CN101353475B - 一种具有热敏性和反应性水凝胶材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种具有热敏性和反应性水凝胶材料的制备方法，属于有机化学领域，涉及一种在生理条件下可以发生反应的热敏性高分子水凝胶材料。其特征是将Poloxamer高分子材料进行修饰，使其末端分别接上双键和巯基，修饰之后的高分子水溶液仍然保持着热敏特性，即在低温下为流动的液体，升高温度后，发生溶胶—凝胶转变，形成固态的水凝胶。这样，当修饰之后的Poloxamer水溶液被注入到体内之后，由于温度的升高，流动的液体变为固态的凝胶，同时在生理环境下凝胶内部Poloxamer末端基团双键和巯基会发生反应，Poloxamer高分子之间发生化学交联，交联后的凝胶稳定性提高，凝胶在水环境条件下的溶解速度降低，在药物缓释方面可以降低药物的释放速率，延长药物的缓释时间。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及一种同时具有热敏性和反应性的水凝胶材料的制备方法，特别涉及一种在生理条件下可以发生反应的热敏性高分子水凝胶材料。
背景技术
泊洛沙姆(Poloxamer)是聚氧乙烯(PEO)—聚氧丙烯(PPO)—聚氧乙烯(PEO)的三嵌段共聚物，分子量范围介于1100-15000。Poloxamer含有亲水的PEO基团和输水的PPO，分子量大的Poloxamer同系物具有温敏特性，能够形成可逆的反相凝胶，低温下为流动的液体，升高温度溶液粘度增大最终变为固态凝胶，如Poloxamer407，Poloxamer188。
Poloxamer是生物相容性非常好的凝胶材料，其刺激性小，毒性低，有关研究发现，将Poloxamer238和Poloxamer407进行兔子肌肉注射后所显示出的对肌肉的感染和毒性与盐和花生油相似。Poloxamer作为热敏性凝胶主要应用于药物缓释方面，利用凝胶缓慢溶解的特性，延长药物的释放时间，提高药效，这种特性可应用于短期的治疗方面，如止痛、消炎、避孕等。除了注射之外，Poloxamer还有其它的给药途径，如直肠、阴道、眼科用药等。
Poloxamer水凝胶的主要缺点是稳定性差，在水环境条件下凝胶容易在边缘快速溶解，从而缩短了药物的释放时间。为了提高凝胶的稳定性，延长药物的释放时间，研究人员分别通过加入添加剂和化学改性的方法对Poloxamer水凝胶进行了研究。例如在Poloxamer407中分别加入不同盐类、PEG400、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和右旋苷糖等，改进Poloxamer分子在水溶液中的聚集和缠绕状况，从而延长凝胶对利多卡因、布洛芬的缓释时间。然而通过加入添加剂的方法仅改变Poloxamer高分子物理性缠绕，因此对凝胶的稳定性的提高是非常有限的。采用交联剂，如1-乙基-3-(3-二甲基胺丙烷基)碳二酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺，将透明质酸和Poloxmaer结合在一起。利用二硫键或硅氧烷将多个Poloxmaer分子链接起来，提高分子的链长，增加高分子在凝胶中的交联和缠绕，从而降低了凝胶在水环境中的溶解，增强了凝胶的稳定性。但是采用上述方法得到交联的Poloxamer水溶液一般粘度比较高，应用起来不方便。
发明内容
本发明针对上述Poloxamer水凝胶稳定性差，交联后溶液粘度明显升高的现象，提出了一种同时具有热敏性和反应性的水凝胶材料的制备方法。
本发明所述的同时具有热敏性和反应性的水凝胶材料，首先是将Poloxamer高分子材料进行修饰，使其末端分别接上双键和巯基；Poloxamer末端巯基的修饰经过以下过程：二硫代二丙酸与二氯亚砜反应制备二硫代二丙酰氯；Poloxamer与二硫代二丙酰氯反应制备Poloxamer二硫代二丙酰酯；用二硫苏糖醇将Poloxamer二硫代二丙酰酯中二硫键切断。
末端带有双键的Poloxamer和末端带有巯基的Poloxamer提纯是通过在溶剂中沉淀的方法得到，所选用的溶剂为石油醚、乙醚、石油醚-四氢呋喃混合溶剂或乙醚-四氢呋喃混合溶剂等。混合溶剂中四氢呋喃的体积比例低于50.0％。
本发明优点是：修饰之后的高分子水溶液仍然保持着热敏性，即在低温下为流动的液体，升高温度，发生溶胶—凝胶转变，形成固态的水凝胶。这样，当修饰之后的Poloxamer水溶液被注入到体内之后，由于温度的升高，流动的液体变为固态的凝胶，同时在生理环境下，凝胶内部Poloxamer末端基团双键和巯基会发生反应，Poloxamer分子之间产生化学交联，交联后的凝胶稳定性提高，凝胶在水环境条件下的溶解速度降低。在药物缓释方面可以降低药物的释放速率，延长药物的缓释时间。
具体实施方式
实施例1：末端含有双键的Poloxamer高分子的制备
下面以Poloxamer188(P188)为例，描述末端含有双键的Poloxamer188(P188A)高分子的制备。将P188粉末置于真空干燥箱内，室温下真空干燥4.0小时，去除吸附在P188中的微量水份，然后将P188(34.40g，4.0mmol)、三乙胺(1.94g，16.0mmol)和172.0ml干燥的四氢呋喃(THF)分别加入到250ml的三口瓶中，升高温度，磁力搅拌，使高分子完全溶解，在70.0℃下缓慢滴加丙烯酰氯(1.74g，16.0mmol)，然后在75.0℃下反应6.0小时，反应液趁热离心，除去其中的三乙胺盐酸盐。将上清液在420.0ml的石油醚中沉淀，析出固体颗粒，过滤后得到粗产物P188A。将P188A在石油醚-THF(体积比为3：1)混合溶剂中重结晶，然后在真空干燥箱中干燥24.0小时，得到最终产物P188A。
实施例2：端基含有巯基的Poloxamer高分子的制备
下面以P188为例，描述末端含有巯基的P188(P188SH)高分子的制备。制备过程主要经过以下三步：二硫代二丙酰氯的制备、Poloxamer188二硫代二丙酸酯(P188SS)的制备、P188SS中二硫键的切断反应。
(1)二硫代二丙酰氯的制备。分别将二硫代二丙酸(DTDP)(4.20g，20mmol)和二氯亚砜加入到50ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌，然后将反应液加热到85.0℃，反应4.0小时，白色的DTDP粉末逐渐溶解，形成黄色透明的液体。反应后减压蒸馏未反应的二氯亚砜除掉，得到黄色的二硫代二丙酰氯液体。
(2)Poloxamer188二硫代二丙酸酯(P188SS)的制备。将干燥的P188(17.20g，2.0mmol)、三乙胺(0.97g，8.0mmol)和86.0ml干燥的THF分别加入到250ml的三口瓶中，升高温度，磁力搅拌，使P188完全溶解，在70.0℃下缓慢滴加二硫代二丙酰氯(1.97g，8.0mmol)，然后在75.0℃下反应6.0小时，反应液趁热离心，除去其中的三乙胺盐酸盐。将上清液在210.0ml的石油醚中沉淀，析出固体颗粒，过滤后得到粗产物P188SS。将P188SS在石油醚-THF(体积比为3：1)混合溶剂中重结晶，然后在真空干燥箱中干燥24.0小时，得到最终产物P188SS。
(3)P188SS中二硫键的切断反应。将DTT加入到10.0wt％的P188SS水溶液中，DTT的加入量为P188SS摩尔质量的30倍，然后将水溶液调整到pH7.0，氮气保护，室温下磁力搅拌4.0小时，反应完全后，将水溶液调整到pH3.5，然后冷冻干燥，得到P188SH的粗产物。P188SH在石油醚-THF(体积比为3：1)混合溶剂中重结晶，然后在真空干燥箱中干燥24.0小时，得到最终产物P188SH，然后将产物放置到-18℃的条件下备用。
实施例3：修饰前、后Poloxamer高分子水溶液的溶胶—凝胶转变温度的研究
将0.5ml的高分子溶液加入到直径为1.0cm的试管中，然后将试管放置到恒温水浴中，升温速度为0.5℃/min，实验过程中将试管进行翻转，用以检测溶胶凝胶的转变。溶胶—凝胶相转变温度被定义为由流动的液体变为固体的凝胶所对应的温度。P188、P188A、P188SH和P188A-P188SH混合物(双键/巯基摩尔比＝1.5)的溶胶—凝胶转变温度如表1所示，可以看出，修饰之后P188仍然具有热敏特性，但是溶胶—凝胶的转变温度有所上升。
表1.溶胶—凝胶转变温度
实施例4：修前、后Poloxamer高分子水凝胶稳定性研究
首先将Poloxamer高分子溶解到pH＝3.5的水中，完全溶解后，用10.0wt％的氢氧化钠调节溶液pH到7.0，然后将1.5ml溶液注射到直径为1.0cm的试管中，升高温度到37.0℃下，保持1.0小时后形成了稳定的凝胶，加入1.0ml的磷酸盐缓冲溶液(1mol/L，pH7.4)，每间隔一段时间，更换新鲜的磷酸盐缓冲液，同时记录试管中凝胶的高度，凝胶的持续时间定义为凝胶完全溶解所经历的时间，通过比较凝胶的持续时间长短，可反映出凝胶在水环境中的稳定性。分析发现，对于P188体系，修饰之后由于P188A和P188SH之间发生了交联，凝胶的持续时间为修饰前的3.0-3.5倍。
实施例5：修前、后Poloxamer高分子水凝胶释放药物的研究
首先将Poloxamer高分子和亚甲基蓝溶解到pH＝3.5的水中，完全溶解后，用10.0wt％的氢氧化钠调节溶液pH到7.0，然后将1.5ml溶液注射到直径为1.0cm的试管中，升高温度到37.0℃下，保持1.0小时后形成了稳定的凝胶，加入1.0ml的磷酸盐缓冲溶液(1mol/L，pH7.4)，每间隔一段时间，更换新鲜的磷酸盐缓冲液，用分光光度计在664.0nm处检测浸泡后磷酸缓冲溶液的吸光度，测定出亚甲基蓝从凝胶中释放到磷酸盐缓冲溶液中的数量。亚甲基蓝的累计释放量与时间的关系可以反映出高分子水凝胶对药物缓释的能力。表2是亚甲基蓝从修饰前、后P188水凝胶中释放的比较。可以看出亚甲基蓝从修饰后P188水凝胶中的释放速度明显降低，全部释放所需时间为修饰前P188水凝胶所需时间的2.5倍左右。
表2.亚甲基蓝从修饰前、后P188水凝胶中释放的比较
Claims (2)
1.一种具有热敏性和反应性水凝胶材料的制备方法，其特征在于：将高分子材料Poloxamer末端修饰上巯基和双键，巯基与双键在生理条件下发生反应，使高分子之间产生交联；修饰后，修饰后的高分子水溶液仍然保持着反相凝胶的性质，低温下为液态，升高温度发生溶胶-凝胶转变为固态的凝胶；
Poloxamer末端双键的修饰是通过Poloxamer的末端羟基与丙烯酰氯发生酯化而得到的；
Poloxamer末端巯基的修饰经过以下过程：二硫代二丙酸与二氯亚砜反应制备二硫代二丙酰氯；Poloxamer与二硫代二丙酰氯反应制备Poloxamer二硫代二丙酰酯；用二硫苏糖醇将Poloxamer二硫代二丙酰酯中二硫键切断。
2.如权利要求1中所述的一种具有热敏性和反应性水凝胶材料的制备方法，其特征在于：末端带有双键的Poloxamer和末端带有巯基的Poloxamer提纯是通过在溶剂中沉淀的方法得到，所选用的溶剂为石油醚、乙醚、石油醚-四氢呋喃混合溶剂或乙醚-四氢呋喃混合溶剂，混合溶剂中四氢呋喃的体积比例低于50.0％。
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