CN1579547A - 复方胶原酶复乳剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域。本发明提供了一种复方胶原酶复乳剂。它包括作为活性成分的胶原酶、抑菌剂与药用辅料组成的W1/O/W2复乳剂。本发明的复乳剂为纳米级产品,乳剂的粒径小于1μm,可改善药物对粘膜、皮肤的渗透性,减少对组织的刺激,增加药物吸收,提高生物利用度,降低毒副作用。本发明的制剂能延长药效,有缓控释作用,并且由于抑菌剂的加入使伤口免于感染,有利于创面的愈合。本发明提供了制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及一种复方胶原酶复乳剂及制备方法。
背景技术
胶原酶具有独特的消除天然胶原和变性胶原的功能,故对坏死组织有较强的消化作用,可以促进上皮细胞生长,加快创口愈合而不影响人体正常神经血管和肌肉。另外,由于深度烫伤创面表面的坏死组织紧密得附着于创面的基底,妨碍创面修复的进行,同时它也是微生物生长的培养基,导致局部甚至全身严重感染。因此,必须尽早清除。胶原酶是唯一可以裂解人体胶原的酶,它可以使变性的胶原裂解成小段肽链。从而使附着的坏死组织脱落而肉芽和上皮生长,在健康组织内,内源性的胶原足以清楚坏死组织,在这种情况下,如加入外源性胶原酶帮助清楚坏死组织,则有利于创面的愈合。
目前已研制出外用油膏剂型,可用于II度灼伤的清创、脱痂和减少瘢痕增生、慢性溃疡、褥疮等。但对于深层组织的修复尚有一定的困难。
复乳的特点:复乳是在普通乳剂的外相再覆盖了一层或几层膜。其特点为①改变了分散相和连续相。②中膜油层相当于半透膜,又称“液体膜”,对内相药物释放起限速作用而外相药物迅速释放,属高效和长效制剂。③内向与外相之间被油滴隔开,其界面有两个:W-O和O-W,而普通乳剂内向与外相之间只有乳化膜,仅有一个界面W-O或O-W。④利用液体膜特性,做药物超剂量处理取得成功。⑤复乳内相含酶类、激素类药物,可增加稳定性,提高药效,如口服,可避免在胃肠道中失活。⑥复乳与靶向一级乳一样,具有靶向网状内皮系统和淋巴系统作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处,研制新的剂型,增加药物吸收和维持时间,增加药物稳定性,起到缓释作用。
本发明提供了一种复方胶原酶复乳剂,该复乳剂包括作为活性成分的胶原酶、抑菌剂与药用辅料组成的W1/O/W2复合乳剂,乳剂的粒径小于1μm。
本发明中的活性成分胶原酶具有独特的消除天然胶原和变性胶原的能力,对于坏死组织有较强的消化作用,可促进上皮细胞生长,加快窗口愈合而不影响人体正常神经血管和肌肉。
本发明的另一活性成分抑菌剂为苯乙醇或苯氧乙醇。
加入抑菌剂能使病原微生物蛋白质变性、沉淀或凝固,伤口愈合快。对绿脓杆菌作用显著,对革兰氏阳性菌作用强,对部分革兰氏阴性菌作用强。
(1)抑菌剂能使病原微生物蛋白质变性,沉淀或凝固。
(2)抑菌剂能与病原微生物酶系统结合,影响或阻断其新陈代谢过程。
(3)抑菌剂具降低表面张力作用,增加菌体胞浆膜的通透性,使细胞破裂、溶解。
本发明的药用辅料为表面活性剂、高分子乳化剂、烃类基质、类脂类基质、多元醇酯类或其他药用辅料等。
上述表面活性剂为:
阴离子型表面活性剂:十二烷基磷酸钠或十二烷基硫酸钠等;
阳离子表面活性剂:许多含有高分子烃链或稠合环的胺和季胺化合物均是有效的表面活性剂,有不少具有抗菌活性,若与鲸蜡醇合用可作为有效乳化剂,如溴化十六烷基三甲胺或溴化十四烷基三甲胺等。
非离子型表面活性剂:吐温类,司盘类,蔗糖脂肪酸酯类,聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物类,聚氧乙烯脂肪酸酯类,聚氧乙烯脂肪醇醚类或单硬脂酸甘油酯等。非离子型乳化剂通常毒性都较小,且非离子型乳化剂比离子型乳化剂有较高的复乳产率,它们不易与离子化合物反应,故非离子型乳化剂常用于制备复乳。
上述高分子乳化剂为:阿拉伯胶,明胶,胆固醇,大豆磷脂,西黄蓍胶,海藻酸盐或甲基纤维素等。
所述的烃类基质为凡士林、固体石蜡或液体石蜡等。
所述类脂类基质为羊毛脂、蜂蜡或二甲基硅油等。
多元醇脂类为单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、硬脂酸聚甘油酯、丙二醇硬脂酸酯或双乙烯二醇硬脂酸酯等。
本发明在内外水相中加入高分子物质作为稳定剂,如加PVP溶液,聚乙二醇,Poloxamer,可使复乳的粘度增大,降低复乳乳滴膜的流动性,这对减少W/O/W复乳的分层有利,但又不应影响其倾倒性。同时本发明在W/O/W型复乳的内水相中加入亲水高分子,如明胶溶液,蛋白质溶液,黄蓍胶溶液以增强油水截面膜的机械强度,提高复乳的稳定性。
本发明的另一目的是提供了上述复方胶原酶复乳剂的制备方法,该方法包括下列步骤:
(1)将水溶性药物胶原酶配制成水溶液,分成W1和W2两份;
(2)将脂溶性药物苯乙醇配制成油溶液;
(3)将W1与油溶液用亲脂性乳化剂配成W1/O型乳剂;
(4)将W1/O与W2以亲水性乳化剂乳化成W1/O/W2复合乳剂。
本发明优选的各组分百分配比为:
(1)W1/O初乳配方:
胶原酶 0.05-0.1% 液体石蜡 15-75%
吐温80 1-10% 0.5%明胶 1-5%
抑菌剂 1-3% 烃类基质 15-75%
类脂类基质 1-5% 多元醇酯类 5-10%
蒸馏水 适量
(2)W1/O/W2复乳配方:
W1/O初乳 40-50% 吐温80 1-5%
1%PVP液 0.05-1% 蒸馏水 适量
采用的乳化设备有:电动搅拌器,超声波乳化器,胶体磨,高压乳匀机。
在制备中应注意搅拌速度和组成复乳成分加入的速度和顺序,搅拌速度通常第一步乳化时快于第二步。能否提供一个具有稳定转速的恒定切变力的搅拌装置对乳化剂形成的质量有较密切的关系,剧烈搅拌可致油膜破裂,严重者使W/O/W转成单一的O/W型乳剂。作用时间不易过长,一般在5~10min。
本发明的复乳剂主要用于烫伤与创面的愈合及增生的瘢痕和瘢痕疙瘩的消除。由于深度烫伤创面表面的坏死组织紧密得附着于创面的基底,妨碍创面修复的进行,同时它也是微生物生长的培养基,导致局部甚至全身严重感染。因此,必须尽早清除。胶原酶是唯一可以裂解人体胶原的酶,它可以使变性的胶原裂解成小段肽链。从而使附着的坏死组织脱落而肉芽和上皮生长,在健康组织内,内源性的胶原足以清楚坏死组织,在这种情况下,如加入外源性胶原酶帮助清楚坏死组织,则有利于创面的愈合。
复乳的特点:药物制成复乳后可达到缓控释目的,起到药库的作用,采用该剂型,主要增加酶类药物稳定性,使药物在局部伤口达到缓释作用。
本发明的复方胶原酶复乳剂对烧伤创面愈合的动物药效研究情况:
1.烧伤创面模型的制备:
选250-300克SD大鼠,实验前一日用8%硫化钠溶液背部脱毛,在戊巴比妥钠麻醉下,恒温75℃、9秒,在每个大鼠背部中线两测各制作两个25mm的深II度烧伤创面,随机分为两组:烧伤对照组和治疗组。
2.给药方法
创面清洗后,对照组创面用赋形剂,治疗组创面用胶原酶复乳剂,隔天换药。
3.创面愈合情况观察
实验组创面:给药后第五天开始出现坏死组织溶脱现象,创面毛细血管增生活跃,边缘炎性反应不明显。第十天坏死组织绝大部分已溶脱,创面洁净有新上皮形成。
对照组创面:给药后第七天开始出现坏死组织溶脱现象,创面比实验组干燥。第十四天坏死组织仍不能完全溶脱,仍有一层与基底粘连的痂皮盖于表面。
小分子药物是目前最为实际、效果最理想的制药目标,小分子药物的作用位置、作用机理确切,专一性强,人体生理利用度和适应性好,已成为较为理想的创新药物模式。现在小分子药物商品还不多。本发明的一个主要特点是:采用的两个主要活性材料胶原酶和抑菌剂以及复乳新工艺研制的产品,达到了纳米级。乳剂的粒径小于1μm,可改善药物对粘膜、皮肤的渗透性并减少对组织的刺激性,可增加药物的吸收,提高生物利用度,减少剂量,降低毒副作用,节省费用。可使药物延长药效,达缓控释,使药物具靶向性,提高靶部位浓度,并具有淋巴亲和性。另一特点是该剂型水与油可广泛比例混合,分剂量准确。药物溶于油相中,油滴中的药物可减少水解,增加稳定性,并可控制乳剂的粒径及粒径分布,流变学特性。在一定程度上还可改变乳剂表面的电学性质,以控制乳剂的性质,适应临床的不同要求。
具体实施方式
实施例1
胶原酶250单位/g,液体石蜡325g,单硬脂酸甘油酯40g,无水羊毛脂15g,凡士林70g,甘油30g,吐温-805g,尼泊金乙酯0.3g,溴化十四三甲胺0.5g,苯乙醇5g,明胶液2.5g,PVP液5g。
制备工艺:将水溶性药物胶原酶配制成水溶液,分成W1和W2两份。将脂溶性药物苯乙醇加液体石蜡325g,无水羊毛脂15g,凡士林70g,甘油30g,加热搅拌使溶解,放冷至70℃配制成油溶液。将W1、单硬脂酸甘油酯40g,边搅拌边注入油溶液中,成白色外初乳,然后移到超声波发生器的清水中,超声8分钟即成W1/O型乳剂。将W2与蒸馏水适量加吐温-805g,尼泊金乙酯0.3g,溴化十四三甲胺0.5g,苯乙醇5g,明胶液2.5g,PVP液5g,加热至70℃,搅拌均匀,在不断搅拌下缓缓倾入W1/O乳剂中超声5分钟,即成W1/O/W2复合乳剂,,粒径0.8~0.9μm。
实施例2
胶原酶250单位/g,液体石蜡360g,凡士林70g,甘油30g,丙二醇25g,溴化十八三甲胺0.5g,尼泊金甲酯0.5g,麝香草酚0.05g,苯氧乙醇10g。
制备工艺:将水溶性药物胶原酶配制成水溶液,分成W1和W2两份,将脂溶性药物苯乙醇加液体石蜡360g,凡士林70g,甘油30g,丙二醇25g,加热搅拌使溶解,放冷至70℃,配制成油溶液。将W1边搅拌边注入油溶液中,成白色外初乳,然后移到超声波发生器的清水中,超声8分钟即成W1/O型乳剂。将W2与蒸馏水适量加溴化十八三甲胺0.5g,尼泊金甲酯0.5g,麝香草酚0.05g,苯氧乙醇10g,加热至70℃,在不断搅拌下缓缓倾入W1/O乳剂中超声5分钟即成W1/O/W2复合乳剂,粒径0.8~0.9μm。
实施例3
胶原酶250单位/g,液体石蜡350g,甘油30g,二甲硅油95g,溴化十六三甲胺0.5g,PEG600 5g,海藻酸钠10g,苯乙醇5g,硫代甘油0.5g。
制备工艺:将水溶性药物胶原酶配制成水溶液,分成W1和W2两份,将脂溶性药物苯乙醇加液体石蜡350g,甘油30g,二甲硅油95g,加热搅拌使溶解,放冷至70℃配制成油溶液。将W1,边搅拌边注入油溶液中,成白色外初乳,然后移到超声波发生器的清水中,超声8分钟即成W1/O型乳剂。将W2与蒸馏水适量加溴化十六三甲胺0.5g,PEG600 5g,海藻酸钠10g,苯乙醇5g,硫代甘油0.5g,加热至70℃,在不断搅拌下缓缓倾入W1/O乳剂中超声5分钟,即成W1/O/W2复合乳剂,粒径0.8~0.9μm。
Claims (8)
1.一种复方胶原酶复乳剂,其特征在于该胶原酶复乳剂包括作为活性成分的胶原酶、抑菌剂与药用辅料组成的W1/O/W2复乳剂。
2.根据权利要求1所述的一种复方胶原酶复乳剂,其特征在于其中所述的抑菌剂为苯乙醇、苯氧乙醇。
3.根据权利要求1所述的一种复方胶原酶复乳剂,其特征在于其中所述的药用辅料包括表面活性剂、乳化剂、烃类基质、类脂类基质、多元醇酯类或其它常用辅料。
4.根据权利要求1或3所述的一种复方胶原酶复乳剂,其特征在于其中所述的表面活性剂为:
阴离子型表面活性剂:十二烷基磷酸钠或十二烷基硫酸钠;
阳离子表面活性剂:含有高分子烃链或稠合环的胺和季胺化合物;
非离子型表面活性剂:吐温类,司盘类,蔗糖脂肪酸酯类,聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物类,聚氧乙烯脂肪酸酯类,聚氧乙烯脂肪醇醚类或单硬脂酸甘油酯。
5.根据权利要求1或3所述的一种复方胶原酶复乳剂,其特征在于其中所述的乳化剂为高分子乳化剂选自阿拉伯胶,明胶,胆固醇,大豆磷脂,西黄蓍胶,海藻酸盐或甲基纤维素。
6、根据权利要求1或3所述的一种复方胶原酶复乳剂,其特征在于其中所述的烃类基质为凡士林、固体石蜡或液体石蜡等;类脂类基质为羊毛脂、蜂蜡或二甲基硅油;多元醇脂类为单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、硬脂酸聚甘油酯、丙二醇硬脂酸酯或双乙烯二醇硬脂酸酯。
7.一种如权利要求1所述的一种复方胶原酶复乳剂的制备方法,其特征在于该方法包括下列步骤:
(1)将水溶性药物胶原酶配制成水溶液,分成W1和W2两份;
(2)将脂溶性药物苯乙醇配制成油溶液;
(3)将W1与油溶液用亲脂性乳化剂配成W1/O型乳剂;
(4)将W1/O与W2以亲水性乳化剂乳化成W1/O/W2复合乳剂。
8.根据权利要求7所述的一种复方胶原酶复乳剂的制备方法,其特征在于其中所述的W1/O初乳及W1/O/W2复乳配方为:
(1)W1/O初乳配方:
胶原酶 0.05-0.1% 液体石蜡 15-75%
吐温80 1-10% 0.5%明胶 1-5%
抑菌剂 1-3% 烃类基质 15-75%
类脂类基质 1-5% 多元醇酯类 5-10%
蒸馏水 适量
(2)W1/O/W2复乳配方:
W1/O初乳 40-50% 吐温80 1-5%
1%PVP液 0.05-1% 蒸馏水 适量
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CN 03142069 CN1579547A (zh) | 2003-08-05 | 2003-08-05 | 复方胶原酶复乳剂及制备方法 |
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ES2426017R1 (es) * | 2012-03-29 | 2013-11-27 | Proteos Biotech S L | Microemulsión que comprende colagenasa y usos |
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2003
- 2003-08-05 CN CN 03142069 patent/CN1579547A/zh active Pending
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