CN1226332C - 作为药物载体的带负电荷的两亲嵌段共聚物及其与带正电荷的药物的配合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种生物相容的和可生物降解的和，在用作阳离子药物的药物载体时，提供几种优点如增加血液浓度和提高药物稳定性的含阴离子基团的两亲嵌段共聚物。

Description

作为药物载体的带负电荷的两亲嵌段共聚物及其 与带正电荷的药物的配合物
技术领域
本发明涉及一种与带正电荷的药物形成配合物的带负电荷的聚合物胶束型药物载体。更具体地，本发明涉及一种包含A-B型嵌段共聚物的带负电荷的聚合物药物载体，其中A是亲水聚合物嵌段和B是憎水可生物降解的聚合物嵌段和其中憎水聚合物嵌段(B)的一端共价键接到一个阴离子基团上。本发明带负电荷的可生物降解的嵌段共聚物通过静电相互作用与带正电荷的药物形成配合物。本发明阴离子共聚物可用于药物传输和尤其用于传输阳离子生物活性剂。
本发明的背景
可生物降解的聚合物作为药物传输体系正受到关注。R.Langer，药物传输的新方法，249科学1527-1533(1990)；B.Jeong等人，作为可注射药物-传输体系的可生物降解的嵌段共聚物，388自然860-862(1997)。由可生物降解的传输体系传输生物活性剂是高度理想的，因为避免为了去除传输体系而需要一个外科步骤。生物活性剂的受控释放可通过保持治疗剂浓度处于所需水平而降低所需给药频率。保持合适浓度的一种重要方式是控制可生物降解的药物传输体系的降解速率。
广泛用作药物载体的可生物降解的憎水聚合物包括聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，乳酸和乙醇酸(PLGA)的共聚物，聚己内酯(PCL)，聚原酯(POE)，聚氨基酸(PAA)，聚酸酐(PAH)，聚膦嗪，聚羟基丁酸(PHB)，聚二噁酮(PDO)，等。这些聚合物具有良好的生物相容性和在生物体中水解和分解成没有毒性的副产物的理想特点。为此，它们广泛用作药物载体。尤其是，因为这些聚合物不溶于水配方，一些药物被加入聚合物基质并随后以微球，纳米球，膜，片材或棒的形式置入体内，这样药物慢慢释放和产生持续治疗作用。在这些种类的配方中，聚合物自身最后在体内分解。但这些聚合物具有低的对水溶性药物的亲和性和非常难以将大量药物引入聚合物基质。即使药物有效地被引入聚合物基质，起始爆发释放(是指其中大量药物在头几小时内释放的一种现象)的问题可在被置入体内时发生。
A-B，B-A-B，或A-B-A型嵌段共聚物已作为药物载体以聚合物胶束，纳米球，微球，凝胶，等形式用于传输生理活性材料，其中A是亲水聚合物嵌段和B是憎水可生物降解的聚合物嵌段。这些嵌段共聚物具有理想的性能如良好的生物相容性和能够在水溶液中形成核-壳型聚合物胶束，其中核由憎水嵌段组成和壳由亲水嵌段组成。胶束配方是用于憎水药物的良好的药物载体，其中水溶性差的药物可被引入聚合物胶束的内部以得到胶束溶液。但因为药物通过憎水药物和憎水聚合物之间的憎水相互作用而被引入，高度憎水药物的引入效率是优异的，但水溶性亲水药物本质上难以被引入那些聚合物胶束。
Kataoka等人(EP 721,776 A1)已经开发出一种使用由非带电嵌段和带电嵌段组成的嵌段共聚物将带电水溶性药物引入聚合物胶束内部的方法。Kataoka使用的带电嵌段是一种具有离子侧链的聚氨基酸，如聚天门冬氨酸，聚谷氨酸，聚赖氨酸，聚精氨酸，或聚组氨酸。但它们在生物体不是可生物降解的。另外，因为带电嵌段可包括几个具有电荷的官能团，如果它们通过与具有多个离子基团的药物静电粘结而结合在分子，如肽或蛋白质内，它们可降低这些药物的稳定性。
鉴于前述，可以理解和需要开发出一种生物相容的和可生物降解的用于阳离子药物传输的药物载体。因此，本发明提供了一种新的生物相容的和可生物降解的和可有效地传输药物而不会降低其稳定性的带负电荷的两亲嵌段共聚物。通过与阳离子药物的静电相互作用而形成配合物，本发明阴离子两亲嵌段共聚物可有效地将水溶性带正电荷的药物引入两亲嵌段共聚物。另外，本发明嵌段共聚物在将药物引入和传输至细胞内之后容易发生代谢降解。
本发明的综述
本发明提供了一种生物相容的和可生物降解的含阴离子基团的两亲嵌段共聚物，当用作阳离子药物的药物载体时它提供几个优点如增加血液浓度和提高药物稳定性。本发明含阴离子基团的两亲嵌段共聚物尤其可用于传输在分子中具有多个阳离子基团的药物，如肽或蛋白质药物，因为它防止药物在生物体内酶分解，而且通过抑制形成肽-肽或蛋白质-蛋白质配合物而提高药物的稳定性。
本发明还提供了一种药物-共聚物配合物，其中阳离子药物通过与本发明阴离子两亲嵌段共聚物的静电粘结而结合。本发明的其它的特点和优点根据以下的详细描述，并结合附图而变得显然，它们共同作为例子说明本发明的特点。
附图的简要描述
图1是mPEG-PLA-O-SO3 -Na+的1H-NMR(CDCl3)谱。
图2是mPEG-PLA-O-PO3 2-2Na+的1H-NMR(CDCl3)谱。
图3是mPEG-PLA-O-CO(CH2)2COO-Na+的1H-NMR(CDCl3)谱。
图4是人G-CSF通过尺寸排斥色谱得到的液体色谱图。
图5是人G-CSF和mPEG-PLA-O-SO3 -Na+的配合物通过尺寸排斥色谱得到的液体色谱图。
图6是人G-CSF和mPEG-PLA-OH的混合物通过尺寸排斥色谱得到的液体色谱图。
图7是由mPEG-PLA-O-SO3 -Na+释放的人G-CSF通过尺寸排斥色谱而得到的液体色谱图。
图8是米诺环素HCl的1H-NMR(D2O)谱。
图9是米诺环素HCl和mPEG-PLA-O-SO3 -Na+的配合物的1H-NMR(D2O)谱。
图10是米诺环素HCl和mPEG-PLA-OH的混合物的1H-NMR(D2O)谱。
图11是阿霉素HCl的1H-NMR(D2O)谱。
图12是阿霉素HCl和mPEG-PLA-O-SO3 -Na+的配合物的1H-NMR(D2O)谱。
详细描述
在公开和描述本发明用于传输生物活性剂的组合物和方法之前，可以理解，本发明不限于本文公开的特殊结构，工艺步骤，和材料，因为这些结构，工艺步骤，和材料可稍微改变。还可以理解，本文所用的方法仅用于描述特殊实施方案和无意于限定性，因为本发明的范围仅受到所附权利要求书和其等同物的限制。
必须注意，在该说明书和所附权利要求书中所用的不定代词单数形式包括多种指示物，除非清楚地另有所指。因此，例如，所提及的包含″官能团″的聚合物包括两个或多个这些基团，所提及的″配体″包括一种或多种这些配体，和所提及的″药物″包括两种或多种这些药物。
在描述和要求本发明时，以下术语按照以下给出的定义而使用。
本文所用的术语″生物活性剂″或″药物″或任何其它类似术语是指适用于通过本领域以前已知的方法和/或通过本发明所教导的方法给药和诱导所需生物或药理作用的任何化学或生物材料或化合物，所述作用可包括但不限于(1)具有对有机体的预防作用和防止未所需生物作用如防止感染，(2)减轻由疾病造成的状态，例如，减轻疾病造成的疼痛或炎症，和/或(3)减轻，减少，或完全消除有机体的疾病。该作用可以是局部的，如提供局部麻醉作用，或它可以是全身的。
本文所用的术语″可生物降解的″或″生物降解″定义为材料通过增溶水解，或通过生物形成的物质(可以是酶和有机体的其它产物)的作用而转化成不太复杂的中间体或最终产物。
本文所用的术语″生物相容的″是指材料或通过增溶水解，或通过生物形成的物质的作用而形成的材料的中间体或最终产物，它可以是酶和有机体的其它产物且对有机体没有不利影响。
″聚(环二酯-共-乙交酯)″或″PLGA″应该是指一种衍生自乳酸和乙醇酸的缩合共聚反应，或，通过α-羟基酸前体，如环二酯或乙交酯的开环聚合反应而得到的共聚物。术语″环二酯，″″乳酸酯，″″乙交酯″和″羟乙酸酯″可互换使用。
″聚(环二酯)″或″PLA″应该是指一种衍生自乳酸的缩合反应或通过环二酯的开环聚合反应而得到的聚合物。术语″环二酯″和″乳酸酯″可互换使用。
″可生物降解的聚酯″是指任何可生物降解的聚酯，优选由选自D，L-环二酯，D-环二酯，L-环二酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯，乙醇酸，ε-己内酯，-羟基己酸，γ-丁内酯，γ-羟基丁酸，δ-戊内酯，δ-羟基戊酸，羟基丁酸，苹果酸，和其共聚物的单体合成。
本文所用的″有效量″是指足以在任何医学治疗所出现的合理的危险/益处比率下提供所需局部或全身作用和性能的核酸或生物活性剂的量。
本文所用的″肽″，是指具有任何长度的肽和包括蛋白质。术语″多肽″和″低聚肽″在本文中使用时没有任何特殊预期尺寸限制，除非另外指出特殊尺寸。可以使用的肽通常是选自催产素，抗利尿激素，促肾上腺皮质激素，表皮生长因子，催乳激素，促黄体素释放素或黄体化荷尔蒙释放因子，生长激素，生长激素释放因子，胰岛素，生长激素释放抑制激素，胰高血糖素，干扰素，促胃液素，四肽胃泌素，五肽促胃酸激素，尿抑胃素，分泌素，降血钙素，脑啡肽，内啡肽，血管紧张素，血管紧张肽原酶，血管舒缓激肽，杆菌肽，多粘菌素，粘菌素，短杆菌酪肽，短杆菌肽，和其合成类似物，其改性物和药理学有效碎片，单克隆抗体和可溶疫苗。对可以使用的肽或蛋白质药物的唯一限制是官能度之一。
本文所用的碳水化合物的″衍生物″包括，例如，糖的酸形式，如葡萄糖醛酸；糖的胺，如软骨糖胺；糖的磷酸酯，如甘露糖-6-磷酸酯；和类似物。
本文所用的″给药″，和类似术语是指将组合物传输给正被治疗的个体使得该组合物能够全身循环，其中组合物结合到靶细胞上和通过内吞作用被吸收。因此，组合物通常通过皮下，肌肉，透皮，口服，透粘膜，静脉内，或腹膜内给药而优选供给至个体全身。用于这些场合的可注射物可制成作为液体溶液或悬浮液的常规形式，或制成适合在注射之前在液体中制备成溶液或悬浮液，或制备成乳液的固体形式。可用于给药的合适的赋形剂包括，例如，水，盐水，葡萄糖，甘油，乙醇，和类似物；和如果需要，少量的辅助物质如润湿或乳化剂，缓冲剂，和类似物。对于口服给药，它可配制成各种形式如溶液，片剂，胶囊，等。
现在参考示例性实施方案且本文使用特定文字进行描述。但可以理解，这无意于对本发明范围进行任何限定。相关领域的熟练技术人员根据本公开内容对本文所述的本发明特点，和本文所述的本发明原理的其它应用的改变和进一步改进被认为在本发明的范围内。
本发明涉及一种表示为以下结构式(1)的嵌段共聚物：
A-B-L-X-M+  (1)
其中X表示阴离子基团，M+表示H+或金属阳离子，A是生物相容的亲水聚合物，B是可生物降解的憎水聚合物，和L表示选自-O-，-NH-，-S-和-COO-的连接剂。
本发明还涉及一种包含表示为结构式(1)的嵌段共聚物和带正电荷的药物的药物-聚合物配合物，其中阳离子药物通过静电粘结与阴离子两亲嵌段共聚物配合。
根据本发明的带负电荷的聚合物包含一种由亲水嵌段(A)和可生物降解的憎水嵌段(B)组成的A-B两亲嵌段共聚物，其中憎水嵌段(B)的一个末端通过连接剂被一个阴离子基团封端。嵌段共聚物的例子包括A-B-L-X，其中A是亲水嵌段，B是可生物降解的憎水嵌段，L是定义如上的连接剂和X是阴离子基团。
亲水嵌段(A)是包括聚亚烷基二醇如聚乙二醇，聚(亚乙基-共-亚丙基)二醇，等，聚亚烷基氧化物，聚乙烯基吡咯烷酮，多糖，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酰胺，聚乙烯基醇，和其衍生物，优选聚乙二醇，聚(亚乙基-共-亚丙基)二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚乙烯基醇，和其衍生物，更优选聚乙二醇和其衍生物的生物相容的，水溶性和非离子聚合物链段。
另外，生物相容的亲水嵌段(A)包括具有高分子量的衍生物，其中具有低分子量的所述水溶性和非离子聚合物链段通过可降解连接剂结合在一起。亲水嵌段A可如反应方案1所示而合成：
反应方案1
                   nz+(n-1)Y→Z-(Y-Z)n-2-Y-Z
其中
Z表示具有分子量最高5,000道尔顿的水溶性聚合物，
Y表示HOOC-(CH2)m-COOH或O＝C＝N-(CH2)m-N＝C＝O(其中m表示整数0-10)，和
n表示整数2-100。
亲水嵌段(A)优选具有数均分子量100-100,000道尔顿，和也可具有任何种类的结构如单链，支链，等。例子包括PEG-OOC-(CH2)m-COO-PEG或PEG-[OOC-(CH2)m-COO-PEG]10-OOC-(CH2)m-COO-PEG，其中PEG的分子量是最高5,000道尔顿。
在根据本发明的带负电荷的嵌段共聚物中，可生物降解的憎水嵌段(B)优选为一种可生物降解的聚酯，由选自D，L-环二酯，D-环二酯，L-环二酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯，乙醇酸，ε-己内酯，ε-羟基己酸，γ-丁内酯，γ-羟基丁酸，δ-戊内酯，δ-羟基戊酸，羟基丁酸，苹果酸，和其共聚物的单体合成。更优选，可生物降解的聚酯由选自D，L-环二酯，D-环二酯，L-环二酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯，乙醇酸，ε-己内酯，ε-羟基己酸，和其共聚物的单体合成。
憎水B-嵌段由于其可生物降解的，生物相容的，和增溶性能而被利用。这些憎水，可生物降解的聚酯B-嵌段的体外和体内降解是熟知的且降解产物是容易被病人身体代谢和/或消除的自然存在的化合物。
可生物降解的憎水B聚合物嵌段的例子包括聚(-羟基酸)或其衍生物如聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，乳酸和乙醇酸(PLGA)的共聚物和其共聚物；聚酯或其衍生物如聚原酯(POE)，聚酸酐(PAH)，聚己内酯(PCL)，聚(二噁烷-2-酮)(PDO)，聚羟基丁酸(PHB)，乳酸和二噁烷-2-酮(PLDO)的共聚物，己内酯和二噁烷-2-酮(PCDO)的共聚物，和其共聚物；聚膦嗪。优选的可生物降解的憎水B聚合物嵌段的例子包括聚(-羟基酸)或其衍生物如可水解聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，共聚物乳酸和乙醇酸(PLGA)，和其共聚物；聚酯或其衍生物如聚原酯(POE)，聚酸酐(PAH)，聚己内酯(PCL)，聚(二噁烷-2-酮)(PDO)，聚-羟基丁酸(PHB)，乳酸和二噁烷-2-酮(PLDO)的共聚物，己内酯和二噁烷-2-酮(PCDO)的共聚物，和其共聚物。更优选，聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，聚己内酯，聚(二噁烷-2-酮)，乳酸和乙醇酸(PLGA)的共聚物，或其共聚物。
憎水嵌段(B)优选具有数均分子量100-100,000道尔顿，和更优选500-50,000道尔顿。
根据本发明，带负电荷的嵌段共聚物中的阴离子基团(X)利用连接剂L连接到憎水嵌段(B)的端部。如果憎水嵌段(B)的末端是官能-OH，-NH2，-SH或-COOH基团，阴离子基团直接键接到具有提供连接剂L的官能团的憎水嵌段(B)上。否则，憎水B嵌段可适当地衍生化使得它可通过合适的连接剂(L)，如，-O-，-NH-，-S-或-COO-键接到阴离子基团上。在本发明中，仅一个阴离子基团(X)可存在于B憎水聚合物嵌段的末端。但如果聚合物在每端被B聚合物嵌段终止，可在聚合物的每端通过连接剂L连接有阴离子X。阴离子基团选自在水溶液中带负电荷的，优选选自-SO3 -，-PO3 2-，＝PO2 -和-CO-(CH2)z-COO-(其中，z表示整数0-4，和如果X是＞PO-，阴离子基团与两个碳原子结合)。
M包括H+和阳离子，优选单-或二价金属离子，更优选Li+，Na+，K+，Ca2+，Mg2+，Zn2+和Cu2+。
因此，根据本发明的带负电荷的嵌段共聚物可具有以下结构式1a：
A-B-L-X-+M  (1a)
其中
A是生物相容的亲水聚合物嵌段，
B是可生物降解的憎水聚合物嵌段
L是连接剂选自-O-，-NH-，-S-，和COO-，
X是-SO3 -，-PO3 2-，＝PO2 -或-CO-(CH2)z-COO-(其中，z表示整数0-4，和如果X是＞PO-，阴离子基团与两个碳结合)，和
M是单-或二价金属离子。
更具体地，如果L是-O-，本发明带负电荷的嵌段共聚物可具有以下结构式：
A-B-O-SO3 -M+
A-B-O-PO3 2-2M+
A-B-O-CO-(CH2)z-COO-M+
(A-B-O)2-PO-M+
其中
A是甲氧基聚乙二醇，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚(亚乙基-共-亚丙基)二醇，聚乙烯基醇或多糖，
B是聚环二酯，聚乙交酯，聚己内酯，聚二噁烷-2-酮，聚酸酐，聚(乳酸-共-乙交酯)，聚(乳酸-共-己内酯)，或聚(乳酸-共-二噁烷-2-酮)，等，
M是Li+，Na+或K+，和
z是整数0-4。
本发明带负电荷的嵌段共聚物通过两步反应而制成，包括合成由非离子亲水嵌段(A)和憎水嵌段(B)组成的A-B型嵌段共聚物，并随后将阴离子基团引入合适衍生化的憎水嵌段(B)的末端中。
1)硫酸根基团的引入
在以上方案中，L是-O-，X是SO3 -和M是Na+
A-B型嵌段共聚物与三氧化硫吡啶配合物(C5H5NSO3)反应，用含水酸性溶液处理，中和，透析，并随后冻干。中和和渗析的顺序可根据所用的试剂而颠倒。
2)磷酸根基团的引入
在以上方案中，L是-O-，X是PO3 2-和M是2Na+
A-B型嵌段共聚物与过量磷氧基氯(POCl3)反应，用含水酸性溶液处理，中和，透析，并随后冻干。
3)羧基基团的引入
(z是整数0-4)
在以上方案中，L是-O-，X是CO-(CH2)z-COO-(其中z是整数0-4)和M是Na+。
A-B型嵌段共聚物与二羧酸二氯化物如草酰基二氯化物，丙二酰二氯，琥珀酰二氯，谷氨酰二氯，己二酰二氯，等反应，用含水酸性溶液处理，中和，透析，并随后冻干。
本发明带负电荷的嵌段共聚物可通过静电粘结将具有阳离子基团的水溶性药物引入核-壳型药物载体的核的内部而形成聚合物胶束，纳米颗粒或凝胶，这样可增加药物在血液中的浓度。另外，肽或蛋白质药物可通过静电连接与本发明带负电荷的嵌段共聚物结合，其形式为一个肽或蛋白质分子被几个嵌段共聚物包围。在这种情况下，可防止肽或蛋白质因为酶作用而在生物体内分解，而且药物的稳定性可通过防止离子蛋白质-蛋白质或肽-肽之间形成配合物而提高。药物由本发明带负电荷的嵌段共聚物的释放速率可通过调节憎水嵌段(B)的分子量而控制。
本发明的药物-共聚物配合物应该理解为包括聚合物胶束，纳米颗粒和凝胶，等形式，其中带负电荷的嵌段共聚物的阴离子基团与带正电荷的药物的阳离子基团静电结合以形成离子配合物，然后在水溶液中转化成前述形式。一种或多种带负电荷的嵌段共聚物与一个分子药物在药物-共聚物配合物中结合。这种药物-共聚物配合物可增加药物在血液中的浓度和半衰期，提高不稳定的药物的稳定性，和延迟药物，尤其肽或蛋白质药物在生物体内的酶分解。如果药物在分子中包含许多阳离子基团，如肽或蛋白质药物，几种嵌段共聚物分子与药物分子静电结合，这样防止药物之间形成配合物，和因此提高药物的稳定性。
可用于本发明的药物包括在水溶液中在分子中具有阳离子基团的那些，尤其包含一个或多个氨基基团的肽和蛋白质药物。例子包括抗癌剂，抗生素，抗催吐剂，抗病毒剂，消炎和止痛剂，麻醉剂，抗溃疡剂，用于治疗高血压的试剂，用于治疗血钙过多的试剂，用于用于血脂质过多的试剂，等(分别在分子中具有至少一个伯，仲或叔胺基团)，优选，可以提及肽，蛋白质或酶如胰岛素，降血钙素，生长激素，粒细胞群-刺激因子(G-CSF)，红细胞生成素(EPO)，骨形态蛋白质(BMP)，干扰素，白细胞间介素，血小板衍生的生长因子(PDGF)，血管内皮细胞生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，神经生长因子(NGF)，尿激酶，等。
在用于制备本发明药物-嵌段共聚物配合物的工艺中，药物可通过在水溶液中简单地混合带正电荷的药物和带负电荷的嵌段共聚物；或通过将带正电荷的药物和带负电荷的嵌段共聚物溶解在有机溶剂如乙醇，等中，蒸发溶剂，和将所得混合物溶解在水溶液中而被引入嵌段共聚物的内部。如上所述，本发明的另一特性是，无需特殊方法将带正电荷的药物引入带负电荷的嵌段共聚物的内部。
根据本发明药物-嵌段共聚物配合物可通过血液，肌肉，皮下组织，骨，局部组织给药，或口服或鼻腔给药。它可配制成各种形式如溶液，可注射悬浮液，片剂，胶囊，等。
以下实施例使本领域熟练技术人员能够更清楚地理解如何实践本发明。可以理解，尽管本发明已根据其优选的特定实施方案描述，但它们用于说明而非限定本发明的范围。部分目的其它方面对本发明所属领域的熟练技术人员是显而易见。
实施例
以下制备说明由亲水聚合物链段(A)和憎水聚合物链段(B)组成的A-B型嵌段共聚物的合成。
制备1：单甲氧基聚乙二醇聚环二酯(mPEG-PLA)嵌段共聚物的合成
将5.0g单甲氧基聚乙二醇(分子量：2,000道尔顿)加入双颈，100毫升圆底烧瓶，和在减压(1mmHg)下在100℃下加热2-3小时以去除水分。反应烧瓶的内部填充以干氮并随后将催化剂(溶解在甲苯中的辛酸亚锡(Sn(Oct)2))以相对单甲氧基聚乙二醇1.0mol％(10.13mg，0.025毫摩尔)的量加入。在搅拌30分钟之后，混合物在减压(1mmHg)下在110℃下加热1小时以蒸发用于溶解催化剂的甲苯。向其中加入5g纯化环二酯并将所得混合物在130℃下加热12小时。将如此制成的嵌段共聚物溶解在乙醇中并随后加入二乙基醚以沉淀嵌段共聚物。如此得到的嵌段共聚物在真空炉中干燥48小时。所得嵌段共聚物(mPEG-PLA)的分子量测定为2,000-1,765道尔顿。
制备2：单甲氧基聚乙二醇聚(乳酸-共-乙交酯)(mPEG-PLGA)嵌段共聚物的合成
根据与制备1相同的方式，5.0g单甲氧基聚乙二醇(分子量：5,000道尔顿)与3.72g环二酯和1.28g乙交酯在存在辛酸亚锡的情况下在120℃下反应12小时，得到标题嵌段共聚物。所得嵌段共聚物(mPEG-PLGA)的分子量测定为5,000-4,500道尔顿。
制备3：单甲氧基聚乙二醇聚(乳酸-共-对二噁烷-2-酮)(mPEG-PLDO)嵌段共聚物的合成
根据与制备1相同的方式，7.0g单甲氧基聚乙二醇(分子量：12,000道尔顿)与4.47g环二酯和2.71g对二噁烷-2-酮在存在辛酸亚锡的情况下在110℃下反应12小时，得到标题嵌段共聚物。所得嵌段共聚物(mPEG-PLDO)的分子量测定为12,000-10,000道尔顿。
制备4：单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯(mPEG-PCL)嵌段共聚物的合成
根据与制备1相同的方式，7.0g单甲氧基聚乙二醇(分子量：12,000道尔顿)与3.0g ε-己内酯在存在辛酸亚锡的情况下在130℃下反应12小时，得到标题嵌段共聚物。所得嵌段共聚物(mPEG-PCL)的分子量测定为12,000-5,000道尔顿。
表1是对以上制备的结果的汇总。
表1
  制备   嵌断共聚物   数均分子量(道尔顿)
  1   mPEG-PLA-OH   2,000-1,765
  2   mPEG-PLGA-OH   5,000-4,500
  3   mPEG-PLDO-OH   12,000-10,000
  4   mPEG-PCL-OH   12,000-5,000
以下实施例说明包含阴离子基团的A-B型嵌段共聚物的合成。
实施例1：包含硫酸根基团的甲氧基聚乙二醇-聚环二酯(-SO3 -Na+)(mPEG-PLA-O-SO3 -Na+)的合成
在制备1中制成，和在PLA(憎水B)嵌段的末端具有-OH基团的嵌段共聚物与三氧化硫吡啶反应得到标题嵌段共聚物。
7g甲氧基聚乙二醇-聚环二酯(mPEG-PLA，2,000-1,765)和0.89g三氧化硫吡啶(SO3.NC5H5)溶解在10毫升DMF中。将所得溶液引入100毫升体积烧瓶和在60±10℃下反应5小时。反应产物用蒸馏水稀释，透析，用含水碳酸氢钠溶液中和，并随后冻干得到5.4g标题嵌段共聚物。图1是如此得到的嵌段共聚物的1H-NMR谱(CDCl3)。
实施例2-4：硫酸根基团(-SO3 -Na+)的引入
在制备2-4中制成的每种嵌段共聚物与三氧化硫吡啶根据与实施例1相同的方式反应得到包含硫酸根基团的共聚物。如实施例1-4制成的包含硫酸根基团的嵌段共聚物在下表2中给出。
表2
  实施例   嵌断共聚物   数均分子量(道尔顿)
  1   mPEG-PLA-O-SO3 -Na+   2,000   1,765
  2   mPEG-PLGA-O-SO3 -Na+   5,000   4,500
  3   mPEG-PLDO-O-SO3 -Na+   12,000   10,000
  4   mPEG-PCL-O-SO3 -Na+   12,000   5,000
实施例5：包含磷酸根基团的甲氧基聚乙二醇-聚环二酯(-PO3 2-2Na+)(mPEG-PLA-O-PO3 2-2Na+)的合成
在制备1中制成的嵌段共聚物与磷氧基氯(POCl3)反应得到标题嵌段共聚物。
7g甲氧基聚乙二醇-聚环二酯(mPEG-PLA，2,000-1,765)和2.85g磷氧基氯(POCl3)溶解在氯仿中，向其中加入1ml吡啶，并将混合物在30±5℃下反应12小时。将所得溶液加入二乙基醚以沉淀物嵌段共聚物。将沉淀的嵌段共聚物溶解在蒸馏水中，用含水碳酸氢钠溶液中和，透析，并随后冻干得到6.7g标题嵌段共聚物。图2是如此得到的嵌段共聚物的1H-NMR谱(CDCl3)。
实施例6-8：磷酸根基团(-PO3 2-2Na+)的引入
在制备2-4中制成的每种嵌段共聚物与磷氧基氯根据实施例5的相同的方式反应得到包含磷酸根基团的共聚物。如实施例5-8制成的嵌段共聚物在下表3中给出。
表3
  实施例   嵌断共聚物   数均分子量(道尔顿)
  5   mPEG-PLA-O-PO3 2-2Na+   2,000   1,765
  6   MPEG-PLGA-O-PO3 2-2Na+   5,000   4,500
  7   MPEG-PLDO-O-PO3 2-2Na+   12,000   10,000
  8   mPEG-PCL-O-PO3 2-2Na+   12,000   5,000
实施例9：包含羧基基团的甲氧基聚乙二醇-聚环二酯(-COO-Na+)的合成
在制备1中制成的嵌段共聚物与二羧酸二氯化物反应得到标题嵌段共聚物。
其中z是整数0-4。
将7g甲氧基聚乙二醇-聚环二酯(mPEG-PLA，2,000-1,765)和10毫升琥珀酰二氯(Cl-CO(CH2)2CO-Cl)溶解在氯仿中，向其中加入1ml吡啶，并将混合物在60±5℃下反应12小时。将所得溶液加入二乙基醚以沉淀嵌段共聚物。将沉淀的嵌段共聚物溶解在蒸馏水中，用含水碳酸氢钠溶液之后，透析，并随后冻干得到5.9g标题嵌段共聚物。图3是如此得到的嵌段共聚物的1H-NMR谱(CDCl3)。
实施例10-12：羧基基团(-COO-Na+)的引入
在制备2-4中制成的每种嵌段共聚物与琥珀酰二氯根据实施例9的相同的方式反应得到包含羧基基团的共聚物。如嵌段实施例9-12制成的共聚物在下表4中给出。
表4
  实施例   嵌断共聚物   数均分子量(道尔顿)
  A   B
  9   mPEG-PLA-O-CO(CH2)2COO-Na+   2,000   1,765
  10   mPEG-PLGA-O-CO(CH2)2COO-Na+   5,000   4,500
  11   mPEG-PLDO-O-CO(CH2)2COO-Na+   12,000   10,000
  12   mPEG-PCL-O-CO(CH2)2COO-Na+   12,000   5,000
实施例13：含阿霉素盐酸盐的mPEG-PLA-O-SO3 -Na+聚合物胶束的形成
将如实施例1制成的mPEG-PLA-O-SO3 -Na+(10mg)和阿霉素盐酸盐(1mg)溶解在蒸馏水中，得到标题聚合物胶束。
实施例14：含米诺环素盐酸盐的mPEG-PLA-O-SO3 -Na+聚合物胶束的形成
将如实施例1制成的mPEG-PLA-O-SO3 -Na+(20mg)和米诺环素盐酸盐(5mg)溶解在蒸馏水中，得到标题聚合物胶束。
实施例15：含米诺环素盐酸盐的mPEG-PLA-O-PO3 2-2Na+聚合物胶束的形成
将如实施例5制成的mPEG-PLA-O-PO3 2-2Na+(20mg)和米诺环素盐酸盐(5mg)溶解在蒸馏水中，得到标题聚合物胶束。
实施例16：含米诺环素盐酸盐的mPEG-PLA-O-CO(CH2)2COO-Na+聚合物胶束的形成
将如实施例9制成的mPEG-PLA-O-CO(CH2)2COO-Na+(40mg)和米诺环素盐酸盐(5mg)溶解在蒸馏水中，得到标题聚合物胶束。
实施例17：人G-CSF和mPEG-PLA-O-SO3 -Na+的配合物的形成
将如实施例1制成的mPEG-PLA-O-SO3 -Na+(50mg)和G-CSF(filgrastim)(1mg)溶解在蒸馏水中，得到标题聚合物胶束型-配合物。
实施例18：人生长荷尔蒙(hGH)和mPEG-PLA-O-SO3 -Na+的配合物的形成
将如实施例1制成的mPEG-PLA-O-SO3 -Na+(50mg)和hGH(1mg)溶解在蒸馏水中，得到标题聚合物胶束型-配合物。
对比例1：
将不包含阴离子基团的如制备1制成的mPEG-PLA-OH(20mg)，和米诺环素盐酸盐(5mg)溶解在蒸馏水中。
对比例2：
将不包含阴离子基团的如制备1制成的mPEG-PLA-OH(10mg)，和阿霉素盐酸盐(1mg)溶解在蒸馏水中。
对比例3：
将不包含阴离子基团的如制备1制成的mPEG-PLA-OH(50mg)，和G-CSF(1mg)溶解在蒸馏水中。
实验1：对是否形成药物-嵌段共聚物配合物的确认
人G-CSF(filgrastim)通过尺寸排斥色谱柱(Pharmacia，Superdex HR75)(人G-CSF的浓度50μg/ml，注射量100升，移动相pH7.4 PBS，流速1ml/min)而分析。另外，实施例17和对比例3的聚合物胶束溶液根据相同的方式分析。图4，5和6是其液体色谱图。从图4，5和6可以看出，G-CSF与mPEG-PLA-O-SO3 -Na+形成聚合物胶束型配合物，但不与m-PEG-PLA-OH形成配合物。
实验2：对药物是否由药物-聚合物胶束型配合物释放的确认
在将75mg胆碱氯化物加入实施例17的聚合物胶束型配合物溶液以帮助G-CSF从离子聚合物胶束中释放之后，混合物通过尺寸排斥色谱柱(Pharmacia，Superdex HR 75)(注射量100升，移动相pH7.4 PBS，流速1ml/min)而分析。图7是其液体色谱图。从图7可以确认，因为药物和嵌段共聚物之间的静电粘结是可破坏的，药物可在生物体内由聚合物胶束型配合物释放。还可确认，药物以完整态存在且在形成药物-嵌段共聚物配合物的过程中不分解或凝固。
实验3：对是否形成药物-嵌段共聚物配合物的确认
米诺环素盐酸盐溶解在D2O中并随后通过NMR谱分析。将在实施例14和对比例1中得到的水溶液冻干，溶解在D2O中，并随后通过NMR谱分析。NMR谱在图8，9和10中给出。如图9所示，在胶束溶液得自实施例14的情况下，对应于米诺环素芳族环中的H的峰完全消失和仅观察到涉及聚乙二醇的峰。这表明米诺环素被引入嵌段共聚物中。相反，如图10所示，对应于米诺环素和聚乙二醇的峰在胶束溶液得自对比例1的情况下都观察到，这表明米诺环素没有被引入非带电嵌段共聚物中。
实验4：对是否形成药物-嵌段共聚物配合物的确认
将阿霉素盐酸盐溶解在D2O中并随后通过NMR谱分析。将在实施例13中得到的胶束溶液冻干，溶解在D2O中，并随后通过NMR谱分析。NMR谱在图11和12中给出。如图12，在胶束溶液得自实施例13的情况下，对应于阿霉素芳族环中的H的峰完全消失和仅观察到涉及聚乙二醇的峰。这表明阿霉素米诺环素被引入聚合物胶束型配合物中。
可以理解，上述实施方案仅说明本发明原理的应用。许多改性和替代实施方案可在被背离本发明主旨和范围的情况下得出且所附权利要求书意味着覆盖这些改性和安排。因此，尽管本发明已在附图中给出和以上根据被认为是本发明最实际和优选的实施方案的内容进行具体详细的描述，但本领域普通技术人员显然可在不背离权利要求所给出的本发明原理和概念的情况下进行许多改性。

Claims (18)

1.下式嵌段共聚物：
A-B-L-X-M+(1)
其中X表示阴离子基团，M+表示H+或金属阳离子，L表示选自-O-，-NH-，-S-和-COO-的连接基，A选自聚亚烷基二醇，聚亚烷基氧化物，聚乙烯基吡咯烷酮，多糖，聚丙烯酰胺，聚甲基丙烯酰胺，聚乙烯醇或其衍生物，且B是可生物降解的聚酯。
2.权利要求1的嵌段共聚物，其中A和B的数均分子量分别是100-100,000道尔顿。
3.权利要求1的嵌段共聚物，其中X是-SO3 -，-PO3 2-，＝PO2 -或-CO-(CH2)z-COO-，其中z表示0-4中一个整数，和如果X是＝PO2 -，阴离子基团与两个碳原子结合。
4.权利要求1的嵌段共聚物，其中M是单-或二价金属离子。
5.权利要求4的嵌段共聚物，其中M是Li+，Na+，K+，Ca2+，Mg2+，Zn2+或Cu2+。
6.权利要求1的嵌段共聚物，其中
B是由选自D，L-环二酯，D-环二酯，L-环二酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯，乙醇酸，ε-己内酯，ε-羟基己酸或其共聚物的单体合成的可生物降解的聚酯。
7.权利要求6的嵌段共聚物，其中A和B的数均分子量分别在范围100-100,000道尔顿内。
8.权利要求6的嵌段共聚物，其中X是-SO3 -，-PO3 2-，＝PO2 -或-CO-(CH2)z-COO-，其中z表示0-4中一个整数，和如果X是＝PO2 -，则阴离子基团与两个碳原子结合。
9.权利要求6的嵌段共聚物，其中M是单-或二价金属离子。
10.权利要求9的嵌段共聚物，其中M是Li+，Na+，K+，Ca2+，Mg2+，Zn2+或Cu2+。
11.权利要求1的嵌段共聚物，其中
A是根据以下反应方案制成的可降解衍生物：
nZ+(n-1)Y→Z-(Y-Z)n-2-Y-Z
其中Z表示具有分子量最高5,000道尔顿的水溶性聚合物，Y表示HOOC-(CH2)m-COOH或O＝C＝N-(CH2)m-N＝C＝O，其中m是整数0-10，和n是整数2-100。
12.权利要求11的嵌段共聚物，其中A和B的数均分子量分别在范围100-100,000道尔顿内。
13.权利要求11的嵌段共聚物，其中X是-SO3 -，-PO3 2-，＝PO2 -或-CO-(CH2)z-COO-，其中z表示0-4中一个整数，和如果X是＝PO2 -，则阴离子基团与两个碳原子结合。
14.权利要求11的嵌段共聚物，其中M是单-或二价金属离子。
15.权利要求14的嵌段共聚物，其中M是Li+，Na+，K+，Ca2+，Mg2+，Zn2+或Cu2+。
16.一种包含权利要求1的嵌段共聚物和带正电荷的药物的组合物，其中带正荷的药物与一种或多种嵌段共聚物通过静电力结合和形成药物-嵌段共聚物配合物。
17.一种包含权利要求6的嵌段共聚物和带正电荷的药物的组合物，其中带正荷的药物与一种或多种嵌段共聚物通过静电力结合和形成药物-嵌段共聚物配合物。
18.一种包含权利要求11的嵌段共聚物和带正电荷的药物的组合物，其中带正荷的药物与一种或多种嵌段共聚物通过静电力结合和形成药物-嵌段共聚物配合物。
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