CN108743963B - 一种含有四价铂的抗癌偶联物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有四价铂的抗癌偶联物及其制备方法和应用。所述含有四价铂的抗癌偶联物为半乳糖修饰的羟烷基淀粉‑铂(IV)偶联物；所述羟烷基淀粉‑铂(IV)偶联物由四价铂配合物通过酯键连接至羟烷基淀粉上形成。本发明所制备的半乳糖‑羟烷基淀粉‑铂(IV)偶联物可延长铂类药物在血液中的循环时间，增强铂类药物在肿瘤部位的富集，提高铂类药物对肿瘤的治疗效果。

Description

一种含有四价铂的抗癌偶联物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及抗癌药物领域，更具体地，涉及一种含有四价铂的抗癌偶联物及其制备方法和应用。
背景技术
顺式二氯二氨合铂(II)(简称顺铂、CDDP)是一种广谱的抗肿瘤药物，其能与DNA形成紧密结合从而破坏肿瘤细胞DNA的复制，抑制细胞分裂，最终杀死肿瘤细胞，国内外已将顺铂广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗中。自顺铂成功上市40年以来，对铂类衍生药物的开发和制剂的研究从未停止过。其主要是为了解决顺铂水溶性差、生物利用率低、半衰期短、作用时效短和毒副作用较大等问题。目前已开发上市的铂类抗肿瘤药物虽然都具有一定的抗肿瘤活性，但是疗效优于顺铂的药物鲜有发现。因此，研究出一种溶解性好、疗效突出，毒副作用低和作用时效长的铂类抗癌药物具有重要的临床价值。
卡铂，即顺-1,1-环丁烷二羧酸二氨基合铂，是第二代铂类抗癌药物。与顺铂相比，其主要特点是，化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；毒副作用低于顺铂，其肾毒性、胃肠道反应、耳毒性和神经毒性较轻，其毒副作用主要是骨髓抑制；卡铂的作用机制与顺铂相同，可以代替顺铂用于某些癌瘤的治疗。卡铂可作为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物。奥沙利铂，即反式-1,2-二氨基环己烷的铂(II)顺草酸基络合物，是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物，其药效与顺铂相同，同时，奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓毒性较第一代的顺铂及第二代的卡铂明显减轻，耐受性良好。其可以有效治疗大肠癌、小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤及头颈部肿瘤等。尽管如此，奥沙利铂作为抗肿瘤药还存在着溶解度低，易被分解破坏，骨髓抑制和肾脏毒性等缺点。
上述二价铂配合物(以下简称“Pt(II)”)在癌症化疗中已经广泛使用，临床上有一定疗效，但因为毒副作用很大，只能小剂量使用，因而疗效往往是有限的。近年研究发现，四价铂配合物(以下简称“Pt(IV)”)相对于Pt(II)而言，由于在竖直轴上多了两个配体，形成八面体结构，因而具有较低的反应活性，因而毒副作用很小。而某些Pt(IV)进入细胞后由于细胞内的酸性环境(pH＝5)和还原环境(存在抗坏血酸，谷胱甘肽，含硫醇的蛋白质等)，迅速转化为Pt(II)，产生抗癌疗效。基于这一发现，人们合成了各种配体的Pt(IV)，设法降低其还原电位，以便在细胞内迅速还原成Pt(II)，从而形成新一代的Pt(IV)抗癌药物。其中从顺铂衍生的Pt(IV)，基本结构是：
Figure GDA0002578865700000021
其中铂的轴向配体中的R1和R2可以是氢、烷基、羰基等。其中肖海华等利用氧化键合的方法制备了一种的轴向羧酸配位的铂(IV)配合物，并将其通过酰胺键连接在三嵌段共聚物上，制备纳米组装体，用于抗肿瘤的研究。为了实现铂(IV)的键合，上述配合物的轴向配体取为R1＝H，R2＝C(＝O)C2H4COOH。
在现有技术中含有铂的抗癌药物均是先将药物经羧基化后，再通过酰胺化反应或酯化反应连接到药物载体分子上，形成高分子偶联药物。即药物载体上的氨基或羟基可以和带羧基的化合物发生反应，生成高分子偶联物。但是这类药物分子偶联物主要有如下几个问题：(1)药物载体高分子的安全性未知，并且大多高分子在人体内不能被降解；(2)高分子药物偶联物需要进一步的制备过程，才能得到纳米载药颗粒，这可能会引入乙醚、氯仿等有毒试剂；(3)上述载体系统缺乏主动靶向分子，导致其入胞困难；(4)高分子共聚物的制备方法较为繁琐，增加了工艺流程的复杂性和质量控制难度。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种含有四价铂的抗癌偶联物。所述抗癌偶联物为半乳糖修饰的羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物；所述羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物由四价铂配合物通过酯键连接至羟烷基淀粉上形成。
在本发明一个优选实施方式中，上述酯键由丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐或邻苯二甲酸酐提供。即以丁二酸、戊二酸、己二酸或邻苯二甲酸作为连接臂，使四价铂配合物通过酯键连接至羟烷基淀粉上形成上述羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物。
其中，可以在羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物上通过本领域常用的方法修饰半乳糖，在本发明一个优选实施方式中，优选通过酯键在羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物上修饰半乳糖，即半乳糖和羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物优选通过酯键连接。
其中，上述四价铂配合物优选为轴向双羟基配位的四价铂配合物，进一步优选为具有以下结构式之一的结构：顺铂的双羟基铂(IV)配合物(Pt(IV)-(OH)2A)、卡铂的双羟基铂(IV)配合物(Pt(IV)-(OH)2B)或奥沙利铂的双羟基铂(IV)配合物(Pt(IV)-(OH)2C)。
其中，
Figure GDA0002578865700000031
在本发明一个优选实施方式中，当四价铂配合物为Pt(IV)-(OH)2A，得到的羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物是以丁二酸作为连接臂提供的酯键将四价铂配合物连接至羟烷基淀粉上形成的。
在本发明一个优选实施方式中，当四价铂配合物为Pt(IV)-(OH)2B，得到的羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物是以戊二酸作为连接臂提供的酯键将四价铂配合物连接至羟烷基淀粉上形成的。
在本发明一个优选实施方式中，当四价铂配合物为Pt(IV)-(OH)2C，得到的羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物是以己二酸或邻苯二甲酸作为连接臂提供的酯键将四价铂配合物连接至羟烷基淀粉上形成的。
在本发明一个优选实施方式中，上述含有四价铂的抗癌偶联物的结构式可以为具有如下所示的结构：
Figure GDA0002578865700000041
其中，R代表-H或-(CH2)2OH；R’代表-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或
Figure GDA0002578865700000042
在本发明一个优选实施方式中，上述羟烷基淀粉为羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉或羟丁基淀粉。优选为羟乙基淀粉。所述羟烷基淀粉的分子量优选为25～480kDa，所述羟烷基的摩尔取代度为0.4～0.6。进一步优选地是，上述羟烷基淀粉为分子量为130kDa、羟乙基的取代度为0.4的羟乙基淀粉，也可以优选为分子量为200kDa、羟乙基的取代度为0.5的羟乙基淀粉，也可以优选为分子量为480kDa、羟乙基的取代度为0.5的羟乙基淀粉。
在本发明一个优选实施方式中，在上述含有四价铂的抗癌偶联物中半乳糖、羟烷基淀粉中葡萄糖单元、四价铂配合物的摩尔比为9:100:(1～10)，优选为9:100:(5～9)。
在本发明一个优选实施方式中，上述抗癌偶联物为直径为5～30纳米的纳米颗粒。所述直径优选为15～30纳米。
在本发明中可以将轴向羧酸配位的四价铂配合物、羟烷基淀粉、乳糖酸在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶存在的条件下，反应生成所述半乳糖修饰的羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物。
为了进一步提高反应产率，本发明的第二个目的在于提供了一种抗癌偶联物的制备方法，包括如下步骤：
1)将轴向羧酸配位的四价铂配合物与羟烷基淀粉在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶存在的条件下，反应生成羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物；
2)使所述羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物与乳糖酸在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶存在的条件下，反应生成半乳糖修饰的羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物。
在本发明一个优选实施方式中，使用上述制备方法来制备前述公开的半乳糖修饰的羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物。
在本发明一个优选实施方式中，所述步骤1)具体包括：将轴向羧酸配位的四价铂配合物分散在第一溶剂中，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶为催化剂，室温反应0.5～2h(优选0.5h)后再向体系中加入羟烷基淀粉，在40～50℃下搅拌反应24-48h(优选在45℃下搅拌反应48h)得到第一反应液，将所述第一反应液纯化干燥后得到所述羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物。
其中，所述轴向羧酸配位的四价铂配合物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和羟烷基淀粉中葡萄糖单元的摩尔比优选为2:10:5:(2～10)，进一步优选为2:10:5:5。
其中，所述轴向羧酸配位的四价铂配合物在第一溶剂中的浓度优选为0.01～1mol/L，进一步优选为0.014mol/L。
其中，所述第一溶剂优选为二甲基甲酰胺或二甲亚砜。所述步骤1)优选在避光条件下进行。
其中，“将所述第一反应液纯化干燥”优选可以将第一反应液用超纯水透析2～4天，优选3天，冷冻干燥后得到白色固体为羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物，其中透析袋的截留分子量优选为3500Da。
在本发明一个优选实施方式中，所述步骤2)具体包括：
将所述羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物分散于第二溶剂中，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶作为催化剂，加入乳糖酸，在40-50℃下搅拌反应24-48h，得到第二反应液，将所述第二反应液纯化干燥后得到所述半乳糖修饰的羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物。
其中，所述乳糖酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶、羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物中葡萄糖单元的摩尔比优选为2:10:5:(2～10)，进一步优选为2:10:5:4。
其中，所述乳糖酸在第二溶剂中的浓度优选为0.01～1mol/L，进一步优选为0.014mol/L。其中，所述第二溶剂优选为二甲基甲酰胺或二甲亚砜。其中，所述步骤2)优选在避光条件下进行。
其中，“将所述第二反应液纯化干燥”优选可以将第二反应液用超纯水透析2～4天，优选3天，冷冻干燥后得到白色固体为半乳糖修饰的羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物，其中透析袋的截留分子量优选为3500Da。
可以使用本发明中常用的方法来制备轴向羧酸配位的四价铂配合物。在本发明一个优选实施方式中，上述轴向羧酸配位的四价铂配合物的制备方法包括如下步骤：
将双羟基四价铂配合物与酸酐在40-60℃下反应12-24h，将得到的第三反应液倒入乙醚/乙醇混合溶液中，离心，转速为5000rpm～10000rpm(优选为9000rpm)，时间为5-10min(优选为5min)，将离心得到的白色沉淀用丙酮和乙醚分别洗涤，再在室温下真空干燥，即得所述轴向羧酸配位的四价铂配合物。
其中，所述双羟基四价铂配合物和酸酐的摩尔比优选为1:1～2。其中，优选将双羟基四价铂配合物溶于二甲基甲酰胺或二甲亚砜中再与酸酐反应，所述双羟基四价铂配合物溶于二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的摩尔浓度为0.01～1mol/L，优选为0.04mol/L。所述酸酐优选为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐或邻苯二甲酸酐中的一种。所述乙醚/乙醇混合溶剂的体积与第三反应液的体积比为5～10:1，优选为10:1，所述乙醚/乙醇混合溶剂中乙醚与乙醇的体积比为100:1。
其中，当本发明中的四价铂配合物为顺铂的双羟基铂(IV)配合物(Pt(IV)-(OH)2A)、卡铂的双羟基铂(IV)配合物(Pt(IV)-(OH)2B)或奥沙利铂的双羟基铂(IV)配合物(Pt(IV)-(OH)2C)时，使用Pt(IV)-(OH)2与丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐或邻苯二甲酸酐中的一种酸酐，反应生成轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x，1.0≤x＜2.0。
其中，当x＝1时，轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x为轴向单羧酸配位的铂(IV)配合物，简写作Pt(IV)-COOH，包括Pt(IV)-COOHA、Pt(IV)-COOHB和Pt(IV)-COOHC，它们分别是顺铂、卡铂和奥沙利铂与二酸酐的等摩尔反应产物，结构式如下：
Figure GDA0002578865700000071
当1.0＜x＜2.0时，轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x是上述Pt(IV)-COOH中的一种与下列12个轴向羧酸双配位的铂(IV)配合物(Pt(IV)-(COOH)2)中属于同一种铂药和同一种酸酐的那一种的混合物，简写作Pt(IV)-(COOH)x，1.0＜x＜2.0；12个轴向羧酸双配位的铂(IV)配合物((Pt(IV)-(COOH)2))分别是顺铂、卡铂和奥沙利铂与二酸酐的反应产物，结构式如下：
Figure GDA0002578865700000081
上述方法得到的轴向羧酸配位的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)x优选用在本发明中。
本领域技术人员可以使用本领域中常用的方法来制备得到双羟基的四价铂配合物。当本发明中的四价铂配合物为顺铂的双羟基铂(IV)配合物(Pt(IV)-(OH)2A)、卡铂的双羟基铂(IV)配合物(Pt(IV)-(OH)2B)或奥沙利铂的双羟基铂(IV)配合物(Pt(IV)-(OH)2C)时，双羟基四价铂配合物的制备方法可以优选包括以下步骤：
将铂药分别与双氧水在40-60℃下反应生成Pt(IV)-(OH)2，所述铂药为顺铂、卡铂或奥沙利铂。
上述双羟基四价铂配合物的制备方法具体可以包括：将铂药如顺铂、卡铂或奥沙利铂分别分散于水中，再加入双氧水，在40-60℃下搅拌反应1-4h(优选50℃，1h)，得到反应液A，在5000rpm～10000rpm下离心5-10min，取白色沉淀，使用乙醇和乙醚分别洗涤，室温下干燥，得到干燥的白色固体为双羟基铂(IV)配合物Pt(IV)-(OH)2。
其中，所述铂药和双氧水的摩尔比优选为1:5～1:10，进一步优选为1:10。所述铂药在水中浓度为0.01～1.0mol/L，优选为0.07mol/L。
使用本发明的方法得到的抗癌偶联物为纳米尺寸的颗粒，具有肿瘤被动靶向的功能。
在本发明一个优选实施方式中，本发明所提供的制备方法的合成路线图可以如图1所示，包括如下步骤：
(1)将顺铂、卡铂或奥沙利铂分别与双氧水在高温下反应生成Pt(IV)-(OH)2；
(2)将步骤(1)获得的Pt(IV)-(OH)2与丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐或邻苯二甲酸酐中的一种酸酐，反应生成轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x，1.0≤x＜2.0；
(3)将步骤(2)获得的轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x，1.0≤x＜2.0，与羟乙基淀粉在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在的条件下反应生成羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物；
(4)将步骤(3)获得的羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物与乳糖酸在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在的条件下反应生成半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物。
本发明的第三个目的在于提供了上述抗癌偶联物或上述制备方法或上述制备方法制备得到的抗癌偶联物在制备靶向抗癌药物中的应用。其中，靶向抗癌药物优选为靶向抗肝癌药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明以羟烷基淀粉为载体，分别连接轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x和乳糖酸，得到一种具有肝癌靶向的含有四价铂的抗癌偶联物-半乳糖-羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物。本发明所制备的半乳糖-羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物可延长铂类药物在血液中的循环时间，增强铂类药物在肿瘤部位的富集，提高铂类药物对肿瘤的治疗效果。
(2)本发明制备的半乳糖-羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物中的Pt(IV)可以被细胞内的还原性物质如谷胱甘肽、维生素C和硫醇还原而释放出Pt(II)，Pt(II)进一步与DNA作用，发挥抗肿瘤功能，此外羟乙基淀粉能被α-淀粉酶降解并通过肾小球滤过后从尿液中排出，不会在体内蓄积，安全性高。
(3)本发明制备的半乳糖-羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物，为纳米尺寸的颗粒，具有肿瘤被动靶向的功能，同时偶联物上修饰半乳糖基团，又具有主动靶向肝癌的作用。
(4)本发明制备的半乳糖-羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物，由于修饰了半乳糖分子，可以主动与肝癌细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体结合，从而介导更多药物的内吞进入肝癌细胞，尤其适用于肝癌HepG2细胞，发挥更有效的肿瘤杀伤效应。
(5)本发明提供的半乳糖-羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物的制备方法只需要几步化学反应，操作简单，条件温和，本发明制备方法便于操作和控制、安全性高，最终产物半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物质量有保障。
附图说明
图1为本发明制备半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的合成路线图；
图2为本发明实施例1制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例1制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的红外光谱图；
图4为本发明实施例1制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的透射电子显微镜图；
图5为本发明实施例1制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的动态光散射粒径图；
图6为本发明实施例1制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的细胞毒性MTT评价结果，细胞HepG-2；药物作用时间24小时；
图7为本发明实施例1制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的药物入胞含量，ICP-OES定量分析结果；
图8为本发明实施例1制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物在不同预处理方式后，药物对HepG-2肿瘤细胞的杀伤作用结果；
图9为本发明实施例2制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的动态光散射粒径图；
图10为本发明实施例2制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的细胞毒性MTT评价结果，细胞HepG-2；药物作用时间24小时；
图11为本发明实施例3制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的动态光散射粒径图；
图12为本发明实施例3制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的细胞毒性MTT评价结果，细胞HepG-2；药物作用时间24小时。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本发明提供了一种靶向抗癌药物半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物，以顺铂作为铂(II)，丁二酸酐作为连接臂，羟乙基淀粉选取200/0.5规格：
(1)将顺铂1.00g(3.33mmol)分散于25mL水中，再加入35mL30％的双氧水(30.0mmol)，在50℃下搅拌反应1h，得到反应液A；
(2)将获得的反应液A离心，转速为9000rpm，时间为5min，得白色沉淀，所述白色沉淀用水，乙醇，乙醚分别洗涤，每次50mL，再在室温下真空干燥2h，得到干燥的白色固体为顺式二氯二羟基二氨铂(IV)；
(3)将获得的顺式二氯二羟基二氨铂(IV)500mg(1.5mmol)分散于40mL二甲亚砜中，加入丁二酸酐150.1mg(1.5mmol)，在45℃下搅拌反应12h，得到反应液B；
(4)将获得的反应液B倾倒入乙醚/乙醇混合溶液中，搅拌，离心，转速为9000rpm，时间为5min，得白色沉淀，所述白色沉淀用丙酮，乙醚分别洗涤，再在室温下真空干燥，得到干燥的白色固体为顺式二氯羟基二氨铂(IV)丁二酸单酯；
(5)将获得的顺式二氯羟基二氨铂(IV)丁二酸单酯100mg(0.23mmol)分散于16mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐220.1mg(1.15mmol)和4-二甲氨基吡啶71.0mg(0.58mmol)作为催化剂，室温搅拌反应0.5h，再加入羟乙基淀粉100mg(糖单元为0.6mmol)，在45℃下搅拌反应48h，得到反应液C；其中羟乙基淀粉的分子量为200kDa，羟乙基取代度为0.5；
(6)将获得的反应液C用超纯水透析3天，冷冻干燥后得到白色固体为羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物，其中透析袋的截留分子量为3500Da；
(7)将获得的羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物100mg(糖单元为0.6mmol)分散于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐268.4mg(1.4mmol)和4-二甲氨基吡啶85.5mg(0.7mmol)作为催化剂，同时加入乳糖酸100mg(0.28mmol)，在45℃下搅拌反应48h，得到反应液D；
(8)将获得的反应液D用超纯水透析3天，冷冻干燥后得到白色固体为半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物，其中透析袋的截留分子量为3500Da。
实施例2
本发明提供了一种靶向抗癌药物半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物，以卡铂作为铂(II)，丁二酸酐作为连接臂，羟乙基淀粉选取130/0.4规格：
(1)将卡铂1.24g(3.33mmol)分散于25mL水中，再加入35mL30％的双氧水(30.0mmol)，在50℃下搅拌反应1h，得到反应液A；
(2)将获得的反应液A离心，转速为9000rpm，时间为5min，得白色沉淀，所述白色沉淀用水，乙醇，乙醚分别洗涤，每次50mL，再在室温下真空干燥2h，得到干燥的白色固体为Pt(IV)-(OH)2B；
(3)将获得的Pt(IV)-(OH)2B 608mg(1.5mmol)分散于40mL二甲亚砜中，加入丁二酸酐150.1mg(1.5mmol)，在45℃下搅拌反应12h，得到反应液B；
(4)将获得的反应液B倾倒入乙醚/乙醇混合溶液中，搅拌，离心，转速为9000rpm，时间为5min，得白色沉淀，所述白色沉淀用丙酮，乙醚分别洗涤，再在室温下真空干燥，得到干燥的白色固体为Pt(IV)-COOHB；
(5)将获得的Pt(IV)-COOHB 113mg(0.23mmol)分散于16mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐220.1mg(1.15mmol)和4-二甲氨基吡啶71.0mg(0.58mmol)作为催化剂，室温搅拌反应0.5h，再加入羟乙基淀粉100mg(糖单元为0.6mmol)，在45℃下搅拌反应48h，得到反应液C；其中羟乙基淀粉的分子量为130kDa，羟乙基取代度为0.4；
(6)将获得的反应液C用超纯水透析3天，冷冻干燥后得到白色固体为羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物，其中透析袋的截留分子量为3500Da；
(7)将获得的羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物100mg(糖单元为0.6mmol)分散于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐268.4mg(1.4mmol)和4-二甲氨基吡啶85.5mg(0.7mmol)作为催化剂，同时加入乳糖酸100mg(0.28mmol)，在45℃下搅拌反应48h，得到反应液D；
(8)将获得的反应液D用超纯水透析3天，冷冻干燥后得到白色固体为半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物，其中透析袋的截留分子量为3500Da。
实施例3
本发明提供了一种靶向抗癌药物半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物，以奥沙利铂作为铂(II)，丁二酸酐作为连接臂，羟乙基淀粉选取480/0.5规格：
(1)将奥沙利铂1.32g(3.33mmol)分散于25mL水中，再加入35mL30％的双氧水(30.0mmol)，在50℃下搅拌反应1h，得到反应液A；
(2)将获得的反应液A离心，转速为9000rpm，时间为5min，得白色沉淀，所述白色沉淀用水，乙醇，乙醚分别洗涤，每次50mL，再在室温下真空干燥2h，得到干燥的白色固体为Pt(IV)-(OH)2C；
(3)将获得的Pt(IV)-(OH)2C 646mg(1.5mmol)分散于40mL二甲亚砜中，加入丁二酸酐150.1mg(1.5mmol)，在45℃下搅拌反应12h，得到反应液B；
(4)将获得的反应液B倾倒入乙醚/乙醇混合溶液中，搅拌，离心，转速为9000rpm，时间为5min，得白色沉淀，所述白色沉淀用丙酮，乙醚分别洗涤，再在室温下真空干燥，得到干燥的白色固体为Pt(IV)-COOHC；
(5)将获得的Pt(IV)-COOHC 119mg(0.23mmol)分散于16mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐220.1mg(1.15mmol)和4-二甲氨基吡啶71.0mg(0.58mmol)作为催化剂，室温搅拌反应0.5h，再加入羟乙基淀粉100mg(糖单元为0.6mmol)，在45℃下搅拌反应48h，得到反应液C；其中羟乙基淀粉的分子量为480kDa，羟乙基取代度为0.5；
(6)将获得的反应液C用超纯水透析3天，冷冻干燥后得到白色固体为羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物，其中透析袋的截留分子量为3500Da；
(7)将获得的羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物100mg(糖单元为0.6mmol)分散于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐268.4mg(1.4mmol)和4-二甲氨基吡啶85.5mg(0.7mmol)作为催化剂，同时加入乳糖酸100mg(0.28mmol)，在45℃下搅拌反应48h，得到反应液D；
(8)将获得的反应液D用超纯水透析3天，冷冻干燥后得到白色固体为半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物，其中透析袋的截留分子量为3500Da。
实验例1
半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物化学结构的确认：采用核磁共振氢谱和红外光谱确认实施例1制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的化学结构。图2和图3为本发明实施例1制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的核磁共振氢谱图和红外光谱图。由图2核磁共振氢谱图可知，与羟乙基淀粉相比在偶联上轴向四价铂配合物Pt(IV)后，在2.6ppm处出现了新的峰，这对应于铂配合物上的连接基团丁二酸酐上亚甲基的峰。在偶联上乳糖酸后，在4.5ppm处出现了新的峰，这对应于乳糖酸中半乳糖基团上碳1号位的氢的峰。通过这两处的新的吸收峰的出现，说明成功合成得到了半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物。
由图3红外光谱可知，与羟乙基淀粉相比，羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物和羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的红外吸收在1718cm-1处出现了新的吸收峰，归属于反应生成的酯键中C＝O伸缩振动峰。这表明，轴向四价铂配合物Pt(IV)通过酯键成功偶联到了羟乙基淀粉分子上，同时也说明乳糖酸成功偶联到了羟乙基淀粉分子上。通过以上的核磁共振氢谱和红外光谱，确证了本实施例1制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的化学结构正确。
实验例2
偶联物载体形态学的测定：制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物通过电镜制样，在透射电子显微镜下观察可见其呈现纳米颗粒形态如图4所示。
将半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物溶解在磷酸盐缓冲液中，在1mg/mL的浓度下通过动态光散射法测定半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的水合粒径。结果显示其也呈现纳米粒子的粒径分布，如图5，图9，图11所示。
实验例3
载药量测定：通过电感耦合等离子体发射光谱法检测半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物的载药量。将半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物称重测得质量W1，样品用浓硝酸和高氯酸混合溶液溶解，在320℃下硝化0.5小时，将试样用1％稀硝酸定容到10mL，通过电感耦合等离子体发射光谱法测得半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物中铂元素的质量为W2，载药量采用公式Wt(％)＝W2/W1×100％。
实施例1计算为4.2％；实施例2计算为6.3％；实施例3计算为3.6％。通过铂载药量和核磁图谱计算上述含有四价铂的抗癌偶联物中半乳糖、羟烷基淀粉中葡萄糖单元、四价铂配合物的摩尔比分别为，实例1为9:100:6，实例2为9:100:9，实例3为9:100:5。
实验例4
药物对肿瘤细胞毒性实验：按照实施例1的方法制备半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物。将肝癌HepG2细胞接种于96孔板中，接种密度为5×103个细胞/孔，培养基体积为100μL，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时。弃去培养基，加入200μL含有不同铂浓度不同药物的培养基，孵育24小时后，加入20μL 3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)，孵育4小时后，弃去孔内溶液，加入150μL二甲基亚砜溶解紫色结晶，利用酶标仪在490nm波长下测定各孔吸光值，计算细胞存活率，如图6所示。实验结果表明，实施例1制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物具有比顺铂更强的对肝癌HepG2细胞的杀伤效果。
实验例5
药物入胞实验：按照实施例1的方法制备半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物。将肝癌下HepG2细胞接种于12孔板中，接种密度为3×105个细胞/孔，培养基体积为1mL，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时。弃去培养基，加入1mL含有不同药物的培养基，同时对照孔加入1mL不含药物的培养基，孵育6小时后，弃去孔内溶液，用磷酸盐缓冲液冲洗细胞3次，后用200μL胰酶将细胞消化收集后，进行细胞计数。然后用100μL磷酸盐缓冲液重悬细胞。细胞悬液用浓硝酸和高氯酸混合溶液溶解，在320℃下硝化0.5小时，将试样用1％稀硝酸定容到10mL，通过电感耦合等离子体发射光谱法测得细胞内的铂元素的质量，计算每10万个细胞中铂元素的含量。结果如图7所示。实验结果显示，半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物具有最高的药物入胞量。这表明，Pt(IV)偶联到羟乙基淀粉上，能促进铂的入胞；进一步修饰靶向分子半乳糖之后，铂的入胞又得到显著提高。
实验例6
游离乳糖酸饱和细胞后毒性实验：按照实施例1的方法制备半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物。将肝癌HepG2细胞接种于96孔板中，接种密度为5×103个细胞/孔，培养基体积为100μL，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时。弃去培养基，加入100μL含乳糖酸的磷酸盐缓冲液，同时对照孔中加入100μL不含乳糖酸的磷酸盐缓冲液。孵育4小时后，弃去孔内溶液，加入含有不同药物的培养基，孵育24小时后，加入20μL 3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)，孵育4小时后，弃去孔内溶液，加入150μL二甲基亚砜溶解紫色结晶，利用酶标仪在490nm波长下测定各孔吸光值，计算细胞存活率。结果如图8所示。实验结果显示，经过乳糖酸预处理后，半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物对肝癌HepG2细胞的杀伤效果显著降低。这表明，半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物是由半乳糖分子介导的主动入胞，并促进其对肝癌HepG2细胞的杀伤效果。
实验例7
药物对肿瘤细胞毒性实验：按照实施例2的方法制备半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物。将肝癌HepG2细胞接种于96孔板中，接种密度为5×103个细胞/孔，培养基体积为100μL，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时。弃去培养基，加入200μL含有不同铂浓度不同药物的培养基，孵育24小时后，加入20μL 3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)，孵育4小时后，弃去孔内溶液，加入150μL二甲基亚砜溶解紫色结晶，利用酶标仪在490nm波长下测定各孔吸光值，计算细胞存活率。结果如图10所示。实验结果表明，实施例2制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物具有比卡铂更强的对肝癌HepG2细胞的杀伤效果。
实验例8
药物对肿瘤细胞毒性实验：按照实施例3的方法制备半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物。将肝癌HepG2细胞接种于96孔板中，接种密度为5×103个细胞/孔，培养基体积为100μL，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时。弃去培养基，加入200μL含有不同铂浓度不同药物的培养基，孵育24小时后，加入20μL 3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)，孵育4小时后，弃去孔内溶液，加入150μL二甲基亚砜溶解紫色结晶，利用酶标仪在490nm波长下测定各孔吸光值，计算细胞存活率。结果如图12所示。实验结果表明，实施例3制备的半乳糖-羟乙基淀粉-铂(IV)偶联物具有比奥沙利铂更强的对肝癌HepG2细胞的杀伤效果。
最后，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (19)

1.一种含有四价铂的抗癌偶联物，其特征在于，所述抗癌偶联物为半乳糖修饰的羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物；所述羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物由四价铂配合物通过酸酐作为连接臂提供的酯键连接至羟烷基淀粉上形成；所述羟烷基淀粉为羟乙基淀粉；
所述含有四价铂的抗癌偶联物的结构式为具有如下所示的结构：
Figure FDA0002578865690000011
其中，R代表-H或-(CH2)2OH；R’代表-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或
Figure FDA0002578865690000012
2.根据权利要求1所述的抗癌偶联物，其特征在于，所述羟烷基淀粉的分子量为25～480kDa，所述羟烷基的摩尔取代度为0.4～0.6。
3.根据权利要求1或2所述的抗癌偶联物，其特征在于，所述半乳糖、所述羟烷基淀粉中葡萄糖单元、所述四价铂配合物的摩尔比为9:100:1～10。
4.根据权利要求3所述的抗癌偶联物，其特征在于，所述半乳糖、所述羟烷基淀粉中葡萄糖单元、所述四价铂配合物的摩尔比为9:100:5～9。
5.根据权利要求1或2或4所述的抗癌偶联物，其特征在于，所述抗癌偶联物为直径5～30纳米的纳米颗粒。
6.根据权利要求3所述的抗癌偶联物，其特征在于，所述抗癌偶联物为直径5～30纳米的纳米颗粒。
7.一种抗癌偶联物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将轴向羧酸配位的四价铂配合物分散在第一溶剂中，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶为催化剂，室温反应0.5～2h后再向体系中加入羟烷基淀粉，在40～50℃下搅拌反应24-48h得到第一反应液，将所述第一反应液纯化干燥后得到所述羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物；
2)将所述羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物分散于第二溶剂中，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶作为催化剂，加入乳糖酸，在40-50℃下搅拌反应24-48h，得到第二反应液，将所述第二反应液纯化干燥后得到所述半乳糖修饰的羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物；
所述轴向羧酸配位的四价铂配合物的制备方法包括如下步骤：
将双羟基四价铂配合物与酸酐在40-60℃下反应12-24h，将得到的反应液倒入乙醚/乙醇混合溶液中，离心，转速为5000rpm～10000rpm，时间为5-10min，将离心得到的白色沉淀用丙酮和乙醚分别洗涤，室温下真空干燥，即得所述轴向羧酸配位的四价铂配合物；
其中，所述双羟基四价铂配合物和酸酐的摩尔比为1:1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述轴向羧酸配位的四价铂配合物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和羟烷基淀粉中葡萄糖单元的摩尔比为2:10:5:(2～10)。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述轴向羧酸配位的四价铂配合物在第一溶剂中的浓度为0.01～1mol/L。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述轴向羧酸配位的四价铂配合物在第一溶剂中的浓度为0.014mol/L。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)在避光条件下进行。
13.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述乳糖酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶、羟烷基淀粉-铂(IV)偶联物中葡萄糖单元的摩尔比为2:10:5:2～10。
14.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述乳糖酸在第二溶剂中的浓度为0.01～1mol/L。
15.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
16.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)在避光条件下进行。
17.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐或邻苯二甲酸酐中的一种。
18.权利要求1至6中任一项所述的抗癌偶联物或权利要求7至17中任一项所述的制备方法在制备靶向抗癌药物中的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述癌为肝癌。
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