CN110742903B - 含铑(ⅰ)的聚合物胶束、其制备方法与应用 - Google Patents

含铑(ⅰ)的聚合物胶束、其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，以阳离子型异腈基铑(Ⅰ)配合物和阴离子型聚合物静电连接组成的复合物为核，水溶性的中性聚合物为壳层，形成核壳结构。该类聚合物胶束可通过异腈基铑(Ⅰ)配合物水溶液与阴离子型聚合物水溶液混合发生静电组装而得到。该类聚合物胶束展现了近红外磷光发射，在水中长期稳定。该类聚合物胶束可应用于生物医学领域，通过近红外磷光成像选择性检测活体肿瘤，其检测效果优于异腈基铑(Ⅰ)配合物，并且可精准杀死肿瘤组织，而没有损害正常器官，因此可作为抗肿瘤药物应用。

Description

含铑(Ⅰ)的聚合物胶束、其制备方法与应用
技术领域
本发明属于超分子聚合物技术领域，具体涉及含铑(Ⅰ)的聚合物胶束、其制备方法与应用。
背景技术
顺铂及其衍生物已被广泛用于临床治疗某些癌症。但是，它们的临床疗效受到系统毒性和耐药现象的限制。设计和合成可以减轻上述临床缺点，并显示出更好的抗癌效果的其他金属配合物是科技工作者的研究课题之一。
在已报道的非铂的金属配合物中，铑(Ⅰ)配合物是有竞争性的候选物。例如，已报道含有1,5-环辛二烯(COD)或羰基(CO)铑(Ⅰ)配合物配体对某些类型的癌症均表现出抗癌活性；乙酰丙酮铑(Ⅰ)配合物显示出与顺铂相当的抗肿瘤性能，但它们具有少量的肾毒性；带有COD或CO共配体的N-杂环卡宾(NHC)铑(I)配合物可与DNA相互作用并显示出潜在的抗癌活性。
但是，截至目前尚未对异腈基铑(Ⅰ)配合物进行抗癌金属药物方面研究。这类铑(Ⅰ)配合物倾向于在浓溶液中自发聚集为低聚物，其中某些铑(Ⅰ)配合物由于铑(Ⅰ)···铑(Ⅰ)相互作用产生较强的近红外(NIR)磷光发射。
发明内容
针对上述技术现状，本发明人将异腈基铑(Ⅰ)配合物应用于医学领域，所述异腈基铑(Ⅰ)配合物是单核铑(Ⅰ)配合物，例如[Rh(C≡N-R)4]+X-、[Rh(N^N)C ≡N-R]+X-，其中阳离子基团如下述结构式(1)-(2)所示，其中结构式(1) 与(2)中的R彼此独立，或者是双核铑(Ⅰ)配合物，例如[Rh2(dmb)4]+2X-、 [Rh2(dmb)2(dppm)2]2+2X-等，其中阳离子基团如下述结构式(3)-(4)所示，并且异腈基铑(Ⅰ)配合物之内、之间存在着铑(Ⅰ)···铑(Ⅰ)相互作用，发现这些配合物具有近红外发光性能，可富集在肿瘤部位，具有亚微摩尔浓度的半抑制浓度，具有强的细胞毒性，因此可应用于生物医学领域，例如通过近红外成像检测肿瘤，以及用于抗肿瘤药物。
Figure BDA0002285499570000021
在进一步的研究探索中，本发明人对该异腈基铑(Ⅰ)配合物进行结构改善，以阳离子型异腈基铑(Ⅰ)配合物和阴离子型聚合物静电连接组成的复合物为核，以水溶性中性聚合物为壳层包覆在其外围，形成核壳结构，获得含铑(Ⅰ)的聚合物胶束。
即，本发明的技术方案为：
含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，以阳离子型异腈基铑(Ⅰ)配合物和阴离子型聚合物静电连接组成的复合物为核，以水溶性中性聚合物为壳层，形成核壳结构。
所述阴离子型聚合物是指高分子链中含有阴离子基团的聚合物。
所述阴离子基团不限，包括羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根等中的一种或者几种。
作为一种实现方式，所述阴离子型聚合物为嵌段共聚物，包括水溶性中性嵌段En与阴离子型嵌段Am，记作En-b-Am，其中n、m为聚合度。当异腈基铑(Ⅰ) 配合物的阳离子基团为[Rh(C≡N-R)4]+时，[Rh(C≡N-R)4]+与阴离子型嵌段Am通过静电组装，形成以铑(Ⅰ)配合物基离子微区[Rh(C≡N-R)4]+/Am为核，以水溶性中性嵌段En为壳层的核壳结构。
所述水溶性中性嵌段不限，包括聚环氧乙烷嵌段、聚乙烯吡咯烷酮嵌段、聚糖嵌段等。
所述阴离子型嵌段不限，包括聚羧酸、聚谷氨酸、聚苹果酸、聚磺酸、聚硫酸、聚磷酸等中的一种或者几种。
所述R不限，包括2,6-二甲基苯(记为2,6-xylyl)、芳香基衍生物、烷基衍生物等。
所述N^N不限，包括2,2'-二联吡啶，1,10-邻菲罗啉，及其衍生物等。
当R为2,6-二甲基苯时，[Rh(C≡N-R)4]+的结构如下：
Figure BDA0002285499570000031
此时，构成异腈基铑配合物[Rh(C≡N-R)4]+X-的阴离子X-包括但不限于Cl-、 (1/2SO4)-、F-、NO3 -。
本发明还提供一种制备上述含铑(Ⅰ)的聚合物胶束的方法，是将异腈基铑配合物溶液与阴离子型聚合物溶液混合，发生静电组装，得到所述金属聚合物胶束；
所述阴离子型聚合物为嵌段共聚物，包括水溶性中性嵌段与阴离子型嵌段。
作为优选，阴离子型聚合物中的阴离子基团与阳离子型异腈铑(Ⅰ)配合物的摩尔电荷计量比为1:1.1-1.1:1。
本发明中，含铑(I)的聚合物胶束以阳离子型异腈基铑(Ⅰ)配合物和阴离子型聚合物静电连接组成的复合物为核，中性水溶性聚合物为壳层，形成核壳结构，具有如下有益效果：
(1)通过静电组装将中性水溶性聚合物作为壳层包覆在异腈基铑(Ⅰ)配合物基离子微区外围，使呈线状聚集体的异腈基铑(Ⅰ)配合物形貌发生变化，形成核壳结构的胶束；
(2)由于核中心金属分布密集，因此核壳之间电子密度对照非常显著，具有很大的区分度；
(3)与异腈基铑(Ⅰ)配合物相比，聚合物与异腈基铑(Ⅰ)配合物通过静电组装相结合，一方面增强了铑(Ⅰ)···铑(Ⅰ)相互作用，从而增强了近红外发光性能以及在水中的长期稳定性能。另一方面在保持异腈基铑(Ⅰ)配合物对肿瘤组织的细胞毒性而对活体中其他正常组织的无毒副作用的同时提高了滞留效应，即，更容易在肿瘤部位富集以及滞留时间更长。
因此，与异腈基铑(Ⅰ)配合物相同，本发明的含铑(I)的聚合物胶束可应用于生物医学领域，通过近红外磷光成像检测活体肿瘤，其检测效果优于异腈基铑(Ⅰ)配合物，并且，还可用于抗肿瘤药物。通过近红外磷光成像检测活体肿瘤时，检测溶剂不限，可以是PBS缓冲溶液、生理盐水、血清，以及其他培养液等。
附图说明
图1是本发明实施例1中含铑(Ⅰ)的聚合物胶束制备过程示意图。
图2是本发明实施例1中共聚物为E136-b-A28，控制阴离子[-COO]-与 [Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+的摩尔比为不同值时，得到的EARh-1的原位紫外-可见吸收光谱图，以及最大吸收波长620nm处的吸光度随阴离子[-COO]-与 [Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+的摩尔比的变化图。
图3是本发明实施例1中Rh-1以及当[-COO]-/[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+摩尔计量比为1:1时含铑(Ⅰ)的金属超分子聚合物EARh-1、EARh-2和EARh-3的照片及校正后的发射光谱图。
图4是本发明实施例1中Rh-1、EARh-1、EARh-2和EARh-3在光束照射下的外观图。
图5是本发明实施例1中Rh-1在第1天到第25天内的紫外-可见吸收光谱变化。
图6是本发明实施例1中Rh-1、EARh-1、EARh-2和EARh-3的透射电镜形貌图。
图7是在对照组小鼠与EARh-1组小鼠的活体和器官组织的近红外发光成像图。
图8是对照组与EARh-1组的小鼠108小时内平均发光强度变化图。
图9是对照组小鼠和第48、108小时的EARh-1组小鼠的肿瘤和器官组织的近红外发光成像图。
图10是对照组小鼠和第48、108小时的EARh-1组小鼠的器官组织切片染色图。
图11是4T1细胞中不同浓度的EARh-1和Rh-1的细胞毒性测试。
具体实施方式
下面结合实施例与附图对本发明作进一步详细描述，需要指出的是，以下所述实施例旨在便于对本发明的理解，而对其不起任何限定作用。
实施例1：
本实施例中，金属超分子聚合物是以[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+和聚丙烯酸根静电连接组成的离子微区为核，以水溶性中性聚环氧乙烷(PEO)为壳层形成的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束。
该聚合物胶束的制备方法如图1所示：
(1)利用市售的水溶性的嵌段共聚物聚环氧乙烷-聚丙烯酸，或者利用阴离子聚合合成水溶性的嵌段共聚物聚环氧乙烷-聚丙烯酸，其中聚环氧乙烷嵌段的聚合度n控制为136，聚丙烯酸嵌段的聚合度m分别控制为28、42与72，即，分别记作E136-b-A28、E136-b-A42、E136-b-A72；
利用聚环氧乙烷-聚丙烯酸嵌段共聚物和氢氧化钠之间的酸碱中和反应，制得阴离子型聚环氧乙烷-聚丙烯酸钠嵌段共聚物；
(2)将阴离子型聚环氧乙烷-聚丙烯酸钠嵌段共聚物溶于水，得到浓度为20mmolL-1的共聚物溶液；将2,6-二甲基苯异腈铑(Ⅰ)配合物 [Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+(1/2SO4)-(记作Rh-1)溶于水，得到浓度为0.1mol L-1的配合物溶液；
将共聚物溶液滴加到配合物溶液中，控制阴离子[-COO]-与 [Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+的摩尔比，[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+与含有阴离子[-COO]-的 PAA嵌段发生静电组装，形成以配合物基离子微区[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+/Am为核，m＝28、42或72，以水溶性嵌段PEO为壳层的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束 EARh-1、EARh-2和EARh-3。
利用核磁共振波谱定性表征了Rh-1氢位移信号，元素分析印证了Rh-1的 C、H、N元素的百分含量，红外光谱证明Rh-1中出现异腈配体，抗衡离子为 SO4 2-。
当共聚物为E136-b-A28，控制阴离子[-COO]-与[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+的摩尔比为不同值时，得到的EARh-1的原位紫外-可见吸收光谱如图2所示，可以看出铑(Ⅰ)···铑(Ⅰ)相互作用的特征吸收峰在620nm处，并且随着共聚物溶液的滴加，当[-COO]-/[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+摩尔计量比为1:1左右时，出现最大吸收值并达到饱和点，证实在含铑(Ⅰ)金属超分子聚合物形成过程中侧链中的阴离子与Rh-1之间发生静电相互作用。进而，增强铑(Ⅰ)···铑(Ⅰ)相互作用，吸收强度增大。
同理，当共聚物为E136-b-A42、E136-b-A72时，控制阴离子[-COO]-与 [Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+的摩尔比为不同值时，得到的EARh-2、EARh-3的原位紫外-可见吸收光谱类似图2所示，可以看出铑(Ⅰ)···铑(Ⅰ)相互作用的特征吸收峰在620nm处，并且随着共聚物溶液的滴加，当[-COO]-/[Rh(C≡ N-2,6-xylyl)4]+摩尔计量比为1:1左右时，出现最大吸收值并达到饱和点，证实在含铑(Ⅰ)金属超分子聚合物形成过程中侧链中的阴离子与2,6-二甲基苯异腈铑(Ⅰ)配合物之间发生静电相互作用。进而，增强铑(Ⅰ)···铑(Ⅰ)相互作用，吸收强度增大。
上述Rh-1以及当[-COO]-/[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+摩尔计量比为1:1时的含铑(Ⅰ)的金属超分子聚合物EARh-1、EARh-2和EARh-3的照片及校正后的发射光谱如图3所示，可以看出与Rh-1相比，含铑(Ⅰ)金属超分子聚合物 EARh-1、EARh-2和EARh-3的铑(Ⅰ)···铑(Ⅰ)相互作用特征发射峰发生明显蓝移，证实在含铑(Ⅰ)金属聚合物形成过程中侧链中的阴离子与Rh-1之间发生静电相互作用，发光强度增大。
对上述Rh-1连续监测第1天到第25天的紫外-可见吸收变化，观察其光稳定性，结果如图4所示，Rh-1的颜色从第一天的石蓝色变成第25天的小麦色，而EARh-1从第一天到第25天颜色都为深天蓝色，证实：与2,6-二甲基苯异腈铑(Ⅰ)配合物相比，EARh-1在水中具有良好的稳定性，可至少稳定3个月。
光束照射上述Rh-1以及当[-COO]-/[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+摩尔计量比为1:1 时的EARh-1、EARh-2和EARh-3的水溶液时，如图5所示，显示，Rh-1、 EARh-1、EARh-2和EARh-3中均展现丁达尔现象，与Rh-1相比，EARh-1、EARh-2 和EARh-3的丁达尔现象更加清晰明显，说明EARh-1、EARh-2和EARh-3在水中聚集形成聚合物胶束。
上述Rh-1以及当[-COO]-/[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+摩尔计量比为1:1时的含铑(Ⅰ)金属超分子聚合物EARh-1、EARh-2和EARh-3的电镜图如图6所示，可以看出，Rh-1呈线状聚集体，而经过聚合物静电自组装后形成的EARh-1、EARh-2 和EARh-3的形貌发生变化，形成棒状胶束。其中，聚环氧乙烷(PEO)的电子密度很小，所以透射电镜照片只能看到以[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+和聚丙烯酸根静电连接组成的离子微区核。
将小鼠乳腺癌细胞4T1植入小鼠中，将上述[-COO]-/[Rh(C≡N-2,6-xylyl)4]+摩尔计量比为1:1时制得的含铑(Ⅰ)聚合物胶束EARh-1分散在PBS缓冲溶液中，经尾静脉注射进部分小鼠体内，这些小鼠被标记为EARh-1小鼠组，对比起见，将不含有聚合物胶束的PBS缓冲溶液经尾静脉注射进另一部分小鼠体内，这些小鼠被标记为对照小鼠组；在注射后的108小时内对对照小鼠组与EARh-1 小鼠组进行成像和定量。结果如图7、8所示，对照小鼠组未显示磷光信号；而 EARh-1聚合物胶束在第24小时在肿瘤区域显示出明显的磷光信号，之后信号逐渐增强并在第48小时显示强烈磷光信号，然后保持，直至第60小时仍保持在最高水平，随后由于代谢而逐渐降低。即，EARh-1聚合物胶束在肿瘤处有明显的富集效应和优异的近红外磷光成像作用，且滞留时间长达4天，可监测肿瘤的演变趋势，在肿瘤成像方面具有很大的潜力。
为了进一步研究EARh-1聚合物胶束产生的磷光成像效果，将EARh-1小鼠组分别在48小时和108小时脱颈处死。对肿瘤和主要的器官组织进行采集和成像。如图9所示，肿瘤部位在48小时显示出明显的磷光信号，然而在108小时监测时无明显信号，这与上述的磷光成像结果一致。而肝脏处的磷光归因于 EARh-1聚合物胶束在体内的代谢。
此外，如图10图所示，相应的组织切片后用H&E染色来评价EARh-1聚合物胶束的毒性。EARh-1小鼠组的肿瘤细胞在给药后的48小时展现明显的凋亡形态(核萎缩和碎片化)。在108小时，肿瘤细胞凋亡更为严重。而EARh-1小鼠组的主要器官(心脏、肝、脾、肺和肾)无明显的病理变化，这证实了EARh-1 聚合物胶束给药的安全性。该结果说明，EARh-1除了用于肿瘤磷光成像外，还能作为一种潜在化疗药物。
为了进一步验证EARh-1作为化疗药物的可行性，对4T1肿瘤细胞进行了MTT细胞活性测定。如图11所示，EARh-1在杀死肿瘤细胞时表现出浓度依赖性特征。EARh-1聚合物胶束和纯的Rh-1配合物的半抑制浓度(IC50)大约为 1.2×10-5mol L-1。根据上述的磷光成像结果，EARh-1在肿瘤内显示出高富集性，这有利于精准杀死肿瘤细胞而对活体内其他正常组织无毒副作用。此外，EARh-1 聚合物胶束在肿瘤内的滞留时间长，进一步有利于肿瘤细胞的凋亡。
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种具有增强近红外发光性能的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：将阳离子型异腈铑(Ⅰ)配合物[Rh(C≡N-R)4]+X-溶液与阴离子型聚合物溶液混合，发生静电组装，使阳离子型异腈基铑(Ⅰ)配合物[Rh(C≡N-R)4]+X-形成核壳结构的聚合物胶束；
所述阴离子型聚合物是指高分子链中含有阴离子基团的聚合物；所述阴离子型聚合物为嵌段共聚物，包括水溶性中性嵌段En与阴离子型嵌段Am，记作En-b-Am，其中n、m为聚合度；
所述聚合物胶束以铑(Ⅰ)配合物基离子微区[Rh(C≡N-R)4]+/Am为核，以水溶性中性嵌段En为壳层。
2.如权利要求1所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：所述阳离子型异腈铑(Ⅰ)配合物中，R为2,6-二甲基苯。
3.如权利要求2所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：阴离子X-包括Cl-、(1/2SO4)-、F-、NO3 -中的一种或者几种。
4.如权利要求1所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：所述阴离子基团包括羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根中的一种或者几种。
5.如权利要求1所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：所述水溶性中性嵌段包括聚环氧乙烷嵌段、聚乙烯吡咯烷酮嵌段、聚糖嵌段中的一种或者几种。
6.如权利要求1所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：所述阴离子型嵌段包括聚磺酸、聚硫酸、聚羧酸、聚谷氨酸、聚苹果酸、聚磷酸中的一种或者几种。
7.如权利要求1所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：所述En-b-Am中，E为聚环氧乙烷，A为聚丙烯酸。
8.如权利要求1所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束，其特征是：阴离子型聚合物中的阴离子基团与阳离子型异腈铑(Ⅰ)配合物的摩尔电荷计量比为1:1.1-1.1:1。
9.一种肿瘤检测试剂，包含如权利要求1至8中任一权利要求所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束。
10.如权利要求9所述的肿瘤检测试剂，其特征是：溶剂为PBS缓冲溶液、生理盐水或者血清。
11.一种抗肿瘤药物，包含如权利要求1至8中任一权利要求所述的含铑(Ⅰ)的聚合物胶束。
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