JP2000505434A - 生体応答性、薬理学的活性重合体及びこれから製造された物品 - Google Patents

生体応答性、薬理学的活性重合体及びこれから製造された物品

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Abstract

(57)【要約】 本発明は薬理学的活性高分子化合物；該高分子化合物から形成された又は該高分子化合物で被覆された移植可能な医療装置のごとき基材；及び哺乳動物の所望の部位に生体内の活性化に応答して薬剤を提供するための上記高分子化合物又は基剤の使用法に関する。本発明の高分子化合物は、主鎖内で少なくとも２個の官能基により共有結合している薬理学的活性フラグメントを含有する主鎖を有しており、この主鎖は、好ましくは、ポリアミド、ポリウレタン及び/又はポリ尿素、及び場合により、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル及び/又はポリビニル結合を含有している。好ましい薬理学的化合物はフルオロキノリン、特に、シプロフロキサシンである。好ましい薬理学的活性高分子化合物は生体内で、増大した、長期間の抗炎症、抗菌、抗微生物及び/又は防かび活性を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 生体応答性、薬理学的活性重合体及びこれから製造された物品 発明の分野 本発明は薬理学的活性高分子化合物；該高分子化合物よりなる基材、あるいは 該化合物から形成された又は該高分子化合物で被覆された移植可能な(implantab le)医療装置(medical device)に関し、また、哺乳動物の所望の部位に薬理作用 物質(pharmocological agent)を提供するための、上記高分子化合物又は基材の 使用法に関する。 発明の背景 医療装置は２つの主要なグループに分類し得る：1)全体的に移植可能な、例え ば人口関節(artificial joint)、心臓弁(heart valve)等及び2)出口部位(exit s ite)に結合させる(associate)アクセス装置(access device)（以下においては“ AD”と称する）；ADは、更に、a)オリフィスを介して突出するもの、例えば、泌 尿カテーテル(urinary catheter)、気管内チューブ(endotracheal tube)等と、b )経皮的に横断して突出する(cross exit)もの、例えば、静脈(venous)アクセス 装置、腹膜(peritoneal)透析カテーテル等とに分類し得る。 出口部位に結合させる装置には、時間が経過するにつれて、細菌によりコロニ ーが形成される(colonize)が、このことにより装置の長時間の使用が著しく制限 される。これらの装置のコロニー形成(colonization)は２つの経路を介して生じ る；１．不適当な無菌化技術(aseptic technique)によって生じる管腔内(intral uminal)経路；２．出口部位及び皮下トンネル(subcutan-eous tunnel)でのコロ ニー形成によって生じる管腔外(extraluminal)経路；細菌はカテーテルと宿主組 織(host tissue)の間に形成される洞(sinus)に沿って運搬される。管腔内感染は 連結器具と無菌化操作技術の改善によって多くに用途において著しく減少してい る(1,2)。これに対して、細菌のコロニー形成とその後の感染から出口部位を保 護することには進歩が余り認められ ない(3)。 院内感染症(hospital-acquired infection)の全体の約40％は泌尿管系に関連 しており(4)、そして泌尿管系感染(UTI)は、特に、生命を脅かすグラム陰性敗血 症を導く最も一般的な要因である(5)。現在、泌尿カテーテルを内在させること について、最も一般的なコロニー形成経路は尿道周囲の間隙を経由したものであ る。会陰及び管周囲(permimeatal)帯域でコロニーを形成する細菌はカテーテル の管腔外表面に付着し、ついで、尿道周囲の間隙内をカテーテルに沿って上昇す る。密閉された殺菌尿排出装置を使用した場合においても、泌尿管カテーテルが 関連するUTIが、カテーテル挿入(catheteri-zation)について、一日当り、５％ 以上発生する危険性がある(6)。 経皮的アクセス装置(PAD)に関連する感染は院内細菌感染の第２の最大の原因 である。この範疇に入る装置としては、腹膜透析カテーテル、全非経口的栄養法 (total parenteral nutrition)のための中心静脈カテーテル系統及び化学療法用 静脈アクセスカテーテルが挙げられる。これらの装置は、全て、数週間から２年 又はそれ以上の長期間に亘って使用される。内因性生物［例えば、表皮ブドウ球 菌(Staphylococcus epidermidis)]は腹膜炎の過程で回収される最も一般的な細 菌である(7,8)。宿主に補綴装置(prosthetic device)を取付けることにより、感 染の危険性が４倍に増大する(9)。腹膜炎の場合、患者は処置のための入院が必 要であり、そして、感染が抗生物質療法に抵抗性であるか又は治療の中断後に急 速に再発する場合には、患者の約20％において透析用カテーテルを取除くために 手術が必要である(10)。 古典的には、PADカテーテルは均質な(smooth)ラテックス、シリコーンゴム又 はポリウレタンから製造されている。これらの材料は、これらの材料に皮膚上皮 細胞を物理的に又は化学的に永久に接着させることができない。PADカテーテル の移植後、表皮細胞が移行し始め、表皮細胞の各々は、それ自体が他の表皮細胞 で完全に包囲されるようにする。損傷を治癒させるための通常の環境下では皮膚 表面付近に生成する肉芽組織(granulation tissue)によりこれらの細胞が移行す るのに理想的な床が提供される。出口部位に皮膚と交差するPADカテーテルが存 在することにより表皮細胞と姉妹細胞との 接触が阻止される。その結果、表皮細胞が皮下組織に向って内部方向に移行しか つ皮膚の表面とチューブの間に湿潤した洞通路(sinus tract)が形成される。壊 死表皮細胞とケラチンが洞通路に並列し、微生物のコロニー形成のための理想的 な環境を形成する。出口部位の洞でコロニーを形成する生物はカテーテルの外部 表面に沿って拡大し、粘着性の(adherent)バイオフィルムを形成する(11)。カテ ーテルの脱着を防止するために、通常、ダルコンカフ(Darcon cuff)が使用され 、出口部位の洞に沿った細菌細胞の侵入に対する“生物学的障壁”として作用す る。細菌がコロニーを形成する前にダルコンカフと宿主組織との同化(integrati on)を行わせることに失敗した場合には、出口部位−トンネルでの感染が生じる 。Gristinaはこの状態を“表面へのレース“(“race to the surface”)と記載 している(12)。即ち、細菌が付着することができる前に宿主組織が移植装置と同 化した場合には、通常、感染は生じない。この同化プロセスは、装置の移植後、 数週間を必要とし得る。 現在の処置様式（局部及び全身）は、しばしば、高い割合の再感染を伴う。理 由は十分には理解されていないが、外来物体(foreign body)に伴われている細菌 は、全身的に(systemically)適用された抗菌物質に対して、そのプランクトン的 な(planktonic)[浮遊性の(free-floating)]対応する細菌より100倍又はそれ以上 、抵抗性であり得る。 慢性静脈アクセス(15)及び腹膜透析(16)カテーテルに関連する出口部位感染を 防止するために、銀被覆カテーテルが使用されている。しかしながら、長期間の 研究から、出口部位感染の数又は重症度に大きな減少は認められなかった。更に 、銀に対する細菌の抵抗性が時間と共に出現しかつこれには多重の(multiple)抗 生物質耐性が生じる危険性を伴っている(17)。 カテーテルの表面を非共有結合によって被覆するために種々の抗生物質も使用 されている。Trookskin等(18,19)によりカテーテルを移植する前にその表面を抗 生物質溶液に浸漬する方法が記載されている。Duran等(20)は光活性化ヒドロゲ ルをシリコーン材料の表面に共有結合させている。ついで、抗生物質のバンコマ イシンをヒドロゲルマトリックス内で固定した。上記研究の両者において、抗生 物質の大部分は実質的に数日間で放出され、数週間 という所望の効能は得られなかった。抗生物質であるシプロフロキサシン(cipro floxacin)を、医薬を非共有的相互反応により繊維に結合させる繊維パッド/加熱 技術を使用して、ダクロン(Dacron)（登録商標）繊維に含浸させている。燐酸緩 衝(phosphate buffer)洗浄溶液に24時間暴露した後には、医薬の80％以上が繊維 から放出された(21)。完全な宿主組織の同化を可能にするために細菌のコロニー 形成を数週間の長期間、防止した場合にだけ、出口部位感染を抑制し得る。 Duran(20)によって記載されている従来の拡散制御供給系(diffusion-controll d delivery system)の他に、標的への供給(target delivery)を改善しかつ供給 速度の制御パラメーターを変化させることにより医薬の効能を変化させることの できる、より複雑な(sophisticated)現場型医薬供給重合体(in situ drug deliv ery polymer)が種々存在している。これらの重合体としては、高分子リポソーム (22,23)、生物接着剤(bioadhesive)(24,25)、生物分解性重合体(bioerodible po lymer)(26,27)、化学的及び物理的刺激応答性重合体(28,29)及び重合体医薬(pol ymer drug)(30,31)が挙げられる。これらの材料の用途には癌の治療における抗 腫瘍医薬(30)、糖尿病用のインスリン(29)及び血管移植(vascular graft)のため の抗菌医薬（ゲンタマイシン）(32)が包含される。血管移植の研究において、Ka rch等(32)はゲンタマイシンをフィブリンシーラントに非共有結合的に結合させ ついでこれをダクロン表面に被覆した。この生物分解系は生物重合体であるフィ ブリンの分解特性を利用してゲンタマイシンを放出させている。分解プロセスは アミド結合の加水分解と拡散医薬の物理的放出を促進するためのフィブリン網状 構造の分解に基づいている。ブタのモデル(porcine model)への移植の後、ゲン タマイシンの放出は最初の数日間は増大したが、その直後、著しく減少した。更 に、フィブリン−ゲンタマイシンマトリックスを含有する試料の50％以上が取出 し(retrival)の際に感染することが認められた。今日まで、重合体ベースの抗菌 剤供給系では生体外及び生体内での効能を、長時間示すことに成功していない。 多くの無茎の(sessile)及び着性の(sedentary)植物及び動物は硬い、非脱 離性の(non-desquamanating)表面を有しており、従って、工学表面(engine-erin g surface)と同様の生物汚染作用(biofouling pressure)を受ける。これらの非 汚染表面のあるものに関連する“天然”(“natural”)汚染防止性は、生物汚染 活性によって影響を受ける米国海軍及び他の機関が後援している種々の研究計画 の主題であった。ヤギ目サンゴ(Gorgonian coral)(33,34)、アマモ(eel grass)( 35)及び海綿(marine sponge)(36)からの抽出物が船舶用塗料における、いわゆる 、天然汚染防止剤として使用されている。 これらの化合物の一つ又はそれ以上は汚染防止剤として使用することができ、 恐らく、生体材料添加剤(biomaterial additive)としての用途を有し得るが、天 然化合物は、この用途に関して、３つの重大な不利益を有する；即ち、1)これら の化合物は、しばしば、極めて限られた量でしか得ることができない；2)これら の化合物は、しばしば、新規に合成することが困難でありかつ多数のキラルセン ター有する；及び3)その適用範囲は、しばしば、種の選択性(speciesselectivit y)及び環境条件の両者の点で限定される。これらと同一の考慮が生体材料表面に 適用される抗菌塗料の開発に対しても適用されるべきである。“天然製品”抗菌 剤という概念は美的な魅力(aestheticappeal)を保持し得るが、これらの化合物 が新規に合成されたものよりより安全であるか又はより効果的であるという証拠 は存在しない。 銀−サルファダイアジン及びクロルヘキシジン被覆ポリウレタン血管用アクセ スカテーテルについての短期間の研究により、ラットモデルにおいて出口部位感 染の度合いが減少することが認められた(37)。表皮ブドウ球菌細胞を注射したFe wer IVはヒツジにおいて非処理ダクロン血管移植片ではなしに、リファンプシン 処理ダクロン血管移植片に付着した(38)。これらの生体内動物試験の結果は期待 できるものであったが、これらの試験は、すべて、生体材料の導入後、比較的、 短時間しか行われなかった。生体材料の関連する感染は細菌コロニー成を長期間 （数週間）抑制し、完全な宿主組織の同化が可能な場合にのみ抑制し得る。 ビスビグアニドのクロルヘキシジンは口腔内環境において表面付着細菌に対し て良好な効果を示す。クロルヘキシジンはグラム陽性及び陰性菌並びにカンジダ 種(Candida spp)を包含する種々のカビ(fungi)に対する広い活性スペク トルを有する。クロルヘキシジンは、その制菌性(bacteriostatic)及び殺菌性(b actericidal)の他に、粘膜組織、歯の表面及び歯科移植材料に非常に強力に結合 する傾向を有する(39)。歯科移植材料表面上のクロルヘキシジン被膜はS. ムタン ス (S.Mutans)、ポルフィロモナス ギンギバリス(Porphyromonas gingivalis)及 び他の歯の病原菌に対して、優れた短時間生体内活性を示す(37)。更に、移植材 料との局部的組織同化はこの化合物の存在によって好ましくない影響を受けるこ とがない(40)。 ナリジクス酸及びその構造的同族体のキノロンをペンダント部分として含有す る高分子物質(macromolecule)は公知である(56,57)。 泌尿カテーテルのコロニー形成の速度を大きく減少させる処理方法により、泌 尿管系感染とその続発症の発生の度合が減少するであろう。ADの場合、感染は、 前記したごとく、コロニー形成を長期間（数週間）抑制し、完全な宿主組織同化 が可能な場合にのみ、抑制し得る。 しかしながら、出口部位細菌感染を長期間に亘って予防し、抑制することにつ いての大きな要望が依然として存在している。 文献のリスト 本明細書においては下記の文献が引用されており、その各々は本明細書中に参 照のため説明として包含されている。 １．Burkart J.M．1988．ASAIO-Trans．34:433-436. ２．Churchill D.N.,Taylor D.W.,Vas S.I.&Oreopoulos D.G．1989．Perit. Dial Int．9:159. ３．Piraino G.,Bernardini J．&Sorkin M．1987．Am.J.Kidney Dis.10: 281-286. ４．Kunin C.M.1987in Ditection,prevention and management of urinary tract infections．Lea&Febiger,Philadelphia，pp.245-297. ５．Waren J.W.,Platt R，Thomas R.J.,Ronser B．&Kass E.H．1978. N.Eng.J.Med.299:570-573. ６．Khoury A.E.,Lam K.,EllisB&Costerton J.W.,1992．ASAIOJ.38: 174-178. ７．S.C.H.Division 1989．Canadian Peritonitis Registry．Statistics Canada，Ottawa. ８．Williams P.S.,Hendy M.S．&Ackrill P.1987．Perit.Dial.Bull. 7:183-186. ９．Christensen G.D.,Baddour L.M.,Hasty D.L.,Lowrance G.H．&Simpson W.A．1989．In:Bisno A.L．&F.A.Waldvogel.ed．Infections associa- ted with indwelling medial devices．American Society for Microbiolgy，Washington,D.C．PP59-70 10．Holmes C.J．&Evans R.1986．Perit.Dialy.Bull.6:168-177. 11．Read R.R.,Eberwein P.,Dasgupta M.K.,Grant S.K.,Nickel J.C．& Costerton J.W.,1989.Kid Internat.35:614-621. 12．Gristina A.,1987，Science，237:1588-1597. 13．Hoyle B.D．et.al，1990．J.Antimicrob.chemother.26:1-5. 14．KhouryA.E．et.al，1993．Proceedings of 18thInternational Congress of Chemotherapy,Stockholm. 15．Gloeger J.S．et.al.，1993．Ann.Surg.218:206-210. 16．Mittelman M.W.，et.al，1994．Ann.Conf.Peritoneal Dialysis,Oralnd FI. 17．Silver S．et.al，1988.Ann.Rev.Microbiol.42:717-743. 18．Trooskin S.Z.,Donetz A.P.,Baxter J,Harvey R.A．&Greco R.S.1987. Nephron.42:263-267. 19．Trooskin S.Z.,Donetz A.P.,Harvey R.A．＆Greco R.S.1985．Surgery, 97:547-551. 20．Duran L.W.,Marcy J.A．&Josephson M.W..1992．Surfaces in Biomaterials，Minneaplis,37-41. 21．Phanluf,M.D．1993．J.Biomed.Mater.Res.,27,233-237. 22．Stefely J.S.,Markowitz M.A．&Regen S.L．1988．J.Am.Chem.Soc. 110:7463. 23．Szoka F.C．&Papahadjopoulos D．1981．In:Knight C.G.,ed.. Elsevier，Amsterdam,pp.51. 24．Hui H.W．&Robinson J.R．1985．Int.Engl.Ed.August:196. 25．Longer M.A.,Ch'ng H.S．&Robinson J.R．1985，J.Pharm.Soc.74:406. 26．Heller J．1988，J.Controlled Release,8:111. 27．Mathiowitz E.,Ron E.,.MathiowitzG&LangerR．1989．Polymer Prepr．30:460. 28．Hsieh D.S．&Langer R．1983.In:Roseman T.J．&Mansdorf S.Z．ed. Marcel Dekker，New York. 29．Makino K.E.,Okano Mark T&Kim S.W．1990．J.Controlled Release, 12:235. 30．Ouchi T.,Kobayashi H&Banda T．1990．Brit.Polym.J．23:221. 31．Takemoto K．&Inaki Y．1988．Acta.Polym．39:33. 32．Karch M.,Forgion L．&Haverich A．1993Clin.Mat．13:149-154. 33．Keifer P.A,Phinehart K.L．&Hooper,I.R．1986.J.Org.Chem. 5:4450-4454. 34．Vrolijk,N.H.,Targett N.M.,Baier R.E．&Meyer A.E．1990. Biofouling．2:39-54. 35．Harrison,P.G．&Chan A.T．1980．Mar.Biol．61:21-26 36．Sears M.A.,Gearhart D.J．&Tittschof D．1990．J.Chem.Ecol. 16:791-799. 37．Bach A.,Bohrer H,Motsch J，Martin E.,Geiss H.K．&Sonntag H.G. 1994．J.Antimicrob.Chemother．33:969-978. 38．D'Addato M.,Curti T.,Freyrie A.,Agus G.B.，Bertini D．1994. Cadiovasc.Surg．2:254-258. 39．Sodhi R.N.S.,Grad H.A．&Smith D.C．1992．J.Dent.Res．71:1493- 1497. 40．Burchard W.B.,Cobb C.M.,Drisko C.L．&Killoy W.J．1991 6:418-426. 41．Remes A．&Williams D.F．1992．Biomater．13:731. 42．Labow R.S．et.al．1994．J.Biomater Sci.Polym．Edn.,6,169-179. 43．Santerre J.P．et.al．1993．J.Biomed.Mater.Res．27,97-109. 44．Labow R.S.,Erfle D.J.,Santerre J.P．1996．Biomaterials，17, 2381-2388. 45．Santerre J.P．et.al．1994．J.Biomed.Mater.Res．28,1187-1199. 46．Santerre J.P.,Labow R.S．1997．J.Biomed.Mater.Res.33,inpress). 47．Wang F.G.B.,Santerre J.P.,Labow R.S．1997．J.Biomed.Mater.Res. 33,in press. 48．Khoury A.E.,Nicholov R.,Soltes S.,Bruce A.W.，Reid G．& DiCosmo F．1992．Int.Biodeterior.Biodegrad．30:187-199. 49．Mittelman M.W.，et.al，1992．Biofouling6:39-51. 50．Mittelman M.W.,Nivens D.E.,LowC&White d.c．1990．Microb.Ecol. 19:269-278. 51．Rodriguez G.G.,Phippps D.,Ishiguro K．&Ridgway H.F．1992. Appl.Environ.Microbiol．58:1801-1808. 52．Vestal J.R．&White D.C．1989．Bioscience．39:535-541. 53．Olsen M.W.,Nickel J.C.，Khoury A.E.，Morck D.W.,Cleeland R．& Costerton J.W.，1989，J.Infect.Dis．159:1965-1072. 54．Fung H.C.,Khoury A.E.，Oreopoulis D.,VasS．&Mittelman M.W. 1996．Peritoneal Dial.Int．16:380-388. 55．Fung H.C.,Mittelman M.W.,Thorner P.S&Khoury A.E．1996．Urology (submitted) 56．Ghosh M．Progress in Biomedical Polymers，ed．Gegekin C.G．& Duran R.L.,Plenum Press，New York，1990，pp.335-345. 57．Ghosh M．Polymeric Materials，Science&Engineering（1988a9, 59,pp.790-793. 発明の要約 本発明の目的はアクセス装置の存在による感染、特に、粘膜経由装置 (transmucosal device)及び経皮アクセス装置(percutaneous accessdevice)にお ける出口部位感染の発生を減少させるための高分子化合物を提供することである 。本発明の別の目的は前記の薬理学的活性高分子化合物を被覆した又は全部又は 一部が前記の薬理学的活性高分子化合物から形成されているアクセス装置を提供 することである。 本発明の更に別の目的はアクセス装置の存在による感染、特に、経皮アクセス 装置に関連する出口部位感染の発生を減少させる方法を提供することである。 従って、本発明の最も広い要旨において、本発明は薬理学的活性フラグメント を含有する主鎖を有する生体応答性(bioresponsive)で且つ薬理学的活性である 高分子物質であって、上記薬理学的活性フラグメントが上記主鎖の内部で少なく とも２個の官能基により主鎖に共有結合されている生体応答性及び薬理学的活性 の高分子物質を提供する。“薬理学的活性フラグメント”という用語は、上記の 生体応答性の高分子物質に対して生起する、酵素的又は非酵素的加水分解又は酸 化のごとき、生体内での生化学作用により、薬理学的活性化合物を生じ得るとこ ろの化学的ラジカル、基又は原子集団 (entity)等を意味する。高分子物質の内部では該フラグメントそれ自体は薬理学 的に活性でなくてもよい。 薬理学的活性フラグメントは高分子物質の内部で共有結合的に、２価の結合で 主鎖に結合していることが好ましく、かかる高分子化合物においては、前記フラ グメントは側鎖のように突出しているぺンダントフラグメント(pendant fragmen t)とはみなされるもものではない。しかしながら、該フラグメントが重合体主鎖 に対して又は個々のラジカル、基又は原子集団等に対して別途に追加的に共有結 合しているか又はその他の様式で結合をしている場合もあり、これも本発明の範 囲に包含される。従って、前記フラグメント（ドラッグ）はヒドロキシル、アミ ン、カルボン酸又はスルホン酸から選ばれた少なくとも２個又はそれ以上の反応 性基を有するものである。高分子物質を線状重合体として形成させることを希望 するときは、薬理学的活性フラグメントは２価の結合手だけによって高分子物質 の主鎖の内部で主鎖に共有 結合される。 高分子重合体の主鎖は１個又はそれ以上のポリ尿素、ポリウレタン、ポリスル ホンアミド又はポリアミド結合を含有するものであり、場合により、１個又はそ れ以上のポリビニル、ポリエステル、ポリカーボネート又はポリエーテル結合を 有してもよい。 本発明は、前記で定義したごとき生体応答性である薬理学的活性化合物につい て、詳しくは、ジイソシアネートと反応してアミド、尿素及び（又は）ウレタン 結合を形成することのできる少なくとも２個の官能基を有する薬理学的活性成分 を生体内で生じるように生体応答性であるところのフルオロキノロン系の抗生物 質のごとき薬理学的活性化合物について、特に有用である。 発生させられる生体内、薬理学的活性は、例えば、抗炎症性、抗細菌性(antib acterial)、抗微生物性(anti-microbial)、抗かび性(anti-fungal)であり得るが 、本発明はかかる生物学的活性に限定されるものではない。 本発明は米国特許第4,670,444号明細書（Groke等、1987年６月２日発行）に記 載される抗菌剤7-アミノ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリンと ナフチリジン-3-カルボン酸から薬理学的活性フラグメントを形成させる場合に 特に有用である。これらの種類の化合物の中で最も好ましい抗菌性化合物は、シ プロフロキサシン(ciprofloxacin)の一般名を有する1-シクロプロピル-6-フルオ ロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-ピペラジン-キノリン-3-カルボン酸である。 本発明の実施に使用される高分子物質は線状であるか又は一連の架橋重合体鎖 を含有し得る。重合体鎖のポリスチレン当量分子量(polystyrene equivalent mo lecular weight)は2,000〜200,000、好ましくは、10,000〜100,000である。 本発明は標的組織に所望の長期間に亘って除放性(sustained)のある有効な量 の抗生物質を供給する、哺乳動物用宿主応答性(host-responsive)生分解性重合 体を提供する。例えば、本発明の重合体は、一つの態様において、宿主組織等の 生物学的環境においては、宿主の炎症応答(inflammatory response)の下でかつ これに比例して、放出された加水分解酵素及び酸化性 物質種の影響を受ける。その結果、共有結合的結合の切断により活性成分が放出 される。従って、本発明の高分子物質は、前記したごとく、哺乳動物自身の損傷 治癒回復プロセスを利用し、このプロセスによって分解される。 別の観点において、本発明は前記したごとき生体応答性、薬理学的活性高分子 物質で被覆されているか、又は、全部又は一部が上記高分子物質からなる基材(s ubstrate)を提供する。 基材は、臨界的な組織同化期間中に抗菌剤の持続的供給を行う高分子物質で被 覆された又は該高分子物質から形成されたカテーテルのごときアクセス装置であ り得る。基材はプラスチックス材料、ガラス又は薬理学的活性高分子物質にっい ての他の適当な担体から形成し得る。好ましくは、基材はいわゆる抗菌性複合材 料(ACM)を提供するために、好ましくはその表面に薬理学的活性高分子物質を被 覆したシリコーン又はポリウレタン材料である。 本発明によるかかる基材の例は心臓補助装置(assist device)；心臓置換装置( replacement device)；心臓中隔パッチ(septal patche)；血管移植片；大動脈内 バルーン(intraaortic baloon)；経皮的心臓補助装置；体外回路(extrcorporeal cicuit)；A-V痔管(A-V fistula)；透析部品；部分切除部品(aphoresis compone nt)；膜酸化部品(membrane oxigenation component)；心臓バイパス部品；心臓 周囲用サック(pericardial sac)；コンタクトレンズ；蝸牛型耳移植体(cochleal ear implant)；人造皮膚；縫合材(suture)；縫合リング(sewing ring)；カニュ ーレ；分離材(separating agent)；避妊装置；シリンジ；O-リング；ブラッダー (bladder)；陰茎移植物(penileimplant)；医薬供給部品；排液チューブ(drainag e tube)；ペースメーカーリード(pacemaker lead);移植ワイアー用被膜；眼鏡用 被膜；泌尿管カテーテル；腹膜透析カテーテル；CSFシャント(shunt)；整形外科 用移植片；静脈及び動脈アクセスカテーテル；歯科用移植片；血液捕集バッグ； 血管用ステント(vascular stent)；血管形成術用装置；喉頭移植片(laryngeal v oice-box implant)及び損傷用包帯(wound dressing)である。 更に、宿主組織中の外来物(forign object)として、これらの高分子物質は炎 症応答を開始させる。好中球及び単球誘導マクロファージのごとき食細 胞的白血球細胞(phagocytic white blood cell)及び繊維芽細胞のごとき再造形( remodeling)細胞は生物医薬的(biomedical)移植片の表面に向けて移動しかつこ れに強固に付着する能力を有する(41)。損傷部位に到達すると、活性化された好 中球とマクロファージは移植片を巻込むことを試み、その表面に強固に付着する 。この応答は非特異的及び特異的保護機構に広く分類することができる。非特異 的反応の一つは、食細胞による酵素と高エネルギー酸素ラジカルの合成と分泌で ある。これらのプロセス中に放出される酵素の群にはエステラーゼ、プロテイナ ーゼ、ホスホリパーゼ及びヒドロラーゼが包含される。 Santerreとその同僚によるポリウレタン生分解の機構についての最近の研究に より、好中球及び単球誘導マクロファージによって放出されるかつポリウレタン の加水分解的分解を活性化し得るエステラーゼとプロテイナーゼが同定された(4 2,43,44)。特に、酵素と重合体との動的反応(kinetic reaction)は、コレステロ ールエステラーゼ酵素の活性セリン部位42によりそして重合体の尿素及びウレタ ン部位を含めて、エステル又はアミド型結合において進行し得ることが示された (45-47)。酵素分解プロセスは重合体鎖の化学的性質、内部物質構造及び基材の 表面積により制限される(45,46)。これらの特性を変化させることにより、高分 子物質の分解速度を変化させ得る。 図面の簡単な説明 本発明をより良好に理解するために、好ましい態様を以下に例示する； 第１図はヒト組織内に配置された本発明によるカテーテルの略図を示す。 第２図は本発明による生体応答性、薬理学的活性重合体の被膜を有する標準的 腹膜透析用カテーテルの略図を示す。 第３図は生体応答性、薬理学的活性重合体から製造された腹膜透析用カテーテ ルの略図を示す。 第４図は生体応答性、薬理学的活性重合体を用いてマンドレル上で紡糸された (spun)血管移植片の略図を示す。 第５図は本発明による繊維の略図を示す。 第６図は本発明によるテープの略図を示す。 第７図は本発明によるフィルター膜(filter membrane)の略図を示す。 第８図は本発明によるチューブ状挿入物(tube insert)の略図を示す。 第９−17図及び第19−24図はゲル透過クロマトグラム(GPC)、高性能液体クロ マトグラム(HPLC)又はUVスペクトルチャートを示す。 第18図は種々の系についての、インキュベーション期間前と後のシプロフロキ サシンの放出を示す図表である。 好ましい態様の詳細な説明 第１図には、皮膚16を経て脂肪/筋肉12と腹膜14中に埋封された腹膜透析用カ テーテルが10として一般的に示されている。カテーテルはシプロフロキサシンを 組込んだ生体応答性、薬理学的活性重合体の表面被覆を有する。 第２図及び第３図には、それぞれ、生体応答性、薬理学的活性重合体の被覆を 有する標準腹膜透析用カテーテルと、生体応答性、薬理学的活性重合体から製造 された腹膜透析用カテーテルが示されている。 第４図には、生体応答性、薬理学的活性重合体を用いてマンドレル上で紡糸し た血管移植片40が示されている。 第５図には、口腔の歯周嚢(periodontal pocket)のごとき特に細菌の成長し易 い人体の帯域中への挿入物(insert)として、又は、縫合糸(suture)として使用す るための、生体応答性、薬理学的活性重合体から形成された糸、繊維又はデンタ ルフロス52を保持しているリール又はボビン50が示されている。 第６図には、運動足（みずむし）に対する殺かび剤を放出するための、特に細 菌の成長し易い人体の帯域、即ち、足指の間への挿入物(insert)として使用する ための、生体応答性、薬理学的活性重合体から形成されたテープ62を保持してい るリール又はデイスペンサー60が示されている。かかるテープの他の用途の例は 、細菌がしばしばスクリュー孔に沿って移植片中に移行する、歯科用移植片のご ときスクリュー装置のシールとしての用途である。このテープはスクリューとス クリュー孔との間でのシールを提供するが、同時に抗菌活性も提供する。 第７図には、分析溶液又は体液、製造中の種々の血液製品、例えば静脈液 等の殺菌に使用するための、生体応答性、薬理学的活性重合体から形成されたフ ィルター又は他の膜70が示されている。かかる膜の他の用途の例は、空気と流体 がパッチの膜を通過するが、開放されている傷から細菌を除去するために抗菌剤 による継続的な処置も必要とする傷治癒用パッチとしての用途である。 第８図には、特に細菌が成長し易い人体帯域に挿入する挿入物80、即ち耳道(e ar canal)から液体を排出させるための耳管80の形に成形された生体応答性、薬 理学的活性重合体が示されている。実験方法 本発明の実施に使用されるジイソシアネートの例は1,6-ジイソシアナトヘキサ ン及び1,12-ジイソシアナトドデカンであり、これらを抗菌剤のシプロフロキサ シンと反応させて、オリゴマー状分子を形成させるか又は形成させることなしに 、本発明の高分子物質を形成させることができる。これらの薬理学的化合物はア クセス装置関連細菌に対して長期間の有効な活性を示す。鎖長の異なるこれらの ２種のジイソシアネートにより、物質の構造を変化させて、生分解速度を調節す ることができる。かくして、ジイソシアネートとの反応により、生分解性(biode gradable)又は生腐食性(bioerodable)重合体に選択された抗菌性医薬が単量体単 位として組込まれる。分子鎖及び物質形態は、哺乳動物の組織において炎症応答 が生じたとき、その後に、装置の移植(device implanation)又は他の炎症誘発物 （例えば細菌又はかびの感染）により生じる炎症応答の調節(upregulation)によ り、高分子物質が生物学的にかつ特異的に酵素の作用により分解して重合体鎖か ら抗菌性医薬を放出するようなものである。抗菌剤の放出は、組織の治癒に関連 して宿主での応答が減少する結果として、放出される加水分解性酵素の水準が著 しく低下するまで、効果的な速度で進行する。生体応答性、薬理学的活性重合体 の合成と実施を図解的に説明すれば下記の通りである： 抗菌性重合体は、収率及び所望の重合体分子量に基づいてどの溶剤が最も適当 であるかということに応じて、例えば、予備乾燥したトルエン、テトラヒドロフ ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は他のかかる溶剤中で合 成し得る。1,6-ジイソシアナトヘキサンとシプロフロキサシンとから製造された 典型的な生体応答性、薬理学的活性重合体は下記のごとく示される： 重合体成分の化学量論量は所望の構造、医薬活性及びADチューブ表面への適用 方法に応じて変動する。抗菌性重合体を塗料として又は溶剤接着によりポリウレ タン表面に適用する場合には、化学量論量は末端が抗菌性医薬単量体になるよう なもの、即ち、遊離ジイソシアネート基が存在しないようものである。残留遊離 ジイソシアネート基の不活性化(quenching)は痕跡のメタ ノールを使用して行い得る。 抗菌性重合体をADチューブに強固に結合させるために、ADチューブ材料（ポリ ウレタン又はシリコーン）をガスプラズマ又は他の表面活性化法を使用してカル ボン酸、アミン又はヒドロキシ基により予備活性化することが必要な場合には、 化学量論量は末端基がジイソシアネートになるようなものである。ついで、この ジイソシアネート末端プレポリマー溶液は、イソシアネート基と活性なカルボン 酸、アミン又はヒドロキシ基との反応により、表面活性化チューブ材料と共有結 合を形成し得る。 AD表面を形成させるために使用されたポリウレタン、好ましくは市販製品が抗 菌性重合体と相溶性の溶剤に溶解する場合には、溶剤流延/結合法により、ポリ ウレタン表面に直接施し得る。 模様付き(textured)又は発泡表面はポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレ ングリコール(PEG)又は他の発泡剤を含有する抗菌性重合体の溶液をチューブ材 料上に流延することにより形成させ得る。ついで、PVP又はPEGを水抽出により浸 出させついで洗浄する。フォーム表面はサンプル処理の変化の影響と抗菌性医薬 の放出についてのサンプル形態の評価を可能にする。 重合体の物理化学的特性決定 表面結合の前に、抗菌性重合体の分子量分 析をゲル透過クロマトグラフィーを使用して行う。重合体の差動送査熱量分析及 び動的機械分析も行い得る。これらの後者の技術により重合体結晶構造の物理的 特性についての情報が提供される。重合体のフーリエ変換赤外線スペクトル分析 (FTIR)を行うことにより、生体応答性、薬理学的活性重合体についての構造的情 報を提供し得る。調製した生体応答性、薬理学的活性重合体の送査電子顕微鏡分 析により、調製した重合体物質の表面微細構造(surface topography)を決定し得 る。ASTM標準試験法を使用して、生体応答性、薬理学的活性重合体チューブの引 張り強さを評価し得る。この試験により、元の(original)チューブの機械的特性 は、元の非変性チューブと同様であることが確認できる。 化学的表面の特性決定 生体応答性、薬理学的活性重合体の反応プロトコ ールと調製における全ての段階での変性(modification)の形式及び程度 を評価するためには、X-線光電子分光分析法(XPS)及び二次イオン質量分析法(SI MS)のごとき最近の表面分析法を使用して表面特性を決定することが必要である 。XPSにより、存在する化学種（成分）の種類と量についての詳細な情報が与え られ、一方、静的SIMSは詳細な質量情報を提供し、かつ、通常、フラグメンテー ションパターン(frqgmentation pattern)の相違から関連する種の間で区別し得 る。表面変性の程度についての他の情報は角度−解像(angle-resolved)XPSの使 用によって得ることができ、これにより、破壊を必要としない方法(non-destruv tive manner)で変性の深さを測定できる。 抗菌剤の放出及び生分解速度の生体内での評価 これらの研究は種々の抗 菌性重合体組成物について分解速度を評価するために行い得る。これらの研究に おいては、重合体を酵素と共にインキュベートし、溶液を回収して分解生成物を 分離する(47)。pH7のリン酸塩緩衝溶液中の単球マクロファージに関連する加水 分解酵素、特に、コレステロールエステラーゼ及び好中球（エステラーゼ）を３ 週間に亘る生体内試験に使用し得る。両方のタイプの細胞は細胞の損傷に対する 慢性及び急性炎症に応答するものの代表である。分解生成物は高性能液体クロマ トグラフィー(HPLC)を質量スペクトル分析と組合せて使用することにより特性を 決定し得る。 生体応答性、薬理学的活性重合体表面の分解は尿、寒冷沈降物(cryoprec-ipit ate)及び補体−不活性化血清(complement inactivated serum)の懸濁物を使用し て、静的及び動的流動条件下、時間を変化させて評価し得る。経時的(time-cour se)な蛍光光度法及び/又はHPLCによる測定を、凝集相溶液（bulk-phase solutio n）中で抗生物質と重合体分解生成物について行う。これらの実験は３〜６週間 の、現場(in situ)PAD環境の条件に疑似している。 コロニー形成効率(colonization efficiency) 前記した生体応答性、薬 理学的活性重合体及び生体応答性、薬理学的活性重合体組成物及び本来の(nativ e)ポリウレタン及びシリコーン基材の生体外での評価は、臨床的に関係する細菌 株、例えば、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、緑膿菌(Pseudomon as aeruginosa )及び大腸菌(Eschericha coli)で攻撃して行う。尿及び補体−不 活性化血清を包含する種々の懸濁液中の層流付着細胞 (Iaminar-flowa dhesion cell)(49)中でコロニーを形成させそして前記酵素の存 在下及び不存在下、種々の時間、攻撃する。動的及び静的流動条件を攻撃試験に おいて使用する。コロニー形成は光学顕微鏡に接近した(interfaced)像分析装置 を介して実時間に基づいて(real-time basis)行う。流動系から取出した直後に 、試験材料を穏やかな洗浄操作にかけて、付着していない及び強固に付着してい ない生物を除去する。氷冷リン酸塩緩衝液中での音波粉砕(sonification proced ure)により細菌を生体応答性、薬理学的活性重合体表面から抽出する(50)。 細菌を標準プレート計数(plate count)並びに直接計数法(51)により数えた。 細胞を5-シアノ-2,3-ジトリルテトラゾリウムクロライド(CTC)の溶液中で37℃で １時間インキュベートする。呼吸している細胞はCTCをエピ蛍光(epifluorecent) 顕微鏡下で可視の蛍光ホルマジン塩に還元する。ついで、懸濁液を、生存及び非 生存細菌を染色しかつエピ蛍光顕微鏡で見ることのできる4',6-ジアミジノ-2-フ ェニルインドール(DAPI)の溶液中で対比染色する。この方法は抗菌剤の存在下で 生存及び非生存/非培養性細菌を検出するのによく適している。 細菌の代謝活性に対する影響 生体応答性、薬理学的活性重合体抗生物質 のバイオフィルムの代謝活性に対する影響を生体内環境の条件に疑似するように 設定された条件下で測定する。この研究は生体応答性、薬理学的活性重合体上で コロニーを形成する細胞が活性であり、従って、潜在的に感染の病巣(nidus)と して作用するか否かを決定する。前記した層流付着細胞を、生体応答性、薬理学 的活性重合体上で前記した臨床に関係する細菌のコロニーを形成させるのに使用 する。希釈率を決定するために初期成長曲線を検討した後、細胞を連続培養液(c ontinuous culture)中に保持しついで約12時間の初期コロニー形成工程の間、連 続的に投与した(dose)。細菌は適当な14C放射線標識基質、例えば、グルコース を使用して、その場での流動方式(flow regime)下でパルス−標識した(pulse-la belled)。初期コロニー形成期間の後、出現したバイオフィルム上で消費(uptake )試験を、12時間の間隔で48時間まで行う。ついで、ラベルを無傷の(intact)バ イオフィルム上に60 分間再循環させる。基質を直ちに抽出のために取出し、活性測定を以下の述べる ごとく行う。実験は前記酵素の存在下及び不存在下で行う。初期コロニー形成期 間の後、凝集相(bulk-phase)細菌も取出し、前記したごときパルス−標識操作と 定量的試験にかける。 パルス−標識操作の直後に、懸濁液を脂質抽出溶液中に導入し、分別しついで 脂質部分を液体シンチレーションカウンテイングによりDPMについて分析する。 時間当り、細胞当りの炭素同化に関しての消費を生体応答性、薬理学的活性重合 体上でコロニーを形成する細胞について決定する。バイオフィルムと凝集相細菌 を生存菌−計数(viabel-count)及び直接−計数(direct-count)エピ蛍光試験法(e pifluorescent assay)を使用して計測する。 細胞膜脂質の分析をバイオフィルム抽出物と凝集相懸濁物について行う。リン 脂質脂肪酸分析を行って膜脂質バイオマーカー(biomarker)(52)の差を測定する ；例えば、飽和：モノ飽和脂肪酸の比により膜の“流動性”(“fluidity”)の指 標が提供され、従って、この比は細胞膜を通過する抗菌剤の拡散において重要で あり得る。 SEM 分析 コロニー形成実験の後、生体応答性、薬理学的活性重合体物質 を2.5％グルタルアルデヒド中に固定し、PBS中で洗浄し、一連のエタノール中で 脱水し、風乾しついで金−溶射被覆を行う(gold sputter-coated)。ついで、作 成した試料片をSEM下で直接、試験する。コロニー形成及び非コロニー形成試料 片の両者を試験し、代表的な帯域の写真を撮影する。 生体外毒物学的試験 予備的な、段階的(tiered)毒物学的試験を分解重合 体生成物、即ち、オリゴマー状生成物、ジアミン又は医薬について行う。重合体 及び潜在的(potential)分解生成物の存在下で培養したヒト繊維芽細胞と上皮細 胞の細胞応答を、日常的な色素排除試験法(dye exclusion method)によって倍加 時間(doubling time)を測定しかつ全細胞数と細胞死(cell death)を決定するこ とにより評価する。細胞を供試基材上又は分解生成物を含有する変更媒体(alter ed medium)（基材を含有していない）中に接種し、標準媒体を含有する空の（対 照の）培養媒体(culture well)と比較する。更に、細胞中の分解生成物の存在を 細胞溶解質(lysate)のシンチレーシ ョン計数により評価する。 生体内動物試験 一部又は全部が本発明による抗菌性複合材料又は重合体 (ACM)から形成されている、本発明による基材、装置又は物品について以下にの べるごとき２種の生体内試験を行う。 １．抗菌効力評価 この試験においてはカテーテルを挿入したウサギに管周囲 への接種(perimeatal inoculation)を行う。UTIを抑制するACMの生体内効力の研 究は従来文献記載されているウサギUTIモデル(53,54)において評価する。ニュー ジーランドウサギの雄(3.5-4kg)を使用する。初期沈静(initial sedation)はケ タミン/キシラジン混合物(29.2mg/mlのケアミン、8.3mg/mlのキシラジンの筋肉 注射(0.7ml/kg)によって行う。ついで、一般的吸入用麻酔薬のハロタンを投与す る。塩水点滴(saline drip)は外部頸静脈の静脈切開により行う。動物に１時間 当たり、60ml注入して適当な尿流を生じさせる。カテーテルを挿入する前に、陰 茎と尿道周囲帯域をポビドンヨード溶液で清浄化する。開脚するとにより外部性 器を露出させついでポビドンヨード溶液を塗布する。同一の10Fシラステイック( silastic)カテーテル（抗菌性重合体被覆を施すしたもの及び施していないもの ）を全ての動物に使用する。カテーテルの挿入を促進しかつ尿道の損傷を最小限 にするために水溶性潤滑剤を使用する。ラクトース陰性、ストレプトマイシン耐 性大腸菌分離物(isolate)を接種群において使用する。この分離物は、予め、類 似のウサギモデルにおいて膀胱炎を誘発することが示されている。カテーテルを 挿入し、尿回収袋を連結した後、動物に100μLの洗浄細菌懸濁物を接種する。0. 5mLシリンジを使用して、接種物をカテーテルと尿道の界面に注入する。接種は 、毎朝、ほぼ同じ時間に、２日及び３日反復する。４〜７日には接種物を与えな い。動物はプレキシグラス拘束用ケージ内の障壁分離室中に収容し、７日の試験 期間中、任意に餌と水を与える。動物は大腸菌が最初に出現したとき、又は、７ 日の試験期間の終了時に、ユウタノール薬(Euthanol bolus)を使用して安楽死さ せる(euthanize)。ACM処理の終点は尿中の大腸菌の確認、細菌の存在(bioburden )及び組織炎症の評価の(score)の時である。 ２．生体適合性(biocompatibility)評価 ２つの形式の生体適合性評価試 験を行う。最初の試験では細菌による攻撃を行わない、前記したものと同一のウ サギモデルを使用する。このモデルにおいては、尿道に発生する炎症の変化を評 価する。尿道内の組織学的変化を、以下に述べるごとき予め確立された炎症指数 (inflammatory index)(58)を使用して評価する。第２の生体適合性評価において は、ブタの脊髄周囲(paraspinal)帯域に、チューブ上に被覆された抗菌性重合体 及び対照表面（非被覆チューブ）の長期間の移植を行う。これらの研究では雄の ヨークシャー−ランドレース種のブタ（18-20kg）を使用する(55)。全ての動物 に、亜酸化窒素/ハロタンで麻酔をかける前に、ケタミン、アストロピン及びア セプロマジンの混合物を投与する。動物に挿管し、自然に呼吸をさせる。脊髄周 囲帯域に沿って横断切開を行う。チューブ上に被覆した抗菌性重合体及び対照表 面を皮下組織又は脊髄周囲筋肉中に設置するための間隙を形成させるために小さ なトンネルを形成させ、上記重合体の直ぐ周囲の組織の破壊が最小限になるよう にする。切開部は再吸収性縫合糸で閉鎖する。６個の対照チューブ及び６個の抗 菌性重合体被覆チューブを脊髄周囲の両側に沿って移植する。カテーテルは６週 間の間に、２週間ごとに回収する。小さい断面の重合体材料と周囲の組織を組織 学的分析に供する。試料片を緩衝ホルマリン中に固定し、４℃で貯蔵した。組織 学的試験用試験片はヘマトキシリン−ホロキシン−サフラニン(HPS)染色を行う 前に、パラフィン中に埋没させ、薄い切片にする。染色した薄片をブラインド方 式(blinded fashion)で評価する。炎症領域寸法、巨大細胞及びPMN浸潤(PMN inf iltration)及びリンパ球数を、前記したごとく、組織学的炎症の終点として使用 する(55)。チューブ及び対照表面に被覆した抗菌性重合体について、組織炎症の 評点を、非対(non-paired)スチューデント-t検定を使用して比較する。 実施例 以下の実施例においては本発明の生体応答性、薬理学的活性重合体の調製を例 示する。 実施例１ この実施例はヘキサメチレンジイソシアネート(HDI)(0.4g)、シプロフロキサ シンHCl(0.4g)及びアミン末端停止されたジェファミン(Jeffamine)-900(登録商 標)ポリエーテル(1.08g)を使用して合成された生体応答性、薬理学的活性共重合 体(BR-PAC)の例(S1)を示す。上記BR-PACは、それぞれ、2:1:1の化学量論的組合 せの上記成分とジブチルスズジラウレート触媒(6mg)を使用して製造した。合成 は次のようにして行った。即ち、シプロフロキサシンHClをジメチルスルホキシ ド溶媒に溶解させ、70℃に加熱し、ついで、シプロフロキサシンをHDIと70℃で ２時間反応させ、ジェファミン-900ポリエーテルジアミンを添加した。この際、 原料物質を、光による医薬の分解を減少させるためにスズ箔でカバーした反応器 中で、窒素の下で一夜、反応させた。重合が進行するにつれて重合体が沈殿した 。反応の終了時に、沈殿した重合体を濾過し、蒸留水で洗浄しついで真空オーブ ン中で50℃で乾燥させた。最終重合体は暗黄色であり、硬くかつ脆かった。これ は2.3x104のポリスチレン当量(equivalent)分子量を有していた。 実施例２ この実施例の重合体(S2)は反応時の反応剤の組合せの順序が異なる以外、S1と 同一である。 シプロフロキサシンHClを実施例１に述べたごとく溶解させ、ついでHDIとジェ ファミン-900ポリエーテルジアミンとを45℃で２時間反応させて得られた反応混 合物に添加した。得られた混合物を60℃で２時間反応させついで冷却した。反応 溶液を60℃に保持している間は、重合体の沈殿は認められなかった。60℃以下に 冷却すると重合体が溶液から沈殿した。重合体S1においては、HDIとシプロフロ キサシンHClとの反応の最初の生成物は、形成された長いHDI/シプロフロキサシ ン配列が不溶性になるため、反応が進行するにつれて反応溶液から沈殿すると仮 定される。S2の合成においては、より可溶性のジイソシアネート、即ち、2:1の モル比のHDIとジェファミン-900ポリエーテルジアミンとの反応生成物を使用し てシプロフロキサシンHClと反応させることの効果が示される。このことは、重 合体中のHCl-シプロフロキサシンセグメントの大きさが減少して、重合体の全体 的な溶解性を増大させる という効果を有する。最終重合体は明黄色であり、硬くかつ脆かった。これは1. 5x104のポリスチレン当量分子量を有していた。 実施例３ この実施例の重合体(S3)は、反応を長時間、即ち、13時間以上行った場合、沈 殿が生じるか否かを調べるために重合を一夜行ったこと以外、S2と同様である。 重合体は実施例S2で生成したものに類似しており、冷却すると60℃から沈殿した 。この物質を使用した予備抗菌性MIC試験は、実施例７に述べる方法を使用した 場合、この物質は緑膿菌(P.aeruginosa)を効果的に殺菌することを示した。 実施例４ この実施例の重合体(S4)は、HDIとシプロフロキサシンHClの混合の直後にジェ ファミン-900ポリエーテルジアミンの添加を行ったこと以外、S1と同様である。 HDIとシプロフロキサシンHClを70℃で２時間反応させる代わりに、これらの物質 を５分間だけ反応させついでジェファミン-900ポリエーテルジアミンを添加した 。実施例３におけるごとく、このことにより最終重合体中のHDI/シプロフロキサ シン成分の大きさが効果的に減少する；これは上記２成分の反応する時間が少な く、その後に、HDI中のイソシアネート部分との反応に関して、ジェファミン-90 0ポリエーテルジアミン分子がシプロフロキサシンと競合するという理由による 。ジェファミン-900ポリエーテルジアミンの添加後、反応を65℃で22時間進行さ せた。重合体は冷却するまで沈殿せず、このことは実施例３の重合体S3について のごとく、HDI/シプロフロキサシン成分の大きさが調節されていることを示して いる。 実施例５ この実施例(S5)は、BR-PACを重合体S1−S4で使用したもとの異なるジイソシア ネートを使用−して合成し得ることを例示する。ドデシルジイソシアネート(DDI )(0.61g)使用してシプロフロキサシンHCl(0.4g)及びジェファミン-900ポリエー テルジアミン(1.08g)と反応させた。BR-PACは、それぞれ、2:1:1の化学量論的組 合せの上記成分とジブチルスズジラウレート触媒(6mg)を使用して製造した。こ の物質の合成は、最初、シプロフロキサシンHClを ジメチルスルホキシド溶媒に溶解させついで70℃に加熱することにより行った。 ついで、シプロフロキサシンをHDIと数分間、反応させ、ジェファミン-900ポリ エーテルジアミンを直ちに添加した。得られた混合物を60℃で一夜反応させた。 完全な反応は光による医薬の分解を減少させるためにスズ箔でカバーした反応器 中で行った。一夜の反応時間中、この重合体は60℃で反応溶液から沈殿した。つ いで合成物質を蒸留水で洗浄し、真空オーブン中で50℃で乾燥した。最終生成物 は黄色であり、HDIを用いて合成したBR-PAC（実施例１−４）よりエラストマー 状であった。この重合体は水から容易に沈殿し、従って、生成物をより高い収率 で生成した。これらの２つの観察結果は、ジイソシアネートの鎖長がより大きい こと及びこのことが水溶性と機械的特性の両方に大きな影響を与えることを示し ている。 S5の平均分子量値は第９図に示すゲル透過クロマトグラムに示されている。数 平均分子量は約1.3x104であり、重量平均分子量は約1.8x104である。クロマトグ ラムは重合体が二頂型(bimodal)ピークを有することも示している。 実施例６ この実施例(S6)は、触媒濃度を10倍(60mg)に増大させたこと以外、S5と同一で ある。触媒濃度の変化は実施例S5で合成した重合体の生成には影響を与えなかっ た。ジェファミン-900ポリエーテルジアミンを添加した後、混合物を26時間反応 させた。重合体を1.5時間溶液のままにした後、60℃で沈殿させた。最終重合体 は黄色であり、その性質はエラストマー状であった。 実施例６Ａ この実施例(S12)は、加水分解性の結合を含有するかつ実施例S1-S4で使用した ものと異なるオリゴマー状成分を使用してBR-PACを合成し得ることを例示する。 ドデシルジイソシアネート(DDI)(0.57g)使用してシプロフロキサシンHCl(0.4g) 及び分子量2000のポリカプロラクトンジオール(PCL)(2.06g)と反応させた。後者 の分子は末端ヒドロキシル基を有するオリゴマー状ポリエステル化合物である。 BR-PACは、それぞれ、2:1:1の化学量論的組合せの上記成分と6mgの触媒（ジブチ ルスズジラウレート）を使用して製造した。 重合体の合成は、最初、分子量2000のPCLとDDIとをスズ触媒の存在下、DMSO中で 65℃で３時間反応させてプレポリマーを形成させることにより行った。ついで、 シプロフロキサシンHClをジメチルスルホキシド溶媒に溶解し、70℃に加熱しつ いで酸脱除剤としてのトリエチルアミンを添加した。シプロフロキサシン溶液を 65℃で40時間、プレポリマーと反応させた。完全な反応は光の存在下での医薬の 分解を減少させるためにスズ箔でカバーした反応器中で行った。重合体は反応容 器を室温に冷却するまで溶液のままであった。ついで合成物質を蒸留水で洗浄し 、真空オーブン中で50℃で乾燥した。最終重合体は黄色であり、その性質はエラ ストマー状であった。重合体は水中で容易に沈殿し、70％以上の収率が得られた 。重量平均ポリスチレン当量分子量は2.4x104であった。 ついで、重合体S12を使用して加水分解酵素がこの物質を分解しかつ優先的に 医薬を放出させる能力を評価した。重合体S12を小さいガラスシリンダー上に被 覆しついで加水分解酵素（即ち、コレステロールエステラーゼ）の存在下及び不 存在下、37℃で28日間、インキュベートした。種々の時間間隔で標準アリコート を重合体S12のインキュベーション溶液から取出し、高圧液体クロマトグラフィ ー(HPLC)により分析した。純粋なシプロフロキサシンの標準アリコートをHPLC装 置を通過させそして各々の化合物のUVスペクトルを得た。第10図にはシプロフロ キサシンHCl医薬の標準試料のHPLCクロマトグラムが示されている。標準試料の ピークは約17分に出現している。第11図には緩衝対照溶液から単離した試料のHP LCクロマトグラムが示されている。このクロマトグラムはUVスペクトルから280n mの波長で記録した。第12図には酵素溶液から単離した試料のHPLCクロマトグラ ムが示されている。医薬ピーク(17分）についてのピーク領域は、酵素でインキ ュベートした試料（第12図)については、緩衝対照溶液からの試料（第11図）よ り約10倍大きい。このことは、人体の宿主応答の際の加水分解作用を示す条件下 での医薬の放出の可能性(potential)を例示している。 HPLCにより試験したものと同一のS12重合体のインキュベーション溶液を生物 学的試験を使用して抗菌活性についても試験した。マクロ稀釈最小抑制 濃度(macrodilution minimum inhibitoty concentration)(MIC)試験法を使用し て、しばしば装置関連感染に関係する病原体、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa) の成長を抑制する抗菌剤（シプロフロキサシン）の濃度を決定した。この微生物 とシプロフロキサシンについてのMICは0.5μg/mlと決定された。重合体S12の酵 素処理及び緩衝対照処理からのインキュベーション溶液を、インキュベーション 時間と処理の関数としてのシプロフロキサシン濃度を測定するために調製された 生物学的試験用マトリックス中で使用した。表１にデーターが示されている。緩 衝液（対照）インキュベーション溶液に暴露した反復(replicate)S12重合体のい ずれにおいても抗菌活性は検出されなかった。しかしながら、酵素処理S12重合 体は28日間のインキュベーション期間に亘って、臨床的に重要な（＞MICレベル ）抗菌剤を放出した。これらの生物学的試験データーは、前記したHPLCデーター との重要な関係を示している。これらの実験結果は抗生物質は酵素による活性化 の下でS12重合体から放出されること及び抗生物質は臨床的に重要な細菌に対し て抗菌活性を示すことを示している。更に、臨床的に重要な濃度（≧＞MICレベ ル）の抗生物質が長期間、即ち、28日間、放出される。表１ S12重合体インキュベーション溶液中のシプロフロキサシン抗生物質 実施例７ この実施例(S7)は、60mgの触媒を使用しまた反応を窒素制御雰囲気中で行った こと以外、重合体S5と同一である。更に、温度制御装置を使用して反応容器を60 ℃に保持した。反応中、重合体はジェファミン-900ポリエーテルジアミンの添加 の２時間後に反応溶液から沈殿し始めた。最終重合体は黄色でかつエラストマー 状であり、これを洗浄/沈殿工程により精製しついで緑膿菌、ADに関連する臨床 的に重要な病原菌に対するその抗菌活性について試験した。生物学的方法 一連の硼珪酸塩ガラスシリンダー（長さ1cm、内径2mm、外径2mm）にDMACと被 覆工程用重合体の溶液を使用して抗菌性共重合体を被覆した。非被覆ガラスシリ ンダーを対照基材として使用した。被覆シリンダー及び非被覆シリンダーを最少 量のpH7.2の生理的食塩水又は酵素/生理的食塩水中に浸漬した。“試験溶液”中 の被覆シリンダーは37℃で24日まで貯蔵した。種々の時間間隔で試験溶液のアリ コートをミュウラー−ヒントン(Mueller-Hinton)ブロスを含有するポリスチレン マイクロプレート(microtitre plate)に移した。残りの試験溶液はポリスチレン チューブ中に保管し、液体クロマトグラフィー分析に必要になるまで、-70℃で 冷凍した。同様の容積の生理的食塩水又は酵素溶液をそれぞれの被覆シリンダー 浸漬溶液を補充するのに使用した。 ゼロ時間について酵素を含有するか又は含有していないインキュベーション溶 液及び純シプロフロキサシンHClの標準アリコートを高性能液体クロマトグラフ ィー装置に通送し、各化合物のUVスペクトルを得た。第13図には時間０、37℃に おける酵素を含有するインキュベーション溶液（ピーク２）及び酵素を含有しな いインキュベーション溶液（ピーク３）についてのクロマトグラムが示されてい る。これらはシプロフロキサシン標準（ピーク１）と比較されている。280nmの 波長においては、鈍粋標準試料とインキュベーション試料について、１個のピー クしか存在しない。標準試料についてのピークはインキュベーション試料のピー クに対して僅かにシフト(shift)しており、シフトは一日目から翌日へのクロマ トグラフ可動相の僅かな相違に関連している。これらの結果は時間０においては 、２つのインキュベーション溶 液中に見出だされるシプロフロキサシンの量は同様であることを示している。０ 時間、72時間、９日及び18日目に緩衝インキュベーション(buffer incuba-tion) (酵素なし)から得られるインキュベーション溶液をHPLCに装置に通送した；その データーは第14図に示されている。医薬重合体は72時間目にその最大のシプロフ ロキサシンの放出を示し、この場合、40μg/mlのシプロフロキサシンが放出され た。72時間以後はシプロフロキサシンの放出が減少したが、依然として、その放 出は多かった。 ０時間、72時間、９日及び18日目に酵素インキュベーション(enzymer incubat ion)から得られるインキュベーション溶液もBPLCに装置に通送した；そのデータ ーは第15図に示されている。第15図には９日間インキュベートしたガラス酵素対 照(glass enzyme control)も包含されている。この試料は医薬重合体を含有して いないが、酵素が重合体溶液をインキュベートすると同時に酵素を補充した。酵 素処理により大部分の酵素は除去されるが(clean up)、若干の低分子量物質が残 留し、これが３分及び3.7分でのピークに相当することは明らかである。この試 料では医薬重合体を使用していないので、シプロフロキサシンに伴う＞４分での ピークは観察されない。同様に、72時間インキュベートした重合体は4.5-5分に 最大シプロフロキサシンピークを示し、観察されたシプロフロキサシンの量は、 全ての時点で、緩衝インキュベート溶液と同様であった。 これらのデーターはこの医薬重合体製剤は37℃で緩衝インキュベーション溶液 によって加水分解されること及び特定の酵素は重合体を優先的に分解しないこと を示している。 実施例８ この実施例の重合体(S8)は、反応を酸脱除剤、即ち、トリエチルアミン(TEA) の存在下で行った以外、実施例S7の重合体と同一である。TEAは重合が進行する につれてシプロフロキサシンからHClを除去する。これにより、重合体の分子量 が増大し、S5において観察される二頂型ピークが除去されそして重合体中に組込 まれるシプロフロキサシンの量が増大する。重合体を水中で沈殿させついで一夜 、撹拌しながら蒸留水で３回洗浄した。最終重合体は黄色のエラストマー状物質 であった。そのゲル透過クロマトグラムは第16図に示されている。重量平均分子 量は約2.0x104であり、重合体はもはや二頂型ピークを有していなかった。種々 の洗浄工程の後、洗浄溶液をHPLCによりシプロフロキサシンの存在について分析 した（第17図）。 第17図に示すごとく、未反応シプロフロキサシンの量は第１回目の洗浄の後に は顕著に減少した。これらの水準は、洗浄後、医薬重合体1g当り、約10 μgの残留シプロフロキサシンが存在することを示唆している。実施例７で行っ たものと同一のインキュベーション試験と抗菌活性の評価から、48時間のインキ ュベーション時間の後(第18図)、0.35gの医薬重合体について、64μg/ml以上の シプロフロキサシンが生成することが示された。第17図に基づいて、3mlのイン キュベーション溶液中の0.35gの医薬重合体（バクテイナー(vacutainer)中に含 有される量）について、医薬重合体の全てから浸出させることのできる残留遊離 医薬の最大量は約１μg/mlであった。この量は検出量の＞64μg/mlより非常に少 なくそして重合体の加水分解及びその後の共有結合医薬の放出が生起しつつある ことを明らかに示唆している。緑膿菌（P.aeruginosa）に対する放出された抗菌 剤の効果(第18図)は実施例７で観察されたものと同様でありかつ放出された医薬 が細菌を殺す能力の更なる証拠を提供している。 従来既知の方法(16)を使用して、供試溶液についてMIC試験を行った。ミュウ ラー−ヒルトンブロス中で供試溶液の２倍希釈物を調製した。緑膿菌の臨床用単 離物(clinical isolate)の24時間ブロス培養液(24h broth clture)からなる接種 物を供試溶液希釈物の各々に添加した。接種供試溶液を37℃で24時間インキュベ ートした。インキュベーション時間後、ブロス溶液を明らかな濁りの発生によっ て示される成長について観察した。成長を示さない供試溶液の最大希釈率を最小 抑制濃度(MIC)と定義する。この供試生物とシプロフロキサシンを使用する対照 試験により最小抑制濃度は0.5μg/mlであることが確定した。結果 抗菌効力分析の結果は表２に示されており、シプロフロキサシンHClについて のMICに対応させるのに必要なインキュベーション媒体の連続的希釈に基づいて 、存在するシプロフロキサシンHClの当量に関連する濃度範囲が与えられる。こ のデーターはBR-PACは最小24日間、緑膿菌に対して効力を示すことを示している 。加水分解酵素活性の存在は抗菌効力には大きな影響を与えない。表２ 暴露時間の関数としての、供試溶液中に存在する抗菌剤濃度 実施例９ この実施例の重合体(S14)はジイソシアネートをHDIに置換したこと以外、重合 体S12と同一である。ヘキサメチレンジイソシアネート(HDI)(0.35g)を使用して 、シプロフロキサシンHCl(0.4g)及び2000の分子量を有するポリカプロラクトン ジオール(PCL)(2.08g)と反応させた。BR-PACは、それぞれ、2:1:1の化学量論的 組合せの上記成分と6mgの触媒（ジブチルスズジラウレート）を使用して製造し た。この物質の合成は、最初、PCLとDDIとをDMSO中でスズ触媒と共に65℃で３時 間反応させてプレポリマーを形成させることにより行った。ついで、シプロフロ キサシンHClをジメチルスルホキシド溶媒に溶解し、70℃に加熱しついで酸脱除 剤としてのトリエチルアミンを添加した。シプロフロキサシン溶液を65℃で40時 間、プレポリマーと反応させた。完全な反応は光の存在下での医薬の分解を減少 させるためにスズ箔でカバーした反応器中で行った。重合体は反応容器を室温に 冷却するまで溶液のままであった。ついで合成物質を蒸留水で洗浄し、真空オー ブン中で50℃で乾燥した。最終重合体は黄色であり、その性質はエラストマー状 であった。重合体は水中で容易に沈殿し、70％以上の収率が得られた。重量平均 ポリスチレン当量分子量は2.4x104であった。 ついで、重合体S14を使用して加水分解酵素がこの物質を分解しかつ優先 的に医薬を放出させる能力を評価した。７日間インキュベートした後のインキュ ベーション溶液(酵素を含有するもの及び含有していないもの(CE))及び純シプロ フロキサシンHClの標準アリコートをHPLC装置に通送し、各々の化合物のUVスペ クトルを得た。第19図には酵素処理試料についてのHPLCクロマトグラムが示され ている。クロマトグラムはUVスペクトルから280nmの波長で記録した。この図に おいては、280nmでUVを吸収するのは重合体の単量体成分だけであるので、重合 体は種々の生成物に分解され、医薬成分を含有していなければならいことを明ら かに示している。第20図にはシプロフロキサシンHCl標準のUVスペクトルが示さ れており、第21図〜第24図には第19図からの４つの主要なピークのUVスペクトル が示されている。第21、22、23及び24図には、それぞれ、第13図からの17.34分 、21.19分、25.72分及び29.15分のピークが示されている。これらの後者のuvピ ークは、全て、標準（第20図）と類似しており、重合体は酵素により分解さわ、 最終的に、医薬を含有する種々の生成物が形成されることを立証している。標準 の滞留時間（即ち、第19図における17分）は分解生成物が最終的に分解して純粋 な医薬を放出することを示している。 この明細書では本発明の幾つかの好ましい態様を説明し、例示したが、本発明 はこれらの特定の態様に限定されないことを理解すべきである。むしろ、本発明 には、上記で説明し、例示した特定の態様と機能的にかつ機械的に同等な全ての 態様が包含される。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１１月２７日（１９９７．１１．２７） 【補正内容】 請求の範囲 １．薬理学的活性フラグメントを含有する主鎖を有する、かつ、2,000〜200,0 00から選ばれたポリスチレン当量分子量を有する薬理学的活性高分子物質であっ て、上記薬理学的活性フラグメントは、上記主鎖の内部でポリアミド、ポリ尿素 、ポリウレタン及びポリスルホンアミドから選ばれた２個の官能基により該主鎖 に共有結合されているフルオロキノロンから形成されたものである薬理学的活性 高分子物質。 ２．ポリエステル及びポリエーテル結合から選ばれた１個又はそれ以上の結合 を更に含有する、請求項１に記載の高分子物質。 １に記載の高分子物質。 ３．前記ポリエステル結合はポリカプロラクトンジオールから形成される、請 求項２に記載の高分子物質。 ４．前記ポリエーテル結合はポリエーテルジアミンから形成される、請求項２ に記載の高分子物質。 ５．前記ポリアミド、ポリ尿素、ポリウレタン又はポリスルホンアミド結合は ２個又はそれ以上のイソシアネート官能基から形成される、請求項１〜４のいず れかに記載の高分子物質。 ６．前記主鎖は1,6-ジアミドヘキサン又は1,12-ジアミドドデカンポリウレタ ン、ポリ尿素、ポリアミド又はポリスルホンアミド結合を含有する、請求項１〜 ５のいずれかに記載の高分子物質。 ７．前記薬理学的活性フラグメントは、生体内の生化学的作用の下で、抗炎症 性、抗菌性、抗微生物性及び防かび性から選ばれた生物学的活性を提供する、請 求項１〜６のいずれかに記載の高分子物質。 ８．前記フルオロキノロンはシプロフロキサシン(1-シクロプロピル-6-フルオ ロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-ピペラジンキノロン-3-カルボン酸)である、請求 項１〜７のいずれかに記載の高分子物質。 ９．ポリイソシアネートと、オリゴマー状α-ωジオールと、ジアミン又はア ミノアルコールと、共有結合し得る薬理学的活性フルオロキノロン化合 物との反応により製造される、請求項１〜８のいずれかに記載の高分子物質。 10．ポリイソシアネートはヘキサメチレンジイソシアネート及びドデシルジイ ソシアネートから選ばれ；前記オリゴマー状ジオールはポリカプロラクトンジオ ールであり；薬理学的活性化合物は抗菌性フルオロキノロンである、請求項９に 記載の高分子物質。 11．(a)前記ヘキサメチレンジイソシアネート又はドデシルジイソシアネート とポリカプロラクトンジオールとを反応させてプレポリマーを形成させ；ついで (b)上記プレポリマーとシプロフロキサシンとを反応させることにより製造する 、請求項10に記載の高分子物質。 12．全部又は一部が、請求項１〜11のいずれかに記載の薬理学的活性高分子物 質からなる固体基材。 13．全部又は一部が、請求項１〜11のいずれかに記載の薬理学的活性高分子物 質で被覆されている固体基材。 14．アクセス装置、縫合糸、フィルム、パッチ又は歯科用繊維からなる群から 選ばれた、請求項11又は12に記載の基材。 15．請求項１〜11のいずれかに記載の高分子物質を哺乳動物の選択された部位 又はこれに隣接する位置に設置又は配置することからなる、哺乳動物の選択され た部位への薬理学的活性化合物の供給方法。 16．請求項12、13又は14に記載の基材を哺乳動物の選択された部位又はこれに 隣接する位置に設置又は配置することからなる、哺乳動物の選択された部位への 薬理学的活性化合物の供給方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｇ 65/333 Ｃ０８Ｇ 65/32 Ｍ 69/26 69/26 75/30 75/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ミツテルマン，マルク，ダブリユ．, カナダ国 オンタリオ エル５ヴイ １エ ツチ２，ミシサウガ，クリスタル ローズ ドライブ 4822

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．薬理学的活性フラグメントを含有する主鎖を有する生体応答性、薬理学的 活性高分子物質であって、上記薬理学的活性フラグメントが上記主鎖の内部で少 なくとも２個の官能基により該主鎖に共有結合されている生体応答性、薬理学的 活性高分子物質。 ２．前記フラグメントは２個の官能基により主鎖に共有結合している、請求項 １に記載の高分子物質。 ３．前記主鎖は１個又はそれ以上のポリアミド、ポリ尿素、ポリウレタン又は ポリスルホンアミド結合を含有する、請求項１又は２に記載の高分子物質。 ４．１個又はそれ以上のポリビニル、ポリエステル、ポリカーボネート又はポ リエーテル結合を更に含有する、請求項３に記載の高分子物質。 ５．前記ポリアミド、ポリ尿素、ポリウレタン又はポリスルホンアミド結合は ２個又はそれ以上のイソシアネート官能基から形成される、請求項３に記載の高 分子物質。 ６．前記ポリエステルはポリカプロラクトンジオールから形成される、請求項 ４に記載の高分子物質。 ７．前記ポリエーテルはポリエーテルジアミンから形成される、請求項４に記 載の高分子物質。 ８．前記主鎖は1,6-ジアミドヘキサン又は1,12-ジアミドドデカンポリウレタ ン、ポリ尿素、ポリアミド又はポリスルホンアミド結合を含有する、請求項１〜 ７のいずれかに記載の高分子物質。 ９．前記フラグメントは、生体内の生化学的作用の下で抗炎症、抗菌、抗微生 物又は防かび活性を提供する、請求項１〜８のいずれかに記載の高分子物質。 10．前記フラグメントは抗菌性フルオロキノロンから形成される、請求項９に 記載の高分子物質。 11．前記抗菌剤はシプロフロキサシン(1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4 -ジヒドロ-4-オキソ-7-ピペラジンキノロン-3-カルボン酸)である、請求項10に 記載の高分子物質。 12．ポリイソシアネートと、オリゴマー状α-ωジオールと、ジアミン又はア ミノアルコールと、共有結合し得る薬理学的活性化合物との反応により製造され る、請求項１に記載の高分子物質。 13．前記ポリイソシアネートはヘキサメチレンジイソシアネート及びドデシル ジイソシアネートから選ばれ；前記オリゴマー状ジオールはポリカプロラクトン ジオールであり；薬理学的活性化合物は抗菌性フルオロキノロンである、請求項 １に記載の高分子物質。 14．(a)前記ヘキサメチレンジイソシアネート又はドデシルジイソシアネート とポリカプロラクトンジオールとを反応させてプレポリマーを形成させ；ついで (b)上記プレポリマーとシプロフロキサシンとを反応させることにより製造され る、請求項13に記載の高分子物質。 15．2,000〜200,000から選ばれたポリスチレン当量分子量を有する、請求項１ に記載の高分子物質。 16．全部又は一部が、請求項１に記載の生体応答性、薬理学的活性高分子物質 からなる固体基材。 17．全部又は一部が、請求項１に記載の生体応答性、薬理学的活性高分子物質 で被覆されている固体基材。 18．アクセス装置、縫合材、フィルム、パッチ又は歯科用繊維である、請求項 16又は17に記載の基材。 19．請求項１〜15のいずれかに記載の高分子物質又は請求項16〜18のいずれか に記載の基材を哺乳動物の選択された部位又はこれに隣接する位置に設置又は配 置することからなる、哺乳動物の選択された部位への生体応答性、薬理学的活性 化合物の供給方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008133359A (ja) * 2006-11-28 2008-06-12 Headway Advanced Materials Inc 分散性があり長期効果タイプの防カビ機能を有するポリイソシアネート及びそのカビ防止材料
JP2009528431A (ja) * 2006-02-28 2009-08-06 タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ 抗菌剤放出ポリマー
JP2011516503A (ja) * 2008-04-07 2011-05-26 インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド 細菌感染症を治療するための併用療法
JP2020509106A (ja) * 2017-02-07 2020-03-26 ゴールデン レデイ カンパニー ソチエタ ペル アチオーニ 抗菌性を有する繊維物品の製造のための変性ポリアミドの使用

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19638570A1 (de) * 1996-09-20 1998-03-26 Bayer Ag Wirkstoffhaltige thermoplastische Polyurethane
US6468519B1 (en) * 1997-09-10 2002-10-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with biologically active degradation products
US7122615B1 (en) 1998-09-10 2006-10-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products
US6486214B1 (en) * 1997-09-10 2002-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby
WO2000007633A1 (de) * 1998-08-07 2000-02-17 Leica Microsystems Ag Medizinisches gerät
US6366794B1 (en) * 1998-11-20 2002-04-02 The University Of Connecticut Generic integrated implantable potentiostat telemetry unit for electrochemical sensors
US20030099682A1 (en) * 1998-11-20 2003-05-29 Francis Moussy Apparatus and method for control of tissue/implant interactions
US6585767B1 (en) * 1998-11-23 2003-07-01 Agion Technologies, Inc. Antimicrobial suturing ring for heart valve
US6787302B2 (en) * 1999-10-25 2004-09-07 Genprime, Inc. Method and apparatus for prokaryotic and eukaryotic cell quantitation
US6673568B1 (en) * 1999-10-25 2004-01-06 Genprime, Inc. Method and apparatus for prokaryotic and eukaryotic cell quantitation
US20040038948A1 (en) 1999-12-07 2004-02-26 Uhrich Kathryn E. Therapeutic compositions and methods
US7179849B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-20 C. R. Bard, Inc. Antimicrobial compositions containing colloids of oligodynamic metals
US6579539B2 (en) 1999-12-22 2003-06-17 C. R. Bard, Inc. Dual mode antimicrobial compositions
US20010049422A1 (en) * 2000-04-14 2001-12-06 Phaneuf Matthew D. Methods of applying antibiotic compounds to polyurethane biomaterials using textile dyeing technology
WO2002055614A2 (en) * 2001-01-12 2002-07-18 Dsm Ip Assets B.V. Radiation-curable composition and products coated therewith
CA2349989A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-07 Paul J. Santerre Bioactive surface modifiers for polymers and articles made therefrom
US20050129732A1 (en) * 2001-07-13 2005-06-16 Flow Focusing, Inc. Biodegradable, antibiotic, controlled release tape
DE10146814A1 (de) * 2001-09-18 2003-04-03 Uronova Gmbh Medizinisches Nahtmaterial
MXPA04005332A (es) 2001-12-03 2005-05-16 Bard Inc C R Dispositivo medico resistente a microbios, revestimiento polimerico resistente a microbios y metodos para producir los mismos.
US20030216758A1 (en) * 2001-12-28 2003-11-20 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Coated surgical patches
US20030166823A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-04 Thomas Daly Polymers with antimicrobial, bioresistant and fungal resistant properties
US7037527B2 (en) * 2002-01-25 2006-05-02 University Of Rhode Island Bifunctionalized polyester material for surface treatment and biomodification
US20030162273A1 (en) * 2002-02-04 2003-08-28 Anastasios Melis Modulation of sulfate permease for photosynthetic hydrogen production
US8313760B2 (en) 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
DE60328486D1 (de) * 2002-05-24 2009-09-03 Angiotech Int Ag Zusammensetzungen und verfahren zur beschichtung medizinischer implantate
US20040002552A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-01 Thomas Daly Esters with antimicrobial, bioresistant and fungal resistant properties
US20090137838A1 (en) * 2006-05-24 2009-05-28 Thomas Daly Esters with antimicrobial, bioresistant and fungal resistant properties
US7439376B2 (en) * 2002-06-26 2008-10-21 Tpat Ip Llc Esters with antimicrobial, bioresistant and fungal resistant properties
WO2004006863A2 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Rutgers, The State University Therapeutic devices for patterned cell growth
US7488757B2 (en) 2003-03-24 2009-02-10 Becton, Dickinson And Company Invisible antimicrobial glove and hand antiseptic
JP2006525445A (ja) * 2003-04-23 2006-11-09 ザ ユニバーシティ オブ アクロン 封鎖反応性材料本特許出願は、２００３年４月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／４６４，８７９号に基づく優先権を主張する。
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
DE10352575B3 (de) * 2003-11-11 2005-05-04 Leica Microsystems Nussloch Gmbh Kryostat mit einem Innenbehälter zur Aufnahme eines Mikrotoms
CA2467321A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-14 Paul J. Santerre Polymeric coupling agents and pharmaceutically-active polymers made therefrom
AU2005244037A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Interface Biologics Inc. Polymeric coupling agents and pharmaceutically-active polymers made therefrom
US8246569B1 (en) 2004-08-17 2012-08-21 California Institute Of Technology Implantable intraocular pressure drain
CA2586927A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-18 Angiotech Biocoatings Corp. Antimicrobial needle coating for extended infusion
US20060099332A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Mats Eriksson Process for producing a repair coating on a coated metallic surface
US7794742B2 (en) * 2005-02-08 2010-09-14 University Of Washington Devices for promoting epithelial cell differentiation and keratinization
AU2005100176A4 (en) * 2005-03-01 2005-04-07 Gym Tv Pty Ltd Garbage bin clip
US7517914B2 (en) * 2005-04-04 2009-04-14 Boston Scientificscimed, Inc. Controlled degradation materials for therapeutic agent delivery
US20060258994A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Avery Robert L Implantable delivery device for administering pharmacological agents to an internal portion of a body
ATE497797T1 (de) * 2006-03-14 2011-02-15 Univ Southern California Mems-vorrichtung zur wirkstofffreisetzung
DE102006033312A1 (de) * 2006-07-17 2008-01-31 Heraeus Kulzer Gmbh Dentales Implantatsystemteil mit einer Beschichtung
EP2102144A4 (en) 2006-09-13 2011-03-23 Univ Rutgers ACTIVE SUBSTANCES AND THEIR OLIGOMERS AND POLYMERS
AT505312A1 (de) * 2007-05-15 2008-12-15 Recticel Schlafkomfort Gmbh Sc Polyurethan-werkstoff mit einer bioziden ausrüstung
US9308124B2 (en) * 2007-12-20 2016-04-12 University Of Southern California Apparatus and methods for delivering therapeutic agents
WO2009089094A2 (en) 2008-01-03 2009-07-16 University Of Southern California Implantable drug-delivery devices, and apparatus and methods for refilling the devices
EP2323716B1 (en) * 2008-05-08 2015-03-04 MiniPumps, LLC Drug-delivery pumps
US9849238B2 (en) 2008-05-08 2017-12-26 Minipumps, Llc Drug-delivery pump with intelligent control
CN102202719B (zh) * 2008-05-08 2014-11-26 迷你泵有限责任公司 可植入泵和用于可植入泵的插管
CA2723723C (en) 2008-05-08 2019-06-25 Replenish Pumps, Llc Implantable drug-delivery devices, and apparatus and methods for filling the devices
PT2355853T (pt) * 2008-10-10 2017-03-15 Polyactiva Pty Ltd Conjugados polímero biodegradável ¿ unidade bioativa
EP2340271B1 (en) * 2008-10-10 2018-12-05 PolyActiva Pty Ltd. Polymer-bioactive agent conjugates
US8535655B2 (en) 2008-10-10 2013-09-17 Polyactiva Pty Ltd. Biodegradable polymer—bioactive moiety conjugates
WO2011022484A1 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Replenish Pumps. Llc Electrolytic drug-delivery pump with adaptive control
US8741317B2 (en) 2010-08-19 2014-06-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Slow-degrading polymers comprising salicylic acid for undelayed and sustained drug delivery
US20140023692A1 (en) * 2010-11-26 2014-01-23 Lisa Claire Du Toit Drug delivery device
US9603997B2 (en) 2011-03-14 2017-03-28 Minipumps, Llc Implantable drug pumps and refill devices therefor
US10286146B2 (en) 2011-03-14 2019-05-14 Minipumps, Llc Implantable drug pumps and refill devices therefor
US9919099B2 (en) 2011-03-14 2018-03-20 Minipumps, Llc Implantable drug pumps and refill devices therefor
US9144579B2 (en) 2012-08-17 2015-09-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyesters and methods of use thereof
US20140120057A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymers and methods thereof for wound healing
US9387250B2 (en) 2013-03-15 2016-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions for bone repair
US9862672B2 (en) 2013-05-29 2018-01-09 Rutgers, The State University Of New Jersey Antioxidant-based poly(anhydride-esters)
US10023521B2 (en) 2014-06-13 2018-07-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters)
JP6930918B6 (ja) 2015-04-10 2021-12-15 ラトガーズ， ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー コウジ酸ポリマー
KR20200121816A (ko) 2018-02-02 2020-10-26 리플 테라퓨틱스 코포레이션 스테로이드 이량체를 포함하는 유리 제제 및 이의 용도
CN109354662B (zh) * 2018-11-02 2021-11-02 湖南博隽生物医药有限公司 一种防感染内置式血液透析管用材料及其制备方法
JP2022548464A (ja) * 2019-07-10 2022-11-21 リップル セラピューティクス コーポレーションズ 二量体ステロイドプロドラッグを含む表面コーティングおよび埋込み可能なデバイス、およびその使用
EP4146664A2 (en) 2020-05-01 2023-03-15 Ripple Therapeutics Corporation Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5474765A (en) * 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
US5405919A (en) * 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5449720A (en) * 1993-05-24 1995-09-12 Biotech Australia Pty Limited Amplification of the VB12 uptake system using polymers
US5609867A (en) * 1994-11-01 1997-03-11 American Cyanamid Company Polymeric antitumor agents

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009528431A (ja) * 2006-02-28 2009-08-06 タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ 抗菌剤放出ポリマー
JP2008133359A (ja) * 2006-11-28 2008-06-12 Headway Advanced Materials Inc 分散性があり長期効果タイプの防カビ機能を有するポリイソシアネート及びそのカビ防止材料
JP2011516503A (ja) * 2008-04-07 2011-05-26 インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド 細菌感染症を治療するための併用療法
JP2020509106A (ja) * 2017-02-07 2020-03-26 ゴールデン レデイ カンパニー ソチエタ ペル アチオーニ 抗菌性を有する繊維物品の製造のための変性ポリアミドの使用
JP2021130818A (ja) * 2017-02-07 2021-09-09 ゴールデン レデイ カンパニー ソチエタ ペル アチオーニ 抗菌性を有する繊維物品の製造のための変性ポリアミドの使用
JP2022180353A (ja) * 2017-02-07 2022-12-06 ゴールデン レデイ カンパニー ソチエタ ペル アチオーニ 抗菌性を有する繊維物品の製造のための変性ポリアミドの使用

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