例２Ａからの管のストランドから 除去した。薬剤溶液に代えて水を使用した以外は、２Ａに記載された管と同様の 方法でそれを処理した。同様の対照の管試料を、本明細書中の実施例に記載され た全ての抗生物質試験に使用した。夫々の場合、同様に処理した対照の管試料を 全ての種々の薬剤試料と並べて実験した。種々の時間で抽出された対照の管を夫 々の微生物アッセイ試料セットの一部として使用した。対照試料は変わらずに抑 制活性又は細菌の破壊を示さず、即ち、以下に定義されるように、０の細菌無領 域サイズを示した。

２Ｃ，ＡＱ中の銀スルファジアジン（ＡｇＳＺ）架橋エラストマーヒドロゲル管 Ｑ管を体温で１日にわたって前水和した。幾つかのストランドを、上記の例２Ａ に記載されたようにして、黒くしたポリエチレン管に入れ、これらのストランド を低温の１．５重量％の硝酸銀（アルドリッチケミカル社）溶液中に浸漬し、暗 所で４℃で浸漬した。約２．５時間後、新しい硝酸銀溶液を添加した。更に６時 間後に、その溶液をデカントし、低温（低温という用語が本明細書に使用される 場合、それは約４℃の温度を表す）のＮａ５Ｚの２．４重量％の溶液を添加した 。０．５時間後に、Ｎａ５Ｚ溶液を新しいＮａ５Ｚ溶液と交換し、１５時間放置 した。管を水ですすぎ、ｐＨ７の緩衝液中に５分間浸漬し、水ですすぎ、ふきと って乾燥させ、暗所でデシケータ−中で貯蔵した。米国特許第４．６１２．３３ ７号明細書の教示とは逆に、低下された温度及び管マトリックスを浸透するのに 充分な時間の条件が、組み込まれた薬剤の量及び物品の外観に重要である（米国 特許第４．６１２．３３７号明細書、実施例２）。得られる白色の管は、約１重 量％のＡｇ（ＡｇＳＺとして）及び約２．４重量％のＮａ５Ｚを含むものと計算 された。

２Ｄ、　ＡＱ中の八ｇｓＺ 架橋ＡＱ管試料を褐色びん中にコイル状にして入れ、低温の１．６重量％の硝酸 銀溶液を添加した。４時間後、硝酸銀溶液を新しい溶液と交換した。１２時間後 、管を冷水ですすぎ、低温の２．５重量％のＮａ５Ｚを添加し、次いで５時間後 に交換した。その４時間に、管を水ですすぎ、ｐＨ７の緩衝液中で室温で４時間 浸漬し、ふきとり、約２．５ｃｍ（約１インチ）の片に切断し、これらを暗所で デシケータ−中で保存した。Ａｇ５Ｚ含浸管は約１重量％のＡｇ（八ｇＳＺとし て）及び２．５重量％のＮａ５Ｚを含むものと計算され、これは当初は淡黄褐色 であった。

２Ｂ、ポリウレタン上でつくられたＡｇ５Ｚこの例は米国特許第４．５８１．０ ２８号明細書、実施例３の教示に従ってつくった。

非膨潤性の疎水性ポリウレタン管（ＰＵ）　（ターメジクス（Ｔｈｅｒｍｅｄｉ ｃｓ）１００Ａ樹脂からつくられた）をＮａ５Ｚの３０ｇモル溶液中で１時間浸 漬した。管をふきとって乾燥させ、等モル量の硝酸銀溶液中に１０分間浸漬し、 水ですすぎ、ふきとって乾燥させ、暗所で１時間空気乾燥させ、４℃でデシケー タ−中で貯蔵した。ポリウレタンは非膨潤性の品種のものであったので、管の表 面に吸収された薬剤の量を計算することができなかった。

２Ｆ、　ＰＢ上のＡｇ５Ｚ この例は、試薬の濃度が１％のＡｇの硝酸銀溶液（これは例２Ａ−Ｄ及び２Ｇの その他の銀化合物と同様のレベルである）を使用するために３０００倍増大され た以外は例２Ｅと同様である。こうして、Ｎａ５Ｚ及びＡｇＮＯｓの９３ミリモ ル溶液を使用した。管を最終すすぎ工程の前に乾燥させた。ポリウレタンは非膨 潤性の品種のものであったので、管の表面に吸収された薬剤の量を計算すること ができなかった。

２Ｇ、シリコーン（Ｓｉ）上のＡｇ５Ｚ疎水性の非膨潤性ポリジメチルシロキサ ン管（ダウ・コーニング社のシラスチック（Ｓｉ１ａｓｔｉｃ）Ｒｘ５０医療銘 柄）の約１．２ｍ（４フイート）の片を約５７ｇ（２オンス）の褐色びんにコイ ル状にして入れ、低温の１．６重量％のＡｇＮＯｓで満たし、暗所で約５時間４ ℃に保った。次いでその溶液を捨て、新しい硝酸銀溶液を添加し、管を４℃で更 に１９時間にわたって浸漬して保った。管を水で軽く洗浄し、低温の２．５重量 ％のＮａ５Ｚ溶液を添加した。４時間後、Ｎａ５Ｚを新しい溶液と交換した。６ 時間後、Ｎａ５Ｚ溶液をデカントし、管の内外をｐＨ７の緩衝液ですすぎ、５時 間緩衝液中に浸漬した。次いで管の内外を水ですすぎ、内部を空気を軽く吹き込 んで乾燥させ、ふきとって乾燥させ、暗所でデシケータ−中で低温で貯蔵した。

その後、管の一部を２〜２．５（２）のセグメントに切断し、上記のように貯蔵 した。その材料は非膨潤性の品種のものであったので、管の表面に吸収された薬 剤の量を計算することができなかった。こうして、この例に使用された試薬の濃 度は例２に記載された管の殆どの試薬の濃度と同じであるが、管表面（又は内部 ）に組み込まれたＡｇ５Ｚ及びＮａ５Ｚの実際の量は不明である。

２８、親水性ポリウレタン中のＡｇ５Ｚ水膨潤性の親水性ポリウレタン（ＨＰＵ 　）（これは水和後に体積でほぼ６倍膨潤する）を、米国特許第４．３５９．５ ５８号明細書の実施例ＩＸに記載された方法と同様のワンショット方法により調 製した。このＨＰＵは、６６％のポリエチレングリコール（ＭＷ７５００）　、 １．８％のジエチレングリコール、２０％のジエチレングリコールジアクリレー ト及び１２％の脂肪族ジイソシアネート並びに少量の安定剤を含む。得られる樹 脂を押出して管にし、２．５メガラドの電子線に暴露した。

この管の二つの長さ約６０ｃｍ　（約２フイート）のストランドを約５７ｇ（２ オンス）の褐色びんにコイル状にして入れ、上記の例２Ｇの管と同様にして処理 した。また、短いセグメントを暗所でデシケータ−中で４℃で開放した黄褐色の バイアル中で貯蔵した。この高度に膨潤した管は、約４重量％のＡｇ（ＡｇＮＯ ｓとして計算）を含むものと」算された。

２１、硝酸銀の対照 架橋ＡＱ管のストランドを約５７ｇ（２オンス）の褐色びんにコイル状にして入 れ、１．ｌＯｇの硝酸銀及び６８．８９ｇの水の低温溶液に浸漬し、４℃に１０ 時間保った。

硝酸銀溶液をデカントした。次いで管をすすぎ、水に２０分間浸漬し、ふきとっ て乾燥させ、暗所でデシケータ−中で４℃で開放したバイアル中で貯蔵した。こ の管は、約１重量％のＡｇ（ＡｇＮＯｓとして）を含むものと計算された。

例２Ｃに記載された操作と同様の操作を使用した。乾燥した管を１．６重量％の 低温の硝酸銀溶液に丁度４時間浸漬し、水ですすぎ、塩化ナトリウム（Ｊ、　Ｔ 、ベーカー社、９９．６％）の３％溶液を添加し、−夜装置した。管を水ですす ぎ、室温でＰＢＳに５時間浸漬し、再度水ですすぎ、暗所で空気乾燥させ、暗所 でデシケータ−中で貯蔵した。この管は、約１重量％のＡｇ（ＡｇＣｌとして） を含むものと計算された。

３Ｂ、臭化銀 ５．３％の臭化ナトリウム（Ｊ、Ｔ、ベーカー社、９９．３％）溶液を添加しく 塩化ナトリウムに代えて）、仕上げ製品を乾燥前に８時間にわたってＰＢＳ中で 平衡にした以外は、例３Ａと同じ操作に従った。臭化銀として約１重量％のＡｇ が管中に存在すると計算された。

３Ｃ，ＡＱ中のヨウ化銀 Ｎａ５Ｚに代えて１．２重量％のヨウ化リチウム（シグマ・ケミカル社）を添加 した以外は例２Ｄに記載された操作と同じ操作に従った。管は白色であり、エラ ストマ−ヒドロゲルマトリックス中に分散された八ｇｌとして１重量％のＡｇを 含むものと計算された。

３Ｄ、溶融ブレンドされた塩化銀 １．２重量％の塩化銀（アルドリッチ・ケミカル社）を押出の前にＡＱペレット と混合した。塩化銀は押出に使用した温度よりかなり高い融点を有するが、得ら れる材料は橙褐色を有し、更に加工できなかった。その性質（色、質感）は明ら かに商業上許容し得ないようなものであった。

架橋ＡＱ管の幾つかのストランドを約６．３５ｃｍ（約２．５インチ）のコイル にし、管の端部を突き出してバイアル中に入れた。バイアルをドキシサイクリン 塩酸塩（ＤＨＣ）（シグマ・ケミカル社、１ｍｇ当たり８４７単位のドキシサイ クリン塩基、ｐＨ２，３）の低温の２．３重量％の溶液で満たした。管は３．５ 時間で合計的０．８３　ミリモルの開Ｃを含む溶液を吸収した。ＤＨＣは約３０ ０■／ｍｌの溶解度を有する。

ドキシサイクリン塩酸塩は両性である。それはｐＨ５〜６付近で最も溶解性が小 さく、それより高いｐＨ又は低いｐＨで更に可溶性である。管マトリックス内部 のドキシサイクリン遊離塩基（ＤＦＢ）の生成を、充分な水酸化ナトリウムをｐ ｕｓ、　７の水酸化物−リン酸塩緩衝液に添加して測定量のＤＨＣと反応させる ことにより行った。

この緩衝液／塩基溶液は２．４４ｇのリン酸二水素カリウム、３０．７７ｇの水 、及び１．４５ｇの水酸化ナトリウムを含んでいた。

ＤＨＣ溶液をデカントし、管ストランドを希釈（９：Ｉ）緩衝液ですすいだ。管 を間欠攪拌しながら約５時間にわたって上記の緩衝液／塩基溶液中に浸漬した。

溶液のｐＨは約５．７であった。次に管をすすぎ、水に浸漬した。ｐＨを測定し たところ、約５．４であった。３時間後、管をふきとって乾燥させ、長さおよそ ３ｃｍのセグメントに切断し、デシケータ−中で４℃で貯蔵した。この操作は、 約２％の遊離ドキシサイクリン塩基がエラストマーヒドロゲルマトリックス中に 析出することをもたらした。管は非常に淡い黄色であった。使用したｐＨ値で、 ＤＦＢはＤＨＣよりも極めて低い可溶性であるであると予想された。

４Ｂ、ドキシサイクリン塩酸塩 架橋ＡＱ管ストランドを上記のようにループ状にしてガラスバイアルに入れ、１ ０％のＤ）Ｉｃ（８，５％の活性）溶液に浸漬した。３時間後、その溶液を新し いＤＨＣ溶液と交換した。３．５時間後、管を水で数回すすぎ、無リントタオル でふきとって乾燥させ、約３ＣＩ１１の片に切断し、デシケータ−中で乾燥させ た。黄色の管を４℃でデシケータ−中で貯蔵し、これは約８．５重量％のＤＨＣ を含んでいた。

例５　その場での塩類化による溶解性の変化この例は、ポリミキシンＢスルフェ ート（Ｐｍｙｘ）とポリミキシン塩錯体を生成する有機酸の反応による塩類化の 方法を説明する。種々のｎ−アルキルカルボン酸を、Ｐｍｙｘ溶液をわずかに過 剰（必要とされるモル比の５倍）のその溶解酸ナトリウム塩に添加することによ りポリミキシンＢスルフェートと別々に反応させた。

このようにして、得られる錯体の溶解性を特別な用途のために適応させることが できる。ガラス器中で検討した酸誘導体として、酢酸、カプロン酸、カプリル酸 、カプリン酸及びミリスチン酸が挙げられた。カプリル酸ナトリウムを選択した 。

何となれば、それは低溶解性であるが、完全には不溶性ではなかったからである 。

５Ａ、ポリミキシンカプリル酸錯体 ３個の約１ｍ（約３．５フイート）の架橋ＡＱ管セグメントをループに巻き、夫 々を端部を外にして別個の１６ｍ１のバイアルに入れた。カプリル酸ナトリウム 塩（シグマ・ケミカル社）溶液（１，４ｇ／１００ｇ）をバイアルに添加し、管 を浸漬した。

２時間後、管をすすぎ、更にバイアルを溶液で再度溝たし、２．５時間にわたっ て浸漬した。管を水で２回すすぎ、次いでＰｍｙｘ溶液（シグマ・ケミカル社、 ８０９０単位／ｍｇＸ２．０ｇ／ｌ００ｇ溶液）に浸漬した。３時間後、新しい Ｐｒｎｙｘ溶液を添加した。更にほぼ３時間後に、管を水洗し、ふきとって乾燥 させ、約２．５〜３．８ｃｍ（１〜ｌ、５インチ）の片に切断し、デシケータ− 中で貯蔵した。この管は、約３．２重量％のポリミキシンカブリレート錯体及び 約２重量％のポリミキシンＢスルフェートを含むものと計算された。

５Ｂ、ポリミキシンＢスルフェート対照カプリル酸溶液工程を省いた以外は、例 ５Ａに記載されたようにして、この管を調製した。この管は、約２重量％の含浸 ポリミキシンＢスルフェートを含むものと計算された。

例６　水溶性誘導体から“不溶性”誘導体へのその場での変換６Ａ、クロルヘキ シジンジグルコネート含浸ＡＱ管クロルヘキシジンジグルコネート（ＣＤＧ）の ５％水溶液を、２０％の溶液（シグマ・ケミカル社）を希釈することにより調製 した。架橋ＡＱ管の幾つかの約６６ｃ＋ｎ　（２６インチ）のストランドをコイ ル状にして約５７ｇ（２オンス）の褐色びんに入れ、端部を突き出して５％のＣ ＤＧ溶液に浸漬した。４．５時間後、その溶液をデカントし、新しい５％のＣＤ Ｇ溶液を添加した。更に３時間後に、管ストランドを溶液から除去し、無リント タオルでふきとって乾燥させ、デシケータ−中で乾燥させた。

管は、約５％のＣＤＧを含むものと計算された。

６Ｂ、　クロルヘキシジンジアセテート含浸ＡＱ管りロルヘキシジンジアセテー トニ水和物（ＣＡｃ）（アルドリッチ・ケミカル社）の飽和溶液を、ＣＡｃ４． ０２ｇを水約２６０　ｍｌと共に撹拌することにより調製した。この濁った溶液 を、架橋ＡＱ管の６個のコイル状の長さ部分を含む約１１３　ｇ　（４オンス） のバイアルに注入し、６時間攪拌した。その溶液を捨て、新しい飽和ＣＡｃ溶液 を添加し、−夜攪拌した。管を水に数分浸漬することによりすすぎ、ふきとって 乾燥させ、更にダンケータ−中で乾燥させた。この材料は、約１．５重量％のＣ Ａｃを含むものと計算された。

６Ｃ，ポリウレタン管上のＣＡｃ 管が軟質の非膨潤性かつ非親水性のポリウレタン（サーメジクスからの樹脂、１ ００Ａ銘柄）であった以外は、例６Ｂと同じ操作を使用した。膨潤が起こらず、 管の表面のＣＡｃの量を計算することができなかった。

６Ｄ、　ＣＤＧ含浸ＡＱからその場でつくられたクロルヘキシジンジクロリド（ ＣＣＩ）例６ＡからのＡＱ管ストランドを、その乾燥工程の前に採取し、コイル 状にして約５７ｇ（２オンス）のびんに入れ、端部を突き出してほぼ３時間にわ たって０．　ＩＮのＨＣＩに浸漬した。次いでそのｌ（ＣＩ溶液を捨て、更に２ ．２５時間にわたって新しいＨＣＩ溶液をそれと交換した。管をＨＣＩ溶液から 除去し、次いで一夜にわたってｐＨ７のリン酸塩緩衝液に浸漬し、ＰＢＳですす ぎ、ＰＢＳに３０分間浸漬し、２時間にわたって水に浸漬し、ふきとって乾燥さ せ、更に７時間にわたって４４℃で真空下で乾燥させた。管は、約３．２重量％ のＣＣＩを含むものと計算された。

６ｔ！、　ＣＡｃ含浸ＡＱからその場でつくられたＣＣ１例６ＢからのＡＱ管ス トランドをループ状にしてバイアルに入れ、端部を突き出して３０分間にわたっ て０．ＩＮのＨＣＩに浸漬し、水で数回素早くすすぎ、ふきとり、１００％の相 対湿度（ＲＨ）で２時間にわたってシールした。明らかな酢酸臭が存在し、これ は塩素イオンによる酢酸イオンの置換を示す。管を４時間にわたって新しい塩酸 に再度浸漬し、水ですすぎ、１時間にわたってＰＢＳに浸漬した。次いでそれを 溶液から除去し、丁度８時間にわたって１００％のＲＨに保ち、その後、それを ｐＨ７の緩衝液に入れた。

２時間後、緩衝液をデカントし、管を水ですすぎ、次いで６時間にわたってＰＢ Ｓに浸漬した。最後に、管を水で数回すすぎ、ふきとって乾燥させ、デシケータ −中で貯蔵した。この管は、約１−１．５重量％のＣＣＩを含むものと推定され た。

６Ｆ、ポリウレタン（ＰＵ）上でつくられたＣＣ１例６ＣからのＣＡｃを含む非 膨潤性の非親水性ＰＵ管の短いセグメントを４時間にわたって０．　ＩＮのＨＣ Ｉに浸漬し、水ですすぎ、次いでｐＨ７の緩衝液ですすぎ、端部を突き出して緩 衝液に３時間浸漬した。幾つかの片をバイアルに入れ、連続的に抽出しく以下を 参照のこと）、残部をふきとって乾燥させ、デシケータ−中で貯蔵した。膨潤は 例６Ｃの工程中に起こらず、管の表面のＣＣＩの量を計算することができなかっ た。この例は、特公昭第６０−３６０６４号の操作の代表である。

６Ｇ、　Ｓｉ管上でつくられたＣＣＩ 黄褐色のバイアルにコイル状に入れられた例２Ｇに記載された約１．２ｍ（４フ イート）のシリコーン管を室温で５時間にわたって飽和（約１．５重量％）　Ｃ Ａｃ溶液に浸漬した。その溶液を新しい飽和ＣＡｃ溶液と交換し、１９時間放置 した。管の内外を水で軽くすすぎ、内部を吹いて乾燥させ、ふきとって乾燥させ 、デシケータ−中に入れて３時間にわたって部分乾燥させた。管を再度軽くコイ ル状にして黄褐色のバイアルに入れ、０．ＩＮの１（ＣＩに０．５時間浸漬し、 その後、管を上記のように水で洗浄し、１００％のＲＨで２時間湿ったまま保存 した。管を再度コイル状にし、更に５時間にわたって新しい０、ＩＮの）ＩＣＩ に再度浸漬した。再度、その酸をデカントし、管の内外をｐｌ＋　７の緩衝液で すすぎ、続いて緩衝液に４５分間浸漬した。再度、管を水洗し、１００％のＲＨ で一夜保存した。シリコーン管の内部をすすぎ、中性緩衝液に２時間浸漬し、再 度、水でフラッジし、１時間ＰＢＳに浸漬し、水ですすぎ、吹いて、ふきとって 乾燥させ、デシケータ−中で貯蔵した。これは上記の例６Ｅで使用した操作と同 様である。膨潤はＣＡｃ接触工程中に起こらず、管の表面のＣＣＩの量をＷｌ算 することができなかった。この例は、特公昭第６０−３６０６４号の操作の代表 であることが意味される。

６＋１．　ＨＰＵ中のその場でのＣＣ１例２（１に記載された親水性ポリウレタ ン管を、この例で使用した。上記の例６Ｇに記載されたのと同じ操作を使用して 、ＨＣＩをＣＡｃと反応させることによりＣＣ１をその場でつくった。管は、約 ７重量％の組み込まれたＣＣＩを含むものと計算される。

例７　薬剤の非水系の含浸 この例は、非水性溶媒系に可溶性であり、かつ実質的に水に不溶性である薬剤に よる親水性マトリックスの非水系の含浸の使用を示す。オキシテトラサイクリン （ＯＸＹ）はメタノール中の溶解度１８．５ｍｇ／ｍｌ及び水中の溶解度０．６ ■／ｍｆを有する（ワイス（Ｗｅｉｓｓ）ら、　５ｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔ■ ■| ｒａｐｙ、　ｖｌＴ巻、７号、　１９５７年７月）。長く持続する抗菌活性を有 する水膨潤性の親水性物品を、以下に記載するようにつくった。

７Ａ、オキシテトラサイクリン含浸管 ０ＸＹ（シグマ・ケミカル社）の飽和メタノール溶液を、０ＸＹ２．８７ｇをメ タノール１０６、１ｇ中で一夜攪拌し、白濁した溶液を濾過して透明な黄褐色の ＯＸＹ溶液を生成することによりつくった。架橋ＡＱ試料をコイル状にし、小さ いバイアルに入れ、端部を突き出して飽和ＯＸＹ／メタノール溶液に浸漬した。

バイアルをパラフィルムでゆるくシールし、管を約７時間浸漬した。管を純粋な メタノールで素早（すすぎ、空気中で乾燥させ、デシケータ−中で貯蔵し、その 後、抽出試験のために短い片に切断した。管は、約１．８重量％の抗生物質を含 むものと計算された。

７Ｂ、メタノール対照 管のセグメントを、純粋なメタノールのみを使用した以外は、例７Ａのようにし て処理した。乾燥した管は非常にわずかな初期の抗菌活性（＜０．１ｆｆｌｌの 領域、以下を参照のこと）を示し、１日の抽出後には抗菌活性が全くなかった。

この例は、例７Ａの管の抗菌有効性がその方法に使用された残留メタノールの存 在のためではないことを示すために行った。

例８〜２３ 例ＩＢからの短い２ｃｍの管セグメント及び未処理の対照管を、表■に記載され た期間にわたって別々に水に浸漬した。個々の管の片の内外を水ですすぎ（乾燥 試料を除り）、外側をふきとって乾燥し、内側を吹いて乾燥させ、寒天プレート に対又は三つの組で入れ、温かい４５〜６０℃の栄養寒天溶液２０ｍ１に浸漬し た。寒天に約Ｉ　Ｘ　１０＠コロニ一形成単位（ＣＦＵ）のバチルス・スブチリ スを接種した。プレートを３０℃で一夜（１９〜２４時間）インキュベートした 。

それ以外は曇っているプレート中の管の周囲の透明な一般に矩形の領域は、生物 の死滅し又はその増殖の抑制における抗生物質（これは管から拡散した）の有効 性を示す。両端付近及び中央で測定した２個又は３個の片のその領域サイズを平 均し、表■に示す。管の外径（ＯＤ）は乾燥時に約０．９ｍであり、また水和時 に１、３ｗｇｎであった。領域サイズは最も近い０．５＋ｍ＋に示され、管の直 径が引かれた。

抽出時間（時間）　０（乾燥）　５　１７　２２例ＩＢ　１２．５　９　５　５ 対照　０　０　０　０ 寒天中の直径約ｌ１ｆｆ１１のトラフ中に入れられた標準ゲンタマイシン溶液（ １０ｇｇ／ｍｌ）は６．５ｍの正味領域を示した。この例は、５％の水溶性抗生 物質を含む管が約１日にわたって活性を保持することを示す。以下に説明される 例１０はこのデータを延長し、この活性が約１週間で０に減少したことを示す。

例９〜１４　Ｂ、スブチリスに対する含浸ＡＱの活性表ＩＩは、上記の種々の含 浸管の例につき、示された時間にわたるＰＢＳ抽出からの結果を要約する。１２ ｍ１のバイアル中の対の管試験片を、示された種々の時間間隔てＰＨ３中で抽出 した。ＰＢＳ溶液をデカントし、毎日又は平均２日で新しい溶液と交換した。栄 養寒天溶液１０ｍ１を使用し、２日後に管の唯一の片を評価した以外は、例８に 記載されたようにして、抗菌活性を評価した。

表Ｉ！ 抽出時間 ９２Ｂ（対照）−００００００００００−１０１Ａ（Ｇｅｎｔａ）−９，５９， ５９，５７３゜５　３　２　１．５　０　−　−１１２＾（ＮａＳＺ）ｔｏｏｏ ｏ　０　０　０　０　−　０　−１２　２Ｃ（ＡｇＳＺ）　８．５６．５６゜５ ６．５　７　６．５　６，５　７　６．５　−　７．５　９１′１３３Ａ（Ａｇ ＣＩ）−６，５６，５６，５７ｅ　−−−−−−１４３Ｂ（ＡｇＢｒ）−５−６ ６，５５−−−−−−ａ、管直径を除外する　ｂ、異なる寒天原液ｔ＝痕跡　ｄ −乾燥 例９は、未処理のバージン管、ＰＢＳ溶液、又は使用した操作のいずれもがバチ ルスに対して抑制効果を有していなかったことを示す。

溶融加工中に管に組み込まれた約１．５重量％のゲンタマイシンスルフェート（ ５６５μｇ／■）を含む管を用いる例１Ｏは、この物質が７〜１０日で管から完 全に抽出されたことを示す。これは、この例のように加工中に組み込まれた水溶 性物質、又は例１のように浸漬により組み込まれた水溶性物質に典型的である（ 結果が例８に示される）。

例１１は、管中の２．２重量％のナトリウムスルファジアンンが、乾燥時及び浸 出が起こる前でさえも、その生物に対し実際に活性を有しないことを示す。これ は、Ａｇ５Ｚ含浸管の活性がその場でのＡｇ５Ｚ生成方法により残された残留Ｎ ａ５Ｚのためではないことを証明する。

例１２は、Ａｇ５Ｚを含む膨潤性の親水性管が２９１時間にわたって有効な活性 を維持することを示す。エラストマーヒドロゲルＡＱ管は比較的不溶性の銀スル ファジアジンの溜めとして作用し、かなり一定の遅い放出をもたらす。以下の種 々の例は、“不溶性”薬剤が、このその場での方法により組み込まれる場合に、 非常に長い期間にわたって有効であり得ることを示す。銀化合物による非常に長 い抽出時間の結果につき、下記の例１５、［９Ａ　、　１９Ｃ及び１９０を参照 のこと。

例１３及び１４は、その場で生成された塩化銀及び臭化銀が２日以上にわたって 有効な抗菌活性を有することを示す。更に長い抽出時間後のＡｇＣ１による結果 につき例１６を参照のこと。

例１５及び＋６ ＡｇＳＺ及びＡｇＣｌ　ＡＱ管の長期活性表ＩＩＩは例２Ｃ及び３Ａからの管に 関する領域サイズを示す。約２．５ｃ＋＋＋（１インチ）の管試料を　ＰＢＳに より小さい（８ｍｌ　）バイアル中で抽出し、ＰＢＳを４８時間又は７２時間毎 に交換した。これは、上記の例１２及び＋３の長期間への延長である。これらの 例は、抗菌性の銀塩をエラストマーヒドロゲルマトリックスの内部にその場で組 み込むことにより、管が１００日以上にわたってかなりの微生物活性を示すこと を証明する。

抽出時間 ＋５　２Ｃ，Ａｇ５Ｚ　１０　８　１０　８．５８．５７．５７．５１１　８　 ８．５　８　７　８．５１６　３Ａ、　ＡｇＣｌ　８　８　７　９　９　８　８ 　９　８　８　８　７　８．５例＋７　ＡＱ管中の可溶性銀塩の活性 例２１に記載された管を試験して、例１５及び１６に記載された銀塩を含む材料 の長期活性が硝酸銀含浸工程中の試験片調製の人工物ではないことを実証した。

残留硝酸銀は予想されない。何となれば、それは使用される操作により完全に反 応（又は拡散）されるべきであるからである。例２１で調製された管試料を約２ ．５ｃｍ（１インチ）の片に切断し、８ｍｌの黄褐色のびんに入れ、蒸留水をバ イアル中に約０．４ｍｌ／分で連続的にポンプ輸送することにより連続的にフラ ッジした。周期的な間隔で、管試験片を除去し、シールしたバイアル中で水中で １日貯蔵し、次いで例９に記載されたようにして微生物活性につき分析した。抽 出時間／領域サイズは以下のとおりである。乾燥７６．６ｍ、１日／６．６ｎ＋ ａ＋　；　３日（以上）１０Ｉ［ｆｌｌｏこの実験は、これらの例に使用した不 溶性銀塩の活性が残留硝酸銀又は予期しない銀−背腹合体のためではあり得ない ことを実証する。

示された時間にわたって抽出された薬剤入りの管セグメント（背当たり１本の長 さ１〜１．５インチの片）を小さい試験管中の２ｍｌのスタフィロコッカス・エ ビデルミジス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｔｄｅｒｍｉｄｉｓ）　（ 約５００ＣＦＵ／ｍｌ　）に浸漬し、表ｒｖに示された種々の期間にわたってイ ンキュベートした。既に抽出された管から溶離する抗生物質が全ての生物を死滅 させるのに不十分である場合には、それらが増殖してその溶液を濁らせるであろ う。この濁度又は曇り度がＯ（透明）〜４＋（曇り）のスケールで等級分けされ る。表■■は、スタフィロコッカス・エビデルミジスの増殖を遅延又は排除する ことにおける示された管試験片の有効性を示す。例９〜１２の二重試験試料（ま た、表１１に示される）を使用した。

表ＩＶ 抽出時間 ２Ｂ（対照）　−４＋−−−−−−−４＋−ＩＡ（Ｇｅｎｔａ）　０　０　０　 ０　２＋　２＋４＋４＋　４＋　−４＋２Ａ（ＮａＳＺ）　０　０　４＋４＋４ ＋４＋４＋４＋−４＋　−２Ｃ（ＡｇＳＺ）　０　０００００００　０　−　０ ＩＡ（Ｇｅｎｔａ）　０　４＋４＋４＋４＋４＋４＋４＋　４＋　−４＋　−２ Ａ（ＮａＳＺ）　０　２＋４＋４＋４＋４＋４＋４＋　−４４−２Ｃ（ＡｇＳＺ ）　０　０００００００　０　−　０ＩＡ（Ｇｅｎｔａ）　０　４＋４＋４＋４ ＋４＋４＋４＋　４＋　−４＋２Ａ（ＮａＳＺ）　４＋　４＋４＋４＋４＋４＋ ４＋４＋　−４＋　−２Ｃ（ＡｇＳＺ）　０　０００００００　０　０　０自ａ 、は汚染ＰＢＳからの若干の非スタフィロコッカス細菌の増殖を有する。

Ｎａ５Ｚは有効な抗菌濃度で存在しない。例えば、例２Ａからの管（ＮａＳＺの み）をＰＢＳ中で４時間浸漬した。この管をスタフィロコッカス・エビデルミジ ス溶液に浸漬した。細菌の増殖は２０時間のインキュベーション後に観察されず 、適度の増殖が４２時間後に観察されず、過度の増殖が４日以内に観察されなか った。これは、Ｎａ５Ｚ溶液が生物の増殖を抑制せず、例２Ｃの活性はまた存在 するＮａ５Ｚによるものではないことを示す。乾燥したゲンタマイシンスルフェ ート入りの管（例ＩＡ）は、存在する全てのスタフィロコッカス・エビデルミジ ス生物を死滅させるのに充分な抗生物質（バースト効果）を溶離し、こうしてそ の生物はインキュベーション期間中に存在して増殖することはない。対照的に、 Ｎａ５Ｚ乾燥管は致死投与量より少ない量を溶離し、濁度が４日以内に現れる。

Ａｇ５Ｚ含浸管（例２Ｃ）は優れた抗生物質活性を有する。２６７時間にわたっ て前抽出された試料でさえもが、存在するスタフィロコッカス・エビデルミジス を死滅させるのに充分な活性を維持し、その溶液は透明のままである。

１８Ｂ、２１０のインキュベーション この試験は、上記の例１１１１Ａに記載された試験と同様である。２６７時間に わたって抽出された例２Ｃ（ＡｇＳＺ）からの管の片（長さ１〜２インチ）を、 夫々５　Ｘ　１０”、５　Ｘ　１０’　、５　ｘ　１０’　、及び５　Ｘ　１０ ’　ＣＦＵ／２ｍｌを含む別々の溶液に入れ、２１日までインキュベートした。

ブレークスルー、即ち濁度（スコアー≧４す）が発生する時間は、最高のＣＦＵ レベルで３日後に起こり、また５　ｘ　１０５ＣＦＵ／ｍｌで１５日後に起こっ た。スタフィロコッカス・エビデルミジスの増殖はその他の二つのレベルで観察 されず、これらの溶液は透明のままであった。１１日にわたって抽出された銀ス ルフアンアジン含浸管は、臨床上妥当な濃度でスタフィロコッカス・エビデルミ ジスの増殖を有効に抑制した。

例１９　不溶性根誘導体の活性−銀誘導体入りの管試料の連続抽出８ｍｌの黄褐 色のバイアル中に含まれたこの例（例１９Ｃを除く）の管試料を約０．４ｍｌ／ 分てＢＮＳ（緩衝剤入りの通常の食塩水）で連続的に洗浄し、記載された時間間 隔て除去し、次いて例Ｉ７及び９に記載されたようにして分析した。異なる時間 で測定された領域サイズに若干の変動があるが、図１の線により示された傾向は 明らかである。規則的なシフトが成る期間の終了時にデータで認められた。これ は、細菌を含む種々の栄養寒天溶液の濃度の組成上の変動が異なるためであると 考えられる。この変動を測定するために、その後の実験（例１７．１９（例１９ Ｃを除＜Ｌ２０．２２及び２３）は、標準物質としてゲンタマイシンを含むディ スクを使用した。この対照ディスクは、ＩＯμｇのゲンタマイシンを含むキルビ イ・ボワー（Ｋｉｒｂｙ　Ｂｏｗｅｒ）ペレットである。ディスクは直径約６＋ ｎｎ＋であり、正味領域サイズはディスクの端部から細菌の透明な円の端部まで 約５．５〜６ｆｆＩ１１の範囲であった。

１９Ａ、　Ａ　Ｑ中（７）ＡｇＳＺ 例２Ｄからの管を、この例に使用した。図１は、エラストマーヒドロゲルＡＱ管 中でその場で生成された銀スルファジアジンを含む管が一定の食塩水フラッジの 約１６０〜１８０日間（最初の５０日間で緩衝剤入り水道水中約２ｍ１１分、次 いでＢＮＳ中約０．４ｍｌ／分）にわたって活性を保持することを示す。この連 続流の状況は、従来技術の殆どの実施例の静的浸漬よりも、血管カテーテル又は 尿カテーテルのような実際の用途につき更に妥当である（下記の例１９Ｃと比較 のこと）。

１９Ｂ、ＡＱ中のＡｇ１ 例３Ｃからの管を使用した以外は、この例を例１９Ａと平行して実験した。この ヨウ化銀含浸管は約３ケ月にわたって抗生物質活性を維持する。また、これらの 結果を図１に示す。

１９ｃ、ＡＱ中のＡｇ５Ｚ−周期的抽出この例は、抽出溶液を最初の５０日間に つき毎日の基準で交換し、その後、週に５回交換した以外は、例＋９Ａと重複す る。図１は、この周期的な溶液交換が連続フラッジのようには薬剤を迅速に減少 しないことを示す。それは２００日以上にわたって抗生物質活性を維持し、これ は、従来技術の殆どの静的抽出が更に実際的な連続抽出と較べて抗生物質活性の 有効性を過大評価することを再度強調する。

１９Ｃ６親水性ポリウレタン中のＡｇ５Ｚ例２Ｈからの管を約０．４ｍｌ／分て ＢＮＳ中で連続的に抽出し、次いで先に記載されたようにしてバチルス・スブチ リスに対する活性につき試験した。結果を図１に示す。この例は、この水膨潤さ れた親水性ポリウレタン中でその場で調製された銀スルファジアジンが連続流条 件下でさえも７〜８週間にわたって抗生物質活性を維持することを示す。

１９Ｂ、疎水性ポリウレタン上のＡｇ５Ｚ例２Ｅからの乾燥した（抽出されなか った）管を、例９に記載されたようにしてバチルス・スブチリスに対する活性に つき試験した。この乾燥した管は、乾燥して試験された場合でさえも抗生物質活 性を有していなかった。米国特許第４、５８１．０２８号明細書の教示に従って 疎水性（約１重量％の水分を含む）脂肪族ポリウレタン管を使用して、この管を つくった。これは本発明の至大な改良を実証する。

１９Ｆ、疎水性ポリウレタン上のＡｇ５Ｚこの例は、試薬の濃度が例２Ｆにつき 本願で説明されたその他の銀を含む例のレベルまで増大された以外は、上記の例 １９Ｂと同じである。ＡＱ管中に１重量％の銀を与えるこの濃度は、引用特許に 開示された実施例よりも３，１００倍高い。この場合、乾燥した管は、わずかな 小さい１．２ｍｍの領域を生じた。増加された抗生物質レベル以外は従来技術の 教示により調製されたこの疎水性ポリウレタン管は、２４時間未満の単なる静的 浸漬後に抗生物質活性を全て失った。

１９Ｇシリコーン管上のＡｇ５Ｚ 例２Ｇからの管を抗菌活性につき試験した。乾燥した抽出されなかった管は約５ ｍの透明な領域を生じた。小さいバイアル中の単なる静的浸漬２日以内に、管片 はそれらの活性の全てを失った。

例１９８　、　Ｆ　、　Ｇは、ポリウレタン管又はシリコーン管に関する従来技 術の例であり、例えあったとしても、極めて短い時間にわたって抗菌活性を有す る。本発明の例Ａ−Ｄは、食塩液で連続的にフラッノされた場合でさえも、数週 間〜数カ月以上にわたってかなりの抗菌活性を有する。

例２０　そのばでのｐＨ沈殿による抗生物質活性例Ｉ９に記載されたのと同じ操 作に従って、ドキシサイクリン誘導体を含む例４からの管セグメントを、種々の 時間間隔の連続抽出後に抗生物質活性につき試験した。結果を図３及び４にグラ フで示す。この場合、その場での合成技術を使用して塩基抗生物質の拡散性を増 大した。結果は驚くべきものである。何となれば、ＤＦＢは、当該ｐＨで、ＤＨ Ｃよりもかなり可溶性ではないと予測されたがらである。

ＤＨＣを８重量％の濃度で使用し、一方、ＤＦＢを２重量％の濃度で使用した。

例２１　その場での塩類化の後の抗生物質活性例５Ａ及び５Ｂからの管セグメン トを、新しいＰＢＳ溶液を周期的に補給してＰＢＳ中に浸漬した。種々の期間に わたって抽出されたセグメントを、上記の例１９Ｃに記載されたようにしてバチ ルス・スブチリスに対して試験した。それ程可溶性ではないポリミキシン−カプ リル酸錯体を含む管は、更に可溶性のポリミキシンＢスルフェート含浸管の約２ 倍の長い期間にわたって測定可能な抗生物質活性を維持した。

例２２　クロルヘキシジン誘導体の抗生物質活性例６に記載された種々の管試料 のセグメントを小さいバイアルに入れ、種々の期間にわたって連続的に抽出し、 次いで抗生物質活性につき分析した。抽出操作及び分析操作は、夫々例１７及び ９に記載されたものと同じであった。ゲンタマイシン（例１０）及び硝酸銀（例 １７）の場合に関して、高度に水溶性のクロルヘキシジンジグルコネート含浸Ａ Ｑ管は、短時間にわたってのみ制限された活性を示した。例６Ａからの管に関す る結果を下記の表Ｖに示す。

表Ｖ 抽出時間 （日数）　０（乾燥）　ｌ　３　７　１３　２１領域サイズ、 ■、正味　１０．＋　１３．８　８．６　７．６　２．５　０ＣＤＧ管からつく られたＣＣＩを含むＡＱ管は、同期間にわたって５〜９■の範囲の領域サイズを 示した。この期間にわたって、その挙動は、直ぐ下に説明され、図２に示される 例６ＢのＣＣＩＡＱ管の長時間の性能に追随した。

例６Ｂ、６Ｅ、６Ｆ及び６Ｈからの管に関する結果を図２に示す。水膨潤性ポリ マー（例６Ｂ、６Ｅ及び６Ｈから）は、例６ＨのＩＩＰＵに関して約１ケ月、ま た例６ＥのＡＱ紙試料関して少なくとも数カ月にわたって良好な活性を示した。

例６Ｇの非膨潤性シリコーン管に沈殿されたクロルヘキシジンクロリドは、いか なる時にも活性を有しておらず、図２には現れない。例６Ｆの疎水性ポリウレタ ンは若干の活性を示したが、約１日の抽出後に活性が全て消失した。ＣＡｃ　ｂ ＜ＣＣＩ　（０，０６ｇ／１００ｍ１）よりも高い溶解度（１，９ｇ／１００ｍ １　）を有するが、それが非常に長い期間（２００日以上）にわたって高活性を 示したことを注目することは、非常に驚くべきことであった。

例２３　溶媒吸収された抗生物質による比較例この例は、例７Ａに説明された技 術が長く持続する抗生物質保護を有するＡＱ管の調製を可能にする方法を示す。

この管を抽出し、例１９ｃに記載されたのと同じ操作を使用して試験した。この 管は２００日以上にわたってＩＯμｇのゲンタマイシンに相当するバチルス・ス ブチリスに対する抗生物質活性を維持する（図５を参照のこと）。

工業上の利用可能性 本発明は、調節可能な可溶性形態で疎水性マトリックス中に薬品、特に薬剤を組 み込む方法を提供するものであり、それにより薬剤か選択的に長い期間にわたっ て送出し得る。これらの性質を有する物品は薬剤用に遅い時間放出として使用で き、カニユーレ、特に水膨潤性カニユーレを形成するのに特に有益である。

本発明がその特別な実施態様に関して記載されたが、更に改良し得ることが理解 され、そして本件出願は、一般に、本発明の原理に従い、かつ本発明が関係する 分野における既知又は通例の慣用技術内にあるような、また本明細書に先に示さ れた必須の特徴に適用されてもよいような、また本発明の範囲及び請求範囲の限 定内に入るような、本開示からの逸脱を含む本発明のあらゆる変化、使用又は適 用を包含することが意図されている。

ＦＩＧＵＲＥ　１ 長く作用する銀を含むＡＱ紙試料例１９抽出時間（日数） ＦＩＧＵＲＥ２ りＯルヘキシジン含浸管−例２２ 連続流抽出時間（日数） ＦＩＧＵＲＥ３ ドキシサイクリン化合物を含むＡＯ試料の活性−例２０連続流抽出時間（日数） ＦＩＧＬＪＲＥ４ ドキシサイクリン含浸ＡＯ管の活性−例２０周期的な抽出時間（０船 ＦＩＧｕＲＥ５ エタノール含浸ＡＱ管によるオキシテトラサイクリンの活性−例２３０　５Ｑ　 １００　１５０　２００　２５０連続流抽出時間（日旬

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. １．膨潤性の親水性マトリックス中に薬品を組み込む方法であって、該マトリッ クスを、該薬品又は該薬品の前駆体を溶解した溶液と接触させる工程、該溶液は 該マトリックスを体積で少なくとも１０％膨潤させるように選ばれる溶媒を含み 、かつ該マトリックス中に分散された所望のレベルの前駆体又は薬品を与えるよ うな充分な前駆体又は薬品を含む、次いで、該薬品を、それが選択可能な水溶液 溶解性を示す形態でマトリックスに析出させる工程、 を含有することを特徴とする方法。
2. ２．前記親水性マトリックスが前記溶液と接触した時に体積で少なくとも２０％ 膨潤する請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．前記親水性マトリックスが前記溶液と接触した時に体積で少なくとも５０％ 膨潤する請求の範囲第１項に記載の方法。
4. ４．前記溶媒が非水性液体を含み、かつ析出が該非水性液体を除去することを含 む請求の範囲第１項に記載の方法。
5. ５．前記マトリックスがカニューレの形態である請求の範囲第４項に記載の方法 。
6. ６．前記溶媒が水であり、前記溶液が前記薬品の前駆体を含み、かつ前記析出が 、該前駆体を前記マトリックス中でその場で該薬品に変換することを含む請求の 範囲第１項に記載の方法。
7. ７．水を除去する工程を更に含む請求の範囲第６項に記載の方法。
8. ８．前記マトリックスがカニューレの形態である請求の範囲第７項に記載の方法 。
9. ９．膨潤性の親水性マトリックスを含む予備成形された医療装置中に薬剤を組み 込む方法であって、 該マトリックスを、該薬剤又は該薬剤の前駆体を溶解した溶液と接触する工程、 該溶液は該マトリックスを体積で少なくとも１０％膨潤させるように選ばれる溶 媒を含み、かつ該マトリックス中に分散された所望のレベルの該前駆体又は薬品 を与えるような充分な前駆体又は薬品を含む、次いで、該薬剤を、それが該マト リックス付近の狭い領域でのみ治療有効性を有するが、その有効性が延長された 期間にわたって持続するような方法で、それが選択可能な水溶液溶解性を示す形 態で該マトリックスに析出させる工程、を含有することを特徴とする方法。
10. １０．前記親水性マトリックスが溶液と接触した時に体積で少なくとも２０％膨 潤する請求の範囲第９項に記載の方法。
11. １１．前記親水性マトリックスが溶液と接触した時に体積で少なくとも５０％膨 潤する請求の範囲第９項に記載の方法。
12. １２．前記溶媒が非水性液体を含み、かつ析出が該非水性液体を除去することを 含む請求の範囲第９項に記載の方法。
13. １３．前記装置がカニューレの形態である請求の範囲第９項に記載の方法。
14. １４．前記溶媒が水であり、該溶液が前記薬品の前駆体を含み、かつ前記析出が 、該前駆体を前記マトリックス中でその場で該薬品に変換することを含む請求の 範囲第９項に記載の方法。
15. １５．水を除去する工程を更に含む請求の範囲第１４項に記載の方法。
16. １６．前記装置がカニューレの形態である請求の範囲第１５項に記載の方法。
17. １７．前記有効性の領域が約５０ｍｍ以下であり、かつ前記延長された期間が少 なくとも５日である請求の範囲第１５項に記載の方法。
18. １８．前記延長された期間が少なくとも１０日である請求の範囲第１７項に記載 の方法。
19. １９．前記延長された期間が少なくとも３０日である請求の範囲第１７項に記載 の方法。
20. ２０．前記有効性の領域が約２５ｍｍ以下である請求の範囲第１７項に記載の方 法。
21. ２１．前記延長された期間が少なくとも１０日である請求の範囲第２０項に記載 の方法。
22. ２２．前記延長された期間が少なくとも３０日である請求の範囲第２０項に記載 の方法。
23. ２３．膨潤性の親水性マトリックスを含む予備成形された医療装置中に水に実質 的に不溶性である薬剤を組み込む方法であって、該マトリックスを、該薬剤を溶 解した溶液と接触させる工程、該溶液は非水性成分を含み、かつ該マトリックス を体積で少なくとも１０％膨潤させるように選ばれる溶媒を含み、更にその溶液 は該マトリックス中に分散された所望のレベルの薬剤を与えるような充分な薬剤 を含む、次いで、該非水性成分を除去し、それにより該薬剤を該マトリックスに 析出させる工程、 を含有することを特徴とする方法。
24. ２４．前記非水性成分がメタノール、エタノール、ホルムアミド、アセトン、テ トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレ ン、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホ ラン、メチルエチルケトン、γ−ブチロラクトン、ジエチルカーボネート、エチ レンカーボネート、等並びにこれらの互いの混合物及び／又はこれらと水の混合 物である請求の範囲第２３項に記載の方法。
25. ２５．前記装置がカニユーレの形態である請求の範囲第２３項に記載の方法。
26. ２６．長く持続する抗生物質有効性を有する膨潤性の親水性マトリックスを含む 予備成形された医療装置の製造方法であって、クロルヘキシジンアセテートを該 マトリックスに吸収させることを特徴とする方法。
27. ２７．前記装置がカニューレの形態である請求の範囲第２６項に記載の方法。
28. ２８．前記クロルヘキシジンアセテートをクロルヘキシジンハライドに変換する ことを更に含む請求の範囲第２６項に記載の方法。
29. ２９．前記装置がカニューレの形態である請求の範囲第２８項に記載の方法。
30. ３０．水に浸漬時に体積で少なくとも２０％膨潤し、かつ均一に分散された実質 的に水不溶性薬剤を有する膨潤性の親水性マトリックスを含む医療装置であって 、該薬剤が少なくとも５日にわたって治療有効性を示すように該薬剤が該マトリ ックス中に分散されていることを特徴とする装置。
31. ３１．前記装置が少なくとも１０日にわたって治療有効性を示す請求の範囲第３ ０項に記載の医療装置。
32. ３２．前記装置が少なくとも３０日にわたって治療有効性を示す請求の範囲第３ ０項に記載の医療装置。
33. ３３．前記装置がカニューレを含む請求の範囲第３０項に記載の医療装置。