ES2269694T3 - Copolimero de bloque afifilo cargado negativamente como vehiculo para farmacos y complejo del mismo con farmaco cargado positivamente. - Google Patents
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Abstract
Un copolímero de bloque que tiene la fórmula: A-B-L-X-M+ (1) en la que X representa un grupo aniónico, M+ representa H+ o un catión metálico, A es un polímero hidrófilo biocompatible, B es un polímero hidrófobo biodegradable, y L representa un enlazador seleccionado entre un grupo compuesto por -O-, -NH-, -S- y -COO-, y en el que, si el extremo terminal del bloque hidrófobo (B) es un grupo funcional -OH, -NH2, -SH o -COOH, el grupo aniónico se une directamente al bloque hidrófobo (B) proporcionando el grupo funcional el enlazador L.
Description
Copolímero de bloque anfífilo cargado
negativamente como vehículo para fármacos y complejo del mismo con
fármaco cargado positivamente.
La presente invención se refiere a un vehículo
para fármacos de tipo micela polimérica cargado negativamente que
forma un complejo con un fármaco cargado positivamente. Más
específicamente, la presente invención se refiere a un vehículo
para fármacos polimérico cargado negativamente que comprende un
copolímero de bloque de tipo A-B donde A es un
bloque polimérico hidrófilo y B es un bloque polimérico hidrófobo
biodegradable y donde un extremo del bloque polimérico hidrófobo
(B) se une covalentemente a un grupo aniónico. El copolímero de
bloque biodegradable cargado negativamente de la presente invención
forma un complejo con el fármaco cargado positivamente mediante
interacciones electrostáticas. Los copolímeros aniónicos de la
presente invención pueden usarse en el suministro de fármacos y son
especialmente útiles para suministrar agentes bioactivos
catiónicos.
Los polímeros biodegradables están ganando
atención como sistemas para suministrar fármacos. R. Langer, New
Methods of Drug delivery, 249 Science 1527-1533
(1990); B. Jeong et al., Biodegradable Block Copolymers as
Injectable Drug-delivery Systems, 388 Nature
860-862 (1997). El suministro de agentes bioactivos
desde un sistema de suministro biodegradable es muy deseado porque
se evita la necesidad de un procedimiento quirúrgico para retirar
el sistema de suministro. La liberación controlada de agentes
bioactivos puede reducir la frecuencia requerida de administración
manteniendo la concentración del agente terapéutico a niveles
deseados. Un medio importante para mantener la concentración
apropiada es controlando la velocidad de degradación del sistema de
suministro de fármaco biodegradable.
Los polímeros hidrófobos biodegradables usados
ampliamente como vehículos para fármacos incluyen ácido poliláctico
(PLA), ácido poliglicólico (PGA), un copolímero de ácido láctico y
ácido glicólico (PLGA), policaprolactona (PCL), poliortoéster
(POE), poliaminoácido (PAA), polianhídrido (PAH), polifosfazina,
ácido polihidroxibutírico (PHB), polidioxanona (PDO), etc. Dichos
polímeros tienen buena biocompatibilidad y la característica
deseable de poder hidrolizarse y descomponerse en un cuerpo vivo en
subproductos que no tienen toxicidad. Por estas razones se usan
ampliamente como vehículos para fármacos. En particular, como estos
polímeros son insolubles en formulaciones acuosas algunos fármacos
se incorporan en la matriz polimérica y después se implantan en el
cuerpo en forma de microesferas, nanoesferas, películas, láminas o
bastoncillos, por los que el fármaco se libera lentamente y ejerce
un efecto terapéutico sostenido. En estos tipos de formulaciones,
los propios polímeros se descomponen finalmente en el cuerpo. Sin
embargo, estos polímeros tienen una baja afinidad por fármacos
solubles en agua y es muy difícil incorporar una gran cantidad de
fármaco en la matriz polimérica. Incluso si el fármaco se incorpora
eficazmente en la matriz polimérica, el problema de liberación
brusca inicial (lo que significa un fenómeno por el que una gran
cantidad de fármaco se libera en las primeras pocas horas) puede
ocurrir cuando se implanta en el cuerpo.
Los copolímeros de bloque de tipo
A-B, B-A-B, o
A-B-A, en los que A es un bloque
polimérico hidrófilo y B es un bloque polimérico hidrófobo
biodegradable, se han usado como vehículos para fármacos para el
suministro de materiales fisiológicamente activos en forma de
micelas poliméricas, nanoesferas, microesferas, geles, etc. Estos
copolímeros de bloque tienen propiedades deseables tales como buena
biocompatibilidad y la capacidad de formar micelas poliméricas de
tipo núcleo-carcasa en una solución acuosa donde el
núcleo está compuesto por los bloques hidrófobos y la carcasa está
compuesta por los bloques hidrófilos. La formulación micelar en la
que un fármaco poco soluble en agua puede incorporarse al interior
de la micela polimérica para dar una solución micelar son buenos
vehículos para fármacos hidrófobos. Sin embargo, como el fármaco se
incorpora mediante interacción hidrófoba entre el fármaco hidrófobo
y el polímero hidrófobo, la eficacia de incorporación de fármacos
altamente hidrófobos es excelente, aunque los fármacos hidrófilos
solubles en agua apenas pueden incorporarse en estas micelas
poliméricas.
Kataoka et al. (documento EP 721.776 A1)
han desarrollado un método para incorporar un fármaco soluble en
agua cargado en el interior de una micela polimérica usando un
copolímero de bloque compuesto por un bloque no cargado y un bloque
cargado. El bloque cargado usado por Kataoka es un poliaminoácido
que tiene una cadena lateral iónica, tal como poliácido aspártico,
poliácido glutámico, polilisina, poliarginina o polihistidina. Sin
embargo, no son biodegradables en un cuerpo vivo. Además, como el
bloque cargado puede incluir varios grupos funcionales que tienen
cargas eléctricas, cuando se combinan dentro de la molécula mediante
unión electrostática con un fármaco que tiene múltiples grupos
iónicos, tales como péptidos o proteínas, pueden hacer disminuir la
estabilidad de dichos fármacos.
A la vista de lo anterior, se apreciará y
deseará el desarrollo de un vehículo para fármacos para el
suministro de un fármaco catiónico que sea biocompatible y
biodegradable. Por lo tanto, la presente invención proporciona un
nuevo tipo de copolímero de bloque anfífilo cargado negativamente
que es biocompatible y biodegradable y que puede suministrar
eficazmente el fármaco sin una disminución en su estabilidad.
Formando un complejo con un fármaco catiónico por interacción
electrostática, el copolímero de bloque anfífilo aniónico de la
presente invención puede incorporar eficazmente un fármaco soluble
en agua cargado positivamente en el copolímero de bloque anfífilo.
Además, el copolímero de bloque de la presente invención es
fácilmente susceptible a degradación metabólica después de la
incorporación y suministro del fármaco a la célula.
La presente invención proporciona un copolímero
de bloque anfífilo que contiene un grupo aniónico que es
biocompatible y biodegradable y, cuando se usa como vehículo para
fármacos para un fármaco catiónico, proporciona varias ventajas
tales como un aumento de la concentración en sangre y una mejora de
la estabilidad del fármaco. El copolímero de bloque anfífilo que
contiene un grupo aniónico de la presente invención es
particularmente útil para suministrar un fármaco que tenga
múltiples grupos catiónicos en la molécula, tal como un fármaco
peptídico o proteico, porque evitará que el fármaco se descomponga
enzimáticamente en un cuerpo vivo y mejorará también la estabilidad
del fármaco inhibiendo la formación de complejos
péptido-péptido o
proteína-proteína.
La presente invención proporciona también un
complejo fármaco-copolímero en el que un fármaco
catiónico se combina por unión electrostática con el copolímero de
bloque anfífilo aniónico de la presente invención. Las
características y ventajas adicionales de la invención resultarán
evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, tomada
junto con los dibujos adjuntos, que ilustran conjuntamente, a modo
de ejemplo, características de la invención.
La Figura 1 es un espectro
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) de
mPEG-PLA-O-SO_{3}^{-}Na^{+}.
La Figura 2 es un espectro
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) de
mPEG-PLA-O-PO_{3}^{2-}2Na^{+}.
La Figura 3 es un espectro
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) de
mPEG-PLA-O-CO(CH_{2})_{2}COO^{-}Na^{+}.
La Figura 4 es un cromatograma líquido de
G-CSF humano por cromatografía por exclusión de
tamaño.
La Figura 5 es un cromatograma líquido de un
complejo de G-CSF humano y
mPEG-PLA-O-SO_{3}^{-}Na^{+}
por cromatografía por exclusión de tamaño.
La Figura 6 es un cromatograma líquido de una
mezcla de G-CSF humano y
mPEG-PLA-OH por cromatografía por
exclusión de tamaño.
La Figura 7 es un cromatograma líquido de
G-CSF humano liberado de
mPEG-PLA-O-SO_{3}^{-}Na^{+}
por cromatografía por exclusión de tamaño.
La Figura 8 es un espectro
^{1}H-RMN (D_{2}O) de minociclina HCl.
La Figura 9 es un espectro
^{1}H-RMN (D_{2}O) de un complejo de minociclina
HCl y
mPEG-PLA-O-SO_{3}^{-}Na^{+}.
La Figura 10 es un espectro
^{1}H-RMN (D_{2}O) de una mezcla de minociclina
HCl y mPEG-PLA-OH.
La Figura 11 es un espectro
^{1}H-RMN (D_{2}O) de doxorrubicina HCl.
La Figura 12 es un espectro
^{1}H-RMN (D_{2}O) de un complejo de
doxorrubicina HCl y
mPEG-PLA-O-SO_{3}^{-}Na^{+}.
Antes de mostrar y describir la presente
composición y método para suministrar un agente bioactivo, debe
entenderse que esta invención no se limita a las configuraciones
particulares, etapas de proceso y materiales descritos en este
documento ya que tales configuraciones, etapas de proceso y
materiales pueden variar algo. Debe entenderse también que la
terminología empleada en este documento se usa con propósito de
describir realizaciones particulares únicamente y que no pretende
ser limitante ya que el alcance de la presente invención estará
limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas y
equivalentes de las mismas.
Debe observarse que, como se usa en esta memoria
descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas
singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen los
referentes plurales a menos que el contexto claramente indique otra
cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a un polímero que
contiene "un grupo funcional" incluye la referencia a dos o
más de dichos grupos, la referencia a "un ligando" incluye la
referencia a uno o más de dichos ligandos, y la referencia a "un
fármaco" incluye la referencia a uno o más de dichos
fármacos.
Describiendo y reivindicando la presente
invención, se usará la siguiente terminología de acuerdo con las
definiciones mostradas a continuación.
Como se usa en este documento, la expresión
"agente bioactivo" o "fármaco" o cualquier otro término
similar significa cualquier material o compuesto químico o
biológico adecuado para administración por métodos conocidos
previamente en la técnica y/o por los métodos mostrados en la
presente invención y que induce un efecto biológico o farmacológico
deseado, que puede incluir, aunque sin limitación (1) tener un
efecto profiláctico sobre el organismo y prevenir un efecto
biológico indeseado tal como prevenir una infección, (2) aliviar un
estado provocado por una enfermedad, por ejemplo, aliviar el dolor
o la inflamación provocada como resultado de una enfermedad y/o (3)
aliviar, reducir o eliminar completamente una enfermedad del
organismo. El efecto puede ser local, tal como proporcionar un
efecto anestésico local, o puede ser sistémico.
Como se usa en este documento, el término
"biodegradable" o "biodegradación" se define como la
conversión de materiales en intermedios menos complejos o productos
finales por hidrólisis de solubilización o por la acción de
entidades formadas biológicamente que pueden ser enzimas y otros
productos del organismo.
Como se usa en este documento, el término
"biocompatible" significa materiales o los intermedios o
productos finales de materiales formados por hidrólisis de
solubilización o por la acción de entidades formadas biológicamente
que pueden ser enzimas y otros productos del organismo y que no
producen efectos negativos al cuerpo.
"Poli(lactida-co-glicolida)"
o "PLGA" significarán un copolímero derivado de la
copolimerización por condensación de ácido láctico y ácido
glicólico, o, por la polimerización de apertura de anillo de
precursores de \alpha-hidroxiácidos tales como
lactida o glicolida. Los términos "lactida", "lactato",
"glicolida" y "glicolato" se usan de manera
intercambiable.
"Poli(lactida)" o "PLA"
significarán un polímero derivado de la condensación de ácido
láctico o por la polimerización de apertura de anillo de lactida.
Los términos "lactida" y "lactato" se usan de manera
intercambiable.
"Poliésteres biodegradables" se refiere a
cualquier poliéster biodegradable, que se sintetiza preferiblemente
a partir de monómeros seleccionados entre el grupo compuesto por
D,L-lactida, D-lactida,
L-lactida, ácido D,L- láctico, ácido
D-láctico, ácido L-láctico,
glicolida, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, ácido
\varepsilon-hidroxihexanoico,
\gamma-butirolactona, ácido
\gamma-hidroxibutírico,
\delta-valerolactona, ácido
\delta-hidroxivalérico, ácidos hidroxibutíricos,
ácido málico, y copolímeros de los mismos.
Como se usa en este documento, "cantidad
eficaz" significa que la cantidad de un ácido nucleico o agente
bioactivo que es suficiente para proporcionar el efecto local o
sistémico deseado y rendimiento a una proporción riesgo/beneficio
razonable que asistiría cualquier tratamiento médico.
Como se usa en este documento, "péptido"
significa péptidos de cualquier longitud e incluye proteínas. Los
términos "polipéptido" y "oligopéptido" se usan en este
documento sin una limitación pretendida de tamaño particular, a
menos que se especifique de otra manera un tamaño particular. Los
péptidos típicos que pueden utilizarse son aquellos seleccionados
entre el grupo compuesto por oxitocina, vasopresina, hormona
adrenocorticotrópica, factor de crecimiento epidérmico, prolactina,
luliberina u hormona de liberación de la hormona luteinizante,
hormona del crecimiento, factor de liberación de la hormona del
crecimiento, insulina, somatostatina, glucagón, interferón,
gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastroína, secretina,
calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, renina,
bradiquinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina,
gramicidinas, y análogos sintéticos, modificaciones y fragmentos
farmacológicamente activos de los mismos, anticuerpos monoclonales
y vacunas solubles. La única limitación al fármaco peptídico o
proteico que puede utilizarse es la de funcionalidad.
Como se usa en este documento, un
"derivado" de carbohidrato incluye, por ejemplo, una forma
ácida de un azúcar, por ejemplo ácido glucurónico; una amina de un
azúcar, por ejemplo galactosamina; un fosfato de un azúcar, por
ejemplo manosa-6-fosfato; y
similares.
Como se usa en este documento,
"administrar", y términos similares significa suministrar la
composición al individuo que se está tratando de manera que la
composición pueda hacerse circular de manera sistémica cuando la
composición se une a una célula diana y se capta por endocitosis.
Por lo tanto, la composición se administra preferiblemente al
individuo por vía sistémica, típicamente por administración
subcutánea, intramuscular, transdérmica, oral, transmucosa,
intravenosa o intraperitoneal. Pueden prepararse inyectables para
dicho uso en formas convencionales, en solución líquida o
suspensión, o en una forma sólida que sea adecuada para la
preparación en forma de solución o suspensión en un líquido antes de
la inyección, o como una emulsión. Los excipientes adecuados que
pueden usarse para la administración incluyen, por ejemplo, agua,
solución salina, dextrosa, glicerol, etanol, y similares; y si se
desea, cantidades minoritarias de sustancias auxiliares tales como
agentes de humectación o emulsión, tampones, y similares. Para
administración oral, puede formularse en diversas formas tales como
soluciones, comprimidos,
cápsulas, etc.
cápsulas, etc.
Ahora se hará referencia a las realizaciones
ejemplares y se usará un lenguaje específico en este documento para
describir las mismas. Independientemente de ello se entenderá que no
se pretende la limitación del alcance de la invención. Las
alteraciones y modificaciones adicionales de las características de
la invención ilustradas en este documento, y aplicaciones
adicionales de los principios de la invención ilustrados en este
documento, que pudieran ocurrírsele a un especialista en la técnica
relevante y que tuviera esta descripción, deben considerarse dentro
del alcance de la invención.
La presente invención se refiere a un copolímero
de bloque representado por la siguiente fórmula (1):
(1)A-B-L-X-M^{+}
en la que X representa un grupo
aniónico, M^{+} representa H^{+} o un catión metálico, A es un
polímero hidrófilo biocompatible, B es un polímero hidrófobo
biodegradable y L representa un enlazador seleccionado entre el
grupo compuesto por -O-, -NH-, -S- y
-COO-.
La presente invención proporciona también un
complejo fármaco-polímero que comprende un
copolímero de bloque representado por la fórmula (1) y un fármaco
cargado positivamente en el que el fármaco catiónico se compleja
con el copolímero de bloque anfífilo aniónico mediante unión
electrostática.
El polímero cargado negativamente de acuerdo con
la presente invención comprende un copolímero de bloque anfífilo
A-B compuesto por bloques hidrófilos (A) y bloques
hidrófobos biodegradables (B) en los que un extremo terminal de los
bloques hidrófobos (B) se une, mediante un enlazador, con un grupo
aniónico. Los ejemplos de los copolímeros de bloque incluyen
A-B-L-X donde A es
un bloque hidrófilo, B es un bloque hidrófobo biodegradable, L es un
enlazador como se ha definido anteriormente y X es un grupo
aniónico.
El bloque hidrófilo (A) es un segmento
polimérico biocompatible, soluble en agua y no iónico que incluye un
polialquilenglicol tal como polietilenglicol,
poli(etilen-co-propilen)glicol,
etc., polialquilenóxido, polivinilpirrolidona, un polisacárido,
poliacrilamida, polimetacrilamida, alcohol polivinílico, y derivados
de los mismos, preferiblemente polietilenglicol,
poli(etilen-co-propilen)glicol,
polivinilpirrolidona, poliacrilamida, alcohol polivinílico y
derivados de los mismos, más preferiblemente polietilenglicol y
derivados del mismo.
Además, el bloque hidrófilo biocompatible (A)
incluye derivados que tienen un alto peso molecular donde dichos
segmentos poliméricos solubles en agua y no iónicos que tienen un
bajo peso molecular se combinan juntos mediante enlazadores
degradables. El bloque hidrófilo A puede sintetizarse como se
muestra en el Esquema de Reacción 1:
Esquema de Reacción
1
nZ
+(n-1)Y \hskip0,1cm \rightarrow
\hskip0,1cm
Z-(Y-Z)_{n-2}-Y-Z
en el
que
- Z
- representa un polímero soluble en agua que tiene un peso molecular de hasta 5.000 Dalton,
- Y
- representa HOOC-(CH_{2})_{m}-COOH o O=C=N-(CH_{2})_{m}-N=C=O (en la que m indica un número entero de 0 a 10), y
- n
- indica un número entero de 2 a 100.
El bloque hidrófilo (A) preferiblemente tiene un
peso molecular medio en número de 100 a 100.000 Dalton, y puede
tener cualquier tipo de estructura tal como una cadena única,
ramificación, etc. Los ejemplos incluyen
PEG-OOC-(CH_{2})_{m}-COO-PEG
o
PEG-[OOC-(CH_{2})_{m}-COO-PEG]_{10}-OOC-(CH_{2})_{m}-COO-PEG
en los que el peso molecular de PEG es de hasta 5.000 Dalton.
En el copolímero de bloque cargado negativamente
de acuerdo con la presente invención, el bloque hidrófobo
biodegradable (B) es preferiblemente un poliéster biodegradable
sintetizado a partir de monómeros seleccionados entre el grupo
compuesto por D,L-lactida,
D-lactida, L-lactida, ácido
D,L-láctico, ácido D-láctico, ácido
L-láctico, glicolida, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, ácido
\varepsilon-hidroxihexanoico,
\gamma-butirolactona, ácido
\gamma-hidroxibutírico,
\delta-valerolactona, ácido
\delta-hidroxivalérico, ácidos hidroxibutíricos,
ácido málico, y copolímeros de los mismos. Más preferiblemente, el
poliéster biodegradable se sintetiza a partir de monómeros
seleccionados entre el grupo compuesto por
D,L-lactida, D-lactida,
L-lactida, ácido D,L-láctico, ácido
D-láctico, ácido L-láctico,
glicolida, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, ácido
\varepsilon-hidroxihexanoico, y copolímeros de
los mismos.
Los bloques B hidrófobos se utilizan debido a
sus propiedades biodegradables, biocompatibles y de solubilización.
La degradación in vitro e in vivo de estos bloques B
de poliéster, hidrófobos y biodegradables se entiende bien y los
productos de degradación son compuestos de origen natural que el
cuerpo del paciente metaboliza y/o elimina fácilmente.
Los ejemplos de bloques poliméricos B hidrófobos
biodegradables incluyen
poli(\alpha-hidroxiácido) o derivados del
mismo tales comos ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico
(PGA), un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA) y
copolímeros de los mismos; poliésteres o derivados de los mismos
tales como poliortoéster (POE), polianhídrido (PAH),
policaprolactona (PCL),
poli(dioxan-2-ona) (PDO),
ácido polihidroxibutírico (PHB), un copolímero de ácido láctico y
dioxan-2-ona (PLDO), un copolímero
de caprolactona y dioxan-2-ona
(PCDO), y copolímeros de los mismos; polifosfazina. Los ejemplos de
bloques poliméricos B hidrófobos biodegradables preferidos incluyen
poli(\alpha-hidroxiácido) o derivados del
mismo tales como ácido poliláctico (PLA) hidrolizable, ácido
poliglicólico (PGA), un copolímero de ácido láctico y ácido
glicólico (PLGA), y copolímeros de los mismos; poliéster o
derivados del mismo tales como poliortoéster (POE), polianhídrido
(PAH), policaprolactona (PCL),
poli(dioxan-2-ona) (PDO),
ácido polihidroxibutírico (PHB), un copolímero de ácido láctico y
dioxan-2-ona (PLDO), un copolímero
de caprolactona y dioxan-2-ona
(PCDO), y copolímeros de los mismos. Más preferiblemente, ácido
poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), policaprolactona,
poli(dioxan-2-ona), un
copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA), o copolímeros
de los mismos.
El bloque hidrófobo (B) preferiblemente tiene un
peso molecular medio en número de 100 a 100.000 Dalton y más
preferiblemente de 500 a 50.000 Dalton.
El grupo aniónico (X) en el copolímero en bloque
cargado negativamente, de acuerdo con la presente invención, se une
al extremo del bloque hidrófobo (B) mediante un enlazador L. Si el
extremo terminal del bloque hidrófobo (B) es un grupo -OH,
-NH_{2}, -SH o -COOH funcional, el grupo aniónico se une
directamente al bloque hidrófobo (B) con el grupo funcional
proporcionando el enlazador L. Si no es así, el bloque hidrófobo B
puede derivatizarse apropiadamente de manera que se pueda unir al
grupo aniónico mediante un enlazador adecuado (L), tal como, -O-,
-NH-, -S- o -COO-. En la presente invención, únicamente un grupo
aniónico (X) puede estar presente en el extremo de un bloque
polimérico hidrófobo B. Sin embargo, si el polímero termina en cada
extremo con un bloque polimérico B, puede ser un anión X unido
mediante un enlazador L en cada extremo del polímero. El grupo
aniónico se selecciona entre aquellos que están cargados
negativamente en soluciones acuosas, preferiblemente entre un grupo
compuesto por -SO_{3}^{-}, -PO_{3}^{2-}. =PO_{2}^{-} y
-CO-(CH_{2})_{Z}-COO^{-} (en el que, z
indica un número entero de 0 a 4, y si X es >PO_{2}^{-}, el
grupo aniónico se combina con dos átomos de carbono).
M incluye H^{+} y cationes, preferiblemente un
ión metálico mono o divalente, más preferiblemente Li^{+},
Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+}, Mg^{2+}, Zn^{2+} y Cu^{2+}.
Por lo tanto, el copolímero de bloque cargado
negativamente de acuerdo con la presente invención puede tener la
siguiente fórmula 1a:
(1a)A-B-L-X^{-}^{+}M
en la
que
- A
- es un bloque polimérico hidrófilo biocompatible,
- B
- es un bloque polimérico hidrófobo biodegradable
- L
- es un enlazador seleccionado entre un grupo compuesto por -O-, -NH-, -S-, y COO-,
- X
- es -SO_{3}^{-}, -PO_{3}^{2-}, =PO_{2}^{-} o -CO-(CH_{2})_{Z}-COO^{-} (en el que, z indica un número entero de 0 a 4, y si X es >PO_{2}^{-}, el grupo aniónico se combina con dos carbonos), y
- M
- es un ión metálico mono o divalente.
Más específicamente, cuando L es -O-, el
copolímero de bloque cargado negativamente de la presente invención
puede tener las siguientes fórmulas:
A-B-O-SO_{3}^{-}M^{+}
A-B-O-PO_{3}^{2-}2M^{+}
A-B-O-CO-(CH_{2})_{Z}-COO^{-}M^{+}
(A-B-O)_{2}-PO_{2}^{-}M^{+}
en las
que
- A
- es metoxipolietilenglicol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, poliacrilamida, poli(etilen-co-propilen)glicol, un alcohol polivinílico o un polisacárido,
- B
- es polilactida, poliglicolida, policaprolactona, polidioxan-2-ona, polianhídrido, poli(lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), o poli(lactida-co-dioxan-2-ona), etc.,
- M
- es Li^{+}, Na^{+} o K^{+}, y
- z
- es un número entero de 0 a 4.
\newpage
El copolímero de bloque cargado negativamente de
la presente invención se prepara mediante una reacción en dos
etapas que comprende sintetizar copolímeros de bloque
A-B compuestos por bloques hidrófilos no iónicos
(A) y bloques hidrófobos (B), e introducir después un grupo aniónico
en el extremo terminal de un bloque hidrófobo (B) derivatizado
apropiadamente.
A-B-OH
\rightarrow
A-B-O-SO_{3}^{-}Na^{+}
En el esquema anterior, L es -O-, X es
SO_{3}^{-} y M es Na^{+}.
Los copolímeros de bloque A-B se
hacen reaccionar con un complejo de trióxido de azufre y piridina
(C_{5}H_{5}NSO_{3}), se tratan con una solución ácida acuosa,
se neutralizan, se dializan, y después se liofilizan. El orden de
neutralización y diálisis puede invertirse dependiendo del reactivo
usado.
A-B-OH
\rightarrow
A-B-O-PO_{3}^{2-}2Na^{+}
En el esquema anterior L es -O-, X es
PO_{3}^{2-} y M es 2Na^{+}.
Los copolímeros de bloque de tipo
A-B se hacen reaccionar con un exceso de oxicloruro
de fósforo (POCl_{3}), se tratan con solución ácida acuosa, se
neutralizan, se dializan, y después se liofilizan.
A-B-OH
\rightarrow
A-B-O-CO-(CH_{2})_{Z}-COO^{-}Na^{+}
(z es un número entero de 0 a
4)
En el esquema anterior L es -O- X es
CO-(CH_{2})_{Z}-COO^{-} (en el que z es
un número entero de 0 a 4) y M es Na^{+}.
Los copolímeros de bloque de tipo
A-B se hacen reaccionar con un dicloruro de ácido
dicarboxílico tal como dicloruro de oxalilo, dicloruro de malonilo,
dicloruro de succinilo, dicloruro de glutarilo, dicloruro adípico,
etc., se tratan con una solución ácida acuosa, se neutralizan, se
dializan, y después se liofilizan.
El copolímero de bloque cargado negativamente de
la presente invención puede formar una micela polimérica,
nanopartícula o gel incorporando el fármaco soluble en agua, que
tiene un grupo catiónico, en el interior del núcleo del vehículo
para fármacos de tipo núcleo-carcasa mediante unión
electrostática, donde la concentración en sangre del fármaco puede
aumentarse. Además, los fármacos peptídicos o proteicos pueden
combinarse con el copolímero de bloque cargado negativamente de la
presente invención mediante unión electrostática en forma de una
molécula peptídica o proteica rodeada por varios copolímeros de
bloque. En este caso, la descomposición del péptido o proteína por
acción enzimática en un cuerpo vivo puede evitarse, así como la
estabilidad del fármaco puede mejorarse por la prevención de la
formación de complejos entre proteína-proteína o
péptido-péptido. La velocidad de liberación del
fármaco desde le copolímero de bloque cargado negativamente de la
presente invención puede controlarse ajustando el peso molecular
del bloque hidrófobo (B).
Debe entenderse que el complejo
fármaco-copolímero de la presente invención incluye
formas tales como micelas poliméricas, nanopartículas y geles, etc.
en las que el grupo aniónico del copolímero de bloque cargado
negativamente se combina electrostáticamente con el grupo catiónico
del fármaco cargado positivamente para formar un complejo iónico,
que debe convertirse en las formas mencionadas anteriormente en
solución acuosa. Al menos un copolímero de bloque cargado
negativamente se combina con una molécula de fármaco en el complejo
fármaco-copolímero. Este tipo de complejo
fármaco-copolímero puede aumentar la concentración y
vida media del fármaco en sangre, mejorar la estabilidad de un
fármaco inestable y retardar la descomposición enzimática del
fármaco en un cuerpo vivo, particularmente fármacos peptídicos o
proteicos. Si un fármaco contiene un gran número de grupos
catiónicos en la molécula, tal como fármacos peptídicos o
proteicos, varias moléculas de copolímero de bloque se combinan
electrostáticamente con la molécula de fármaco por las que se evita
la formación de complejos entre fármacos, y de este modo se mejora
la estabilidad del fármaco.
Los fármacos que pueden usarse en la presente
invención incluyen aquellos que tienen grupos catiónicos en la
molécula en soluciones acuosas, particularmente fármacos peptídicos
y proteicos que contienen uno o más grupos amino. Los ejemplos
incluyen agentes anti-cancerosos, antibióticos,
agentes anti-eméticos, agentes antivirales, agentes
anti-inflamatorios y agentes analgésicos, agentes
anestésicos, anti-ulcerativos, agentes para tratar
la hipertensión, agentes para tratar la hipercalcemia, agentes para
tratar la hiperlipidemia, etc., cada uno de los cuales tiene al
menos un grupo amina primario, secundario o terciario en la
molécula, preferiblemente, péptidos, proteínas o enzimas tales como
insulina, calcitonina, hormona del crecimiento, factor estimulante
de colonias de granulocitos (G-CSF), eritropoyetina
(EPO), proteína ósea morfogénica (BMP), interferón, interleuquina,
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF), factor de crecimiento nervioso (NGF),
uroquinasa, etc. por mencionar algunos.
En el proceso de preparación de complejo de
fármaco-copolímero de bloque de la presente
invención, el fármaco puede incorporarse en el interior del
copolímero de bloque simplemente mezclando el fármaco cargado
positivamente y el copolímero de bloque cargado negativamente en
una solución acuosa; o disolviendo el fármaco cargado positivamente
y el copolímero de bloque cargado negativamente en disolventes
orgánicos tales como etanol, etc., evaporando el disolvente y
disolviendo la mezcla resultante en una solución acuosa. Como se ha
indicado anteriormente, otra característica de la presente
invención es que no es necesario un método especial para incorporar
el fármaco cargado positivamente en el interior de copolímeros de
bloque cargados negativamente.
El complejo fármaco-copolímero
de bloque de acuerdo con la presente invención puede administrarse a
través de la sangre, músculo, tejido subcutáneo, hueso, tejido
local, o puede administrarse por vía oral o nasal. Pueden
formularse en diversas formas tales como soluciones, suspensiones
inyectables, comprimidos, cápsulas, etc.
Los siguientes ejemplos permitirán a los
especialistas en la técnica entender más claramente cómo se lleva a
la práctica la presente invención. Debe entenderse que, aunque la
invención se ha descrito junto con realizaciones preferidas
específicas de la misma, que lo que sigue pretende ilustrar y no
limitar el alcance de la invención. Otros aspectos de la invención
resultarán evidentes para los especialistas en la técnica a los que
hace referencia la
invención.
invención.
Las siguientes preparaciones ilustran la
síntesis de copolímeros de bloque de tipo A-B
compuestos por un segmento polimérico hidrófilo (A) y un segmento
polimérico hidrófobo (B).
Preparación
1
Se introdujeron 5,0 g de
monometoxipolietilenglicol (Peso molecular: 2.000 Dalton) en un
matraz de fondo redondo de 100 ml de dos bocas, y se calentaron a
100ºC durante 2-3 horas a presión reducida (1 mmHg)
para retirar la humedad. El interior del matraz de reacción se
llenó con nitrógeno seco y después el catalizador, octoato
estagnoso (Sn(Oct)_{2}) disuelto en tolueno, se
añadió en una cantidad del 1,0% en moles (10,13 mg, 0,025 mmoles)
con respecto al monometoxipolietilenglicol. Después de agitar 30
minutos, la mezcla se calentó a 110ºC durante 1 hora a presión
reducida (1 mmHg) para evaporar el tolueno que se usó para disolver
el catalizador. Se añadieron 5 g de lactida purificada a esto y la
mezcla resultante se calentó a 130ºC durante 12 horas. El
copolímero de bloque producido de esta manera se disolvió en etanol
y después se añadió a éter dietílico para precipitar el copolímero
de bloque. EL copolímero de bloque obtenido de esta manera se secó
durante 48 horas en un horno de vacío. Se midió que el peso
molecular del copolímero de bloque resultante
(mPEG-PLA) era de 2.000-1.765
Dalton.
Preparación
2
Se hicieron reaccionar 5,0 g de
monometoxipolietilenglicol (Peso molecular: 5.000 Dalton) con 3,72 g
de lactida y 1,28 g de glicolida en presencia de octoato estagnoso
a 120ºC durante 12 horas de acuerdo con la misma manera que en la
Preparación 1, para dar el copolímero de bloque del título. El peso
molecular del copolímero de bloque resultante
(mPEG-PLGA) se midió como
5.000-4.500 Dalton.
Preparación
3
Se hicieron reaccionar 7,0 g de
monometoxipolietilenglicol (Peso molecular: 12.000 Dalton) con 4,47
g de lactida y 2,71 g de
paradioxan-2-ona en presencia de
octoato estagnoso a 110ºC durante 12 horas de acuerdo con la misma
manera que en la Preparación 1, para dar el copolímero de bloque del
título. El peso molecular del copolímero de bloque resultante
(mPEG-PLDO) se midió como
12.000-10.000 Dalton.
Preparación
4
Se hicieron reaccionar 7,0 g de
monometoxipolietilenglicol (Peso molecular: 12.000 Dalton) con 3,0 g
de
\varepsilon-caprolactona en presencia de octoato estagnoso a 130ºC durante 12 horas de acuerdo con la misma manera que en la Preparación 1, para dar el copolímero de bloque del título. El peso molecular del copolímero de bloque resultante (mPEG-PCL) se midió como 12.000-5.000 Dalton.
\varepsilon-caprolactona en presencia de octoato estagnoso a 130ºC durante 12 horas de acuerdo con la misma manera que en la Preparación 1, para dar el copolímero de bloque del título. El peso molecular del copolímero de bloque resultante (mPEG-PCL) se midió como 12.000-5.000 Dalton.
La Tabla 1 es un resumen de los resultados de la
preparación anterior
\vskip1.000000\baselineskip
| Preparación | Copolímero de bloque | Peso Molecular Medio en Número (Dalton) |
| 1 | mPEG-PLA-OH | 2.000-1.765 |
| 2 | mPEG-PLGA-OH | 5.000-4.500 |
| 3 | mPEG-PLDO-OH | 12.000-10.000 |
| 4 | mPEG-PCL-OH | 12.000-5.000 |
Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de
copolímeros de bloque de tipo A-B que contienen un
grupo aniónico.
El copolímero de bloque preparado en la
Preparación 1, y que tiene un grupo -OH en un extremo terminal del
bloque PLA (hidrófobo B) se hizo reaccionar con trióxido de azufre
piridina para dar el copolímero de bloque del título.
mPEG-PLA-OH
+ SO_{3}.NC_{5}H_{5} \hskip0,2cm \rightarrow
\hskip0,2cm
m-PEG-PLA-O-SO_{3}HNC_{5}H_{5}
\hskip0,2cm \rightarrow \hskip0,2cm
mPEG-PLA-O-SO_{3}^{-}Na^{+}
7 g de
metoxipolietilenglicol-polilactida
(mPEG-PLA, 2.000-1.765) y 0,89 g de
trióxido de azufre piridina (SO_{3}. NC_{5}H_{5}) se
disolvieron en 10 ml de DMF. La solución resultante se introdujo en
un matraz de volumen de 100 ml y se hizo reaccionar a 60\pm10ºC
durante 5 horas. El producto de reacción se diluyó con agua
destilada, se dializó, se neutralizó mediante una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico y después se liofilizó dando 5,4 g del
copolímero de bloque del título. La Figura 1 es un espectro
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) del copolímero de bloque
obtenido de esta manera.
Ejemplos 2 a
4
Cada uno de los copolímeros de bloque preparados
en las Preparaciones 2 a 4 se hizo reaccionar con trióxido de
azufre piridina de acuerdo con la misma manera con el Ejemplo 1 para
dar copolímeros que contienen un grupo sulfato. Los copolímeros de
bloque contenían un grupo sulfato como se ha preparado en los
Ejemplos 1 a 4 se representan en la siguiente Tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ej. | Copolímero de bloque | Peso Molecular Medio en Número (Dalton) | |
| A | B | ||
| 1 | mPEG-PLA-O-SO_{3}^{-}Na^{+} | 2.000 | 1.765 |
| 2 | mPEG-PLGA-O-SO_{3}^{-}Na^{+} | 5.000 | 4.500 |
| 3 | mPEG-PLDO-O-SO_{3}^{-}Na^{+} | 12.000 | 10.000 |
| 4 | mPEG-PCL-O-SO_{3}^{-}Na^{+} | 12.000 | 5.000 |
\newpage
El copolímero de bloque preparado en la
Preparación 1 se hizo reaccionar con oxicloruro de fósforo
(POCl_{3}) para dar el copolímero de bloque del título.
mPEG-PLA-OH
+ POCl_{3} \rightarrow
mPEG-PLA-O-POCl_{2}
\rightarrow
mPEG-PLA-O-PO_{3}^{2-}2Na^{+}
7 g de
metoxipolietilenglicol-polilactida
(mPEG-PLA, 2.000-1.765) y 2,85 g de
oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) se disolvieron en cloroformo, 1
ml de piridina se añadió al mismo, y la mezcla se hizo reaccionar a
30\pm5ºC durante 12 horas. La solución resultante se añadió a
éter dietílico para precipitar el copolímero de bloque. El
copolímero de bloque precipitado se disolvió en agua destilada, se
neutralizó mediante una solución acuosa de hidrogenocarbonato
sódico, se dializó y después se liofilizó para dar 6,7 g del
copolímero de bloque del título. La Figura 2 es un espectro
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) del copolímero de bloque
obtenido de esta manera.
Ejemplos 6 a
8
Cada uno de los copolímeros de bloque preparados
en las Preparaciones 2 a 4 se hizo reaccionar con oxicloruro de
fósforo de acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 5 para dar
copolímeros que contienen un grupo fosfato. El copolímero de bloque
como se ha preparado en los Ejemplos 5 a 8 se representan en la
siguiente Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ej. | Copolímero de bloque | Peso Molecular Medio en Número (Dalton) | |
| A | B | ||
| 5 | mPEG-PLA-O-PO_{3}^{2-}2Na^{+} | 2.000 | 1.765 |
| 6 | mPEG-PLGA-O-PO_{3}^{2-}2Na^{+} | 5.000 | 4.500 |
| 7 | mPEG-PLDO-O-PO_{3}^{2-}2Na^{+} | 12.000 | 10.000 |
| 8 | mPEG-PCL-O-PO_{3}^{2-}2Na^{+} | 12.000 | 5.000 |
El copolímero de bloque preparado en la
Preparación 1 se hizo reaccionar con dicloruro de ácido
dicarboxílico para dar el copolímero de bloque del título.
mPEG-PLA-OH
+
Cl-CO(CH_{2})_{z}CO-Cl
\rightarrow
mPEG-PLA-O-CO(CH_{2})_{z}CO-Cl
\rightarrow
mPEG-PLA-O-CO(CH_{2})_{z}COO^{-}Na^{+}
donde z es un entero de 0 a
4.
7 g de
metoxipolietilenglicol-polilactida
(mPEG-PLA, 2.000-1.765) y 10 ml de
dicloruro de succinilo
(Cl-CO(CH_{2})_{2}CO-Cl)
se disolvieron en cloroformo, se añadió al mismo 1 ml de piridina,
y la mezcla se hizo reaccionar a 60\pm5ºC durante 12 horas. La
solución resultante se añadió a éter dietílico para precipitar el
copolímero de bloque. El copolímero de bloque precipitado se
disolvió en agua destilada, se neutralizó con una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico, se dializó, y después se liofilizó para
dar 5,9 g del copolímero de bloque del título. La Figura 3 es un
espectro ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) del copolímero de
bloque obtenido de esta manera.
Ejemplos 10 a
12
Cada uno de los copolímeros de bloque preparados
en las Preparaciones 2 a 4 se hizo reaccionar con dicloruro de
succinilo de acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 9 para
dar copolímeros que contienen un grupo carbo-
xilo. Los copolímeros de bloque como se han preparado en los Ejemplos 9 a 12 se representan en la siguiente Tabla 4.
xilo. Los copolímeros de bloque como se han preparado en los Ejemplos 9 a 12 se representan en la siguiente Tabla 4.
| Ej. | Copolímero de bloque | Peso Molecular Medio en Número (Dalton) | |
| A | B | ||
| 9 | mPEG-PLA-O-CO(CH_{2})_{2}COO^{-}Na^{+} | 2.000 | 1.765 |
| 10 | mPEG-PLGA-O-CO(CH_{2})_{2}COO^{-}Na^{+} | 5.000 | 4.500 |
| 11 | mPEG-PLDO-O-CO(CH_{2})_{2}COO^{-}Na^{+} | 12.000 | 10.000 |
| 12 | mPEG-PCL-O-CO(CH_{2})_{2}COO^{-}Na^{+} | 12.000 | 5.000 |
El
mPEG-PLA-O-SO_{3}^{-}Na^{+}
/10 mg) como se ha preparado en el Ejemplo 1 y clorhidrato de
doxorrubicina (1 mg) se disolvieron en agua destilada para dar la
micela polimérica del título.
El
mPEG-PLA-O-SO_{3}^{-}Na^{+}
(20 mg) como se ha preparado en el Ejemplo 1 y clorhidrato de
minociclina (5 mg) se disolvieron en agua destilada para dar la
micela polimérica del título.
mPEG-PLA-O-PO_{3}^{2-}2Na^{+}
(20 mg) como se ha preparado en el Ejemplo 5 y clorhidrato de
minociclina (5 mg) se disolvieron en agua destilada para dar la
micela polimérica del título.
mPEG-PLA-O-CO(CH_{2})_{2}COO^{-}Na^{+}
(40 mg) como se ha preparado en el Ejemplo 9 y clorhidrato de
minociclina (5 mg) se disolvieron en agua destilada para dar la
micela polimérica del título.
mPEG-PLA-O-SO_{3}^{-}Na^{+}
(50 mg) como se ha preparado en el Ejemplo 1 y G-CSF
(filgrastim) (1 mg) se disolvieron en agua destilada para dar el
complejo de tipo micela polimérica del título.
mPEG-PLA-O-SO_{3}^{-}Na^{+}
(50 mg) como se ha preparado en el Ejemplo 1 y hGH (1 mg) se
disolvieron en agua destilada para dar el complejo de tipo micela
polimérica del título.
Ejemplo Comparativo
1
mPEG-PLA-OH (20
mg) como se ha preparado en la Preparación 1, que no contiene un
grupo iónico, y clorhidrato de minociclina (5 mg) se disolvieron en
agua destilada.
Ejemplo Comparativo
2
mPEG-PLA-OH (10
mg) como se ha preparado en la Preparación 1, que no contiene un
grupo aniónico, y clorhidrato de doxorrubicina (1 mg) se
disolvieron en agua destilada.
Ejemplo Comparativo
3
mPEG-PLA-OH (50
mg) como se ha preparado en la Preparación 1, que no contiene un
grupo aniónico, y G-CSF (1 mg) se disolvieron en
agua destilada.
Experimento
1
Se analizó G-CSF humano
(filgrastim) mediante una columna de cromatografía de exclusión por
tamaño (Pharmacia, Superdex HR 75) (Concentración de
G-CSF humano 50 \mug/ml, cantidad de inyección 100
litros, fase móvil pH 7,4 PBS, caudal 1 ml/min). Además, las
soluciones en micela polimérica del Ejemplo 17 y Ejemplo Comparativo
3 se analizaron de acuerdo con la misma manera. Las Figuras 4, 5 y
6 son cromatogramas líquidos del mismo. Como puede observarse a
partir de las Figuras 4, 5 y 6, G-CSF forma una
micela polimérica de tipo complejo con
mPEG-PLA-O-SO_{3}^{-}Na^{+},
aunque no forma un complejo con
mPEG-PLA-OH.
Experimento
2
Después de añadir 75 mg de cloruro de colina a
la solución del complejo de tipo micela polimérica del Ejemplo 17
para facilitar la liberación de G-CSF de la micela
polimérica iónica, la mezcla se analizó mediante una columna de
cromatografía de exclusión por tamaños (Pharmacia, Superdex HR 75)
(cantidad de inyección 100 litros, fase móvil pH 7,4 PBS, caudal 1
ml/min). La Figura 7 es el cromatograma líquido del mismo. Como se
confirma a partir de la Figura 7, como la unión electrostática
entre el fármaco y el copolímero de bloque puede romperse, el
fármaco puede liberarse del complejo de tipo micela polimérica en un
cuerpo vivo. Se confirma también que el fármaco está presente en un
estado intacto y no se descompone o coagula durante la formación del
complejo fármaco-copolímero de bloque.
Experimento
3
Se disolvió clorhidrato de minociclina en un en
D_{2}O y después se analizó por espectroscopía RMN. Las
soluciones acuosas obtenidas en el Ejemplo 14 y Ejemplo Comparativo
1 se liofilizaron, se disolvieron en D_{2}O, y después se
analizaron por espectroscopía RMN. Los espectros RMN se representan
en las Figuras 8, 9 y 10. Como se muestra en la Figura 9, en el
caso de la solución de micelas obtenida en el Ejemplo 14, el pico
correspondiente a H en el anillo aromático de minociclina
desaparece completamente y únicamente se observa el pico relacionado
con polietilenglicol. Esto muestra que hay incorporación de
minociclina en el copolímero de bloque. Al contrario, como se
muestra en la Figura 10, ambos picos correspondientes a minociclina
y polietilenglicol se observan en el caso de la solución de micelas
obtenidas en el Ejemplo Comparativo 1, lo que demuestra que la
minociclina no se incorpora en el copolímero de bloque no
cargado.
Experimento
4
Se disolvió clorhidrato de doxorrubicina en
D_{2}O y después se analizó por espectroscopía de RMN. La solución
de micela obtenida en el Ejemplo 13 se liofilizó, se disolvió en
D_{2}O y después se analizó por espectroscopía de RMN. Los
espectros RMN se representan en las Figuras 11 y 12. Como se muestra
en la Figura 12, en el caso de la solución de micelas obtenida en
el Ejemplo 13, el pico correspondiente a H en el anillo aromático de
doxorrubicina desaparece completamente y únicamente se observa el
pico relacionado con polietilenglicol. Esto muestra que hubo
incorporación de doxorrubicina en el complejo de tipo micela
polimérica.
Debe entenderse que las realizaciones descritas
anteriormente son únicamente ilustrativas de las aplicaciones de
los principios de la presente invención. Pueden obtenerse numerosas
modificaciones y realizaciones alternativas sin alejarse del
espíritu y alcance de la presente invención y las reivindicaciones
adjuntas pretenden cubrir dichas modificaciones y disposiciones.
Por lo tanto, aunque la presente invención se ha mostrado en los
dibujos y se describe totalmente en lo anterior, con particularidad
y detalle en conexión con lo que se considera que es la realización
o realizaciones más prácticas y preferidas de la invención,
resultará evidente para los especialistas en la técnica que pueden
realizarse numerosas modificaciones sin alejarse de los principios
y conceptos de la invención como se indica en las
reivindicaciones.
Claims (24)
1. Un copolímero de bloque que tiene la
fórmula:
(1)A-B-L-X-M^{+}
en la que X representa un grupo
aniónico, M^{+} representa H^{+} o un catión metálico, A es un
polímero hidrófilo biocompatible, B es un polímero hidrófobo
biodegradable, y L representa un enlazador seleccionado entre un
grupo compuesto por -O-, -NH-, -S- y -COO-, y en el que, si el
extremo terminal del bloque hidrófobo (B) es un grupo funcional
-OH, -NH_{2}, -SH o -COOH, el grupo aniónico se une directamente
al bloque hidrófobo (B) proporcionando el grupo funcional el
enlazador
L.
2. El copolímero de bloque de la
reivindicación 1, en el que los pesos moleculares medios en número
de cada uno de A y B está en un intervalo de 100 a 100.000
Dalton.
3. El copolímero de bloque de la
reivindicación 1 en el que X es -SO_{3}^{-}, -PO_{3}^{2-},
=PO_{2}^{-} o
-CO-(CH_{2})_{z}-COO^{-}, donde z
indica un número entero de 0 a 4, y si X es =PO_{2}^{-}, el
grupo aniónico se combina con dos
A-B-L-.
4. El copolímero de bloque de la
reivindicación 1 en el que M es un ión metálico mono o
divalente.
5. El copolímero de bloque de la
reivindicación 4 en el que M es Li^{+}, Na^{+}, K^{+},
Ca^{2+}, Mg^{2+}, Zn^{2+} o Cu^{2+}.
6. Un copolímero de bloque de la
reivindicación 1 que tiene la fórmula:
(1)A-B-L-X-M^{+}
en la que X representa un grupo
iónico, M^{+} representa H^{+} o un catión metálico, L
representa un enlazador seleccionado entre el grupo compuesto por
-O-, -NH-, -S- y -COO-, A es un miembro seleccionado entre un grupo
compuesto por polialquilenglicol, polióxido de alquileno,
polivinilpirrolidona, polisacárido, poliacrilamida,
polimetacrilamida, alcohol polivinílico y derivados de los mismos y
B es un poliéster
biodegradable.
7. El copolímero de bloque de la
reivindicación 6 en el que los pesos moleculares medios en número
de A y B están dentro del intervalo de 100 a 100.000 Dalton.
8. El copolímero de bloque de la
reivindicación 6 en el que X es -SO_{3}^{-}, -PO_{3}^{2-},
=PO_{2}^{-} o
-CO-(CH_{2})_{z}-COO^{-}, en la que z
indica un número entero de 0 a 4, y si X es =PO_{2}^{-}, el
grupo aniónico se combina con dos
A-B-L-.
9. El copolímero de bloque de la
reivindicación 6 en el que M es un ión metálico mono o
divalente.
10. El copolímero de bloque de la
reivindicación 9 en el que M es Li^{+}, Na^{+}, K^{+},
Ca^{2+}, Mg^{2+}, Zn^{2+} o Cu^{2+}.
11. Un copolímero de bloque de la
reivindicación 1 que tiene la fórmula:
(1)A-B-L-X-M^{+}
en la que X representa un grupo
aniónico, M^{+} representa H^{+} o un catión metálico, A es un
polímero hidrófilo biocompatible, B es un polímero hidrófobo
biodegradable, L representa un enlazador seleccionado entre el
grupo compuesto por -O-, -NH-, -S- y -COO-, y donde A es un miembro
seleccionado entre el grupo compuesto por polialquilenglicol,
polióxido de alquileno, polivinilpirrolidona, un polisacárido,
poliacrilamida, polimetacrilamida, alcohol polivinílico y derivados
de los mismos y B es un poliéster biodegradable sintetizado a partir
de monómeros seleccionados entre el grupo compuesto por
D,L-lactida, D-lactida,
L-lactida, ácido D,L-láctico, ácido
D-láctico, ácido L-láctico,
glicolida, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, ácido
\varepsilon-hidroxihexanoico y copolímeros de los
mismos.
12. El copolímero de bloque de la
reivindicación 11 en el que los pesos moleculares medios en número
de cada uno de A y B está dentro del intervalo de 100 a 100.000
Dalton.
13. El copolímero de bloque de la
reivindicación 11 en el que X es -SO_{3}^{-}, -PO_{3}^{2-},
=PO_{2}^{-} o
-CO-(CH_{2})_{Z}-COO^{-}, en las que z
indica un número entero de 0 a 4, y si X es =PO_{2}^{-}, el
grupo aniónico se combina con dos
A-B-L-.
14. El copolímero de bloque de la
reivindicación 11 en el que M es un ión metálico mono o
divalente.
15. El copolímero de bloque de la
reivindicación 14 en el que M es Li^{+}, Na^{+}, K^{+},
Ca^{2+}, Mg^{2+}, Zn^{2+} o Cu^{2+}.
16. Un copolímero de bloque de la
reivindicación 1 que tiene la fórmula:
(1)A-B-L-X-M^{+}
en la que X representa un grupo
aniónico, M^{+} representa H^{+} o un catión metálico, A es un
polímero hidrófilo biocompatible, B es un polímero hidrófobo
biodegradable, L representa un enlazador seleccionado entre el
grupo compuesto por -O-, -NH-, -S- y -COO-, y donde A es un derivado
degradable preparado de acuerdo con el siguiente esquema de
reacción:
nZ +
(n-1)Y \hskip0,2cm \rightarrow
\hskip0,2cm
Z-(Y-Z)_{n-2}-Y-Z
en la que Z representa un polímero
soluble en agua que tiene un peso molecular de hasta 5.000 Dalton, Y
representa HOOC-(CH_{2})_{m}-COOH o
O=C=N-(CH_{2})_{m}-N=C=O donde m es un
entero de 0 a 10 y n es un entero de 2 a
100.
17. El copolímero de bloque de la
reivindicación 16 en el que los pesos moleculares medios en número
de cada uno de A y B está dentro del intervalo de 100 a 100.000
Dalton.
18. El copolímero de bloque de la
reivindicación 16, en el que X es -SO_{3}^{-}, -PO_{3}^{2-},
=PO_{2}^{-} o
-CO-(CH_{2})_{Z}-COO^{-}, en las que z
indica un número entero de 0 a 4, y si X es =PO_{2}^{-}, el
grupo aniónico se combina con dos
A-B-L-.
19. El copolímero de bloque de la
reivindicación 16 en el que M es un ión metálico mono o
divalente.
20. El copolímero de bloque de la
reivindicación 19 en el que M es Li^{+}, Na^{+}, K^{+},
Ca^{2+}, Mg^{2+}, Zn^{2+} o Cu^{2+}.
21. Una composición que comprende el
copolímero de bloque de la reivindicación 1 y un fármaco cargado
positivamente en la que el fármaco cargado positivamente se combina
con uno o más de los copolímeros de bloque mediante fuerzas
electrostáticas y forma un complejo
fármaco-copolímero de bloque.
22. Una composición que comprende el
copolímero de bloque de la reivindicación 6 y un fármaco cargado
positivamente en la que el fármaco cargado positivamente se combina
con uno o más de los copolímeros de bloque mediante fuerzas
electrostáticas y forma un complejo
fármaco-copolímero de bloque.
23. Una composición que comprende el
copolímero de bloque de la reivindicación 11 y un fármaco cargado
positivamente en la que el fármaco cargado positivamente se combina
con uno o más de los copolímeros de bloque mediante fuerzas
electrostáticas y forma un complejo
fármaco-copolímero de bloque.
24. Una composición que comprende el
copolímero de bloque de la reivindicación 16 y un fármaco cargado
positivamente en la que el fármaco cargado positivamente se combina
con uno o más de los copolímeros de bloque mediante fuerzas
electrostáticas y forma un complejo
fármaco-copolímero de bloque.
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