CN114848845B - 铑配合物基聚合物胶束及其制备方法、癌症中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种铑配合物基聚合物胶束、制备方法及其应用，所述胶束以苯异腈铑(I)配合物/聚丙烯酸根离子微区为核，以水溶性聚乙二醇嵌段为壳，界面处由氧化敏感的β‑环糊精/二茂铁的非共价键连接，构成铑配合物基聚合物胶束；制备方法包括一、主客体识别，得到超分子嵌段共聚物；二、通过静电相互作用，将得到的超分子嵌段共聚物与阳离子型苯异腈铑(I)配合物结合，得到铑配合物基聚合物胶束；所述胶束应用于癌症诊断试剂及医药，本发明的胶束具备强的近红外磷光发光性能，通过体内生物循环系统蓄积在肿瘤部位达到精准的活体内近红外磷光成像，且基于肿瘤内高氧化性微环境释放胶束内核苯异腈铑(I)配合物药物从而杀死癌细胞。

Description

铑配合物基聚合物胶束及其制备方法、癌症中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种铑配合物基聚合物胶束、制备方法及其在癌症中的应用。
背景技术
癌症由于其高发性和难治愈性成为全球最主要的公共卫生负担，因此癌症的诊断和治疗研究是近年来科学界共同面对的难题。如何提高癌症治疗效果、改善患者生存质量是肿瘤学研究领域亟待解决的关键科学问题。铂类抗癌药物是目前临床上使用最为广泛的金属化疗药物，但它们的临床疗效依然受到耐药性和系统毒性的限制。因此，我们目前要做的工作就是：开发具有靶向性和新型抗癌作用机制的金属抗肿瘤药物，用于克服铂类药物固有缺陷。
由于铂类药物固有的耐药性和系统毒性限制了其临床疗效。一方面，铂类药物缺乏肿瘤靶向性，从而诱发严重的系统毒性，例如肾毒性、耳毒性、肝毒性、神经毒性等。另一方面，多种恶性肿瘤能对铂类药物产生先天性和获得性耐药，这大大局限了其在临床上的疗效。铂类药物的耐药性源于DNA损伤修复、富集量减少（癌细胞药物摄取降低和药物外排增加）、药物失活（含巯基分子与铂类药物结合）等。为了克服铂类药物固有的耐药性和系统毒性，我们设计开发具有靶向性和新型抗癌作用机制的金属抗肿瘤药物。
在新型抗癌金属配合物中，铑(I)配合物和铂(II)配合物互为等电子体，同属于d8电子构型平面正方形金属配合物，因此铑(I)配合物被认为是一种极具潜力的非铂类金属抗肿瘤药物。继1969年Rosenberg等发现顺铂可作为潜在抗肿瘤药物后，1974年，Mestroni课题组首次报道了1,5-环辛二烯（COD）氯化铑(I)配合物具有较好的抗癌活性。在此之后，研究者陆续报道了含有羰基（CO）、乙酰丙酮、N-杂环卡宾（NHC）配体的铑(I)配合物不仅可以作为DNA嵌入剂，还能抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR），展现出优异的抗肿瘤性能。此外，由于铑(I)金属中心富电子结构容易被氧化，致使一些铑(I)配合物在常规情况下不能稳定存在。异腈配体具有π-共轭效应能够稳定富电子的铑(I)金属中心，因而成为铑(I)配合物中最常报道的配体之一。苯异腈基铑(I)配合物由于平面正方形结构决定其在空间上具有不饱和性，存在分子间非共价的金属-金属相互作用，因而它们作为一类独特的发光自组装材料备受关注。
发明内容
为了克服现有技术中治疗癌症药物如铂类药物固有的耐药性和系统毒性，本发明构建了一种铑配合物基聚合物胶束及其制备方法，并将其应用于兼具活体内近红外成像和抗癌性能研究。
本发明为解决技术问题，采取如下技术方案：
一种铑配合物基聚合物胶束，所述铑配合物基聚合物胶束以苯异腈铑(I)配合物/聚丙烯酸根离子微区为核，以水溶性聚乙二醇嵌段为壳，界面处由氧化敏感的 β-环糊精/二茂铁的非共价键连接，构成铑配合物基聚合物胶束。
本发明中，所述铑配合物基聚合物胶束，所述铑配合物基聚合物胶束为EnAmRh，其中n、m为聚合度，E为聚乙二醇，A为聚丙烯酸。
本发明中，所述铑配合物基聚合物胶束，所述n为45~113，在本发明的一个实施例中n为45或113，所述m为11~71，本发明的一个具体实施例中 m为11，21，33，42，59，71。
本发明中，所述铑配合物基聚合物胶束的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
一、将β-环糊精修饰的聚乙二醇与二茂铁修饰的聚丙烯酸钠或聚丙烯酸进行主客体识别，得到共聚物；
二、通过静电相互作用，将步骤一得到的共聚物与阳离子型苯异腈铑(I)配合物结合，得到铑配合物基聚合物胶束。
进一步的，本发明中所述制备方法包括如下步骤：
一、将β-环糊精修饰的聚乙二醇与二茂铁修饰的聚丙烯酸钠或聚丙烯酸进行主客体识别，得到共聚物；
（1）选取聚乙二醇单甲基醚作为亲水性嵌段，将此类亲水PEG链段末端进行炔基官能化，通过点击化学反应与叠氮基团官能化的β-环糊精共价连接，得到大环主体分子β-环糊精修饰的聚乙二醇亲水链段CD-E n ；
（2）利用原子转移自由基聚合得到聚丙烯酸叔丁酯，进一步通过点击化学反应修饰二茂铁单元，水解中和后得到客体分子二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物Fc-A m ；
二、将步骤一得到的共聚物与阳离子型苯异腈铑(I)配合物结合，得到铑配合物基聚合物胶束；
通过静电相互作用将E n -CD/Fc-A m 与Rh-1结合，将E n -CD/Fc-A m 水溶液滴加到Rh-1标准溶液中，制备得到铑聚合物胶束。
更进一步的，所述制备方法包括如下步骤：
一、将β-环糊精修饰的聚乙二醇与二茂铁修饰的聚丙烯酸钠或聚丙烯酸进行主客体识别，得到共聚物，具体步骤如下：
（1）β-环糊精封端聚乙二醇CD-En合成
称取PEG固体1.0 摩尔份和氢氧化钾10.0摩尔份溶解在甲苯30体积份溶液中，之后加入溴丙炔10.0摩尔份，反应，待反应结束后，纯化，得到PEG；将β-环糊精44.0 摩尔份，溶解在500体积份0.4 M氢氧化钠水溶液中，加入含对甲苯磺酰氯52.6摩尔份的乙腈溶液40体积份，反应，过滤，向滤液中加入氯化铵调制pH至8.5，离心，洗涤，干燥得到产物β-CD-OTs；将β-CD-OTs3.9摩尔份和叠氮化钠19.5 摩尔份溶解在N,N-二甲基甲酰胺与水体积比为6:1溶液，70体积份中，待反应结束后，将产物倒入500 体积份丙酮溶液中，析出固体，抽滤，将滤饼干燥得到叠氮官能化β-环糊精，将上述炔基化PEG聚合物1.0摩尔份、叠氮官能化β-环糊精2.0 摩尔份、抗坏血酸钠2.0摩尔份、硫酸铜1.0摩尔份，溶解在二甲基甲酰胺：水混合溶液体积比9:1，30 体积份中，50oC反应48 h，反应结束除去溶剂，将产物溶解在四氢呋喃中，经纯化，得CD-En；
（2）客体分子二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物Fc-Am的合成
将ATRP引发剂2.3 摩尔份、单体丙烯酸叔丁酯245.8 摩尔份、N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺2.3 摩尔份溶解在丙酮24 体积份溶液中，经过冷冻-抽真空-解冻循环，在惰性气体环境中，加入溴化亚铜2.3 mmol摩尔份之后再进行冷冻-抽真空-解冻循环，聚合，将得到的聚丙烯酸叔丁酯PtBAm-Br1摩尔份和叠氮化钠10摩尔份，溶解在DMF20体积份中，反应，待反应结束后，将反应产物在甲醇：水体积比1:1溶液中析出固体，抽滤得到产物叠氮官能化聚丙烯酸叔丁酯，将上述叠氮官能化聚丙烯酸叔丁酯1.0 摩尔份、炔基二茂铁2.0 摩尔份、PMDETA1.0 摩尔份、溴化亚铜1.0 摩尔份溶解在DMF体积份溶液中，在无氧条件下反应，待反应结束后，除去溶剂，将产物溶解在四氢呋喃中，经纯化，将混合物在甲醇：水体积比1:1溶液中析出固体，抽滤得到二茂铁官能化聚丙烯酸叔丁酯，之后加入三氟乙酸3体积份脱去叔丁酯，进一步pH调至中性，得到客体分子二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物；
结合（1）、（2），调控摩尔比β-CD:Fc = 1:1，将β-环糊精封端聚乙二醇CD-En，0.0073摩尔份和二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物0.0073摩尔份混合配制以羧酸根浓度为80 mM的标准溶液。
二、将步骤一得到的共聚物与阳离子型苯异腈铑(I)配合物结合，得到铑配合物基聚合物胶束；
将En-CD/Fc-Am80 mM浓溶液与Rh-1 0.1 mM标准溶液以[COO-]：Rh-1]物质的量比1:1结合，将En-CD/Fc-Am水溶液滴加到Rh-10.1 mM标准溶液中，制备得到铑配合物基聚合物胶束。
在研究铑配合物基聚合物的基础上，铑配合物基聚合物胶束在癌症中的应用，将权利要求1~3中任一权利所述铑配合物基聚合物，应用于癌症检测试剂。
本发明中，铑配合物基聚合物胶束癌症中的应用，将权利要求1~3中任一权利所述铑配合物基聚合物，应用于癌症药物。
本发明中，所述铑配合物基聚合物制备方法包括如下步骤：
一、将β-环糊精修饰的聚乙二醇与二茂铁修饰的聚丙烯酸钠或聚丙烯酸进行主客体识别，得到共聚物，具体步骤如下：
（1）β-环糊精封端聚乙二醇CD-En的合成：
称取PEG固体1.0 摩尔份和氢氧化钾10.0摩尔份溶解在甲苯30 体积份溶液中，之后加入溴丙炔10.0摩尔份，在无氧条件下反应，50 oC反应48 h待反应结束后，减压除去溶剂，将产物溶解在四氢呋喃中，经中性氧化铝柱分离纯化，在正己烷中沉淀析出得到炔基官能化PEG，另一方面，将β-环糊精44.0 摩尔份，溶解在0.4 M氢氧化钠水溶液500体积份，中，滴加含对甲苯磺酰氯52.6摩尔份的乙腈溶液40 体积份，反应2 h后过滤得到澄清溶液。向滤液中加入氯化铵调制pH至8.5，离心，洗涤，干燥得到产物β-CD-OTs；将β-CD-OTs3.9摩尔份和叠氮化钠19.5 摩尔份溶解在N,N-二甲基甲酰胺/水混合溶液（6:1，70 体积份）中，80oC反应12 h，待反应结束后，将混合物倒入500 体积份丙酮溶液中，搅拌析出固体，抽滤，真空干燥得到产物叠氮官能化β-环糊精，通过点击化学反应，将上述炔基化PEG聚合物1.0摩尔份、叠氮官能化β-环糊精2.0 摩尔份、抗坏血酸钠2.0摩尔份、硫酸铜1.0摩尔份，在无氧条件下溶解在二甲基甲酰胺：水混合溶液体积比9:1，30 体积份中，50 oC反应48 h，待反应结束后，除去溶剂，将产物溶解在四氢呋喃中，经柱分离纯化，透析得到产物CD-En；
（2）客体分子二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物Fc-Am的合成：
将ATRP引发剂2.3 摩尔份、单体丙烯酸叔丁酯245.8 摩尔份、N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺2.3 摩尔份溶解在丙酮24 体积份溶液中，经过冷冻-抽真空-解冻循环，在惰性气体环境中，加入溴化亚铜2.3 mmol摩尔份之后再进行冷冻-抽真空-解冻循环，在60oC条件下聚合，将得到的聚丙烯酸叔丁酯PtBAm-Br，1摩尔份和叠氮化钠10摩尔份，溶解在DMF20体积份中，50 oC反应24 h，待反应结束后，将混合物在大量冷的甲醇：水体积比1:1溶液中析出固体，抽滤得到产物叠氮官能化聚丙烯酸叔丁酯，将上述叠氮官能化聚丙烯酸叔丁酯1.0 摩尔份、炔基二茂铁，2.0 摩尔份、PMDETA1.0 摩尔份、溴化亚铜1.0 摩尔份溶解在DMF体积份溶液中，在无氧条件下50 oC反应48 h，待反应结束后，减压除去溶剂，将产物溶解在四氢呋喃中，经中性氧化铝柱分离纯化，将混合物在大量冷的甲醇：水体积比1:1溶液中析出白色固体，抽滤得到产物二茂铁官能化聚丙烯酸叔丁酯，之后加入三氟乙酸3体积份脱去叔丁酯，进一步利用氢氧化钠水溶液将pH调至中性，得到客体分子二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物；
结合（1）和（2），调控摩尔比β-CD:Fc = 1:1，将β-环糊精封端聚乙二醇CD-En，0.0073 摩尔份和二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物0.0073 摩尔份混合配制以羧酸根[COO-]浓度为80 mM的标准溶液。
二、将步骤一得到的共聚物与阳离子型苯异腈铑(I)配合物结合，得到铑配合物基聚合物胶束；
En-CD/Fc-Am80 mM浓溶液与Rh-10.1 mM标准溶液以[COO-]/[Rh-1]化学计量比1:1结合，将浓的En-CD/Fc-Am水溶液滴加到Rh-1标准溶液中，制备得到铑基配合物聚合物胶束。
本发明中，当摩尔份为mmol时，体积份为ml，质量份为g。
Rh-1为2,6-二甲基苯异腈铑(I)配合物，结构式如下：
。
本发明的有益效果体现在：
1、本发明的铑(I)配合物基聚合物胶束具备强的近红外磷光发光性能，可以通过体内生物循环系统蓄积在肿瘤部位达到精准的活体内近红外磷光成像。并且，基于肿瘤内高氧化性微环境释放胶束内核苯异腈铑(I)配合物药物从而杀死癌细胞。该苯异腈铑(I)配合物药物可以靶向癌细胞线粒体，插入线粒体DNA螺旋链内从而导致癌细胞死亡。因此，本发明的铑(I)配合物基聚合物胶束可用于癌症诊疗一体化纳米复合材料。
2、本发明铑(I)配合物基聚合物胶束的结构式精确、制备过程简单、条件温和，具有大规模生产的可能，具有工业和实际应用的潜力。
3、本发明所使用的铑(I)配合物基聚合物胶束具有良好的生物相容性，对人体无明显的直接或间接毒害作用。
4、本发明所使用的铑(I)配合物基聚合物胶束具有良好的分散性和稳定性，有利于临床使用。
附图说明
图1是本发明实施例1中铑(I)配合物基聚合物胶束的制备过程示意图；
图2是本发明实施例1中氧化敏感性嵌段共聚物的合成路线图。 β-环糊精修饰的聚乙二醇：CD-E n 、二茂铁修饰的聚丙烯酸钠：Fc-A m ；
图3是本发明实施例1中不同聚合度（以聚合度等于11为例）、不同官能团的聚丙烯酸叔丁酯的核磁共振氢谱对比图；
图4是本发明实施例1中不同聚合度的铑(I)配合物基聚合物胶束的透射电镜形貌图；
图5是Rh-1的Tris/NaCl缓冲溶液中滴加ct-DNA的紫外吸收光谱变化（左图），EB/ct-DNA复合物的Tris/NaCl缓冲溶液中滴加Rh-1的发射光谱变化（中、右图）；
图6是Rh-1和顺铂对人肝癌细胞HepG2、SMMC-7721、Bel-7402和人正常肝细胞L02的细胞毒性；
图7是Bel-7402细胞与不同浓度Rh-1和顺铂孵育24 h后的JC-1染色荧光显微镜图像（标尺为100 μm）；
图8是Rh-1（左）和E45A11Rh（右）的明场和发光图片（640 nm激发光，840 nm滤光片）；
图9是E45A11Rh在裸鼠中的活体和器官成像示意图；
图10是不同拓扑结构的铑(I)配合物基聚合物胶束用于活体内癌症诊疗一体化示意图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。以下内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例中，该聚合物胶束体系通过主客体识别、静电、金属-金属等非共价相互作用正交自组装在水溶液中形成核壳纳米结构，从而制备得到铑(I)配合物基聚合物胶束。
该铑(I)配合物基聚合物胶束的制备流程如图1所示：
分别将 β-环糊精封端聚乙二醇（CD-E n ， n = 45）和客体分子二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物（Fc-A m ， m = 11，21，33，42，59，71）结合，基于 β-环糊精/二茂铁的主客体识别形成超分子嵌段共聚物E n -CD/Fc-A m 。在此基础上，进一步利用E n -CD/Fc-A m 与Rh-1进行静电自组装，构筑以铑(I)配合物/聚丙烯酸根离子微区为核，以聚乙二醇嵌段为壳的不同拓扑结构氧化敏感性聚合物胶束E n A m Rh。
一、氧化敏感性超分子嵌段共聚物E n -CD/Fc-A m 的具体合成方法如图2所示，包括如下步骤：
（1） β-环糊精封端聚乙二醇（CD-E n ）的合成：
一方面，选取商业化产品聚乙二醇单甲基醚（PEG，分子量为2.0 kDa）作为亲水性嵌段，将此类亲水PEG链段末端进行炔基官能化。称取PEG固体（2.00 g，1.0 mmol）和氢氧化钾（0.70 g，10.0 mmol）溶解在甲苯（30 mL）溶液中，之后加入溴丙炔（1.49 g，10.0 mmol），在无氧条件下50 oC反应48 h。待反应结束后，减压除去溶剂，将粗产物溶解在四氢呋喃（THF）中，经中性氧化铝柱分离纯化，最后在正己烷中沉淀析出得到炔基官能化PEG产物（浅黄色固体粉末1.62 g，产率81%）。另一方面，将 β-环糊精（ β-CD，50.0 g，44.0 mmol）溶解在氢氧化钠水溶液（500 mL，0.4 M）中，缓慢滴加含对甲苯磺酰氯（10.0 g， 52.6 mmol）的乙腈溶液（40 mL），反应2 h后过滤得到澄清溶液。向滤液中加入氯化铵固体调制pH至8.5，离心收集沉淀，分别利用水和丙酮洗三遍，真空干燥得到产物（ β-CD-OTs，白色粉末12.5 g，产率22%）。将上述的产物 β-CD-OTs（5.0 g，3.9 mmol）和叠氮化钠（1.3 g，19.5 mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺/水混合溶液（6:1，70 mL）中，80 oC反应12 h。待反应结束后，将混合物缓慢倒入500 mL丙酮溶液中，搅拌析出白色固体，抽滤，将滤饼真空干燥得到产物叠氮官能化 β-环糊精（ β-CD-N3，白色粉末3.8 g，产率85%）。通过点击化学反应，将上述炔基化PEG聚合物（2.0 g，1.0 mmol）、叠氮官能化 β-环糊精（2.3 g，2.0 mmol）、抗坏血酸钠（0.4 g，2.0mmol）、硫酸铜（0.3 g，1.0 mmol）在无氧条件下溶解在二甲基甲酰胺（DMF）/水混合溶液（9:1，30 mL）中，50 oC反应48 h。待反应结束后，减压除去溶剂，将粗产物溶解在四氢呋喃中，经中性氧化铝柱分离纯化，利用透析袋（2 K分子量）在纯水中透析1天，真空冻干得到产物（CD-E n ，白色粉末2.2 g，产率71%）。
（2）客体分子二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物（Fc-A m ）的合成：
首先，通过原子转移自由基聚合（ATRP）反应，将ATRP引发剂（485.4 mg，2.3mmol）、单体丙烯酸叔丁酯（ tBA，31.5 g，245.8 mmol）、N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺（PMDETA，398.6 mg，2.3 mmol）溶解在丙酮（24 mL）溶液中。经过三次冷冻-抽真空-解冻循环，在氩气环境中，加入溴化亚铜（333.1 mg，2.3 mmol），之后再进行三次冷冻-抽真空-解冻循环，封管，在60 oC条件下聚合，根据不同聚合时间，得到不同聚合度聚丙烯酸叔丁酯（PtBA m -Br，通过控制聚合反应时间分别为1，2，4，7，10，20 h，分别得到聚合度 m = 11，21，33，42，59，71，由1H NMR谱测定）。将上述聚丙烯酸叔丁酯PtBA m -Br（1.6 g，1 mmol）和叠氮化钠（650.0 mg，10 mmol）溶解在DMF（20 mL）中，50 oC反应24 h。待反应结束后，将混合物在大量冷的甲醇/水（1:1）溶液中析出白色固体，抽滤得到产物叠氮官能化聚丙烯酸叔丁酯（PtBA m -N3）。将上述叠氮官能化聚丙烯酸叔丁酯PtBA m -N3（1.7 g，1.0 mmol）、炔基二茂铁（564.3 mg，2.0 mmol）、PMDETA（173.3 mg，1.0 mmol）、溴化亚铜（143.4 mg，1.0 mmol）溶解在DMF（30 mL）溶液中，在无氧条件下50 oC反应48 h。待反应结束后，减压除去溶剂，将粗产物溶解在四氢呋喃（THF）中，经中性氧化铝柱分离纯化，将混合物在大量冷的甲醇/水（1:1）溶液中析出白色固体，抽滤得到产物二茂铁官能化聚丙烯酸叔丁酯（PtBA m -Fc）。之后加入三氟乙酸（3 mL）脱去叔丁酯，进一步利用氢氧化钠水溶液将pH调至中性，得到客体分子二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物（Fc-A m ， m = 11，21，33，42，59，71）。
结合（1）和（2），通过调控主体、客体分子摩尔比例相同（ β-CD:Fc = 1:1），将 β-环糊精封端聚乙二醇（CD-E n ，23.28 mg，0.0073 mmol）和二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物（Fc-A m ，8.73 mg，0.0073 mmol）混合配制以羧酸根[COO-]浓度为80 mM的标准溶液。
二、以铑(I)配合物/聚丙烯酸根离子微区为核，以聚乙二醇为壳的氧化敏感性聚合物胶束的制备
通过静电相互作用，将不同分子量、嵌段比例的E n -CD/Fc-A m （80 mM浓溶液）与Rh-1（0.1 mM标准溶液）以[COO-]/[Rh-1]化学计量比1:1结合，将浓的E n -CD/Fc-A m 水溶液滴加到Rh-1标准溶液中，制备得到一系列以铑(I)配合物/聚丙烯酸根离子微区为核，以聚乙二醇为壳的氧化敏感性聚合物胶束。按照此方法，优化筛选出3种不同拓扑结构（包含球形、棒状、线形，如图4所示）的铑(I)配合物基聚合物胶束，分别归类为E45A11Rh为球形胶束（119nm）、E45A33Rh为棒形胶束（353 nm）、E45A71Rh为线形胶束（超长微米线，> 1 µm）。根据肿瘤微环境特异性渗透滞留增强（EPR）效应，由于E45A11Rh球形胶束（119 nm）的尺寸（处于EPR效应的优选范围50-200纳米），通过EPR效应可以被动靶向到肿瘤部位，从而有利于后续药物的精准治疗。因此，优化筛选E45A11Rh球形胶束作为后续活体内抗肿瘤应用研究。
三、铑(I)配合物基氧化敏感性聚合物胶束的抗癌作用机制与体外、体内癌症诊疗研究
体外实验：为了验证Rh-1与DNA结合的抗癌作用机理，如图5所示，将小牛胸腺DNA（ct-DNA）缓冲溶液（5.0 mM Tris‒HCl/NaCl, pH 7.4）滴加至Rh-1标准溶液（10.0 µM）中，随着滴定浓度增加，346 nm处的吸收红移8 nm。并且，利用经典的DNA嵌入剂溴化乙锭（EB）（2.0 µM）与ct-DNA（20.0 µM）预先结合，由于EB插入DNA双链之间可以产生强的红光发射，然后滴加Rh-1置换出插入位置的EB导致荧光猝灭（图5）。由公式KEB[EB] = KRh-1[Rh-1]计算得出，Rh-1与DNA的结合常数为1.6 × 106 M-1。
细胞实验：利用CCK8实验检测Rh-1在人肝癌细胞系（BEL-7402、HepG2、SMMC-7721）、人正常肝细胞（L02）的细胞毒性，并利用顺铂作为药物对照。在苯异腈铑(I)配合物Rh-1抗癌活性方面（CCK8实验），Rh-1分别对人肝癌细胞系HepG2（IC50：5.98 μM）、SMMC-7721（IC50：5.25 μM）、Bel-7402（IC50：4.28 μM）的毒性效果均优于顺铂（CDDP，IC50为16.67-21.56 μM），并且相对于人正常肝细胞L02毒性更小（图6）。为了探究Rh-1抗癌效果优于顺铂的原因，结合其亲脂性阳离子特征，我们验证了Rh-1（2.5和5.0 uM）确实能引起线粒体膜电位下降，从而严重损坏线粒体（图7）。相比而言，顺铂对线粒体损伤较小，这也很好的解释了Rh-1抗癌效果更优。
动物实验：首先，如图8所示，利用动物活体成像分别检测Rh-1和E45A11Rh球形胶束的发光成像性能差异，结果表明，Rh-1和E45A11Rh均具有强的近红外发光成像，且E45A11Rh球形胶束发光成像效果明显强于Rh-1。进一步观察在小鼠体内分布情况。经尾静脉给药后，在预定时间（0，24，48 h）进行活体发光成像。如图9所示，E45A11Rh在活体肿瘤部位24和48 h持续积累，表现出强烈的近红外成像信号。给药48 h后将小鼠处死，取出心、肝、脾、肺、肾和肿瘤组织分别检测发光强度，观察药物在体内各个脏器的分布和肿瘤中蓄积效果，E45A11Rh在肿瘤部位表现出非常强烈的近红外成像信号。此外，肝脏也有部分积累，这归因于正常的肝代谢生理过程。
图10中，该聚合物胶束具有活体内近红外成像作用，由于肿瘤微环境高氧化性刺激胶束解组装，内核铑(I)配合物表现出良好的抗肿瘤性能。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (4)

1.一种铑配合物基聚合物胶束，其特征在于，所述铑配合物基聚合物胶束以苯异腈铑(I)配合物/聚丙烯酸根离子微区为核，以水溶性聚乙二醇嵌段为壳，界面处由氧化敏感的β-环糊精/二茂铁的非共价键连接，构成铑配合物基聚合物胶束；
所述铑配合物基聚合物胶束为E n A m Rh，其中n、m为聚合度，E为聚乙二醇；A为聚丙烯酸钠；
所述n为45~113，所述m为11~71；
所述铑配合物基聚合物胶束的制备方法包括如下步骤：
一、将β-环糊精修饰的聚乙二醇与二茂铁修饰的聚丙烯酸钠进行主客体识别，得到超分子嵌段共聚物；
（1）选取聚乙二醇单甲基醚作为亲水性嵌段，将此类亲水PEG链段末端进行炔基官能化，通过点击化学反应与叠氮基团官能化的β-环糊精共价连接，得到大环主体分子β-环糊精修饰的聚乙二醇亲水链段CD-E n ；
（2）利用原子转移自由基聚合得到聚丙烯酸叔丁酯，进一步通过点击化学反应修饰二茂铁单元，水解中和后得到客体分子二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物Fc-A m ；
二、将步骤一得到的共聚物与阳离子型苯异腈铑(I)配合物结合，得到铑配合物基聚合物胶束；
通过静电相互作用将E n -CD/Fc-A m 与Rh-1结合，将E n -CD/Fc-A m 水溶液滴加到Rh-1标准溶液中，制备得到铑配合物基聚合物胶束。
2.根据权利要求1所述铑配合物基聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
一、将β-环糊精修饰的聚乙二醇与二茂铁修饰的聚丙烯酸钠进行主客体识别，得到超分子嵌段共聚物，具体步骤如下：
（1）β-环糊精封端聚乙二醇CD-E n 合成
称取PEG固体1.0 摩尔份和氢氧化钾10.0摩尔份溶解在甲苯30体积份溶液中，之后加入溴丙炔10.0摩尔份，反应，待反应结束后，纯化，得到PEG；将β-环糊精44.0 摩尔份，溶解在500体积份0.4 M氢氧化钠水溶液中，加入含对甲苯磺酰氯52.6摩尔份的乙腈溶液40 体积份，反应，过滤，向滤液中加入氯化铵调制pH至8.5，离心，洗涤，干燥得到产物β-CD-OTs；将β-CD-OTs3.9摩尔份和叠氮化钠19.5 摩尔份溶解在N,N-二甲基甲酰胺与水体积比为6:1溶液，70体积份中，待反应结束后，将产物倒入500 体积份丙酮溶液中，析出固体，抽滤，将滤饼干燥得到叠氮官能化β-环糊精，将上述炔基化PEG聚合物1.0摩尔份、叠氮官能化β-环糊精2.0 摩尔份、抗坏血酸钠2.0摩尔份、硫酸铜1.0摩尔份，溶解在二甲基甲酰胺：水混合溶液体积比9:1，30 体积份中，50oC反应48 h，反应结束除去溶剂，将产物溶解在四氢呋喃中，经纯化，得CD-E n ；
（2）客体分子二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物Fc-A m 的合成
将ATRP引发剂2.3 摩尔份、单体丙烯酸叔丁酯245.8 摩尔份、N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺2.3 摩尔份溶解在丙酮24 体积份溶液中，经过冷冻-抽真空-解冻循环，在惰性气体环境中，加入溴化亚铜2.3 mmol摩尔份之后再进行冷冻-抽真空-解冻循环，聚合，将得到的聚丙烯酸叔丁酯PtBA m -Br1摩尔份和叠氮化钠10摩尔份，溶解在DMF20体积份中，反应，待反应结束后，将反应产物在甲醇：水体积比1:1溶液中析出固体，抽滤得到产物叠氮官能化聚丙烯酸叔丁酯，将上述叠氮官能化聚丙烯酸叔丁酯1.0 摩尔份、炔基二茂铁2.0 摩尔份、PMDETA1.0 摩尔份、溴化亚铜1.0 摩尔份溶解在DMF体积份溶液中，在无氧条件下反应，待反应结束后，除去溶剂，将产物溶解在四氢呋喃中，经纯化，将混合物在甲醇：水体积比1:1溶液中析出固体，抽滤得到二茂铁官能化聚丙烯酸叔丁酯，之后加入三氟乙酸3体积份脱去叔丁酯，进一步pH调至中性，得到客体分子二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物；
结合（1）、（2），调控摩尔比β-CD:Fc = 1:1，将β-环糊精封端聚乙二醇CD-E n ，0.0073摩尔份和二茂铁修饰的聚丙烯酸钠阴离子聚合物0.0073摩尔份混合配制以羧酸根浓度为80 mM的标准溶液；
二、将步骤一得到的共聚物与阳离子型苯异腈铑(I)配合物结合，得到铑配合物基聚合物胶束；
将En-CD/Fc-Am80 mM浓溶液与Rh-1 0.1 mM标准溶液以[COO-]：[Rh]物质的量比1:1结合，将En-CD/Fc-Am水溶液滴加到Rh-10.1 mM标准溶液中，制备得到铑配合物基聚合物胶束。
3.一种癌症检测试剂，包含如权利要求1~2中任一项所述铑配合物基聚合物胶束。
4.一种癌症药物，包含如权利要求1~2中任一项所述铑配合物基聚合物胶束。
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