KR20220062436A - 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 전체 조성물 중에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 2:1의 중량비로 포함하는 혼합추출물 및 이의 제조방법, 다양한 용도가 제공된다.
본 출원이 개시되면, 아토피 피부염 치료와 개선 및 예방, 약학적 조성물, 화장료 조성물, 또는 건강기능식품 등에 유용하게 이용할 수 있다.
본 출원이 개시되면, 아토피 피부염 치료와 개선 및 예방, 약학적 조성물, 화장료 조성물, 또는 건강기능식품 등에 유용하게 이용할 수 있다.
Description
본 출원은 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물; 또는 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물을 유효성분으로 포함한다. 본 출원은 아토피 피부염의 예방, 치료 또는 개선용에 사용될 수 있는 상기 조성물 및 이의 이용에 관한 것이다.
아토피 피부염은 피부의 보호벽인 각질층에 이상이 생기는 만성적이고 재발성인 염증성 피부질환이다. 증상으로는 붉은 발진이 생기고, 진물과 건조한 피부, 두꺼워지고 인설(비듬 같은 피부껍질)이 생긴다. 발생하는 부위는 관절의 안쪽으로서 팔꿈치 안쪽, 무릎의 뒤쪽, 목 등에 잘 생긴다. 이러한 아토피성 피부염은 주로 5세 이하의 아이들에게서 3~5%의 빈도로 나타나며, 많게는 10%까지 나타난다고 한다. 또한, 유전적인 요인과 함께 최근에는 환경적인 요인도 작용하여 유아기 또는 소아기만 아니라 청소년이나 성인의 경우에도 아토피 피부염을 앓고 있는 환자가 증가하고 있는 추세이다.
많은 연구자들이 원인을 밝히고자 아토피 피부염에 관한 연구를 하였지만, 아직까지도 아토피 피부염의 발병 원인과 기전을 정확하게 밝히지 못하였다. 일반적으로 스트레스, 계절과 기후변화, 알레르기에 의해 악화될 수 있으며 주로 유전적, 면역학적, 환경적 및 정신적 요인이 복합적으로 작용한다고 추정되고 있다.
아토피 피부염에서 상피세포의 장벽과 면역 이상으로 발생한 IgE의 민감성은 피부의 염증을 유발하는 중요한 요소이다. 장벽 이상에서 상향 조정된 상피-유도 사이토카인 TSLP (thymic stromal lymphoietin) 발현량은 병의 증상과 상관관계가 있다. 이를 볼 때 아토피 피부염 치료는 TSLP의 생성을 억제하여 염증 수치 감소 및 면역반응의 균형을 회복하는 것이 중요하다.
아토피 피부염 치료에 사용하는 외용제로는 부신피질 호르몬제 (스테로이드제), 항히스타민제가 대표적이다. 스테로이드는 장기간 사용하게 되면 피부약화, 전신호르몬증상, 중독성 등의 부작용이 있고, 항히스타민제는 기립성 저혈압, 입안 건조, 배뇨이상, 위장장애 등이 생길 수 있다.
이에 본 발명자들은 인체 부작용을 유발하지 않으면서 아토피 피부염 치료에 유용한 천연 추출물을 찾고자 예의 노력하였다. 그 결과 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 포함한 조성물이 아토피 피부염 예방 또는 치료 및 개선에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
J Pediatr Korean Med. November, 2014; 28(4):01-29
본 출원의 목적은 아토피 피부염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물, 화장료 조성물 또는 건강기능식품을 제공하는 데 있다.
본 출원의 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 포함하는 아토피 피부염 치료용 도포형, 스프레이형 및 경구형 제제를 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 출원은 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물이 제공된다.
본 출원에 의해 제공되는 조성물은, 유효성분으로 화피 추출물 및 백선피 추출물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 포함한다.
이 때, 상기 혼합추출물은 화피 추출물과 백선피 추출물을 각각 2:1의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 혼합추출물은 화피 및 백선피의 환류추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물일 수 있다. 예를 들어, 상기 환류추출물은 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로부터 가용한 추출물일 수 있고, 상기 극성용매 가용 추출물은 물, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로부터 가용한 추출물일 수 있으며, 상기 비극성 용매 가용 추출물은 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트에 의한 가용 추출물일 수 있다.
구체예를 들어, 열수추출물, 에탄올 추출물일 수 있으며, 특히, 에탄올을 사용한 추출물일 수 있고, 구체적으로는, 30~50%의 비율로 에탄올을 사용한 환류추출물일 수 있다. 바람직하게는, 50% 비율의 에탄올을 사용한 환류추출물일 수 있다.
본 출원의 혼합추출물은 상기 화피 및 백선피를 혼합한 후, 추출한 혼합추출물이거나, 또는 상기 화피로부터 수득된 화피 추출물과 상기 백선피로부터 수득된 백선피 추출물을 독립적으로 추출한 후 이들을 혼합한 혼합추출물일 수 있다.
이 때, 상기 조성물의 추출물은 20~150
에서 1~24시간 동안 1~5차 반복 추출할 수 있다.
전술한 본 출원의 과제를 해결하기 위하여, 본 출원의 일 양태에 의하면, 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물의 제조방법이 제공된다.
본 출원에 의해 제공되는 혼합추출물의 제조방법은, 화피 및 백선피를 추출하는 단계; 상기 추출액을 정제하는 단계; 및 상기 정제된 정제액을 농축하는 단계; 농축액을 건조하는 단계; 를 포함할 수 있다.
전술한 본 출원의 다른 과제를 해결하기 위하여, 본 출원의 다른 일 양태에 의하면, 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물의 다양한 용도가 제공된다.
본 출원에 의해 제공되는 혼합추출물로 아토피 피부염의 예방, 치료 또는 개선을 할 수 있다. 상기 아토피 피부염의 예방, 치료 또는 개선을 통해 홍반(Erythema), 출혈(Hemorrhage), 부종(Edema), 찰상(찰과상) (Excoriation), 벗겨짐 (Erosion), 건조 (Dryness) 및 흉터 (Scarring)를 완화할 수 있다.
본 출원에 의해 제공되는 추출물은 상기 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물의 약학적 조성물, 화장료 조성물, 건강기능식품 등 어느 하나 이상의 용도를 포함할 수 있다.
본 출원에 의해 제공되는 상기 약학적 및 화장료 조성물은 경피 투여형 제제인 것을 특징으로 한다. 상기 경피 투여형 제제로는 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 액제, 유제, 현탁제, 스틱제, 파스타제, 리니멘트제, 파프제, 패치제, 테이프제, 에어로졸제 및 외용산제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 포함할 수 있다.
본 출원의 상기 조성물은 TSLP (Thymic stromal lymphopoietin) 발현을 저해하는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 약학적조성물은 상기 화피 추출물 및 백선피 추출물을 전체 조성물 중 5 중량%로 포함할 수 있다.
또한, 바람직하게는 상기 약학적 조성물, 화장료 조성물 및 건강기능식품은 상기 혼합추출물에 화피 추출물과 백선피 추출물을 각각 2:1의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 건강기능 식품은 분말류, 과립류, 정제류, 캡슐류, 시럽류 및 음료류 중 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 출원에 따르면 다음과 같은 효과가 발생된다.
첫째, 본 출원에 의해 제공되는 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물은 우수한 아토피 피부염 개선효과를 제공할 수 있게 된다.
둘째, 본 출원에 의해 제공되는, 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물을 아토피 피부염의 예방 및 치료를 위한 의약품, 화장품, 가공식품, 기능성 식품, 식품첨가제 또는 기능성 음료 등의 유효성분으로 제공할 수 있게 된다.
셋째, 본 출원에 의해 제공되는, 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물은 아토피 피부염을 가진 환자들에게, 간지러움 증상 완화 및 상처 치유 효과로 환자들의 스트레스를 줄여주는 효과를 제공할 수 있게 된다.
도 1은 HaCaT 세포에서 산두근, 화피, 백선피, 마치현 (50% 에탄올 추출물)에 의한 TSLP 감소를 확인한 것이다.
도 2는 DNCB 유도된 마우스에서 화피, 백선피, 마치현 (50% 에탄올 추출물)을 2주 동안 처리한 뒤 피부 병변 상태를 찍은 것이다.
도 3은 도 2의 피부 병변 상태를 관능 평가 점수에 따라 도식화한 것이다.
도 4는 DNCB 유도된 마우스에서 화피, 백선피, 마치현 (50% 에탄올 추출물)을 2주 동안 도포한 뒤 혈청 내 IgE 양을 측정한 것이다.
도 5는 화피+천마, 화피+판람근, 화피+패모, 화피 +마치현 또는 화피+백선피 각각의 혼합 추출물을 HaCaT 세포에 처리한 후 TSLP 발현 양을 측정한 것이다.
도 6은 화피+천마, 화피+판람근, 화피+패모, 화피 +마치현 또는 화피+백선피 각각의 혼합 추출물을 HaCaT 세포에 처리한 후 GM-CSF 발현 양을 측정한 것이다.
도 7은 화피 또는 백선피 추출물로부터 유래한 활성 성분을 HaCaT 세포에 처리한 후 RANTES 발현 양을 측정한 것이다.
도 8은 화피 추출물과 백선피 추출물의 비율별로 조합된 혼합 추출물에서의 TSLP 억제를 확인한 것이다.
도 9는 DNCB 유도된 마우스에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물을 2주 동안 도포한 뒤 피부 병변 상태를 관능 평가 점수로 점수화한 것이다.
도 10은 DNCB 유도된 마우스에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물을 2주 동안 도포한 뒤 혈청 내 IgE 양을 측정한 것이다.
도 11은 DNCB 유도된 마우스에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물을 2주 동안 도포한 뒤 비만 세포의 조직 내 침윤 확인을 위해 염색한 것이다.
도 12는 DNCB 유도된 마우스에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물을 2주 동안 도포한 뒤 비만 세포의 조직 내 침윤을 분석한 것이다.
도 13으 DNCB 유도된 마우스에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물을 2주 동안 도포한 뒤 피부 표피 두께를 확인하기 위해 염색한 것이다.
도 14는 DNCB 유도된 마우스에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물을 2주 동안 도포한 뒤 피부 표피 두께를 분석한 것이다.
도 15는 아토피 피부염 유도된 경구 투여용 마우스 모델에서 화피 추출물, 백선피 추출물의 혼합 추출물을 2주 동안 경구 투여한 뒤 귀를 촬영한 것이다.
도 16은 아토피 피부염 유도된 경구 투여용 마우스 모델에서 화피 추출물, 백선피 추출물의 혼합 추출물을 2주 동안 경구 투여한 뒤 귀의 두께를 측정한 것이다.
도 17은 아토피 피부염 유도된 경구 투여용 마우스 모델에서 화피 추출물, 백선피 추출물의 혼합 추출물을 2주 동안 경구 투여한 뒤 피부 및 표피 두께를 측정한 것이다.
도 18은 아토피 피부염 유도된 경구 투여용 마우스 모델에서 화피 추출물, 백선피 추출물의 혼합 추출물을 2주 동안 경구 투여한 뒤 침윤된 비만세포 수 및 혈청 내 IgE의 농도를 분석한 것이다.
도 2는 DNCB 유도된 마우스에서 화피, 백선피, 마치현 (50% 에탄올 추출물)을 2주 동안 처리한 뒤 피부 병변 상태를 찍은 것이다.
도 3은 도 2의 피부 병변 상태를 관능 평가 점수에 따라 도식화한 것이다.
도 4는 DNCB 유도된 마우스에서 화피, 백선피, 마치현 (50% 에탄올 추출물)을 2주 동안 도포한 뒤 혈청 내 IgE 양을 측정한 것이다.
도 5는 화피+천마, 화피+판람근, 화피+패모, 화피 +마치현 또는 화피+백선피 각각의 혼합 추출물을 HaCaT 세포에 처리한 후 TSLP 발현 양을 측정한 것이다.
도 6은 화피+천마, 화피+판람근, 화피+패모, 화피 +마치현 또는 화피+백선피 각각의 혼합 추출물을 HaCaT 세포에 처리한 후 GM-CSF 발현 양을 측정한 것이다.
도 7은 화피 또는 백선피 추출물로부터 유래한 활성 성분을 HaCaT 세포에 처리한 후 RANTES 발현 양을 측정한 것이다.
도 8은 화피 추출물과 백선피 추출물의 비율별로 조합된 혼합 추출물에서의 TSLP 억제를 확인한 것이다.
도 9는 DNCB 유도된 마우스에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물을 2주 동안 도포한 뒤 피부 병변 상태를 관능 평가 점수로 점수화한 것이다.
도 10은 DNCB 유도된 마우스에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물을 2주 동안 도포한 뒤 혈청 내 IgE 양을 측정한 것이다.
도 11은 DNCB 유도된 마우스에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물을 2주 동안 도포한 뒤 비만 세포의 조직 내 침윤 확인을 위해 염색한 것이다.
도 12는 DNCB 유도된 마우스에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물을 2주 동안 도포한 뒤 비만 세포의 조직 내 침윤을 분석한 것이다.
도 13으 DNCB 유도된 마우스에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물을 2주 동안 도포한 뒤 피부 표피 두께를 확인하기 위해 염색한 것이다.
도 14는 DNCB 유도된 마우스에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물을 2주 동안 도포한 뒤 피부 표피 두께를 분석한 것이다.
도 15는 아토피 피부염 유도된 경구 투여용 마우스 모델에서 화피 추출물, 백선피 추출물의 혼합 추출물을 2주 동안 경구 투여한 뒤 귀를 촬영한 것이다.
도 16은 아토피 피부염 유도된 경구 투여용 마우스 모델에서 화피 추출물, 백선피 추출물의 혼합 추출물을 2주 동안 경구 투여한 뒤 귀의 두께를 측정한 것이다.
도 17은 아토피 피부염 유도된 경구 투여용 마우스 모델에서 화피 추출물, 백선피 추출물의 혼합 추출물을 2주 동안 경구 투여한 뒤 피부 및 표피 두께를 측정한 것이다.
도 18은 아토피 피부염 유도된 경구 투여용 마우스 모델에서 화피 추출물, 백선피 추출물의 혼합 추출물을 2주 동안 경구 투여한 뒤 침윤된 비만세포 수 및 혈청 내 IgE의 농도를 분석한 것이다.
본 명세서에 개시된 내용을 기술하기 위하여, 본 명세서에 여러 용어들이 정의될 것이다. 이러한 용어들에 더하여, 필요한 경우 기타 용어들이 본 명세서 내의 다른 곳에서 정의된다. 본원에서 달리 명확하게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 업계 용어들은 업계에서 인정되는 의미를 가질 것이다. 상충되는 경우, 본 명세서의 정의에 의해 해석될 수 있다.
“추출”은 생약을 적절한 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축하는 과정을 의미한다. 또한, 상기 추출은 필요에 따라, 정제방법, 농축방법 등을 포함할 수 있다. 상기 정제방법은 재결정, 증류법, 크로마토그래피법 등을 포함하나 이들에 한정하지 않는다. 상기 농축방법은 증발농축법, 감압농축법, 동결농축법, 막분리농축법 등을 포함하나 이들에 한정하지 않는다.
“도포”는 도포하다란 동사로 약 따위를 겉에 바르는 것을 의미한다. 주로 피부나 점막 따위에 바르는 외용의 물약이나 연고를 사용할 때 사용된다.
“투여”는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
“유효”는 이롭거나 바람직한 임상적 또는 생화학적 결과에 영향을 준다는 뜻이다. 본 발명의 목적을 위하여 유효하단 뜻은 질병 상태의 진행을 일시적으로 완화, 개선, 안정화, 되돌림, 속도를 늦춤 또는 지연시키는 효과이다.
“담체(carrier)”는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
“혼합”은 최소 두 가지 이상의 물질이나 요소를 섞은 것을 의미한다. 상기 물질이나 요소는 같은 물질이나 요소가 서로 다른 상태로 혼합된 것도 포함하여야 한다. 상기 물질이나 요소의 상태는 고체, 액체 등을 포함하나 이들에 한정하지 않는다. 상기 조건은 비율, 비중, 중량, 온도 등을 포함하며 이들에 한정하지 않는다. 용어 "혼합"또는 "조합" 또는 "복합"은 상호교환 가능하게 사용된다. 이하에서 서술되는 "혼합추출물"은 'A와 B를 혼합한 뒤 제조한 혼합추출물' 또는 'A추출물 및 B추출물을 혼합한 뒤 제조한 혼합추출물' 모두를 포함하는 의미로 해석하도록 한다.
"DNBC 유도 마우스 모델" 은 급성 아토피 피부염을 유발하기 위해 1-chloro-2,4-dinitrobenzene(DNCB)로 아토피 피부염을 유발한 마우스 모델을 의미한다.
이하, 본 출원을 상세히 설명한다.
본 출원은 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물의 용도에 관한 것으로, 상기 혼합추출물이 내포하고 있는 특정 생리활성 및 기능의 발휘에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물의 아토피 피부염 치료제로서의 신규 용도에 관한 것이다.
(1)
조성물
본 출원의 일 태양은 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물; 또는 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 상기 혼합추출물 관련 발명은 여러 천연물질 유래 추출물의 조합한 실시예를 통하여 아토피 피부염의 치료 또는 개선에서 가장 현저한 효과를 보이는 화피 추출물 및 백선피 추출물의 조합을 선택하여 도출하여 완성한 것이다.
화피 추출물 및 백선피 추출물 선택
종래 많은 연구를 통해 아토피 피부염의 예방, 치료 또는 개선에서는 화피 추출물, 백선피 추출물, 천마 추출물, 판람근 추출물, 패모 추출물, 황백 추출물, 형개 추출물, 고삼 추출물, 감초 추추물, 맥문동 추출물 및 건지황 추출물 등 많은 단독 생약 추출물에서의 효능이 확인되었다.
본 출원에서는 많은 종류의 생약 추출물 간의 조합들 중 아토피 피부염에 대한 예방, 치료 또는 개선에서의 효과가 특별히 우수한 조합을 찾고자 하였다.
특정 조합의 추출물을 선택하는 과정에서, 종래의 아토피 피부염에서의 효능이 알려진 화피 추출물, 백선피 추출물, 천마 추출물, 판람근 추출물, 및 패모 추출물의 총 5가지 생약 추출물 중 2가지를 조합한 여러가지 조합 추출물들과 아토피 피부염에 대한 효능 비교 실험을 하였다 (도 5 참조).
상기 5가지 생약 추출물 중 2가지를 조합한 여러가지 조합 추출물들과 비교 실험을 하였을 때, 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합 추출물의 아토피 피부염의 예방 및 치료에서의 가장 효과적인 조합임을 확인하였고, 상기 화피 추출물 및 백선피 추출물의 2가지 조합 추출물을 선택하였다.
상기 비교 실험은 아토피피부염에서 중요한 사이토카인인 TSLP의 발현을 감소를 통해 수행하였다. 상기 TSLP는 아토피피부염 환자의 병변부에서 증가되어 있으며 아토피 피부염이 중증일수록 발현이 증가되어 있음이 알려져 있다 (도 5 참조).
본 출원의 일 실시예로, 화피 추출물 및 백선피 추출물의 조합 추출물은 화피 추출물 및 천마 추출물의 조합 추출물, 화피 추출물 및 판람근 추출물의 조합 추출물, 화피 추출물 및 패모 추출물의 조합 추출물, 또는 화피 추출물 및 마치현 추출물의 조합 추출물보다 TSLP의 발현을 더 감소시킨다.
이하, 화피 추출물 및 백선피 추출물을 필수 구성으로 포함하는 본 출원의 혼합 추출물에 대해 상세히 설명한다.
본 출원의 혼합 추출물의 일 성분으로, 화피 추출물을 포함한다.
상기 화피는 자작나무과에 속하는 낙엽성 교목인 자작나무 (Betula platyphylla Suk.)의 겉껍질을 말린 것이다. 자작나무 (봇나무)는 우리 나라 북부와 중부의 높은 산에서 자란다. 자작나무 껍질은 맛이 쓰고 찬 성질이 있어, 열을 내리고 습을 없애며 기침을 멈추고 담을 없애는 작용이 있다. 해독작용도 탁월하고 염증을 없애는 효과가 강하다. 이뇨작용이 있어서 신장염이나 부종을 고치는 데에도 쓸 수 있다. 따라서 한의학과 민간에서는 자작나무 껍질을 백화피(白樺皮), 화피(樺皮)등으로 부르며 황달, 설사, 신장염, 폐결핵, 위염, 등의 치료에 이용하였다.
본 출원의 혼합 추출물의 다른 성분으로, 백선피 추출물을 포함한다.
상기 백선피는 우리나라에서는 운향고의 백선의 뿌리껍질을 말한다. 백선의 선은 양의 냄새를 뜻한다. 이 약초의 뿌리가 흰색이고 양의 누린내를 풍기기 때문에 붙여진 이름이다. 백선피의 맛은 조금 쓰며 성질은 차다. 피부가 헐고 가렵거나 황달이나 사지마비가 왔을 때 쓰이는 약재로 피부발진, 습진, 풍진, 알레르기성 피부염, 인후건조 등의 질환에 효능이 있다. 약리 작용으로 해열 작용과 피부 진균 억제 작용이 보고됐다.
본 출원의 일 실시예에 있어, 본 출원의 추출물은 상기 화피 및 백선피를 혼합한 후, 상기 혼합물을 추출한 것인 혼합 추출물이거나, 또는 상기 혼합추출물은 상기 화피로부터 수득 된 화피 추출물과 상기 백선피로부터 수득 된 백선피 추출물을 혼합한 추출물일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
혼합 추출물에서의 화피 추출물: 백선피 추출물의 비율
본 출원의 일 구현예에서, 조성물에 포함되어 있는 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물은 아토피 피부염 개선에서의 우수한 효과를 유도하기 위해 특정 비율로 함유되는 것이 바람직하다.
상기 혼합추출물 중 화피추출물: 백선피 추출물의 비율은 전체 조성물의 2:1, 또는 1:1의 비율로 포함될 수 있다. 가장 바람직하게는, 화피 추출물과 백선피 추출물의 비율이 2:1 로 구성되는 것일 수 있다.
본 출원의 일 예에서, 화피 추출물 및 백선피 추출물을 2:1의 비율로 포함하는 혼합추출물은, 화피 추출물 및 백선피 추출물을 1:1, 1:2, 1:3, 2:3, 3:1, 또는 3:2의 비율로 포함하는 혼합추출물보다 아토피 관련 유전자 발현을 더 현저히 감소시킨다.
본 출원의 다른 태양은, 상기 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물, 예를 들어, 각 추출물이 2:1의 비율로 포함되어 있는 혼합 추출물을 유효물질로 하고, 기타 필요한 첨가제를 포함한 조성물에 관한 것이다.
이 때, 상기 첨가제는 조성물의 용도에 따라, 예를 들어 약학적 조성물로서, 화장료 조성물로서, 또는 건강기능 식품 조성물로서 각각 요구되는 물질을 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 구체적인 사항에 대해서는 본 명세서의 "조성물 및 치료방법" 부분에서 설명한다.
본원의 혼합추출물 또는 이를 포함하는 조성물은 다음과 같은 아토피 피부염의 개선 효능을 가진다.
1)
사이토카인 생성 저해 효과
2)
피부병변 개선 효과
3)
혈청 내 IgE 비활성화
4)
비만세포 침윤 억제 및 진피 두께 감소 효과
각 효능의 구체적인 사항에 대해서는 본 명세서의 "용도" 부분에서 설명한다.
활성성분
본 출원의 혼합추출물은 추출물 내에 Betulinic acid, Betulin, Dictamine, Obacunone, Fraxinellone, Cnidioside B methyl ester, Haplopine 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합의 활성성분을 포함하고 있다. 상기 활성 성분은 단독으로 또는 다른 조합과의 상호작용을 통해서 아토피 피부염 치료 또는 개선에서의 효능을 가질 수 있다. 상기 활성 성분은 화피 또는 백선피 추출물로부터 유래한 것이다.
본 출원의 일 실시예에서, 상기 활성 성분 중 Obacunone, Dictamine, Haplopine, Betulinic acid는 아토피 피부염의 치료 또는 개선에서의 효과가 있음을 확인하였다(도 7 참조). 특히, betulinic acid 는 종래의 아토피 피부염 치료 또는 개선에서의 효능이 알려지지 않았지만, 상기 실시예를 통해 아토피 피부염 치료 또는 개선에서의 효과가 있는 것으로 확인되었다.
(2)
제조방법
본 출원의 일 구현예에서, 혼합추출물 또는 이를 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 출원의 일 예로,
본 출원의 혼합추출물의 제조방법은,
화피 및 백선피 추출액을 추출하는 단계; 상기 추출액을 정제하는 단계; 상기 정제액을 농축하는 단계; 상기 농축액을 건조하는 단계; 를 포함한다.
본 출원의 일 예로, 본 출원의 추출물은 상기 화피 및 백선피를 혼합한 후, 혼합물을 추출한 혼합추출물 이거나, 또는 화피로부터 수득된 화피 추출물과 백선피로부터 수득된 백선피 추출물을 혼합한 추출물일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
상기 추출액을 추출하는 단계는, 일반적인 식물 추출 전 처리 과정들을 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 추출액을 추출하는 단계는, 식물을 세척하는 단계, 식물을 건조하는 단계, 식물을 절단하는 단계 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다.
본 출원의 일 예로, 상기 식물을 세척하는 단계는, 상기 식물의 표면에 묻은 이물질을 제거하기 위한 단계일 수 있다. 예를 들어, 상기 식물을 재배할 때 사용한 비료나 농약 등의 잔류물질들을 최소화함으로써, 추출액의 순도를 높이는 효과가 제공될 수 있다. 상기 세척하는 방법은, 기계세척, 천으로 닦아서 세척, 진공 세척, 열풍 세척 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있으나 이에 한정하지 않는다.
본 출원의 다른 예로, 상기 식물을 건조하는 단계는, 상기 추출액에 효과 있는 성분들을 농축하거나, 상기 세척하는 단계에서 사용한 용액을 없애는 단계일 수 있다. 상기 건조하는 방법은, 자연건조, 냉풍건조, 온풍건조 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있으나 이에 한정하지 않는다.
본 출원의 일 예로, 상기 식물을 절단하는 단계는, 상기 추출액에 효과 성분들이 더 잘 빠져나올 수 있도록 하는 전 단계 일 수 있다. 예를 들면, 상기 식물을 절단하는 두께나 형태에 따라서 식물의 표면적이 커지므로, 용매와의 접촉면이 커져서 상기 추출액을 추출하는 단계에서 유효 성분들이 잘 추출되는 효과가 제공될 수 있다. 상기 절단하는 방법은, 초미립자 절단법, 작두법, 원형절단법, 직각절단법 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 절단의 형태는 직편, 사편, 괴편 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있으나 이에 한정하지 않는다.
본 출원의 일 예로, 화피 추출물과 백선피 추출물을 용매를 이용하여 추출될 수 있다. 상기 추출용매는 극성용매, 비극성 용매 등 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
상기 극성용매는 분자 내부에 고정적으로 전기 쌍극자를 갖는 액체는 극성 액체라 하고 이것이 용매로 이용될 때 극성용매라고 지칭한다. 상기 극성용매로 물, 알코올, 아세톤 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 상기 물은 정제수, 증류수 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 상기 알코올은 작용기로 히드록시기(-OH기)를 가지며 탄소수에 따라, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol) 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
상기 비극성용매는 용매분자가 영구쌍극자를 갖지 않아 그 결과로 극성의 화학종에 분자간 회합을 일으킬 수 없는 용매를 지칭한다. 상기 비극성용매로 벤젠, 사염화탄소, 사이클로헥산 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 상기 벤젠은 방향족 탄화수소로이며, 상기 사이클로헥산은 벤젠의 수소첨가반응에 의해 합성된다.
본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 유기용매는 에탄올(Ethanol, EtOH), 메탄올(Methanol, MeOH), 아세톤(Acetone), 크실렌(Xylene) 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 유기용매는 에탄올을 사용할 수 있다.
본 출원의 다른 예로, 상기 추출용매의 농도는 예를 들어, 20~100%, 20~95%, 20~90%, 20~85%, 20~80%, 20~75%, 20~70%, 20~65%, 20~65% 또는 20~60%의 농도로 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 보다 구체적으로 상기 추출용매는 20~60% 농도로 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 추출용매는 50% 농도로 사용될 수 있다.
본 출원의 또 다른 예로, 상기 추출용매의 함량은 상기 식물의 함량보다 1~10배, 2~9배, 3~7배 또는 4~6배 등 어느 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 보다 구체적으로, 상기 추출용매의 함량은 5~10배로 수행할 수 있다.
본 출원의 일 예로, 상기 추출액을 추출하는 방법은 냉침법, 감압 추출법, 진탕 추출법, 환류 추출법, 열수 추출법 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있으나 이에 한정하지 않는다. 보다 구체적으로는, 본 출원에서는 상기 추출하는 방법 중 환류추출법으로 수행할 수 있다.
본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 추출액을 추출하는 방법은 20~150
에서 1~24시간 동안 1~5차 반복 추출을 수행할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 추출액을 추출하는 방법은 80
에서 3시간 동안 2차 반복추출을 수행할 수 있다.
본 출원의 일 예로, 상기 추출액을 정제하는 단계는, 불순물을 제거하고 유효성분의 함량을 높이기 위한 단계이다. 상기 추출액을 정제하는 방법은 원심분리법, 여과법, 침강법, 에탄올 침전법, 물 침전법, 크로마토그래피법(Chromathgraphy) 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 출원에서는 상기 정제하는 방법 중 여과법으로 수행할 수 있다. 상기 추출액을 정제하는 형태는 고체, 액체, 기체 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다.
본 출원의 혼합 추출물의 제조방법으로 상기 정제액을 농축하는 단계를 포함한다. 상기 농축방법은 증발농축법, 감압농축법, 동결농축법, 막분리농축법 등을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 감압농축법으로 수행할 수 있다.
본 출원의 일 예로, 상기 추출액을 건조하는 단계는, 추출액의 유효성분을 농축시키고, 사용하기 쉬운 형태로 변형할 수 있는 단계이다. 상기 건조의 형태는 고체, 액체, 기체 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 상기 건조하는 방법은 터널식 오븐건조, 진공 건조, 분무 건조, 동결 건조, 원적외선 건조 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
본 출원의 혼합 추출물 또는 이를 포함하는 조성물은 상기 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물이다. 상기 혼합추출물은 화피 추출물 및 백선피 추출물을 2:1 또는 1:1의 중량비율을 포함할 수 있으나, 바람직하게는 상기 혼합추출물은 화피 추출물 및 백선피 추출물을 2:1의 중량 비율로 포함한다.
전술한 바와 같이 제조방법에서의 혼합 추출물의 투여 순서는 한정하지 않는다. 이때, 투여 순서는 화피 및 백선피를 상기 비율로 혼합한 뒤 혼합추출물로 제조하는 것이거나, 화피 추출물 및 백선피 추출물을 각각 추출한 뒤 상기 비율로 혼합한 혼합추출물 모두를 포함할 수 있다.
본 출원의 상기 혼합추출물은 용매로 추출한 추출액을 포함할 수 있다. 상기 용매는 물, 유기용매, 염기용매 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 용매는 유기용매로 수행할 수 있다. 구체적으로, 상기 혼합추출물과 상기 용매의 부피량은 1 내지 30배로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매의 부피량은 상기 혼합추출물의 부피량 5 내지 10배로 수행할 수 있다.
본 출원의 상기 혼합추출물은 상기 용매로 추출하는 방법은 열수추출법, 환류추출법, 가열추출법 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 용매로 추출하는 방법은 환류추출법으로 수행할 수 있다.
상기 용매로 추출하는 방법은 정제법, 농축법, 건조법 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 더 포함할 수 있다.
본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 정제법은 원심분리법, 크로마토그래피법, 여과법 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다. 바람직하게는, 여과법으로 수행할 수 있다.
본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 농축법은 증발농축법, 감압농축법, 동결농축법, 막분리농축법 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다. 바람직하게는, 감압농축법으로 수행할 수 있다.
본 출원의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 건조법은 동결건조, 자연건조, 냉풍건조 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다.
전술한 바와 같이, 본 출원은 상기 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함한 혼합추출물의 제조방법을 포함할 수 있다.
그러나 상기 제조방법, 중량비율 등은 예시적인 것으로, 본 출원의 범위는 전술한 바에 한정되지 않는다.
(3)
혼합 추출물의 용도
공지된 기술로서, 화피 추출물 및 백선피 추출물을 각각 단독으로 사용한 아토피 피부염 치료제로서의 약리 작용이 보고 되어있다.
그러나, 본 출원에서는 좀 더 효과적인 아토피 피부염에서의 개선 및 치료를 위해 혼합 추출물로의 아토피 피부염 약학적 조성물을 찾고자, 여러 추출물을 혼합하여 현저한 효과를 보이는 화피 추출물 및 백선피 추출물이 포함된 혼합 추출물로의 개선된 아토피 피부염에의 예방 또는 개선된 조성물을 찾고자 하였다.
따라서, 본 출원에서는 화피 추출물과 백선피 추출물이 2:1의 조성 비율로 혼합된 혼합추출물에서의 아토피 피부염 예방, 치료 또는 개선에서의 예측할 수 없는 현저한 효과를 보여주고자 하였다.
항아토피 효과(용도)
본 출원의 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물은 상기 보고되고 있는 아토피 피부염 특이적 증상에 대한 치료 또는 개선 기능을 가지는 것을 특징으로 한다.
본 출원에서 아토피 피부염은 만성적이고, 재발성의 염증성 피부질환으로 가려움증과 피부 건조증, 특징적 습진을 동반하는 질병을 의미한다. 아토피 피부염의 급성 병소에서는 혈청 면역글로불린 E (IgE)의 유의한 증가현상이 특징으로 나타나며, 이에 부가하여 병변의 관능평가 등을 행하여 진단 및 심각도를 판정한다.
아토피 피부염에서는 일차적인 면역학적 이상으로 말미암아 특정 알레르겐에 대한 면역글로불린E(immunoglobulin E) 감작이 일어나서 혈청 면역글로불린E를 상승시키고 제2형 보조 T세포 활성, 수지상 세포, 호산구 등의 활성이 일어난 후 염증반응의 결과로 피부 장벽의 이상을 초래한다고 알려져 있다. 하지만 이는 다른 접촉성 피부염이나 알레르기 피부 질환에서도 유사하게 나타나는 현상이다. 이에 더 나아가, 아토피 피부염 환자에서 나타나는 특징을 살펴보면 TSLP의 증가로 주변 랑게르한스세포가 Th2 세포를 활성화시키도록 변화시키는 역할을 수행하여 아토피 피부염 염증을 유발하게 되는 형태이다.
보다 구체적으로, 본 출원의 혼합추출물의 아토피 피부염의 치료 또는 개선 기능은 다음의 기능을 포함한다.
i)
사이토카인 생성 저해 효과
본 출원의 혼합 추출물은 아토피 피부염의 염증성 사이토카인의 생성 저해효과를 가진다.
아토피피부염에서 중요한 사이토카인인 TSLP는 CD11c+ myeloid dendritic cell을 유도하여 Th2 염증 반응을 일으키는 것으로 알려져 있다. 이러한 TSLP는 아토피피부염 환자의 병변부에서 증가되어 있으며 아토피 피부염의 중증도와 연관되어 있다.
본 출원의 혼합 추출물은 상기 염증에 관련된 사이토카인 중 TSLP 생성 저해 효과를 통해 아토피 피부염에의 효능을 보인다.
본 출원의 일 실시예에서, 전체 조성물의 5 중량 % 중 화피 추출물 및 백선피 추출물이 2:1 중량비의 혼합 추출물이 각질형성세포에서 TNF-alpha, IFN-gamma에 의해 자극을 유도하였을 때, 염증성 사이토카인 TSLP 생성을 저해한다.
ii)
피부 병변 개선 효과
본 출원의 혼합 추출물은 피부 병변의 개선 효과를 가진다
피부는 인체의 가장 외부에 존재하는 기관으로 체내 수분을 보호하고 외부 침입 인자 (항원, 감염원 등)의 내부 침입을 보호하는 필수적인 장벽 기능을 수행한다. 아토피 피부염 환자의 피부는 건조하고 피부장벽의 기능이 저하되어 있는 것이 특징이다. 따라서, 상부 진피층의 모세혈관 확장으로 인한 홍반이 넓게 퍼져 있는 형태이며, 간지러움으로 인한 찰과상, 흉터가 존재하고 그로 인한 출혈과 부종이 동반된 피부 양상을 띈다.
일 실시예에서, 본 출원의 전체 조성물의 5 중량 % 중 화피 추출물 및 백선피 추출물이 2:1의 중량비인 혼합 추출물은 아토피 동물 모델에서의 상기 피부 병변인 홍반, 출혈, 부종, 찰과상, 벗겨짐, 건조, 흉터에서의 개선 효과를 가진다.
iii)
혈청 내 IgE 비 활성화
본 출원의 혼합 추출물은 혈청 내 IgE 를 비 활성화시킨다
항원이 처음 체내에 침입하게 되면 몸에서는 면역 글로블린 E가 생성되고, 생성된 IgE는 비만세포의 표면 수용체와 결합하여 비만세포가 활성화되어 알레르기 유발 물질 분비를 유도한다. 아토피 피부염의 중 주된 임상적인 양상 중 혈청 내 IgE의 증가가 알려져 있다. IgE 측정은 조직액 또는 혈액에서 측정 가능하다.
본 출원의 혼합 추출물은 아토피 동물 모델의 혈청 내 IgE 비활성화에 의한 피부 조직의 개선 효과를 가진다.
본 출원의 일 실시예에서, DNCB 유도 아토피 동물 모델의 전체 조성물의 5 중량 % 중 화피 추출물 및 백선피 추출물이 2:1의 중량비인 혼합 추출물은 혈청 내 IgE를 비 활성화시킨다.
iv)
비만세포 침윤 억제 및 진피 두께 감소 효과
본 출원의 혼합 추출물은 아토피 피부염의 진피 내 및 피하 층 내 비만세포의 침윤 억제 효과 및 진피 두께의 감소 효과를 가진다.
비만세포는 피부를 포함하여 외부환경과 직접 접하는 조직에 상당수 존재하면서 선천면역과 적응면역 모두에 중요한 역할을 한다. 아토피피부염 초기에는 수는 정상이지만 병변부에서 탈과립화되는 특징이 있다. 비만세포 표면에 있는 수용체와 IgE 결합은 히스타민, eicosanoids 및 전염증성 사이토카인의 분비로 이어져 아토피피부염의 가려움이나 염증 유발에 관여하고 각질형성세포로부터 여러 염증성 사이토카인의 생산을 증가시킨다. 이 경우에 피부 조직의 진피 내에 침윤 증가 및 표피의 과각질화가 일어나게 된다.
본 출원의 일 실시예에서, 전체 조성물의 5 중량 % 중 화피 추출물 및 백선피 추출물이 2:1의 중량비인의 혼합추출물은 DNCB 유도 아토피 모델의 피부조직 내 비만세포 침윤 억제시킨다.
본 출원의 다른 실시예에서, 전체 조성물의 5 중량 % 중 화피 추출물 및 백선피 추출물이 2:1의 중량비인 혼합추출물은 DNCB 유도 아토피 모델의 과각질화에 의한 피부두께 증가를 억제한다.
이와 같이, 본 출원은 상기 혼합 추출물의 아토피 피부염의 치료 및/또는 개선 기능을 이용하는 다양한 용도를 모두 포함한다.
(4) 조성물 및 치료방법
i) 약학적 조성물
본 출원의 일 구현예에서, 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 및 상기 약학적 조성물을 이용한 아토피 피부염의 치료방법에 관한 것이다.
본 출원은 상기 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물이 아토피 피부염 치료에 효과적인 함량을 제공한다.
본 출원의 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물을포함하는 아토피 피부염 질환의 예방 및 치료를 위해 약학적 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화피 추출물 및 백선피 추출물을 0.5내지 5 중량%로 포함할 수 있다. 바람직하게는 전체 조성물의 5 중량 % 중 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물을 포함할 수 있다.
본 출원에서는 아토피 피부염 질환의 예방 및 치료를 위해 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 약학적 조성물은, 전체 조성물의 5 중량 % 중 상기 화피 추출물 및 백선피 추출물을 2:1의 중량비로 포함하는 것이 바람직하다.
본 출원의 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물은 필요에 따라 다양한 형태의 약학적 조성물로 제조할 수 있다.
크게 약학적 조성물의 양태를 분류하자면, 약학 조성물은 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제 등으로 제형화 될 수 있다. 하지만 이 분류는 필수적인 것은 아니며 본 출원이 이에 한정되지는 않는다.
본 출원의 유효성분인 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물 외에도 필요에 따라 다양한 형태의 담체를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있는데, 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 약품 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원의 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물이 포함된 약학적 조성물은 그 외에도 필요에 따라 기타 다양한 첨가제를 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 첨가제로서 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 출원은 상기 약학적 조성물을 이용하여 아토피 피부염을 치료하는 방법을 포함한다.
상기 약학적 조성물은 상기 아토피 피부염 증상 정도에 따라 약학적 조성물의 투여량, 투여횟수, 투여방법 등이 달라질 수 있다. 상기 투여량, 투여횟수, 투여방법 등은 제한하지 않는다. 통상적으로는 국소 투여 방식으로 아토피 피부염 증상이 나타나는 부분에 도포하는 것이 바람직할 수 있다. 다만, 본 출원에서는 상기 약학적 조성물을 경구 투여할 경우에서의 치료적 효능을 확인하였음으로 상기 약학적 조성물을 경구 투여하는 방법으로도 사용할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물 중 유효성분의 투여량은 질병의 정도, 환자의 나이, 성별, 체중 등에 따라 달라질 수 있으며, 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
본 출원의 일 구현예에서는, 상기 약학적 조성물 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물을 아토피 피부염 질환에 걸린 개체에 도포하는 단계를 포함하는 아토피 피부염 질환 예방 및 치료 방법을 제공한다.
본 출원의 약학적 조성물은 아토피 피부염의 개선, 치료, 예방 등을 위해 단독으로 사용할 수 있으나, 광선치료, 생물학적 치료, 화학적 치료 등과 병행하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 이미 사용되고 있는 스테로이드성 약물, 항히스타민제, 소염진통제 및 항생제 등의 약제와 함께 제제화하거나 병용하여 사용될 수 있다.
ii) 화장료 조성물
본 출원의 다른 구현예에서, 본 출원은 전체 조성물 중 화피 추출물 및 백선피 추출물을 2:1의 중량비의 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 상기 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물을 포함해 아토피 피부염에 효능이 있는 화장료 조성물의 함량을 제공한다.
본 출원의 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물을 포함하는 아토피 피부염 질환의 예방 및 개선을 위해 화장료 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화피 및 백선피 추출물을 0.5내지 5 중량% 로 포함할 수 있지만, 이에 제한을 두지는 않는다.
본 출원에 의한 화합물의 제형에 특별한 제한이 있는 것은 아니다. 상기 화합물은 필요에 따라 사용하기 적합한 형태로 제형화 될 수 있다.
예를 들어, 상기 외용제 화합물은 화장료, 페이스트, 겔, 왁스, 분말상의 파운데이션 또는 스프레이 등의 형태로 제형화 될 수 있다.
상기 외용제 화합물은 화장료로 제형화되어 유용하게 사용될 수 있는데, 화장료 제형으로는 화장수, 영양 로션, 영양 크림, 마사지 크림, 로션, 비누, 계면활성제 함유 클렌징 폼, 헤어 토닉, 유연 화장수, 유탁액 에멀젼 또는 바디 오일 등의 제형이 있으며 상기 화장료 제형이 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본 출원의 화장료 조성물은 필수 성분으로서 전체 조성물 중 상기 화피 추출물 및 상기 백선피 추출물을 2:1의 중량비로 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며, 다양한 형태의 담체 및 기타 첨가제를 포함할 수 있다.
화장료 제조시에는 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있는데, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체 등을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 출원의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 출원의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로 히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 출원의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되는데, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 출원의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 출원의 제형이 계면 활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
iii)
건강기능식품 조성물
본 출원의 또 다른 구현예에서 앞서 설명한 전체 조성물 중 화피 추출물 및 백선피 추출물을 2:1의 중량비로 포함하는 혼합추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물 및 제조방법을 포함하는 아토피 피부염 예방, 치료 및/또는 개선용 건강기능 식품의 용도이다.
건강기능 식품은 상기 추출물을 이용한 추출과정에서 발생되는 유효성분을 더 포함할 수 있다.
건강기능은 인체의 건강증진, 보건용도 등의 목적을 가진 통상적인 모든 것들을 포함할 수 있으며, 이들에 한정하지는 않는다.
인체의 건강증진은 물리적, 생화학적, 생물학적, 생리학적, 면역학적, 치료학적, 심리학적 등 통상적인 건강증진에 해당하는 모든 것들을 포함할 수 있으며, 이들에 한정하지는 않는다.
건강기능 식품은, 상기 목적에 따라, 유용한 영양소, 기능적 성분 등을 첨가한 통상적인 모든 것들을 포함할 수 있으며, 이들에 한정하지는 않는다.
건강기능 식품의 종류는 비타민, 영양제, 캔디류, 스낵류, 분말류, 정제류, 캡슐류, 음료류 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다.
건강기능 식품의 제조시 첨가제, 보조제, 산화제 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다.
건강기능 식품은, 식품의 섭취 시, 단기적 복용, 장기적 복용 등 복용 기간에 관계없이 건강기능 증진의 효과가 나타나는 통상적인 모든 것들을 포함할 수 있으며, 이들에 한정하지는 않는다.
건강기능 식품은 의약품, 보조의약품 등 어느 하나 이상 또는 그들의 조합과 함께 섭취할 수 있으나, 이들에 한정하지는 않는다.
본 출원의 상기 건강기능 식품 제조시, 상기 혼합추출물을 필수적으로 포함하여 제조된다. 또한 상기 혼합 추출물의 비율을 전체 조성물 중 화피: 백선피 = 2:1의 중량비로 제한한다.
일반적인 건강기능 식품은 대부분 화학성분의 작용으로 인하여, 건강기능성 효과가 반감, 저해, 억제 등의 부정적 효과가 나타날 수 있다.
그러나, 본 출원의 상기 건강기능 식품 제조 시, 상기 추출물은 천연 성분이기 때문에, 건강기능 개선에 도움을 줄 수 있다.
천연 성분은 장기간 복용시에도 부작용의 초래가 거의 없다.
전술한 바와 같이, 본 출원은 전체 조성물 중 상기 화피 추출물 및 백선피 추출물을 2:1의 중량비로 포함하며 이의 제조방법은 아토피 피부염을 예방, 치료 및/또는 개선 용도로 사용할 수 있다.
이처럼, 본 출원에 의해 제공되는 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물은 우수한 항 아토피효과, TSLP의 활성 저해 효과를 가지고, 세포 독성이 거의 없으므로, 아토피 피부염의 예방 및 치료를 위한 의약품, 화장료, 또는 건강기능식품 등의 조성물의 유효성분으로 유용하게 제공될 수 있을 것이다. 또한, 본 출원은 상기 조성물 형태 이외에도, 목적하는 기능을 위한 다양한 형태의 발명을 포함한다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 출원을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 출원을 예시하기 위한 것으로서, 본 출원의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자들에게 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1] 시료제조
본 연구에서 사용된 약재 중 화피는 ㈜씨케이(CK PHARM.CO.,LTD, Korea), 백선피는 ㈜광명당 제약(KMD medicinal herbs, Korea)에서 제공받아 사용하였으며, 두 약재 다 100 g에 1 L의 50% 에탄올로 80 
에서 3시간, 2회 환류추출 하였다. 추출물을 filter paper(No.42, Whatman, Kent, UK)로 여과하고 40℃에서 감압농축기로 농축 후 동결건조로 분말로 만들어서 사용하였다. 화피 50% 에탄올 추출물의 수율은 7.2% 이며 백선피 50% 에탄올 추출물의 수율은 22% 이다. 추출물의 비율별 제조는 동량의 무게를 칭량하여 1:1 (화피 추출물:백선피 추출물) 비율을 만들고 화피 추출물, 백선피 추출물 2:1 비율의 무게를 칭량하여 섞은 후 사용하였다. 세포실험의 경우에는 비율별로 칭량한 시료를 50mg/ml의 stock을 만든 후 세포처리 농도에 맞게 희석하여 처리하였고 동물실험의 경우 각각의 비율을 50mg/ml로 녹여 200ul의 용액을 거즈에 묻혀 마우스 한 마리 당 도포하여 흡수시켰다.
[실시예 2] 실험동물
생후 6주령의 특정병원균 부재 BALB/c 수컷 마우스를 SAMTAKO BIO KOREA에서 구입하여 사용하였다. 실험기간 동안 마우스는 고형사료와 멸균 증류수는 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였다. 동물 사육실의 온도는 23 ± 2℃ 상대습도 40 ~ 60%로 유지하였으며, 명암주기는 12시간 간격으로 사육하면서 일주일간 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 적응시킨 40마리를 각각 무작위로 8마리씩 normal Control군, NC군(DNCB), positive control(PC)인 Protopic군, 화피:백선피 1:1 추출물, 화피:백선피 2:1 추출물 군으로 나누어 실험하였다.
[실시예 3] DNBC 유도 동물 모델
(1) 동물 모델 생성 방법
6주령 수컷 BALB/c 마우스 등의 털을 제모한 후 24시간 뒤에 Control은 vehicle을 도포하고 나머지 군에는 급성 아토피 피부염을 일으키기 위하여 피부조직에 2% DNCB 200 ㎕를 묻힌 멸균 거즈(1×1 cm)를 올려 흡수가 되도록 한다. 1차 감작은 2% DNCB로 1주간 2회 도포 후, 2차 감작은 0.5% DNCB를 2주간 주 2회 도포하였으며, 약물처리 기간인 2주를 포함한 기간에도 동일하게 처리하여 아토피 피부염이 유지되도록 한다. 약물처리는 1일 1회 14일 동안 처리되었으며, 실험 과정은 총 4주간 진행되었다. positive control인 protopic 연고제(0.1% tacrolimus)는 화학저울(Mettler toledo, Greifensee, Switzerland)을 이용하여 50 mg을 칭량하여 약물처리 시 도포 하였다.
(2) 실험 재료
급성 알레르기 피부염을 유도하기 위한 1-chloro-2,4-dinitrobenzene(DNCB)와 dimethyl sulfoxide(DMSO)는 Sigma-Aldrich(USA) 제품을 사용하였으며, 혈액 내 IgE를 측정하기 위한 ELISA Kit는 R&D systems(USA) 제품을 사용하였다. Trizol, cDNA synthesis Kit은 PhileKorea(한국) 제품을 사용하였고, real-time PCR에서 사용한 모든 Primer는 Bioneer(한국)에서 제작하여 사용하였다. Luna Universal qPCR Master Mix는 SYBR Green qPCR Master Mix는 New England Biolabs(USA)에서 구입하였다.
[실시예 4] 각질형성세포배양 및 정량적 real-time PCR을 이용한 아토피 피부염 관련 지표의 발현 확인
(1)
세포 배양
HaCaT 세포를 배양하기 위한 배지는 10% FBS, 1% Antibiotic을 포함하는 DMEM 배지를 사용했으며, 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다.
(2) Total RNA 분리 및 cDNA 합성
세포를 100 mm culture dish에 1Х106 cells을 seeding한 뒤 24시간 동안 배양한 후 염증 유발물질 TNF-a 와 IFN-r 각 10ng/ml을 실험군에 따라 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후 trizol lysis buffer를 각 well에 1 ml씩 분주하여 세포를 lysis 하여 튜브에 모아주었다. chloroform 500 ㎕를 튜브에 넣어주고 20초간 위아래로 흔들어주었다. 그 후 13000 rpm에서 15분간 원심 분리하여 상층액을 400 ㎕ 취해 멸균 튜브에 옮긴 뒤 isopropanol 400 ㎕을 첨가하여 섞이도록 한다. 15분간 13000 rpm으로 원심분리를 하고 pellet을 확인한 뒤 상층액을 제거한다. 튜브에 75% EtOH-diethylpyrocarbonate water를 1 ml씩 분주하여 13000 rpm에서 5분간 원심분리를 하고 상층액을 제거한 뒤 실온에서 건조시켰다. DEPC를 20 ㎕씩 분주하여 녹인 후 Nano drop을 사용하여 260 nm, 280 nm에서 각각 흡광도를 측정하여 total RNA양을 측정하였다.
RTase 1 ㎕와 추출한 RNA (1 ㎍), Oligo(dT)가 포함된 5X mixture 4㎕에 nuclease free water로 20 ㎕를 맞추고 75
에서 5분간 반응 후 42
에서 60분간 반응시켜 cDNA를 합성시켰다.
(3) Real-time PCR
cDNA 1㎕ 와 아토피 피부염 관련 marker인 TSLP(Thymic stromal lymphopoietin)와 RANTES(CCL5, Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted), GM-CSF(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) primer를 BLAST를 통해 제작하였다. TSLP forward primer 5'-gcttcctgtggactggcaat-3' reverse primer 5'-aaggcaaaagggaacatacg-3', GM-CSF forward primer 5'-ttctgcttgtcatccccttt-3' reverse primer 5'-cttctgccatgcctgtatca-3', RANTES forward primer 5'-ccgcggcagccctcgctgtcatcc-3' reverse primer 5'-catctccaaagagttgatgtactcc-3' GAPDH forward primer 5'-agggctgcttttaactctggt-3' reverse primer 5'-ccccacttgattttggaggga-3' forward, reverse primer 각 1㎕, 2Х SYBR green mix 10㎕와 DW 7㎕를 함께 넣어 QuantStudio3 (Applied biosystem, USA)기기를 이용하여 Hold stage 50℃ 2분, 95℃10분, PCR stage 95℃ 20초, 60℃ 45초, 72℃ 30초, 40 cycles, Melt curve stage 95℃ 15초, 60℃ 1분, 후 95℃까지 초당 0.15℃증가로 수행하였고, 실시간 정량 분석을 한 뒤 analysis program을 이용하여 결과를 분석하였다.
그 결과를 도 1, 도 8, 도 9에서 그래프로 나타냈다.
도 1에서는 산두근 추출물과 마치현 추출물을 처리한 세포에서는 Negative control과 비교하여 TSLP 감소를 보이지 않았지만, 화피 추출물과 백선피 추출물을 처리한 세포에서는 TSLP가 감소한 것을 확인하였다. 이 결과로 화피 추출물과 백선피 추출물이 아토피 피부염 치료 또는 예방에 효과가 있을 것으로 생각하여 화피 추출물과 백선피 추출물을 선택하여 실험하였다.
화피 추출물과 백선피 추출물의 활성 성분인 Betulinic acid, Betulin, Dictamine, Obacunone, Fraxinellone, 및 Haplopine을 각각 25 μM로 사용한 뒤 RANTES의 발현양을 확인하였다. 그 중 Obacunone, Dictamine, Haplopine, Betulinic acid를 사용하였을 때, RANTES의 발현 양이 감소하였음을 확인하였다 (도 7).
도 8에서는 화피 추출물과 백선피 추출물을 각각 단독 처리한 군에 비해 화피 추출물과 백선피 추출물을 1:1의 혼합 추출물로 처리하였을 때, TSLP 와 GM-CSF 가 더욱 감소된 것을 확인하였다. 따라서, 화피 추출물, 백선피 추출물을 단독으로 사용하였을 때보다 화피 추출물과 백선피 추출물을 혼합하여 사용할 경우 아토피 피부염의 예방 또는 치료에 더 효과가 좋음을 확인하였다.
도 9에서는 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함한 혼합 추출물을 비율별로 처리한 HaCaT 세포에서 화피 추출물, 백선피 추출물이 2:1의 비율로 혼합된 경우에서 TSLP 감소가 가장 효과적임을 확인하였다. 따라서 본 실험을 통해 화피 추출물, 백선피 추출물이 2:1의 비율로 혼합된 추출물이 아토피 피부염 예방 또는 치료에 있어 가장 효과적임을 확인하였다.
[실시예 5] DNCB 유도 아토피 모델에서 등 피부 표면 육안적 관찰 (Clinical Dermatitis Score)
DNCB 유도 아토피 피부염 모델에서 화피 추출물, 백선피 추출물 도포에 의한 등 피부조직의 변화를 관찰하기 위해 각 군별 마우스의 등 부위를 촬영하였다. Clinical Dermatitis Score(CDS)를 측정하기 위한 측정기준은 홍반/출혈 (Erythema/Hemorrhage), 부종(Edema), 찰상(찰과상)/벗겨짐 (Excoriation/Erosion), 건조/흉터(Dryness/Scarring)의 정도를 육안으로 관찰하여 변화 없음에서 약한 변화, 중등도 변화, 심한 변화의 정도를 0점에서 3점까지 점수를 매겨 평가한다.
도 3에서는 백선피, 마치현, 또는 화피를 각각 1% 또는 5%를 함유하고 있는 추출물을 도포한 것이다. 백선피 추출물, 마치현 추출물, 또는 화피 추출물을 DNCB 유도 마우스에 도포한 후 관능 평가 점수는 모두 DNCB 유도 마우스에 비해 낮아짐을 확인할 수 있다.
이 결과로 백선피 추출물, 마치현 추출물 또는 화피 추출물을 도포할 경우 아토피 피부염의 홍반, 출혈, 부종, 인설, 건조, 찰과상, 또는 미란에 있어서 증상이 완화되는 것을 알 수 있다.
도 9에서는 화피 추출물과 백선피 추출물을 포함한 혼합 추출물로 화피 추출물, 백선피 추출물을 각각 1:1 또는 2:1의 비율로 DNBC 유도 아토피 피부염 마우스에 도포한 것이다. 관능 평가의 점수를 퍼센트화 시켜 확인한 결과 화피 추출물:백선피 추출물의 비율이 1:1의 경우엔 Positive control(프로토픽)과 유사한 정도의 완화됨을 보였고, 2:1 비율의 혼합 추출물은 관능 평가 퍼센트가 현저히 감소됨을 확인 할 수 있었다.
따라서, 본 실시예를 통해 화피 추출물, 백선피 추출물을 포함한 혼합추출물이 화피 추출물과 백선피 추출물이 2:1의 비율일 때 효과적으로 아토피 피부염 증상을 완화시킬 수 있음을 알 수 있었다.
[실시예 6] DNCB 도 아토피 모델의 혈액 채취 및 혈청 내 IgE 농도 확인
2주 동안의 약물투여가 종료되면 마우스들을 CO2 마취한 뒤 개복하여 복대동맥의 혈액을 채취한 후 혈장 분리용 튜브에 넣어 1500 rpm에서 30분간 원심분리를 하여 상층액인 혈장을 분리한다. 혈장 분석 전까지 -80℃에서 보관하였다. 혈청 내 존재하는 total IgE 수준은 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assays) kit을 이용하여 제조사의 지시에 따라 측정하였다. 측정 반응이 종료된 후, IgE의 농도는 ELISA reader를 이용하여 450 nm의 filter에서 값을 측정한다.
도 4에서 백선피, 마치현, 또는 화피를 각각 1% 또는 5% 포함하는 추출물의 약물 투여를 2주간 진행한 마우스의 혈장을 분석한 결과 IgE의 농도가 백선피 5% 추출물 및 화피 5% 추출물을 도포한 마우스에서 가장 현저한 감소 효과를 보이는 것을 확인하였다.
상기 결과로 백선피 5% 추출물, 및 화피 5% 추출물이 아토피 피부염의 IgE를 감소시키는 데 가장 효과적임을 알 수 있었다.
도 10에서는 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함한 혼합 추출물이 화피 추출물, 백선피 추출물이 각각 1:1 또는 2:1의 비율로 약물을 투여한 후, 혈장 내 IgE의 감소를 확인한 결과이다. 화피 추출물:백선피 추출물의 비율이 2:1의 혼합 추출물의 비율일 때 혈장 내 IgE의 비율이 가장 낮음을 확인 할 수 있었다.
따라서, 상기 결과를 통해 화피 추출물:백선피 추출물이 2:1의 비율로 혼합되어 있는 추출물이 아토피 피부염의 지표인 IgE를 가장 효과적으로 감소시킬 수 있음을 확인 할 수 있다.
[실시예 7] DNCB 유도 아토피 모델의 피부조직 평가
(1) 피부조직 슬라이드 염색
적출한 피부조직을 10% paraformaldehyde (pH 7.4)로 24시간 고정하고, phosphate buffered saline (PBS)로 수세한 후 O.C.T compound를 이용하여 동결조직절편을 만들었으며 4 ㎛ 간격으로 microtome cutting 하여 슬라이드를 얻었다. Slide는 deparaffinization과 hydration 과정을 거친 후 표피와 진피의 두께를 관찰을 위해 hematoxylin & eosin (H&E)의 염색을, 진피 내 및 피하 층 내의 비만세포(Mast cell)의 분포양상 정도를 확인하기 위해 변성 염색법인 toluidine blue 염색을 실시하였다. 각 염색법에 따라 염색된 슬라이드의 측정 이미지(n=5)는 광학 현미경에서 X400의 배율에서 관찰되었다.
(2) 비만세포의 조직 내 침윤 세포 수 측정
DNCB 유도 아토피 피부염 모델에서 화피 추출물, 백선피 추출물 도포에 의한 등 피부의 비만세포 침윤 세포 수를 측정하기 위하여 toluidine blue 로 염색한 조직 이미지를 각 군별 5개체씩 선정하여 그 수를 측정하였다. 비만세포 표면의 수용체와 IgE 결합하면서 각질형성세포로부터 사이토카인의 생산, 가려움 및 염증 유발에 관여한다고 알려져 있는데 이 때 비만세포의 피부조직에 침윤 증가 및 표피의 과각질화가 일어나게 된다.
도 10 및 도 11에서는 DNCB 유도 아토피 피부염 모델에 Positive control로 protopic 연고제를 50 mg 도포하며, 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함한 혼합 추출물을 전체 중량 5%에 화피 추출물, 백선피 추출물을 각각 2:1의 비율, 1:1의 비율로 200 ul씩 도포한 마우스에서 비만세포의 피부 조직에 침윤을 확인하였다.
도 10에서는 비만 세포의 침윤 세포를 관찰하기 위해 피부 조직 슬라이드를 염색하여 촬영한 것이고, 도 11은 도 10의 결과를 측정하여 도식화한 것이다.
상기 결과로 화피 추출물 및 백선피 추출물이 전체 조성물의 5 중량 % 안에 2:1의 비율로 포함되어 있을 때, 아토피 피부염의 비만세포의 조직 내 침윤 세포 수가 효과적으로 감소된 것을 확인할 수 있었다.
(3) 등 피부두께 측정
DNCB 유도 아토피 피부염 모델에서 화피 추출물, 백선피 추출물 도포에 의한 등 피부두께를 측정하기 위하여 H&E 염색 조직 이미지의 epidermis 부분의 두께를 이미징 프로그램을 통하여 측정하였다. 아토피 피부염에 있어, 침윤된 비만 세포의 수가 증가하게 되면서 표피의 과각질화가 발생하게 되는데 이때 표피의 두께 증가 및 진피의 두께 증가가 발생하게 된다.
도 12 및 도 13에서는 DNCB 유도 아토피 피부염 모델에 Positive control로 protopic 연고제를 50 mg 도포하며, 화피 추출물 및 백선피 추출물의 혼합추출물이 전체 중량 5%에 화피 추출물, 백선피 추출물이 2:1의 비율, 1:1의 비율로 200 ul씩 도포한 마우스에서 등 피부 두께를 확인하였다.
도 12에서는 등 피부의 두께를 측정하기 위해 피부 조직 슬라이드를 염색하여 촬영한 것이고, 도 13은 결과를 도식화한 것이다.
상기의 결과로 전체 조성물의 5 중량 % 안에 화피 추출물 및 백선피 추출물이 2:1의 비율로 포함되어 있을 때, 아토피 피부염의 피부 두께가 효과적으로 감소된 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 8]경구 투여 마우스 모델
BALB / c 마우스에 아토피피부염 경구 투여 마우스 모델은 마우스 귀에 진드기 추출물과 DNCB를 번갈아 반복적으로 국소 투여하여 개발되었다. 상기 경구 투여 마우스 모델은 7 개의 마우스 그룹으로 이루어졌다. 정상 군(DNCB / 진드기 추출물을 투여하지 않은 건강한 마우스), DNCB / 진드기 추출물만 투여한 음성 대조군, DNCB / 진드기 추출물과 protopic (프로토픽)을 동시에 투여한 실험 마우스, 진드기 추출물과 tofacitinib 을 동시에 투여한 실험 마우스, 및 표시된 BPDD 농도 (BPDD 50, 100, 200mg/kg)별로 투여한 마우스이다. 상기 BPDD는 전체 조성물의 5 중량% 중 화피 추출물과 백선피 추출물이 2:1의 비율로 혼합된 혼합 추출물이다.
각 그룹에는 같은 케이지에 6 마리의 마우스가 있었다. 아토피피부염을 유발하기 위해 양쪽 귀의 표면을 수술용 테이프 (서일 화학, 화성)로 5 회 벗겨 냈다. 각 귀에 20 μL의 DNCB (1 %)를 국소 투여하였다. 4 일 후, 20 μL의 진드기 추출물 (10 mg / mL)로 귀를 도포하였다. 진드기 추출물 / DNCB 투여는 4 주 동안 매주 반복되었다.
아토피 피부염이 유발된 경구 투여 마우스 모델은 2 일 휴식 후, BPDD의 1주일 중 5 일동안 1일/ 2회의 경구 투여를 2 주 동안 반복 하였다 (총 10 회).
혼합 추출물의 도포 전, 귀 두께는 DNCB / 진드기 추출물 투여 24 시간 후 다이얼 두께 게이지 (Kori Seiki MFG Co., Tokyo, Japan)를 사용하여 측정하였다.
[실시예 9] 경구 투여 마우스 모델의 귀 두께 측정
도 14는 아토피 피부염이 유발된 마우스 모델에의 혼합추출물의 경구 투여 후 귀의 모습을 촬영한 것이다.
도 15는 도 14의 귀 두께를 측정 후 분석한 그래프이다.
도 15에서 볼 수 있듯이, 아토피 피부염이 유발된 마우스는 귀의 두께가 두꺼워진 것을 확인할 수 있다. 투여된 전체 조성물의 5 중량% 중에서 화피 추출물, 백선피 추출물이 2:1의 비율로 포함된 BPDD 를 처리한 군의 마우스는 귀의 두께가 얇아진 것을 확인할 수 있다. BPDD는 50 내지 200 mg/kg으로 투여 되었으며, 투여된 용량이 증가 될수록 귀의 두께는 감소된 것을 확인할 수 있다.
따라서, 상기의 결과로 투여된 전체 조성물의 5 중량% 중에서 화피 추출물, 백선피 추출물이 2:1의 비율로 포함된 혼합 추출물은 아토피 피부염에서의 효능을 확인할 수 있다.
[실시예 10] 경구 투여 마우스 모델에서의 화피 추출물 및 백선피 추출물이 포함된 혼합추출물의 효능 확인
도 16는 아토피 피부염이 유발된 마우스 모델에서의 혼합추출물의 경구 투여 후 피부 두께 및 표피 두께를 측정하여 분석한 것이다.
도 16에서 볼 수 있듯이, 아토피 피부염이 유발된 마우스는 피부 및 표피의 두께가 두꺼워진 것을 확인할 수 있다. 투여된 전체 조성물의 5 중량% 중에서 화피 추출물, 백선피 추출물이 2:1의 비율로 포함된 BPDD 를 처리한 군의 마우스는 피부 및 표피의 두께가 얇아진 것을 확인할 수 있다. BPDD는 50 내지 200 mg/kg으로 투여 되었으며, 투여된 용량이 증가될수록 피부 및 표피의 두께는 감소된 것을 확인할 수 있다.
도 17은 아토피 피부염이 유발된 마우스 모델에서의 혼합추출물의 경구 투여 후 비만 세포의 침윤 (좌), 혈청 내 IgE의 농도 (우)를 측정하여 분석한 것이다.
도 17의 좌에서 볼 수 있듯이, 아토피 피부염이 유발된 마우스는 침윤된 비만 세포의 수가 증가된 것을 확인할 수 있다. 투여된 전체 조성물의 5 중량% 중에서 화피 추출물, 백선피 추출물이 2:1의 비율로 포함된 BPDD 를 용량별로 처리한 군의 마우스는 침윤된 비만 세포의 수가 감소하는 것을 확인할 수 있다.
도 17의 우에서 볼 수 있듯이, 아토피 피부염이 유발된 마우스는 혈청 내 IgE의 농도가 증가된 것을 확인할 수 있다. 투여된 전체 조성물의 5 중량% 중에서 화피 추출물, 백선피 추출물이 2:1의 비율로 포함된 BPDD 를 용량별로 처리한 군의 마우스는 혈청 내 IgE의 농도가 감소하는 것을 확인할 수 있다.
상기의 결과로, 투여된 전체 조성물의 5 중량% 중에서 화피 추출물, 백선피 추출물이 2:1의 비율로 포함된 혼합 추출물은 도포될 경우뿐만 아니라 경구 투여의 경우에서도 아토피 피부염에서의 효능을 확인할 수 있다.
결과적으로 상기 실시예들을 통해 전체 조성물의 5 중량 %에서 화피 추출물 및 백선피 추출물이 2:1의 중량비로 포함된 혼합추출물이 아토피 피부염 치료에 효과적임을 확인하였다.
Claims (12)
- 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물로,
상기 혼합추출물은 전체 조성물의 5 중량% 중에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 2:1의 중량비로 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 추출물은 극성용매를 사용한 추출물인 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 추출물은 50% 에탄올 용매를 사용한 추출물인 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 경피 투여형 제제인 것을 특징으로 하는, 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 4항에 있어서,
상기 경피 투여형 제제는 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 액제, 유제, 현탁제, 스틱제, 파스타제, 리니멘트제, 파프제, 패치제, 테이프제, 에어로졸제 및 외용산제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항의 조성물을 이용하여 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 질환 예방 및 치료 방법.
- 제 6항에 있어서,
상기 투여란 표피에 도포하거나 흡수시키는 것을 특징으로 하는, 아토피 피부염 질환 예방 및 치료 방법.
- 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물을 유효성분으로 포함하며,
상기 혼합 추출물은 전체 조성물 중 화피 추출물과 백선피 추출물을 2:1의 중량비로 포함하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제 8항에 있어서,
상기 혼합추출물은 50% 에탄올을 사용한 환류 추출물인 것을 특징으로 하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 화피 추출물 및 백선피 추출물을 포함하는 혼합추출물을 유효성분으로 포함하며,
상기 혼합추출물은 전체 조성물 중에서 화피 추출물과 백선피 추출물을 2:1의 중량비로 포함하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능 식품.
- 제 10항에 있어서,
상기 혼합추출물은 50% 에탄올을 사용한 환류 추출물인 것을 특징으로 하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능 식품.
- 제 10항에 있어서,
상기 건강기능 식품은,
분말류, 과립류, 정제류, 캡슐류, 시럽류 및 음료류 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는
아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능 식품.
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| KR20070118621A (ko) | 2005-04-07 | 2007-12-17 | 루크 라멜렌 운트 쿠프룽스바우 베타일리궁스 카게 | 능동적 롤링 안정화 장치 |
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