CN104151559B - 聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇及合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供聚丙烯酰胺‑丙烯腈‑聚乙二醇共聚物，该共聚物由式（Ⅰ），（Ⅱ），（Ⅲ）三种结构单元无规交替而成。通过丙烯酰胺和丙烯腈的溶液聚合反应合成聚丙烯酰胺‑丙烯腈共聚物，并且通过调整丙烯腈的投料比及引发剂的用量控制聚合物的分子组成及分子量；通过聚丙烯酰胺‑丙烯腈共聚物上的氨基与端琥珀酰亚胺化聚乙二醇上的琥珀酰基的化学反应，合成聚丙烯酰胺‑丙烯腈‑聚乙二醇共聚物，在水中自聚集形成胶束。本发明可作为一种温敏性的药物载体，在室温下胶束实现对药物的包封，并在体温条件下具有对药物的缓释功能，通过对疾病灶点部位的局部升温，实现药物在靶点的快速完全释放，从而大幅度提高药物的疗效，共聚物结构式如下：
Description
技术领域
本发明属化合物合成方法，涉及聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇和其合成方法，以及作为胶束载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
药物靶向治疗概念提出后，在材料学、生物学和医药学领域已经引起了人们广泛重视。大量的纳米材料被相继开发，并应用于靶向治疗，主要有：树状高分子、脂质体、聚合物纳米粒、聚合物胶束、蛋白质纳米粒、无机材料纳米粒、病毒纳米粒、金属纳米粒和碳纳米管和聚合物胶束等。其中，聚合物胶束是近几年发展起来的一类新型纳米药物载体，由两亲性聚合物在水性介质中通过自聚集形成。其疏水性内核可为难溶性药物提供储库；亲水性外壳可减少载体在体内被巨噬细胞吞噬，延长体内循环时间，通过增强的病变组织渗透和滞留（EPR）效应，实现病变组织的被动靶向，并进一步通过配体或抗体的修饰，实现病变组织的主动靶向。然而自药物靶向治疗概念提出近半个世纪以来，也仅有化疗药物的脂质体和白蛋白抗肿瘤制剂得以批准上市，并且与原有制剂相比并未取得突破性的疗效。究其原因，可能是药物从纳米载体中缓慢释放，使病灶部位游离分子药物的浓度偏低，不足以发挥其治疗作用。
针对药物释放缓慢问题，一些刺激响应型给药系统应用而生，如pH敏感，光敏感，酶响应型给药系统。在这些刺激响应型给药系统中，温敏型给药系统由于其温度变化在生物体内易实现因而被广为应用，如温敏性脂质体，具有低溶液温度（LCST）的温敏性凝胶和聚合物胶束等剂型。前者在临界温度以上，磷脂双分子层的流动性增加，药物释放加快；后两者注射前为溶液或胶束状，注射后在体温条件（高于材料的下临界溶解温度）下形成凝胶，能够达到药物缓释的目的。迄今为止，仅有少量的具有上临界溶液温度（UCST）的材料被研究发现，如聚甜菜碱（polybetaines）、高浓度聚苯乙烯-甲基丙烯酸嵌段共聚物和聚4-苯偶氮甲基丙烯酸酯-N-异丙基丙烯酰胺嵌段共聚物等。但这些材料均需在特定的条件下才具有UCST的特征，如非电解质存在、特定离子、弱极性溶剂等。
聚丙烯酰甘氨酰胺和聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物是两种少有的在纯水和电解质溶液中，具有UCST特征的温敏性高分子材料。本发明在合成得到一系列具有不同UCST的聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物后，利用聚乙二醇（mPEG）对所得的聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物进行修饰，得到具有UCST行为的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇温敏性胶束。UCST温度以下，该胶束可在纯水和pH 7.4磷酸缓冲液中保持胶束的形态，一旦温度达到UCST或以上则材料完全溶解。该胶束具有阳离子的特征，并且具有较强的肿瘤细胞摄取功能，以水难溶性碱基阿霉素抗肿瘤药物为模型药物的药物负载研究表明，该胶束可有效负载水难溶性药物碱基阿霉素，在37 ºC的磷酸缓冲液中药物成缓释特征，但温度一旦达到UCST或以上所包封的药物可在瞬间完全释放。该材料的出现以及进一步的药物载体应用研究将大大提高药物靶向治疗的疗效。
发明内容
本发明的第一个目的是提供聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物，该共聚物由式（），（），（）三种结构单元无规交替而成。
其中，聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物的分子量1~80 kDa，丙烯腈结构单元（）、丙烯酰胺结构单元（）和丙烯酰胺-聚乙二醇结构单元（）的分子摩尔比符合：：（+）=1：9~12：1；聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物分子上的丙烯酰胺结构单元的自由氨基部分被聚乙二醇取代，形成结构单元（Ⅲ），n代表聚乙二醇中乙二醇的聚合度，n=22~454；一个聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物分子中丙烯酰胺-聚乙二醇结构单元（）的数量为1~17.50。
本发明的第二个目的是提供聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的合成方法，通过以下步骤实现：
1、聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物的合成
以偶氮二异丁腈为引发剂，通过丙烯酰胺和丙烯腈的溶液聚合反应来合成聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物，并且通过调整丙烯腈的投料比以及引发剂的用量来分别控制聚合物的分子组成以及分子量。具体合成方法为：精密称取适量丙烯酰胺于三口烧瓶中，加入二甲亚砜使之溶解，再加入丙烯腈（丙烯酰胺与丙烯腈的摩尔比为1：10~10：1），通氮气1 h。于分液漏斗中加入偶氮二异丁腈的二甲亚砜溶液（引发剂用量1~10 % wt（相对于丙烯酰胺与丙烯腈的质量之和）），通氮气1 h。将引发剂溶液加入到反应物溶液中，然后整个体系（丙烯酰胺与丙烯腈单体的总摩尔浓度为1 M）在60 ºC，氮气保护下，搅拌反应6 h。反应后，待反应液冷却至室温，加入10倍体积的甲醇，低温离心（15000 r，10 min），取下层残渣重新分散到甲醇中，抽滤，加入甲醇重新分散，重复此步骤三次。将所得到的白色产物于真空干燥箱中干燥。
2、聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的合成
通过聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物上的氨基与端琥珀酰亚胺化聚乙二醇（mPEG-SC）上的琥珀酰基的化学反应，合成聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物。具体方法如下：精密称取聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物100 mg，溶于10 mL二甲亚砜中，按照投料比(聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物与mPEG-SC分子摩尔比1：2~1：20）投入不同分子量（n=16~322）的mPEG-SC，50ºC水浴，搅拌反应8 h。反应液冷却到室温后，采用分子量14 kDa的透析袋透析两天，冷冻干燥后得到聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物。
本发明的第三个目的是提供具有上临界溶解温度的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束。所合成的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物可在水中自聚集形成胶束，其室温时的临界胶束浓度在10.2~70.2/ml之间，并具有上临界溶解温度，其上临界溶解温度在20~60 ºC之间。
本发明的第四个目的是聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。该胶束可在室温条件下包裹水难溶性药物，并在体温条件下具有药物的缓释和肿瘤细胞的摄取功能。当环境温度升高到聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度以上时，聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物可在水中溶解，胶束所包裹的药物会迅速完全释放。
本发明的有益之处，是所提供的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束，可作为一种具有温度敏感性的药物载体，应用于生命科学领域与制药领域。利用这种载体，在室温条件下呈胶束实现对药物的包封，并在体温条件下具有对药物的缓释功能，通过对疾病灶点部位的局部升温，实现药物在靶点的快速完全释放，从而大幅度提高药物的疗效。
附图说明
图1是聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束载药前后透光率随温度变化曲线。
图2是聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束载药前后粒径随温度变化曲线。
图3是利用反向透析法评价实施例四中的mPEG/聚丙烯酰胺-丙烯腈投料比为1：5的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物载药胶束（碱基阿霉素）体外药物释放曲线。
图4是利用转盘共聚焦显微镜观察人肝癌细胞BEL-7402细胞与实施例四中的mPEG/聚丙烯酰胺-丙烯腈投料比为1：5的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物载药胶束共孵育不同时间后的共聚焦荧光照片（标尺=100 pixels）。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
实施例一：
1、聚丙烯酰胺-丙烯腈的合成制备
精密称取丙烯酰胺10.0 g，置于三口烧瓶中，加入经蒸馏的二甲亚砜167 mL后，加入丙烯腈3.3 mL，通氮气1 h。于分液漏斗中加入33 mL偶氮二异丁腈二甲亚砜溶液（引发剂用量1 %，3.7 %，10 %wt（相对于丙烯酰胺和丙烯腈的质量）），通氮气1h后，将偶氮二异丁腈二甲亚砜溶液加入三口烧瓶中的反应物溶液，然后整个体系在60 ºC，氮气保护下，搅拌反应6 h。反应后，反应液冷却至室温，在加入10倍体积的甲醇，低温离心（15000 r，10 min），取下层残渣，抽滤，加入甲醇重新分散，重复此步骤三次。将所得到的白色产物于真空干燥箱中干燥。利用凝胶色谱仪测定所得聚合物的分子量，所得不同引发剂用量（1 %，3.7 %，10%wt）的聚丙烯酰胺-丙烯腈的分子量分别为80.0 kDa，32.5 kDa，1.02 kDa。
2、聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的合成及其理化性质测定
精密称取聚丙烯酰胺-丙烯腈100 mg，溶于10 mL二甲亚砜中，投入mPEG-SC（分子量5 kDa）75 mg，50 ºC水浴，搅拌反应8 h。反应液冷却到室温后，采用分子量14 kDa的透析袋透析两天，冷冻干燥后得到聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物。
利用紫外分光光度计测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度。取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物10 mg，精密称定，溶解于蒸馏水，探头超声30次（400 w，工作2 s停3 s），定容至10 mL。利用带有恒温水浴槽的紫外分光光度计测定1 mg/mL的共聚物在不同温度下的透光率，以温度对透光率作图，透光率达到恒定约90 %时，所对应的温度作为其上临界溶解温度。
利用粒径仪测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度。取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物10 mg，精密称定，溶解于蒸馏水，探头超声30次（400 w，工作2 s停3 s），定容至100 mL。配制0.1 mg/mL的共聚物溶液，测定其在不同温度下的粒径，以温度对粒径做图，粒径太小仪器无法检测的温度作为其上临界溶解温度。
采用不同分子量的聚丙烯酰胺-丙烯腈所合成的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度见表1，表1是不同分子量的聚丙烯酰胺-丙烯腈合成的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度。
实施例二：
1、聚丙烯酰胺-丙烯腈的合成制备
按总单体浓度为1 M，丙烯腈：丙烯酰胺摩尔比分别为1：10，1：3和10：1，将单体加入167 mL经蒸馏的二甲亚砜使之溶解，通氮气1 h。于分液漏斗中加入33 mL偶氮二异丁腈二甲亚砜溶液（引发剂用量3.7 %（相对于丙烯酰胺和丙烯腈的质量之和）），通氮气1 h后，将偶氮二异丁腈二甲亚砜溶液加入三口烧瓶中的反应物溶液，然后整个体系在60 ºC，氮气保护下，搅拌反应6 h。反应后，反应液冷却至室温，在加入10倍体积的甲醇，低温离心（15000 r，10 min），取下层残渣，抽滤，加入甲醇重新分散，重复此步骤三次。将所得到的白色产物于真空干燥箱中干燥。
利用凝胶色谱仪测定所得聚合物的分子量，所得聚合物的分子量均为32.5 kDa。利用红外分光光度标准曲线法分析聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物中的分子摩尔比（丙烯腈：丙烯酰胺）分别为1：9.43，1：4.26，12.3：1。
2、聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的合成及其理化性质测定
精密称取聚丙烯酰胺-丙烯腈100 mg，溶于10 mL二甲亚砜中，投入mPEG-SC（分子量5 kDa）75 mg，50 ºC水浴，搅拌反应8 h。反应液冷却到室温后，采用分子量14 kDa的透析袋透析两天，冷冻干燥后得到聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物。
利用紫外分光光度计测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度。取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物10 mg，精密称定，溶解于蒸馏水，探头超声30次（400 w，工作2 s停3 s），定容至10 mL。利用带有恒温水浴槽的紫外分光光度计测定1 mg/mL的共聚物在不同温度下的透光率，以温度对透光率作图，透光率达到恒定约90 %时，所对应的温度作为其上临界溶解温度。
利用粒径仪测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度。取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物10 mg，精密称定，溶解于蒸馏水，探头超声30次（400 w，工作2 s停3 s），定容至100 mL。配制0.1 mg/mL的共聚物溶液，测定其在不同温度下的粒径，以温度对粒径做图，粒径太小仪器无法检测的温度作为其上临界溶解温度。
不同丙烯腈：丙烯酰胺投料比的聚丙烯酰胺-丙烯腈所合成的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度见表2，表2是不同丙烯腈：丙烯酰胺投料比的聚丙烯酰胺-丙烯腈所合成的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度。
实施例三：
1、聚丙烯酰胺-丙烯腈的合成制备
精密称取丙烯酰胺10.0 g，置于三口烧瓶中，加入经蒸馏的二甲亚砜167 mL后，加入不同量的丙烯腈3.3 mL，通氮气1 h。于分液漏斗中加入33 mL偶氮二异丁腈二甲亚砜溶液（引发剂用量3.7 %（相对于丙烯酰胺和丙烯腈的质量）），通氮气1 h后，将偶氮二异丁腈二甲亚砜溶液加入三口烧瓶中的反应物溶液，然后整个体系在60 ºC，氮气保护下，搅拌反应6 h。反应后，反应液冷却至室温，在加入10倍体积的甲醇，低温离心（15000 r，10 min），取下层残渣，抽滤，加入甲醇重新分散，重复此步骤三次。将所得到的白色产物于真空干燥箱中干燥。
利用凝胶色谱仪测定所得聚合物的分子量，所得聚合物的分子量均为32.5 kDa。利用红外分光光度标准曲线法分析聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物中的分子摩尔比（丙烯腈：丙烯酰胺）为1：4.26。
2、聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的合成及其理化性质测定
精密称取聚丙烯酰胺-丙烯腈100 mg，溶于10 mL二甲亚砜中，投入分子量分别为1kDa，5 kDa，20 kDa 的mPEG-SC（聚丙烯酰胺-丙烯腈与聚乙二醇分子摩尔比1：5），50 ºC水浴，搅拌反应8 h。反应液冷却到室温后，采用分子量14 kDa的透析袋透析两天，冷冻干燥后得到聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物。
利用紫外分光光度计测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度。取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物10 mg，精密称定，溶解于蒸馏水，探头超声30次（400 w，工作2 s停3 s），定容至10 mL。利用带有恒温水浴槽的紫外分光光度计测定1 mg/mL的共聚物在不同温度下的透光率，以温度对透光率作图，透光率达到恒定约90 %时，所对应的温度作为其上临界溶解温度。
利用粒径仪测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度。取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物10 mg，精密称定，溶解于蒸馏水，探头超声30次（400 w，工作2 s停3 s），定容至100 mL。配制0.1 mg/mL的共聚物溶液，测定其在不同温度下的粒径，以温度对粒径做图，粒径太小仪器无法检测的温度作为其上临界溶解温度。
采用芘荧光法，测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的临界胶束浓度。取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物10 mg，精密称定，溶解于蒸馏水，探头超声20次（500 w，工作2 s停3 s），定容至10 mL。将1 mg/mL的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物溶液，稀释成不同浓度的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物溶液各10 mL，分别加入定量的芘（芘的终浓度为7×10-7 mol/mL），水浴超声（400 w，30 min）。扫描芘的激发光谱和发射光谱，测定荧光强度，并计算临界胶束浓度。
另取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物10 mg，精密称定，溶解于蒸馏水，探头超声20次（500 w，工作2 s停3 s），定容至10 mL，制备1 mg/mL的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束溶液。Zetasizer 3000HS分析仪，测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束的Zeta电位。
不同分子量聚乙二醇接枝的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的理化性质见表3，表3是不同分子量的mPEG接枝的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的理化性质。
实施例四：
1、聚丙烯酰胺-丙烯腈的合成制备
精密称取丙烯酰胺10.0 g，置于三口烧瓶中，加入经蒸馏的二甲亚砜167 mL后，加入不同量的丙烯腈3.3 mL，通氮气1 h。于分液漏斗中加入33 mL偶氮二异丁腈二甲亚砜溶液（引发剂用量3.7 %（相对于丙烯酰胺和丙烯腈的质量）），通氮气1 h后，将偶氮二异丁腈二甲亚砜溶液加入三口烧瓶中的反应物溶液，然后整个体系在60 ºC，氮气保护下，搅拌反应6 h。反应后，反应液冷却至室温，在加入10倍体积的甲醇，低温离心（15000 r，10 min），取下层残渣，抽滤，加入甲醇重新分散，重复此步骤三次。将所得到的白色产物于真空干燥箱中干燥。
利用凝胶色谱仪测定所得聚合物的分子量，所得聚合物的分子量均为32.5 kDa。利用红外分光光度标准曲线法分析聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物中的分子摩尔比（丙烯腈：丙烯酰胺）为1：4.26。
2、聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的合成及其理化性质测定
精密称取聚丙烯酰胺-丙烯腈100 mg，溶于10 mL二甲亚砜中，投入不同质量的分子量为5 kDa的mPEG-SC（聚丙烯酰胺-丙烯腈与聚乙二醇分子摩尔比1：2，1：5，1：20），50 ºC水浴，搅拌反应8 h。反应液冷却到室温后，采用分子量14 kDa的透析袋透析两天，冷冻干燥后得到聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物。
利用凝胶色谱分析测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的分子量，聚丙烯酰胺-丙烯腈的分子量计算一个聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物分子上聚乙二醇的接枝数量。
利用紫外分光光度计测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度。取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物10 mg，精密称定，溶解于蒸馏水，探头超声30次（400 w，工作2 s停3 s），定容至10 mL。利用带有恒温水浴槽的紫外分光光度计测定1 mg/mL的共聚物在不同温度下的透光率，以温度对透光率作图，透光率达到恒定约90 %时，所对应的温度作为其上临界溶解温度。
利用粒径仪测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的上临界溶解温度。取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物10 mg，精密称定，溶解于蒸馏水，探头超声30次（400 w，工作2 s停3 s），定容至100 mL。配制0.1 mg/mL的共聚物溶液，测定其在不同温度下的粒径，以温度对粒径做图，粒径太小仪器无法检测的温度作为其上临界溶解温度。
采用芘荧光法，测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的临界胶束浓度。取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物10 mg，精密称定，溶解于蒸馏水，探头超声20次（500 w，工作2 s停3 s），定容至10 mL。将1 mg/mL的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物溶液，稀释成不同浓度的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物溶液各10 mL，分别加入定量的芘（芘的终浓度为7×10-7 mol/mL），水浴超声（400 w，30 min）。扫描芘的激发光谱和发射光谱，测定荧光强度，并计算临界胶束浓度。
另取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物10 mg，精密称定，溶解于蒸馏水，探头超声20次（500 w，工作2 s停3 s），定容至10 mL，制备1 mg/mL的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束溶液。Zetasizer 3000HS分析仪，测定聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束的Zeta电位。
经测定，不同聚乙二醇嫁接比例的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的理化性质见表4，表4是不同mPEG投料比的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的理化性质。
3、聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物载药胶束的制备
精密称取聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物（实施例四中的mPEG/聚丙烯酰胺-丙烯腈为1：5）60 mg加入到烧杯中，并加入60 mL蒸馏水，加热到80 ºC水浴搅拌0.5 h，使其溶解，并冷却至室温。慢慢滴加碱基阿霉素二甲亚砜溶液（2 mg/mL）2 mL，避光搅拌2 h。然后将溶液进行探头超声30次（100 W，工作2 s，停3 s）。超声完毕后将溶液加入到3.5 kDa分子量透析袋中，纯水透析24 h后，将透析袋中的溶液取出，探头超声30次（100 W，工作2 s，停3 s）后离心（4000 r，10 min），取上清液即为聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物载药胶束。
4、聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束载药前后的上临界溶解温度测定
取浓度为1 mg/ml的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束或其载药胶束，分别利用紫外分光光度计和粒径仪测定载药前后的浊度随温度变化曲线（图1）以及粒径随温度变化曲线（图2）。粒径随温度变化曲线表明当温度从4 ºC变化到43 ºC时，载药前后胶束的粒径都会随着温度的增大而减小，当温度继续升高时，胶束粒径太小（载药胶束由于疏水性药物的析出，粒径太大）仪器将无法检测。而浊度曲线也表现出了相类似的性质，即当温度在4~43 ºC之间变化时，透光率会随着温度的增大而增大，当温度大于43 ºC时，透光率保持恒定。从以上两个结果，得出聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物载药前后的上临界溶解温度都在43 ºC。图1和图2是利用紫外分光光度计以及粒径仪测定实施例四中的mPEG/聚丙烯酰胺-丙烯腈投料比为1：5的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束载药前后，在水中的透光率随温度变化曲线以及粒径随温度的变化曲线。
5、聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物载药胶束的体外释放
利用反向透析法来考察载药胶束的体外释放情况。以pH 7.4的磷酸盐缓冲液（PBS）作为溶出介质将1 mL载药胶束溶液用PBS稀释10倍，置于释放管，并将装有5 mL空白PBS溶液的透析袋（分子量为3. 0 kDa）完全浸入到稀释的载药胶束溶液中。然后设定将培养摇床的温度分别设在37 ºC和43 ºC，60 r/min。在预定的时间如（0.5 h，1 h，2 h，4 h，8h，12 h，24 h，36 h，48 h，72 h），取出透析袋，换成新的溶出介质。药物浓度用荧光分光光度计测定。所有的药物释放试验进行三次。释放曲线（图3）显示，载药胶束在43 ºC下有一个与阳性对照相近的快速完全的释放，相对比，当载药胶束处于37 ºC时，药物的释放不仅速度变慢而且释放的也不完全。
6、聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物载药胶束的细胞摄取
以人肝癌细胞BEL-7402为模型细胞，在37 ºC，5% CO2条件下培养细胞至呈对数生长期后，离心收集，按每孔1×105个细胞的密度接种24孔培养板，孵箱内预培养24 h。在培养液中加入聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物载药胶束（材料浓度控制为100/mL）溶液共孵育不同时间，然后利用转盘共聚焦观察。共聚焦荧光照片显示（图4），聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物载药胶束能将所包裹阿霉素运送到肿瘤细胞，甚至是细胞核，并且运送过程是时间依赖性的。
Claims (8)
1.一种聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物，其特征在于，该共聚物由丙烯腈结构单元（）、丙烯酰胺结构单元（）、丙烯酰胺-聚乙二醇结构单元（）三种结构单元无规交替而成，
其中，所用聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物的分子量1~80 kDa，然后进行聚乙二醇修饰，所得聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物中丙烯腈结构单元（ )、丙烯酰胺结构单元（）和丙烯酰胺-聚乙二醇结构单元（）的分子摩尔比符合：：（+）=1：9~12：1；丙烯酰胺-聚乙二醇结构单元（Ⅲ）中的n代表聚乙二醇中乙二醇的聚合度，n=22~454；一个聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物分子中丙烯酰胺-聚乙二醇结构单元（）的数量为1~17.50个。
2.权利要求1所述的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤制备：
（1）聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物的合成
称取丙烯酰胺于三口烧瓶中，加入二甲亚砜使之溶解，再加入丙烯腈，通氮气1小时，于分液漏斗中加入偶氮二异丁腈的二甲亚砜溶液，通氮气1 小时，将引发剂溶液加入到反应物溶液中，然后整个体系在60 ºC，氮气保护下，搅拌反应6 小时，反应后，待反应液冷却至室温，加入反应液10倍体积的甲醇，低温离心，取下层残渣重新分散到甲醇中，抽滤，加入甲醇重新分散，重复此步骤三次，将得到的白色物质于真空干燥箱中干燥；
（2） 聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的合成
精密称取聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物100mg，溶于10mL二甲亚砜中，按照聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物与mPEG-SC分子摩尔比1：2~1：20的投料比投入n=16~322不同分子量的mPEG-SC，50 ºC水浴，搅拌反应8小时，反应液冷却到室温后，采用分子量14 kDa透析的透析袋透析两天，冷冻干燥后得到聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物。
3.根据权利要求2所述的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的制备方法，其特征在于，丙烯酰胺与丙烯腈的摩尔比为1：10~10：1。
4.根据权利要求2所述的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的制备方法，其特征在于，相对于丙烯酰胺与丙烯腈的质量之和，偶氮二异丁腈的用量为1~10 wt %。
5.根据权利要求2所述的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的制备方法，其特征在于，整个体系是指丙烯酰胺与丙烯腈单体的总摩尔浓度为1M。
6.一种利用权利要求1所述的一种聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物制备胶束的方法，其特征在于，将聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物在水中自聚集形成胶束，室温条件下的临界胶束浓度在10.2-70.2/ml之间；所形成的胶束具有上临界溶解温度，其上临界溶解温度在20-60 ºC之间。
7.根据权利要求6所述方法获得的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物胶束作为温敏性载体材料在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| CN103627006A (zh) * | 2013-11-15 | 2014-03-12 | 天津工业大学 | 可降解tpgs-pei接枝聚合物、制备方法及在基因药物传递中的应用 |
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