CN103623467A - 一种完全可生物降解复合材料支架 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种完全可生物降解复合材料支架，其特征在于，所述支架包括由医用可降解高分子材料构成的骨架结构，附于所述骨架结构表面的可降解高分子功能层，以及药物附载层。本发明的可降解复合支架具有优异的力学特性和生物降解性、相容性，通过附载紫杉醇、西罗莫斯、放线菌素D、5-氟尿嘧啶等药物或⁶⁰Co、¹²⁵I、¹⁹²Ir等放射性元素可以对病灶部位实施积极的定位靶向治疗，成为一种功能性降解支架。本发明的可降解载药多功能支架适用于血管领域及非血管领域的介入治疗，尤其适于食道、胆管、胰管、肠道、尿道、气管、支气管等非血管管腔的狭窄、梗阻或肿瘤的介入治疗。

Description

一种完全可生物降解复合材料支架

技术领域

本发明属于医疗器械领域，涉及一种完全可生物降解复合材料支架及其组成结构。

背景技术

对于心脑血管的狭窄和梗阻以及食道、胆管、胰管、肠道、尿道、气管、支气管等非血管管腔的狭窄及梗阻，近年来支架介入已成为一种有效的微创治疗技术，是一种快速、有效、相对安全的医疗手段，尤其对于肿瘤患者，可以显著提高其生存期限和生活质量。

支架介入治疗已经在血管外科、胸外科、泌尿外科、消化外科的临床中得到大量应用。利用X射线透视、CT定位、B超等医疗影像设备，通过特制的导管或器械导入，介入治疗医生已经可以把支架输送到人体几乎所有的血管分支、消化道管腔及其他特定病灶部位。

当前使用的介入支架主要是金属非降解支架，比如镍钛合金支架，其优点是镍钛合金具有形状记忆性，支架可以在体温下恢复形变，从而提供给病灶部位足够的扩张和支撑力。但其缺点也很明显，比如：(1)非降解金属支架作为人体异物，与人体适应性不好，易造成持续疼痛、异物炎性反应、内膜增生、晚期血栓等远期并发症；(2)非降解金属支架如果需要取出，需要二次手术，增加病人的痛苦、风险和医疗费用；(3)非降解金属支架如果滑脱到肠胃或其他部位，会造成内部损伤、出血、甚至穿孔等医疗事故。

鉴于此，非降解金属支架目前在消化系统领域中主要是用于肿瘤晚期患者的一些姑息治疗中，而对于一些良性狭窄或梗阻，比如贲门失弛缓、巨大憩室等导致的消化道障碍，在治疗中就不适于放置永久性金属支架。良性狭窄病变需要在治疗结束后去除支架，非降解金属支架不能满足这一要求。

随着新材料科技的发展，现在已经有一些特种功能材料具备生物降解性能，同时具有生物组织相容性和血液相容性。使用这些材料可以制成可降解支架，它们在临床治疗的早期提供力学支撑，在特定的治疗周期结束后在体内降解，克服了非降解支架的缺点与诸多并发症，将给介入治疗领域带来革命性变化。(1)可降解支架具有良好的生物相容性，可在治疗周期结束后于体内降解，避免了二次手术；(2)可降解支架的力学强度和降解速率都可以通过分子结构和介观/微观结构进行调节，可以满足不同病灶部位对扩张力的要求；(3)可降解支架即使发生移位、滑脱，因其柔韧性也不会对人体造成伤害，而且可以逐渐降解排出体外，减少了医疗事故的发生。蔡伟、鲁玺丽等在专利ZL200710071678.9“聚乳酸系聚合物获得冷变形成型形状记忆效应的处理方法”中报道了一种使医用可降解材料获得冷变形成型形状记忆效应的方法，适用于对恢复力要求较高的医学制品的使用需求。另外，德国P·西蒙、A·伦德莱因等公开的专利PCT/EP2004/006261，提出了使用聚乳酸/羟基乙酸共聚物、聚己内酯等制作血管区域和非血管区域支架的可行方法。

可降解载药支架虽然在心血管治疗领域研究较多，但在食道、胆管、胰管、肠道、尿道、气管、支气管等非血管管腔狭窄或梗阻方面的研究报道还不多。由于人体消化系统、泌尿系统、呼吸系统各类管腔的狭窄、梗阻甚至癌变的发病率在临床占有更大比例，因此研究适用于这些领域的实用可降解支架具有很大的迫切性和临床意义。

另外，支架的表面附载药物对于支架介入治疗的意义非常重大，不仅可以使支架在病灶部位的管腔提供足够强度的物理支撑力和扩张力，而且可以对病灶部位实施积极的药物治疗甚至放射治疗。现有的支架载药方式主要是通过表面涂覆法，载药量有限、药物容易流失、不能实现控释和缓释。

发明内容

本发明的目的是克服现有非降解金属支架、可降解涂覆载药支架存在的问题，提出一种可完全降解的复合材料支架。所述降解支架具有优异的力学性能、降解性能和生物相容性能，同时还可以吸收和附载所需的治疗药物或放射元素，具有控缓释给药的特性，成为一种功能性降解支架。

本发明提供如下技术方案：

一种完全可生物降解复合材料支架，其结构包括：所述支架包括由医用可降解高分子材料构成的骨架结构，附于所述骨架结构表面的可降解高分子功能层，以及药物附载层。

其中，所述的医用可降解高分子材料，优选自：聚L-乳酸、聚乳酸、聚羟基乙酸，聚L-乳酸/羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乙交酯/己内酯共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚乙二醇酸、聚对二氧环己酮、聚原酸酯、聚氨基酸，以及上述材料与聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸丁酯、聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚碳酸酯、羟基磷灰石、磷酸钙、珊瑚、胶原蛋白、明胶、琼脂、葡聚糖、壳聚糖、透明质酸组成的复合物。

其中，所述的可降解高分子功能层，优选公知的可降解高分子材料，尤其优选聚氰基丙烯酸酯类高分子。

其中，所述的聚氰基丙烯酸酯类高分子，其优选的化学结构表达式如下：

其中，n＝1～18，C_nH_2n+1为C₁～C₁₈的各种异构体烷基，特别是C₁～C₈的各种异构体烷基；m＝1～18，C_mH_2m+1为C₁～C₁₈的各种异构体烷基，特别是C₁～C₈的各种异构体烷基；

其中，x＝1～1000，y＝1～1000；

所述聚氰基丙烯酸酯类高分子，优选自：聚氰基丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚氰基丙烯酸辛酯、聚氰基丙烯酸丁酯/辛酯共聚物。

本发明所述的药物附载层，含有治疗管腔再狭窄以及抗肿瘤的药物，优选自：紫杉醇、紫杉醇衍生物(如紫杉特尔)、放线菌素D(更生霉素)、5-氟尿嘧啶、雷帕霉素(西罗莫斯)，以及其他公知的可用于此类治疗的药物。

其中，所述的药物附载层还含有放射性元素，优选自：⁶⁰Co、¹²⁵I、¹⁹²Ir以及其他公知的可用于此类治疗的放射性物质。

本发明所述降解复合材料支架的构型，可以根据人体管腔的结构特点进行设计，构型优选自：圆筒型、喇叭口型、蘑菇口型、Y型、Z型。

本发明所述降解复合材料支架的降解速率，可通过降解高分子的组成及介观/微观结构进行调控，降解周期在2周-36个月之间。

本发明所述降解复合材料支架的用途，优选自：食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、直肠、胆管、胰管、气管、支气管、尿道、肾脏、心脏、动脉、静脉、泪腺，因病变引起的管腔狭窄和梗阻，尤其优选用于肿瘤造成的消化道管腔狭窄和梗阻。

本发明所述降解复合材料支架的复合材料的用途，优选自：人造骨、骨钉、骨连接件、骨缝合线、缝合用锚、脊椎骨盘、止血夹、止血钳、止血板、止血螺钉、组织粘合剂或密封剂等医用器件或制品。

上述技术方案所公开的一种可降解载药支架及其制备方法至少具有以下优点之一，优选同时具有以下优点：

(1)本发明的可降解复合材料支架具有优异的力学性能、降解性能和生物相容性能，同时还具有治疗管腔再狭窄以及抗肿瘤的附加功能，是一种靶向治疗性多功能可降解高分子支架；

(2)本发明的可降解复合材料支架的降解速率具有可调、可控性，可通过降解高分子的组成及介观/微观结构进行调控；

(3)本发明的可降解复合材料支架的制备方法简单实用，原料易得，成本较低，易于实现工业化生产，适用于血管领域及非血管领域的介入治疗，尤其适于食道、胆管、胰管、肠道、尿道、气管、支气管等非血管管腔的狭窄、梗阻或肿瘤的介入治疗。

上述技术方案所述可降解复合材料支架所用的复合材料，除可用于制作血管领域及非血管领域的管腔支架外，还可用于制作其他医用器件或制品，所述器件或制品优选自：人造骨、骨钉、骨连接件、骨缝合线、缝合用锚、脊椎骨盘、止血夹、止血钳、止血板、止血螺钉、组织粘合剂或密封剂。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的技术方案做进一步详细说明，以下具体实施方式用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。

首先合成制备可降解支架的降解高分子材料。通过本领域的技术人员所公知的缩合聚合、自由基聚合、离子聚合等方式进行。具体聚合方法包括本体聚合、溶液聚合、悬浮聚合、乳液聚合、微乳液聚合、反相乳液聚合、分散聚合等等。其中乳液聚合方法具有很多优点，它可以在提高聚合速率的同时得到很高的聚合物分子量(其他聚合方法中使速率提高的因素往往使分子量降低)。另外乳液的粘度与聚合物分子量及聚合物含量关系不大，体系粘度小，生产过程中有利于传质传热。

优先合成聚L-乳酸、聚乳酸、聚羟基乙酸，聚L-乳酸/羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乙交酯/己内酯共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚乙二醇酸、聚对二氧环己酮、聚原酸酯、聚氨基酸等可降解高分子材料。对得到的高分子材料进行红外光谱(FTIR)、紫外光谱(UV)、核磁共振谱(NMR)、质谱(MS)等方面的化学分析和表征，同时用力学万能试验机进行力学测试和表征，用DSC、TGA等进行热分析测试和表征。

根据支架的力学性能需要和降解设计的需要，对上述高分子材料进行共混改性处理，同时考虑上述高分子材料与聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸丁酯、聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚碳酸酯、羟基磷灰石、磷酸钙、珊瑚、胶原蛋白、明胶、琼脂、葡聚糖、壳聚糖、透明质酸等材料的复合和改性。

然后，合成制备支架的可降解高分子功能层。本发明实施氰基丙烯酸酯的聚合采取两种方式：一是阴离子的乳液聚合，二是两性离子聚合。

在以水为介质的乳液中，氰基丙烯酸酯在氢氧根阴离子的引发下发生下面的聚合反应(以丁基酯为例)：

阴离子乳液聚合工艺简单，以水作为反应介质而无需使用有毒的有机溶剂，符合环保和“绿色化学”的发展趋势；聚合反应的引发源于水中的微量OH^-，不需另加催化剂，体系简单，产物纯化容易；聚合过程不像普通的阴离子聚合和自由基聚合一样需要通氮排氧，故工艺简单；另外反应可在室温进行，所以还节省能源。

采用两性离子聚合的方式也可以合成聚氰基丙烯酸酯高分子，其聚合反应式表示如下：

这种方法反应速度快，且可通过对引发剂类型，单体浓度等进行调整，达到控制聚合反应的目的；反应条件也比较温和，在室温下且不需要除氧排气等过程，对一些阴离子链终止剂(如H₂O、CO₂等)稳定、不敏感；且环境友好，操作简单，原料价格便宜，适合工业化生产。两性离子聚合可得到高分子量的聚合物，其力学性能和降解性能都会有很大的提高。

第三步，在支架的可降解高分子功能层的表面和浅表层进行药物和放射物质附载。本发明的技术方案所提出的高分子功能层对于药物附载具有重要意义。高分子材料的独特优势不仅在于其良好的生物相容性、柔韧性和降解性，而且其化学官能团的反应性赋予其附载各种药物的天然优势。另外，高分子材料的表面和浅表层微结构很容易通过特定的工艺进行设计改造，得到微孔、介孔和高比表面积的表面拓扑结构。

聚氰基丙烯酸酯的均聚物以及共聚物，其高分子链上含有丰富的氰基官能团(C≡N)，它的反应活性很高，根据实际需要可以使氰基发生一系列后续反应从而方便地衍生出许多其他功能基团。比如，通过水解反应可以得到羧基(COOH)，羧基在弱碱性条件下(如氨水，NH₃·H₂O)可以转化为酰胺基团(CONH₂)，再经过霍夫曼(hoffman)降解又可以转变为胺基(NH₂)，利用这一系列的后续反应可以得到一些所需要的功能基团，得到一种功能性表面，然后以此来键合各种药物。

同时，亦可通过改变聚合引发剂、利用聚合副反应、紫外光引发的表面接枝聚合等方式，用共价键将某些功能性嵌段(如PEO等)及某些药物等引入支架功能高分子层中。利用这种方式，可进一步增强材料的生物相容性，调节其降解性能，改善药物附载率及缓释性能。

为了增大支架功能高分子层对药物的附载量，不仅材料的表面化学组成非常重要，而且还取决于材料表面在介观尺度上的空间拓扑结构，如表面的粗糙程度、孔洞的大小、数量及分布等。

关于微孔或介孔材料的制备技术有很多，如相分离法、气体发泡法、盐析法、冷冻干燥法、模板法等。近年来在多孔材料制备中，从仿生构思出发的模板技术格外引人注目，这是因为模板法中孔洞的尺寸和形状由模板决定，只要选择和制得合适的模板就能精确控制孔洞的尺寸和形状。

本发明的技术方案中，利用本发明人已经授权公开的专利技术(ZL200310115329.4)制备一种新型的高分子微纳米球，通过控制工艺条件粒子直径可以在几十纳米到几微米之间精确调节，而且可以控制粒径的均匀性达到单分散性。以这种高分子微纳米球作为模板，将其均匀地分散到可降解高分子溶液或熔体中，然后使溶剂挥发或冷却固化成型，最后用适当的溶剂把微球溶解掉，即可以得到微孔结构的材料。利用电子显微镜(SEM或TEM)观察材料表面和内部的微孔结构，利用BET方法测定其比表面积。

以这种充分改性的高分子功能层作为平台，吸附或键合治疗管腔再狭窄以及抗肿瘤的药物，如紫杉醇、紫杉醇衍生物(如紫杉特尔)、放线菌素D(更生霉素)、5-氟尿嘧啶、雷帕霉素(西罗莫斯)，以及其他公知的可用于此类治疗的药物。进一步，在高分子功能层的平台上附载放射性元素，如⁶⁰Co、¹²⁵I、¹⁹²Ir，以及其他公知的可用于此类治疗的放射性物质。最终得到一种靶向治疗性的多功能降解支架。

本发明所述降解复合材料支架的构型，可以根据消化系统、循环系统以及泌尿系统等各器官管腔的结构特点而加工成不同的构型，比如圆筒型、喇叭口型、蘑菇口型、Y型、Z型。

本发明所述降解复合材料支架，可用于食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、直肠、胆管、胰管、气管、支气管、尿道、肾脏、心脏、动脉、静脉、泪腺，因病变引起的管腔狭窄和梗阻，尤其适用于肿瘤造成的消化道管腔狭窄和梗阻。

本发明所述降解复合材料支架的复合材料本身，可用于人造骨、骨钉、骨连接件、骨缝合线、缝合用锚、脊椎骨盘、止血夹、止血钳、止血板、止血螺钉、组织粘合剂或密封剂等医用器件或制品。

本发明的可降解复合材料支架，整体思路和技术具备原创性，在世界上居于先进水平。可降解复合材料支架具有优异的力学性能、降解性能和生物相容性能，安全、无毒，同时还具有治疗管腔再狭窄以及抗肿瘤的附加功能，是一种靶向治疗性多功能可降解高分子支架。

应当指出，以上所述具体实施方式可以使本领域的技术人员更全面地理解本创新发明，但不以任何方式限制本创新发明。因此，尽管本说明书结合具体实施方式对本创新发明已进行了详细的说明，但是，本领域技术人员应当理解，一切不脱离本创新发明的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本创新发明专利的保护范围当中。

Claims (9)

1.一种完全可生物降解复合材料支架，其特征在于，所述支架包括由医用可降解高分子材料构成的骨架结构，附于所述骨架结构表面的可降解高分子功能层，以及药物附载层。

2.如权利要求1所述的一种完全可生物降解复合材料支架，其特征在于，所述医用可降解高分子材料，优选自：聚L-乳酸、聚乳酸、聚羟基乙酸，聚L-乳酸/羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乙交酯/己内酯共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚乙二醇酸、聚对二氧环己酮、聚原酸酯、聚氨基酸，以及上述材料与聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸丁酯、聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚碳酸酯、羟基磷灰石、磷酸钙、珊瑚、胶原蛋白、明胶、琼脂、葡聚糖、壳聚糖、透明质酸组成的复合物。

3.如权利要求1所述的一种完全可生物降解复合材料支架，其特征在于，所述的可降解高分子功能层，优选公知的可降解高分子材料，尤其优选聚氰基丙烯酸酯类高分子，所述聚氰基丙烯酸酯类高分子，其优选的化学结构表达式如下：

其中，n＝1～18，C_nH_2n+1为C₁～C₁₈的各种异构体烷基，特别是C₁～C₈的各种异构体烷基；m＝1～18，C_mH_2m+1为C₁～C₁₈的各种异构体烷基，特别是C₁～C₈的各种异构体烷基；

其中，x＝1～1000，y＝1～1000；

所述聚氰基丙烯酸酯类高分子，优选自：聚氰基丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚氰基丙烯酸辛酯、聚氰基丙烯酸丁酯/辛酯共聚物。

4.如权利要求1所述的一种完全可生物降解复合材料支架，其特征在于，所述的药物附载层含有治疗管腔再狭窄以及抗肿瘤的药物，优选自：紫杉醇、紫杉醇衍生物(如紫杉特尔)、放线菌素D(更生霉素)、5-氟尿嘧啶、雷帕霉素(西罗莫斯)，以及其他公知的可用于此类治疗的药物。

5.根据权利要求1所述的一种完全可生物降解复合材料支架，其特征在于，所述的药物附载层含有放射性元素，优选自：⁶⁰Co、¹²⁵I、¹⁹²Ir，以及其他公知的可用于此类治疗的放射性物质。

6.如权利要求1-5所述的完全可生物降解复合材料支架，其特征在于，所述支架的构型可以根据人体管腔的结构特点进行设计，构型优选自：圆筒型、喇叭口型、蘑菇口型、Y型、Z型。

7.根据权利要求1-6所述的完全可生物降解复合材料支架，其特征在于：所述的支架的降解速率可通过降解高分子的组成及介观/微观结构进行调控，降解周期在2周-36个月之间。

8.如权利要求1-7所述的完全可生物降解复合材料支架的用途，其特征在于，所述支架的用途优选自：食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、直肠、胆管、胰管、气管、支气管、尿道、肾脏、心脏、动脉、静脉、泪腺，因病变引起的管腔狭窄和梗阻，尤其优选用于肿瘤造成的消化道管腔狭窄和梗阻。

9.如权利要求1-8所述的完全可生物降解复合材料支架的复合材料的用途，其特征在于，所述复合材料的用途优选自：人造骨、骨钉、骨连接件、骨缝合线、缝合用锚、脊椎骨盘、止血夹、止血钳、止血板、止血螺钉、组织粘合剂或密封剂等医用器件或制品。