CN101264345A

CN101264345A - 可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层

Info

Publication number: CN101264345A
Application number: CNA2007101504119A
Authority: CN
Inventors: 刘泊志; 张志刚; 王闻宇
Original assignee: TIANJIN BESTCHANCE MEDICAL DEVICE SCIENCE&TECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: TIANJIN BESTCHANCE MEDICAL DEVICE SCIENCE&TECHNOLOGY CO Ltd
Priority date: 2007-11-27
Filing date: 2007-11-27
Publication date: 2008-09-17

Abstract

本发明涉及医疗器械领域，特别涉及一种可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层。该药物涂层是由1％－50％的药物和50％－99％药物载体组成，所述的药物可选择单种抗氧化药物、多种抗氧化药物的混合、单种或多种抗血管再狭窄类药物的混合、单种或多种抗氧化药物与抗血管再狭窄类药物组合的混合。并且采用混合或分层涂敷方法将药物与医用生物可降解聚合物均匀地涂敷在血管支架的表面上，通过局部用药，可有效地缓解和可降低晚期血栓发生率而最终实现治疗冠脉再狭窄。

Description

可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层

技术领域：

本发明涉及医疗器械领域，特别涉及一种可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层。

背景技术：

动脉粥样硬化是影响人体健康的重要疾病，其中波及到心脏冠状动脉的病变称为冠心病。冠心病常引起心肌供血不足，轻则心绞痛，重则导致心肌梗死，甚至死亡。2000年美国缺血性心脏病死亡占死亡总数的21.4％，其中急性心肌梗死死亡占8％。经导管介入治疗是血管阻塞性疾病最常用的治疗手段之一，尤其是经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)是冠状动脉阻塞性疾病非常有效的治疗方法。目前临床使用的不可降解支架的聚合物涂层对人体来讲是一种异物，可引起人体的炎症反应，在血管内长期存留可引起血管的慢性损伤和晚期血栓形成，后期可能造成血管中层的萎缩、动脉瘤形成及反应性的内膜增生，激发人体的免疫系统，使免疫细胞在支架部位堆积，引起再狭窄。令人对其长期的安全性有疑虑。因此生物可降解性支架(BDS)涂层随之产生。

聚乳酸早在80年代初便开始研究，降解为乳酸，并进一步代谢成CO₂和H₂O。聚乳酸具有高的晶体度，其聚合链可限制其流动性，药物释放非常慢，将羟基乙酸引入聚L-乳酸(PLLA)链可改变基质流动性和药物释放，品体性减弱导致基质水解率的升高。结构和电荷是ICS相容性的两个关键因素，而支架的几何形状则影响血管损伤和新内膜过度增生。这些因素均可为支架及其包被聚合物的设计提供重要的依据。

组织工程支架是指能与组织活体细胞结合并能植入生物体内的材料，它是组织工程化组织的最基本构架。聚羟基乙酸(PGA)和聚乳酸(PLA)等聚乳酸类材料是典型的合成可降解聚合物。由于乳酸和羟基乙酸都是三羟酸循环中间代谢物，且吸收和代谢机理明确并具有可靠的生物安全性，因而聚乳酸和聚羟基乙酸作为第一批可降解吸收材料被美国FDA批准用于临床，是迄今研究最广泛、应用最多的可降解生物材料。作为组织工程支架材料，PLA、PGA及其共聚物生物材料不仅具有良好的生物相容性，而且具有生物可降解性和降解可调性。目前，聚乳酸类支架材料已被广泛的用于骨、软骨、血管、神经、皮肤等组织的支架材料，并显示其良好的应用前景。

现有单纯的PLA材料仍存在以下几方面的问题：

(1)聚乳酸材料本身较脆，坚硬易碎。由于材料自身特性、合成、加工、形状及人体生物个异性，在体内降解时间不稳定，可能引起一些无法预测的后果；

(2)PLA属于本体型降解，PLA类聚合物的端羧基对其水解起催化作用。随降解的进行，端羧基量增加，降解也加快。并且端羧基的降解产物滞留于样品内部导致了内部降解快于表面降解。在降解时因酸致自催化降解效应导致材料内部产生跨塌性降解，难以控制其降解和吸收速率，降解的一半中间产物会产生大量的酸性物质，这些酸性物质会对人体组织产生较大的刺激，严重一些会引发炎症，局部积水。

(3)更为主要的是，PLA材料表面的疏水性强，在作为组织工程支架材料药物的投递材料时影响了其与细胞和药物的亲和性。在植入体内早期不太利于组织的适应性生长。

(4)这类可降解聚合物的降解方式，本体侵蚀遍布整个载体，载体的整体结构会变得疏松，含水量提高，载体很快开始解体，载体与支架本身的结合力降低，载体很容易发生脱落，缩短药物膜的有效作用寿命。

不同结构的碳酸酯及其与聚乳酸共聚物的物理、化学以及生物性能，考察不同结构的生物降解共聚物作为药物载体的可行性和与常规的乳酸聚合物相比应用性能的优越性。以共聚物的柔韧性指标Tg为例，可通过改变共聚组成来提高聚乳酸的柔韧性，以期共聚物涂层在支架撑开过程中无脱落剥离。更容易根据软硬度需要进行调节。调节载体自身的生物降解速度可保持药物恒速释放，使血药浓度在一段时间内维持在一个相对稳定的水平，可提高对血管内皮细胞增生的抑制疗效。而生物可降解聚合物自身不会引发任何毒副作用，该材料与人体具有良好的生物相容性和可吸收性。降解最终产物为无毒并可被人体吸收的二氧化碳和水。

理想的药物载体应具有“零级”(即“恒速”)释放行为，即药物释放速度不随时间而变化，从而可使血药浓度持续维持在最佳疗效的水平。用生物可降解的高分子材料作为药物载体时，虽然载体对药物的释放速度也将随着药物含量的降解而减慢，但由于随着药物载体的逐步降解，载体的结构变得疏松，使药物分子从载体向机体溶解和扩散度加快，药物释放量增加。因此，在调到到载体的生物降解速度为一定时，就可使由于药物含量降低而造成的药物释放量的减少，同时由于药物分子溶解扩散速度加快而引起的药物释放量的增加相抵消，实现药物的恒速释放。此外，由于生物降解高分子药物载体可以在体内生理环境下降解成为小分子或单体，以至最终被机体吸收或代谢，因此还具有在药物释放完成后可以不需再从机体内取出的优点，是最理想的药物载体。

发明内容：

综上所述，以生物降解性聚合物为载体，涂敷在血管支架表面上，它可以单种进行配制，又可以多种混合配制，与抗血管再狭窄药物混合配制，通过局部用药，可有效地缓解和可降低晚期血栓发生率而最终实现治疗冠脉再狭窄。

本发明提供的可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，血管支架药物涂层由1％-90％的抗氧化药物或者1％-99％抗氧化药物与抗血管再狭窄药物的混合和10％-99％的药物载体组成。

本发明的抗氧化药物包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、辅酶Q10、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、番茄红素、还原型谷胱甘肽(GSH)、维生素E、β-胡萝卜素、维生素C及其经过分子修饰后的产物，上述药物中的任意一种或任意几种药物均可与药物载体进行配制，几种药物混合中的任意一种药物的含量应占药物总比重的1％-99％；所述的抗血管再狭窄类药物为抗凝血类药物、抗癌类药物、抑制血管平滑肌细胞增生类活性抑制剂、抗炎类药物和免疫抑制剂，其中：

抗凝血类药物包括阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIfa受体拮抗剂、氯吡格雷；

抗癌类药物包括秋水仙碱、紫杉醇；抑制血管平滑肌细胞增生类活性抑制剂包括血管肽、皮质激素、钙离子拮抗剂；

抗炎类药物包括更生霉素、depsidomycin、KanglemycinC、spergualin、cammunomicin、demethomycin、tetranactin、stevastelins、myriocin、gllooxin；

免疫抑制剂包括雷帕霉素、环孢酶素A、环孢酶素C、布雷菲德菌素A；

本发明的药物涂层可以由1％-50％的抗氧化药物超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅酶QI0、谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素E、β-胡萝卜素、维生素C中的任意一种和50％-99％的药物载体组成。

本发明的药物涂层可以由1％-50％的抗氧化药物超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅酶Q10、谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素E、β-胡萝卜素、维生素C中任意几种的混合和50％-99％的药物载体组成；其中，药物混合中的任意一种抗氧化药物的含量应占药物总比重的1％-99％。

本发明的药物涂层可以由1％-50％的抗氧化药物超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅酶Q10、谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素E、β-胡萝卜素、维生素C中的任意一种与阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIfa受体拮抗剂、氯吡格雷、秋水仙碱、紫杉醇、血管肽、皮质激素、钙离子拮抗剂、环孢酶素A、更生霉素、雷帕霉素、环孢酶素C、布雷菲德菌素A、depsidomycin、KanglemycinC、spergualin、cammunomicin、demethomycin、tetranactin、stevastelins、myriocin、gllooxin中的任意一种的混合和50％-99％的药物载体组成；其中，药物混合中的任意一种抗氧化药物的含量应占药物总比重的1％-99％。

本发明的药物载体为生物可降解材料。生物可降解材料包括聚三亚甲基碳酸酯与多聚乳酸、明胶蛋白、聚氨酯、聚磷酸酯或聚羟基乙酸酯之间的共聚物或共混物，其共聚或共混比例在1％∶99％-99％∶1％(浓度比)范围内，其分子量5000-500000道尔顿。

本发明采用的血管支架的材质为不锈钢，镍钛记忆合金、钴铬合金或与生物可相容的高分子材料。

本发明提供的制备方法包括两种(主要是针对多组分药物的配制)，一种是将药物混合涂敷，另一种是分层涂敷。分层涂敷应当将抗血管再狭窄类药物作为中间层，抗氧化药物涂敷在血管支架的最表层，不论是哪一种，每付支架的底层都有一层聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜。涂敷方法可以采用药物涂敷方法的喷涂法或浸渍法任意一种，不论采取哪一种方法，都应该达到涂敷均匀并且其药物涂层厚度应在1-100微米之间，每付支架的载药量在10-1000微克之间。

本发明实施例的制备方法采用的是喷涂法和浸渍法，在喷涂过程中可旋转支架角度重复喷涂几次，使其达到均匀，支架上的药物涂层含量可以通过药物溶液的浓度和涂敷的次数予以控制。

其制备方法如下：

1.混合涂敷：首先将对二甲苯加热至950℃，生成对二甲苯二聚体，然后在680℃下裂解，形成单体蒸汽，将支架放在室温沉积室内后通入单体蒸汽，在支架表面形成一层均匀致密的聚合物膜后备用，然后将药物载体溶于溶剂中，加入药物进行搅拌，待充分溶解和过滤后，均匀涂敷在覆有聚对二甲苯聚合物膜的血管支架表面上，并在惰性气体中挥发溶剂，之后于真空条件下干燥12小时，再经环氧乙烷灭菌消毒。

2.分层涂敷：首先将对二甲苯加热至950℃，生成对二甲苯二聚体，然后在680℃下裂解，形成单体蒸汽，将支架放在室温沉积室内后通入单体蒸汽，在支架表面形成一层均匀致密的聚合物膜后备用，然后将药物载体溶于溶剂中，加入抗血管再狭窄类药物进行搅拌，待充分溶解和过滤后，均匀涂敷在覆有聚对二甲苯聚合物膜的血管支架表面上，并在惰性气体中挥发溶剂；将药物载体溶于溶剂中，然后加入抗氧化物药物进行搅拌，待充分溶解和过滤后，均匀涂敷在覆有抗血管再狭窄类药物涂层的血管支架表面上，并在惰性气体中挥发溶剂，之后于真空条件下干燥12小时，再经环氧乙烷灭菌消毒。

分层涂敷的优点在于，既可以先释放抗氧化药物外层以达到缓解和降低因心肌缺血再灌注后自由基对人体细胞和组织的损伤的目的，又可以控制中间层的抗血管再狭窄类药物在人体内由于释放过快而造成的危险。

本发明配制药物涂层溶液使用的溶剂为杂环芳烃类，醇酮类，酯类，烷烃类，芳烃类和水；包括甲醇、乙醇、乳酸钠、乙腈、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷或纯化水的任意一种。在药物涂层制备过程中使用的惰性气体可以是氮气、氦气及化学元素周期表中的其它惰性气体的任意一种。

本发明的抗氧化药物的释药周期为一周至6个月。

具体实施方式：

实施例一：0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物<10/90(mol/mol)>溶于10ml丙酮后，加入0.2g超氧化物歧化酶(SOD)搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂在聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层上覆有0.1g环孢素A与0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物<10/90(mol/mol)>中间药物涂层的316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例二：0.2g聚乙二醇与聚三亚甲基碳酸酯的共聚物<5/95(mol/mol)>溶于10ml乙腈后，加入0.5g番茄红素、0.01g辅酶Q10和0.01g维生素E搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂在聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层上覆有0.1g更生霉素与0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物<10/90(mol/mol)>中间药物涂层的316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例三：0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物<15/85(mol/mol)>溶于10ml乙醇后，加入0.3g辅酶Q10和0.01g雷帕霉素搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例四：0.5g聚乙二醇与聚乳酸的共聚物<25/75(mol/mol)>溶于10ml乙腈后，加入0.1g辅酶Q10和0.2g紫杉醇搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例五：0.2g聚三亚甲基碳酸酯与聚氨酯的共聚物<30/70(mol/mol)>溶于10ml乙醇后，加入0.1g辅酶Q10搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例六：0.4g聚乳酸(PDLLA)溶于10ml丙酮后，加入0.3g辅酶Q10和0.1g环孢素A搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂在聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层上覆有316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中择发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例七：0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚羟基乙酸酯的共混物<10/90(mol/mol)>溶于10ml四氢呋喃后，加入0.2g超氧化物歧化酶(SOD)和0.1g维生素E搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂在聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层上覆有0.1g环孢素A与0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物<10/90(mol/mol)>中间药物涂层的316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例八：0.1g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物<5/95(mol/mol)>溶于10ml丙酮后，加入0.2g番茄红素搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂在聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层上覆有0.1g更生霉素与0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物<10/90(mol/mol)>中间药物涂层的316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例九：0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物<10/90(mol/mol)>溶于I0ml四氢呋喃后，加入0.2g超氧化物歧化酶(SOD)和0.1g维生素E搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例十：0.5g聚三亚甲基碳酸酯与聚羟基乙酸酯的共聚物<25/75(mol/mol)>溶于10ml乙醇后，加入0.1g β-胡萝卜素和0.2g紫杉醇搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例十一：0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚氨酯的共聚物<10/90(mol/mol)>溶于10ml异丙醇后，加入0.2g维生素C搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例十二：0.2g聚三亚甲基碳酸酯与聚磷酸酯的共聚物<5/95(mol/mol)>溶于10ml乙醇后，加入0.01g维生素C、0.01g辅酶Q10和0.3g维生索E搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例十三：0.5g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物<15/85(mol/mol)>溶于10ml乙腈后，加入0.02g维生素C和0.03g雷帕霉素搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例十四：0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚羟基乙酸酯的共聚物<25/75(mol/mol)>溶于10ml异丙醇后，加入0.1g维生素C和0.2g紫杉醇搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例十五：0.4g聚三亚甲基碳酸酯与聚氨酯的共聚物<30/70(mol/mol)>溶于10ml丙酮后，加入0.01g维生素C和0.01g环孢酶素A搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Pa rylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例十六：0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物<10/90(mol/mol)>溶于10ml乙腈后，加入0.2g过氧化氢酶搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Pa rylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例十七：0.2g聚三亚甲基碳酸酯与聚磷酸酯的共聚物<5/95(mol/mol)>溶于10ml丙酮后，加入0.1g过氧化氢酶和0.1g维生素E搅拌，溶解均匀和过滤后，浸涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例十八：0.5g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物<15/85(mol/mol)>溶于10ml乙腈后，加入0.1g过氧化氢酶和0.2g雷帕霉素搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例十九：0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚羟基乙酸酯的共聚物<25/75(mol/mol)>溶于10ml四氢呋喃后，加入0.1g过氧化氢酶和0.2g紫杉醇搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

实施例二十：0.4g聚三亚甲基碳酸酯与聚氨酯的共聚物<30/70(mol/mol)>溶于10ml乙腈后，加入0.01g过氧化氢酶和0.1g环孢酶素A搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到覆有聚对二甲苯(Parylene)聚合物膜底层的316L不锈钢支架表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转支架角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于支架表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非是对本发明实施方式的限定。在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍属于本发明的保护范围之中。

Claims

1.一种可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，其特征在于，血管支架药物涂层由1％-50％的抗氧化药物或者1％-50％的抗血管再狭窄药物或者1％-99％抗氧化药物与抗血管再狭窄药物的混合和50％-99％的药物载体组成。

2.如权利要求1所述的可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，其特征在于，所述药物涂层可以由1％-50％的抗氧化药物超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅酶Q10、谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素E、β-胡萝卜素和维生素C中的任意一种和50％-99％的药物载体组成。

3.如权利要求1所述的可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，其特征在于，所述的药物涂层可以由1％-50％的抗氧化药物超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅酶Q10、谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素E、β-胡萝卜素、维生素C中任意几种的混合和50％-99％的药物载体组成；其中，药物混合中的任意一种抗氧化药物的含量应占药物总比重的1％-99％。

4.如权利要求1所述的可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，其特征在于，所述的药物涂层可以由1％-50％的抗氧化药物超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅酶Q10、谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素E、β-胡萝卜素、维生素C中的任意一种与阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIfa受体拮抗剂、氯吡格雷、水仙碱、紫杉醇、血管肽、皮质激素、钙离子拮抗剂、环孢酶素A、更生霉素、雷帕霉素、环孢酶素c、布雷菲德菌素A、depsidomycin、KanglemycinC、spergualin、cammunomicin、demethomycin、tetranactin、stevastelins、myriocin、gllooxin中的任意一种的混合和50％-99％的药物载体组成；其中，药物混合中的任意一种抗氧化药物的含量应占药物总比重的1％-99％。

5.如权利要求1所述的可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，其特征在于，所述药物涂层可以由1％-50％的阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIh受体拮抗剂、氯吡格雷、水仙碱、紫杉醇、血管肽、皮质激素、钙离子拮抗剂、环孢酶素A、更生霉素、雷帕霉素、环孢酶素C、布雷菲德菌素A、depsidomycin、KanglemycinC、spergualin、cammunomicin、demethomycin、tetranactin、stevastelins、myriocin、gllooxin中的任意一种和50％-99％的药物载体组成。

6.如权利要求1所述的可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，所述药物涂层可以由1％-50％的抗氧化药物超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅酶Q10、谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素E、β-胡萝卜素、维生素C中的任意几种与阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPllb/IIIa受体拮抗剂、氯吡格雷、水仙碱、紫杉醇、血管肽、皮质激素、钙离子拮抗剂、环孢酶素A、更生霉素、雷帕霉素、环孢酶素C、布雷菲德菌素A、depsidomycin、KanglemycinC、spergualin、cammunomicin、demethomycin、tetranactin、stevastelins、myriocin、gllooxin中的任意一种的混合和50％-99％的药物载体组成；其中，药物混合中的任意一种抗氧化药物的含量应占药物总比重的1％-99％。

7.如权利要求1、2、3、4、5、6所述的可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，其特征在于，所述的药物载体可以是聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸、明胶蛋白、聚乙二醇、聚氨酯、聚磷酸酯或聚羚基乙酸酯之间的共聚物或共棍物中的任意一种；或者可以是聚乙烯醋酸乙烯酯与聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠、乙醇酸、白明胶、阿拉伯胶或聚甲基丙烯酸丁酯之间的共聚物或共混物中的任意一种，其共聚或共混比例均在1％∶99％-9％∶1％范围内。

8.如权利要求1所述的具有可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，其制备方法如下：首先将对二甲苯加热至950℃，生成对二甲苯二聚体，然后在680℃下裂解，形成单体蒸汽，将支架放在室温沉积室内后通入单体蒸汽，在支架表面形成一层均匀致密的聚合物膜后备用，然后将药物载体溶于溶剂中，加入药物进行搅拌，待充分溶解和过滤后，均匀涂敷在覆有聚对止甲苯聚合物膜的血管支架表面上，并在惰性气体中挥发溶剂，之后于真空条件下干燥12小时，再经环氧乙烷灭菌消毒。

9.如权利要求1所述的具有可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，另一种制备方法如下：首先将对二甲苯加热至950℃，生成对二甲苯二聚体，然后在680℃下裂解，形成单体蒸汽，将支架放在室温沉积室内后通入单体蒸汽，在支架表面形成一层均匀致密的聚合物膜后备用，然后将药物载体溶于溶剂中，加入抗血管再狭窄类药物进行搅拌，待充分溶解和过滤后，均匀涂敷在覆有聚对二甲苯聚合物膜的血管支架表面上，并在惰性气体中挥发溶剂；将药物载体溶于溶剂中，然后加入抗氧化物药物进行搅拌，待充分溶解和过滤后，均匀涂敷在覆有抗血管再狭窄类药物涂层的血管支架表面上，并在惰性气体中挥发溶剂，之后于真空条件下干燥12小时，再经环氧乙烷灭菌消毒。10.如权利要求1所述的具有可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，另一种制备方法如下：将药物载体溶于溶剂中，加入抗血管再狭窄类药物进行搅拌，待充分溶解和过滤后，均匀涂敷在血管支架表面上，并在惰性气体中挥发溶剂；将药物载体溶于溶剂中，然后加入抗氧化物药物进行搅拌，待充分溶解和过滤后，均匀涂敷在覆有抗血管再狭窄类药物涂层的血管支架表面上，并在惰性气体中挥发溶剂，之后于真空条件下干燥12小时，再经环氧乙烷灭菌消毒。

11.如权利要求8、9或10所述的具有可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层的制备方法，其特征在于，所述的溶剂采用甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一种；所述的惰性气体可使用氮气、氦气或化学元素周期表中的其它惰性气体的任意一种；所述的血管支架材质为不锈钢、镍肽记忆合金、钴铬合金或与生物可相容的高分子塑料。

12.如权利要求1所述的具有可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，其特征在于，所述的药物涂层厚度在1-100微米之间，每付支架的载药量在10-1000微克之间；所述的药物的释药周期为一周至6个月。