CN1706879A - 一类温敏性可生物降解嵌段共聚物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一类温敏性可生物降解嵌段共聚物及其制备方法。该共聚物(PLGA－PEG－PLGA)有大量疏水的聚丙交酯乙交酯和相对少量的亲水的聚乙二醇构成，其分子量介于3800－5000，疏水的聚乳酸羟基乙酸的重量百分比介于60％－80％，聚乳酸羟基乙酸链段中丙交酯的摩尔百分比为85.1％－95％，乙交酯的摩尔百分比为5－14.9％，亲水的聚乙二醇的重量百分比介于20％－40％，可生物降解，具有温度敏感反向胶凝性质。聚合物的水溶液可经非胃肠道、眼部、局部、经皮、阴道、尿道、直肠、鼻腔、口服或耳部的方式给药，在恒温动物体内形成凝胶。在体内，药物以一定的速率从凝胶中释放出来，凝胶逐步被降解成无毒的小分子物质。药物的释放速度可以通过改变疏水性链段/亲水性链段的比例，聚合物在水溶液中的浓度，分子量和聚合物的多分散性来实现。

Description

一类温敏性可生物降解嵌段共聚物及其制备方法

技术领域

本发明属高分子材料和药剂辅料技术领域，具体涉及水溶性、低分子量、可生物降解、具有温度敏感反向胶凝性质的聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)的合成，以及该聚合物在非胃肠道、眼部、局部、经皮、阴道、尿道、直肠、鼻腔、口服或耳部给药方面的应用。该聚合物是由疏水性的聚乳酸羟基乙酸链段和亲水性的聚乙二醇组成的三嵌段共聚物，是一种一类温敏性可生物降解嵌段共聚物及其制备方法。该聚合物在各种给药途径的应用是基于温度敏感反向胶凝的性质建立起来的，即聚合物在低于胶凝温度时溶于水以溶液的形式存在，当温度升高至胶凝温度以上时，形成半固态不溶性的凝胶。

背景技术

近年来，药物缓、控释给药系统发展很快，缓、控释给药系统在减小药物毒副作用，增加药物的生物利用度，提高病人用药的顺应性等方面发挥重要的作用。特别是由于DNA重组技术的进步，许多蛋白质多肽类药物已经实现商业化。然而，由于蛋白质类分子固有的特点，如分子量高，胃肠道中易降解，体内半衰期短等，限制了它们的给药途径，一般只能通过静脉、肌内、皮下注射。许多蛋白质类药物在常规的液体溶解度和稳定性都有限制。在大多数情况下，要求延长蛋白质类药物体内的作用时间以达到预期的治疗效果。蛋白质多肽类的缓、控释给药系统对于提高此类药物的治疗效果、扩大药物的临床应用是必不可少的。当前，研究较广泛的植入型的缓、控释给药系统多由生物可降解的聚合物如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸羟基乙酸(PLGA)构成。这些聚合物已经商业化并已作为术后的缝合线使用。FDA批准的醋酸亮丙瑞林的缓、控释给药系统(Lupron DepotTM)就是使用PLGA作为载体。该系统由能够持续释放30天的注射用微球构成。虽然取得了一定成功，但这些聚合物的理化性质及制剂的制备方法仍然存在许多问题，限制了它们的应用。由于这些聚合物的疏水性，使用这些聚合物的过程中难免使用有机溶媒(如氯仿、甲醇、二氯甲烷等)，很难保证蛋白质多肽类药物的活性。而且，聚合物的酸性降解产物可能会使蛋白变性。聚氧乙烯—聚氧丙稀—聚氧乙烯共聚物(PluronicTM)是具有温度敏感反向胶凝的性质的一类共聚物。然而，该聚合物不是生物可降解的，而且形成的凝胶在较短时间内即可全部溶解，所能提供药物持续释放时间很短。Ramesh C.Rathi等合成了具有温度敏感性质的生物可降解的聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇共聚物，在温度低于胶凝温度的时候，聚合物可溶于水，温度高于胶凝温度可形成水不溶性凝胶，且形成的凝胶在体内可保持一个月，因而可提供更长的药物释放时间。应用该聚合物作为载体的注射给药系统在制备过程中未使用有机溶剂，制备方法简便，药物于聚合物水溶液混合即可。本发明中规定聚合物中聚乙二醇的重量百分比介于17％-49％，聚乳酸羟基乙酸的重量百分比介于51％-83％。聚乳酸羟基乙酸链段中丙交酯的摩尔百分比介于65％-85％，乙交酯的摩尔百分比介于15％-35％，聚合物的分子量介于3100-4500，聚乙二醇分子量为600-2200。

发明内容

本发明的目的是为常规药物，蛋白质多肽类药物以及核苷酸类药物提供生物可降解的温度敏感型聚合物载体。即提供一种一类温敏性可生物降解嵌段共聚物及其制备方法。聚合物在体内形成的凝胶可以缓慢持续释放药物。聚合物平均分子量介于3800-5000，组成为聚乳酸羟基乙酸重量百分比为60％-80％，聚乙二醇重量百分比为20％-40％，聚乙二醇的分子量介于1000-2000，聚乳酸羟基乙酸链段中丙交酯的摩尔百分含量为85.1％-95％，乙交酯的摩尔百分含量为5-14.9％。在温度低于胶凝温度时，聚合物可溶于水形成自由流动的液体，温度升高至胶凝温度以上，形成水不溶性的凝胶。聚合物的分子式：PLGA-PEG-PLGA，分子量经凝胶渗透色谱测定(GPC)，聚合物中丙交酯与乙交酯的比例通过NMR测定。聚合物通过开环聚合，以DL-丙交酯，乙交酯，聚乙二醇为单体进行合成。聚合物通过缩合聚合，以DL-乳酸，羟基乙酸，聚乙二醇为单体进行合成。聚合物在水溶液中的重量百分比介于3％-50％。给药系统由聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇三嵌段共聚物溶液与药物混合构成，药物可以全部或部分溶解在聚合物溶液中，给药后在恒温动物体内形成凝胶。聚合物溶液中聚合物在溶液中的重量百分比介于3％-50％。

聚合物可以通过与固体药物或药物溶液混合的方式加载药物。聚合物的溶剂可以是水，缓冲液，体液，细胞培养液，组织培养液，以及其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。药物的释放速率可以通过调整聚合物的浓度，聚乙二醇的重量百分数或是改变丙交酯和乙交酯的比例等来控制。药物在聚合物水溶液中的状态可以是溶解的，也可以以混悬或乳状分散在聚合物的水溶液中，前提是不干扰溶液的胶凝行为。凝胶的载药量也没有特别的限制，除非载药量影响到溶液的胶凝行为。给药途径可以是非胃肠道、眼部、局部、经皮、阴道、尿道、直肠、鼻腔、口服或耳部给药，其中聚合物中的载药量不受限制，除非影响到聚合物的胶凝行为，使其不能形成凝胶。常规药物可制成缓释制剂或临床上有需要制成缓释制剂的化学药物和中药。蛋白质多肽类药物及核苷酸类药物，可制成缓释制剂或临床上有需要制成缓释制剂蛋白质多肽类药物及核苷酸类药物。

本发明的优点在于：药物制剂的制备过程简单，给药方便，可以增溶疏水性药物，提高药物的稳定性。形成非化学交联的凝胶。可作为各种药物的缓/控释给药系统的载体，尤其适合作为不稳定的蛋白质多肽类和核苷酸类药物。

附图说明：

图1是聚合物的相图。

图2是吲哚美辛从聚合物凝胶中的释放曲线。

图3是亲水性药物氟尿嘧啶的释放曲线。

图4为胰岛素的释放曲线。

具体实施方式

下面结合附图和实例对PLGA-PEG-PLGA共聚物的合成及应用PLGA-PEG-PLGA共聚物作为缓、控释给药系统的载体的药物释放情况进行说明。本发明不仅局限于以下实施实例。

实施实例1

开环聚合：聚乙二醇减压干燥数小时后，加入适当比例的丙交酯和乙交酯单体进行聚合反应，催化剂为辛酸亚锡(0.1％-5％)，最佳比例为0.2％，反应温度为80℃-200℃，最佳温度为160℃。数小时后，将粗产物用水(2-8℃)溶解，加热形成沉淀，弃去上清液，得到PLGA-PEG-PLGA共聚物。

实施实例2

缩聚：在三颈烧瓶中，乳酸和羟基乙酸单体80℃-200℃下减压反应数小时，最佳温度为160℃，得到PLGA低聚物，然后加入聚乙二醇进行反应，数小时后反应结束。粗产物溶于冷水，加热形成沉淀，得到PLGA-PEG-PLGA共聚物。

实施实例3

实施实例1中得到的聚合物制备成浓度为15％-25％的水溶液，升高温度观察溶液的胶凝行为。当聚合物的水溶液在容器倒转时不能流动的物理状态被认为是形成凝胶。图1是聚合物的相图。聚合物的温度敏感反向胶凝的性质非常明显，溶液在受热时可形成凝胶。

实施实例4

吲哚美辛是疏水性药物，在水中几乎不容。然而，在25％聚合物溶液中溶解度为13.7mg/ml。并且在经过3个月的储存，有＞85％的原形药物，药物的稳定性相对于水溶液有明显提高。

实施实例5

将聚合物溶于水，制备成25％的浓度，5mg吲哚美辛溶解于1ml聚合物水溶液中。加入3ml磷酸盐缓冲溶液作为释放介质。1，4，8，12，24小时取样，然后每隔24小时取样。图2是吲哚美辛从聚合物凝胶中的释放曲线，吲哚美辛可持续释放30天。

实施实例6

5mg氟尿嘧啶溶于1ml聚合物水溶液(25％，3ml磷酸盐缓冲溶液作为释放介质。取样时间同吲哚美辛。图3是亲水性药物氟尿嘧啶的释放曲线。

实施实例6

0.5mg胰岛素溶于1ml聚合物水溶液(20％)，3ml磷酸盐缓冲溶液作为释放介质。图4为胰岛素的释放曲线。

Claims (10)

1.一类温敏性可生物降解嵌段共聚物，其特征是：一类低分子量聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇三嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)合成作为常规药物，蛋白质多肽类药物及核苷酸类药物缓/控释给药系统载体应用，分子量介于3800-5000，疏水的聚乳酸羟基乙酸的重量百分比介于60％-80％，聚乳酸羟基乙酸链段中丙交酯的摩尔百分比为85.1％-95％，乙交酯的摩尔百分比为5-14.9％，亲水的聚乙二醇的重量百分比介于20％-40％，可生物降解，具有温度敏感反向胶凝性质，当温度低于胶凝温度时，聚合物可溶于水，温度升高至胶凝温度以上，聚合物的水溶液形成凝胶。

2.根据权利要求1所述的一类温敏性可生物降解嵌段共聚物，其特征是：聚合物通过开环聚合，以DL-丙交酯，乙交酯，聚乙二醇为单体进行合成。

3.根据权利要求1所述的一类温敏性可生物降解嵌段共聚物，其特征是：聚合物通过缩合聚合，以DL-乳酸，羟基乙酸，聚乙二醇为单体进行合成。

4.一种如权利要求1所述的一类温敏性可生物降解嵌段共聚物的水溶液，其特征是：聚合物在水溶液中的重量百分比介于3％-50％。

5.一种如权利要求1所述的一类温敏性可生物降解嵌段共聚物的缓/控释给药系统，其特征是：给药系统由聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇三嵌段共聚物溶液与药物混合构成，药物可以全部或部分溶解在聚合物溶液中，给药后在恒温动物体内形成凝胶。

6.根据权利要求5所述的一类温敏性可生物降解嵌段共聚物的缓/控释给药系统，其特征是：聚合物溶液中聚合物在溶液中的重量百分比介于3％-50％。

7.根据权利要求5所述的一类温敏性可生物降解嵌段共聚物的缓/控释给药系统，其特征是：聚合物溶液中溶剂可以是水，缓冲液，体液，细胞培养液，组织培养液，以及其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。

8.根据权利要求5所述的一类温敏性可生物降解嵌段共聚物的缓/控释给药系统，其特征是：给药途径可以是非胃肠道、眼部、局部、经皮、阴道、尿道、直肠、鼻腔、口服或耳部给药，其中聚合物中的载药量不受限制，除非影响到聚合物的胶凝行为，使其不能形成凝胶。

9.根据权利要求1所述的一类温敏性可生物降解嵌段共聚物，其特征是：常规药物可制成缓释制剂或临床上有需要制成缓释制剂的化学药物和中药。

10.根据权利要求1所述的一类温敏性可生物降解嵌段共聚物，其特征是：蛋白质多肽类药物及核苷酸类药物，可制成缓释制剂或临床上有需要制成缓释制剂蛋白质多肽类药物及核苷酸类药物。