CN103476420A - 用于治疗神经变性tau病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗神经变性tau病或治疗对神经变性tau病易感性的丝状噬菌体，和一种使用噬菌体减少tau蛋白原纤维的形成或使预形成的tau蛋白原纤维解聚的方法，诸如在遭受神经变性tau病的患者中。在本发明中使用的丝状噬菌体不展示：(i)哺乳动物细胞内化信号；(ii)β-淀粉样蛋白抗原或针对β-淀粉样蛋白的抗体，或(iii)tau蛋白抗原或针对tau蛋白的抗体。

Description

用于治疗神经变性TAU病的方法
背景技术
技术领域
本发明涉及用于治疗神经变性tau病的治疗剂和组合物领域。
背景技术
Tau病是一组神经变性疾病，其病理学标志为异常的原纤维/纤丝/纤维形式的微管相关tau蛋白在脑中的细胞内聚集体。这些tau病包括诸如下述疾病：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征(Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementiacomplex)、嗜银颗粒性痴呆(Argyrophilic grain dementia)、皮质基底变性(Corticobasal degeneration)、克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、拳击员痴呆(Dementia pugilistica)、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结(Diffuse neurofibrillary tangles with calcification)、唐氏综合征(Down’ssyndrome)、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome17)、格-施-沙病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、营养不良性肌强直(Myotonic dystrophy)、C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease type C)、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病(Non-Guamanian motor neuron disease withneurofibrillary tangles)、皮克病(Pick’s disease)、脑炎后帕金森综合征(Postencephalitic parkinsonism)、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病(Prionprotein cerebral amyloid angiopathy)、进行性皮质下神经胶质增生(Progressive subcortical gliosis)、进行性核上性麻痹(Progressivesupranuclear palsy)、亚急性硬化性全脑炎(Subacute sclerosingpanencephalitis)、仅缠结性痴呆(Tangle only dementia)(Lee等人，2001)。尽管tau病具有多样的表型和临床特征，它们都共同存在原纤维/纤丝/纤维形式(例如，扭曲的、直链的或成对的螺旋)的不溶性的、过度磷酸化的tau的神经原纤维缠结(NFT)。
Tau蛋白是由位于17号染色体中的MAPT基因编码的微管相关蛋白，它作为可溶性磷酸化蛋白存在于神经元中，参与稳定化和促进微管的聚合。Tau的异常过度磷酸化(如在神经原纤维缠结中所见)降低tau蛋白的微管结合能力，并抑制它的促进微管组装的能力。
如Pritchard等人(2011)所综述的，针对tau病的治疗策略包括：(i)tau聚集的小分子抑制剂，诸如吩噻嗪化合物亚甲蓝和N3苯并噻唑衍生物，(ii)微管稳定剂，诸如泰素(紫杉醇)，(iii)tau免疫疗法，(iv)自噬活化剂，诸如雷帕霉素，其用于实现不溶性的和病理性的tau原纤维的清除，和(v)抗氧化剂分子，诸如维生素C和E、谷胱甘肽、泛醌和泛醌衍生物MitoQ。
丝状噬菌体是一组结构相关的病毒，其包含环状单链DNA基因组。丝状噬菌体既不是溶解性的也不是致溶解的，并且它们在生产性感染过程中不杀死它们的宿主。感染包含F因子的大肠杆菌(Escherichia coli)的噬菌体统称为Ff噬菌体。这些噬菌体不感染真核细胞，包括哺乳动物细胞。
丝状噬菌体是约1-2微米长(对于Ff噬菌体，仅约1微米长)且直径为6nm的柔软的棒状，在单链环状DNA基因组核心周围有蛋白亚基的螺旋外壳。对于Ff家族中的丝状噬菌体(通过F-菌毛感染大肠杆菌的那些丝状噬菌体M13、fd和f1)，两种主要外壳蛋白，即蛋白pIII和主要外壳蛋白pVIII，在所展示的蛋白拷贝数目上不同。尽管pIII以3-5个拷贝存在，发现pVIII以约3000个拷贝存在。约50个残基的主要外壳蛋白pVIII亚基主要是α-螺旋，并且该α-螺旋的轴与病毒体的轴形成小角度。蛋白外壳可以以三个面考虑：外表面，由该亚基的N端区域占据，富含酸性残基，所述酸性残基与周围溶剂相互作用并且赋予该病毒体低等电点；外壳的内部，其包括19个残基的无极性侧链片段，其中蛋白亚基主要彼此之间相互作用；和内表面，由该亚基的C端区域占据，富含碱性残基，所述碱性残基与DNA核心相互作用。
已经将Ff家族的丝状噬菌体(特别是M13)开发为肽展示系统，其中使用丝状噬菌体的2种结构蛋白(即pIII(p3)蛋白和pVIII蛋白)作为肽的展示支架。已经在丝状噬菌体上展示肽表位，用于主动免疫接种。
以前已经证实，丝状噬菌体、尤其是M13可以将β-淀粉样蛋白斑块(WO2006/083795；美国专利7,867,487；和WO2008/011503)和α-突触核蛋白聚集体(WO2010/060073)解聚。在WO2007/095616中公开了这样的丝状噬菌体：其展示蛋白A作为要向脑递送的抗体和免疫复合物的结合剂
本文对任何文件的引用无意承认所述文件是相关的现有技术，或者认为是关于本申请的任何权利要求的专利性的材料。关于任何文件的内容或日期的任何陈述是基于本申请人在提交时可获得的信息，并且不构成对这样的陈述的正确性的承认。
发明内容
本发明提供了用于治疗神经变性tau病或对神经变性tau病易感性的丝状噬菌体、和用于减少tau蛋白原纤维的形成或使预形成的tau蛋白原纤维解聚的方法。所述方法包括：给有此需要的患者施用丝状噬菌体，所述丝状噬菌体不展示：(i)哺乳动物细胞内化信号，(ii)β-淀粉样蛋白抗原或针对β-淀粉样蛋白的抗体，或(iii)tau蛋白抗原或针对tau蛋白的抗体。
本发明也提供了药物组合物，其含有用于治疗神经变性tau病或对神经变性tau病易感性的丝状噬菌体。所述丝状噬菌体不展示：(i)哺乳动物细胞内化信号；(ii)β-淀粉样蛋白抗原或针对β-淀粉样蛋白的抗体；或(iii)tau蛋白抗原或针对tau蛋白的抗体。
附图说明
图1描绘了在给3XTg小鼠海马内注射WT丝状噬菌体M13或PBS对照以后，tau斑块的免疫染色。3XTg小鼠在离前囟点-3.6处的脑切片。
图2是得自图1的结果的图，显示了每个海马区域的tau缠结的计算数目。
图3A-3D显示了在离前囟点-3.6处，PBS处理过的半球的皮质(图3A和3B)和海马CA2(图3C和3D)中的硫代黄素S(ThS)染色的缠结的定量显微镜图像分析。图3B和3D分别是图3A和3B中的带框区域的放大视图。图3E的图显示了rTg4510+小鼠中的ThS缠结负荷，其通过被ThS染色的缠结占据的面积百分比来测量。
图4A和4B显示了3XTg小鼠中的ThS染色的斑块的定量图像分析。图4A是PBS处理过的半球，图4B是M13噬菌体处理过的半球。图4C的图显示了ThS染色的斑块负荷的面积百分比。
图5A和5B显示了在海马的左(PBS处理过)和右(噬菌体处理过)CA1区域中的NeuN染色(用小鼠NeuN抗体标记)的定量图像分析。图5C的图显示了用小鼠NeuN抗体标记的面积百分比。
图6显示了通过醋酸纤维素膜滤器截留测定所测得的M13噬菌体对tau原纤维的解聚。
具体实施方式
定义
为了本说明书和所附权利要求的目的，应用以下定义。
术语“患者”、“受试者”和“受体”互换使用。它们包括作为治疗性处理的对象的人和其它哺乳动物。
术语“tau蛋白抗原”表示人微管相关tau蛋白的任何部分，例如，6种天然存在的tau蛋白同工型中的任一种(参见Lee等人，2001)，其足以诱导识别并特异性地结合至少一种tau蛋白同工型的抗体。术语“针对tau蛋白的抗体”表示，由tau蛋白同工型之一诱导的抗体的抗体结合部分。
术语“神经变性tau病(neurodegenerative tauopathy)”意图包括，在神经病理学上以异常的tau蛋白纤丝/原纤维/纤维的细胞内沉积为特征的神经变性疾病或病症。神经变性tau病的非限制性例子包括：阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、克-雅病、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、格-施-沙病、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎和仅缠结性痴呆。
就神经变性tau病而言，术语“治疗”意图表示基本上抑制、减慢或逆转神经变性tau病的进展，诸如减少或抑制tau蛋白的原纤维/纤丝/纤维的形成，或使预形成的tau蛋白的原纤维/纤丝/纤维解聚；实质上改善神经变性tau病的一种或多种临床症状，或基本上阻止神经变性tau病的临床症状的出现。
本文中使用的术语“抗体”包括多克隆抗体、单克隆抗体、具有多表位特异性的抗体组合物、双特异性抗体、双体、或其它抗体和重组抗体的纯化制剂。抗体可以是完整抗体，例如任何同种型(IgG、IgA、IgE、IgM等)的完整抗体，或结合目标抗原的抗体片段。
术语“哺乳动物细胞内化信号”表示源自哺乳动物序列的(例如，在野生型丝状噬菌体中非天然存在的)任何细胞粘着序列，其作为细胞粘着/附着于细胞的结果而促进内在化。已知许多哺乳动物细胞粘着序列，并且包括Arg-Gly-Asp(RGD)细胞粘着序列、得自HIV的Tat肽和包含下述序列的肽：Arg-Glu-Asp(RED)，Arg-Lys-Lys(RKK)，Leu-Asp-Val(LDV；Humphries，1992)，Leu-Leu-Gly(LLG；Koivunen等人，2001)，Asp-Gly-Glu-Ala(DGEA；SEQ ID NO：1)，Ile-Arg-Val-Val-Met(IRVVM；SEQ ID NO：2；Kosfeld等人，1993)，Pro-His-Ser-Arg-Asp(PHSRN；SEQ ID NO：3)和RFYVVMWK(SEQID NO：4；Kosfeld等人，1993)。已知许多细胞粘着序列(也被称作细胞附着基序)存在于细胞粘连分子诸如层粘连蛋白(laminin)、纤连蛋白(fibronectin)、玻连蛋白(vitronectin)、纤维蛋白原(fibrinogen)、血小板反应蛋白(thrombospondin)等中。
术语“β-淀粉样蛋白抗原”表示形成斑块的“β-淀粉样蛋白肽”的任何部分，也被称作“βAP”、“βA”、“Aβ”或“AβP”，其源自人淀粉样蛋白前体蛋白，其诱导β-淀粉样蛋白抗体的形成。“β-淀粉样蛋白抗体”是识别并特异性地结合天然存在的人Aβ1-42肽及其变体和突变体的抗体。
本文中使用的“药物组合物”表示本文中所述的一种或多种活性成分与其它化学成分诸如生理学适合的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是促进化合物向患者的施用。
短语“生理上可接受的载体”和“药学上可接受的载体”可互换使用，指不对生物体引起显著刺激并不消除所施用的化合物的生物学活性和性质的载体或稀释剂。
术语“赋形剂”指添加至药物组合物以进一步促进活性成分施用的惰性物质。赋形剂的非限制性例子包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本文中使用的术语“野生型丝状噬菌体”(或与具体丝状噬菌体诸如M13结合的“野生型”)是指与其在自然界中典型相关的其它成分分隔开的天然存在的丝状噬菌体。该术语还包括商购可得的被表征为“野生型”的丝状噬菌体。
本文中使用的术语“灭活的野生型丝状噬菌体”(或与具体丝状噬菌体诸如M13结合的“灭活的野生型”)是指这样的野生型丝状噬菌体：其没有通过重组DNA手段遗传改变，但是已经诸如通过紫外辐照而造成不能复制。本发明涵盖了造成噬菌体不能复制但是不干扰噬菌体丝状结构(保持其通过嗅觉途径渗透入脑中的能力)的任何机制。
术语“WT噬菌体”(或与具体丝状噬菌体诸如M13结合的“WT”)表示野生型丝状噬菌体和灭活的野生型丝状噬菌体。
用于治疗的丝状噬菌体和治疗方法
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗神经变性tau病或对神经变性tau病易感性的丝状噬菌体和通过给患者施用丝状噬菌体来减少tau蛋白原纤维的形成或使预形成的tau蛋白原纤维解聚的方法，其中所述噬菌体不展示：(i)哺乳动物细胞内化信号，(ii)β-淀粉样蛋白抗原或针对β-淀粉样蛋白的抗体，或(iii)tau蛋白抗原或针对tau蛋白的抗体。在该实施方案的某些方面，所述丝状噬菌体不在它的表面上展示任何非丝状噬菌体多肽。
在某些实施方案中，要治疗的神经变性tau病选自：肌萎缩性侧索硬化、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、克-雅病、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、格-施-沙病、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎和仅缠结性痴呆。在一个更具体的方面，所述tau病选自：肌萎缩性侧索硬化、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎和仅缠结性痴呆。
在一个替代实施方案中，要治疗的神经变性tau病不包括：帕金森病；阿尔茨海默病，包括早发型阿尔茨海默病、迟发型阿尔茨海默病和症状发生前的阿尔茨海默病；SAA淀粉样变性；遗传性冰岛综合征；年老；多发性骨髓瘤；和已知影响人类的朊病毒疾病，例如，库鲁病、克-雅病(CJD)、格-施-沙病(GSS)和致死性家族性失眠症(FFI)，和已知影响动物的朊病毒疾病，例如，羊瘙痒症和牛海绵状脑炎(BSE)。
在另一个实施方案中，要治疗的神经变性tau病不包括：帕金森病；阿尔茨海默病、克-雅病(CJD)、格-施-沙病(GSS)和其它朊病毒疾病。
在该实施方案的一个方面，所述噬菌体作为药学上可接受的组合物的一部分施用于患者，所述组合物另外包含药学上可接受的载体。
在该实施方案的另一个方面，所述噬菌体是WT噬菌体。在该实施方案的另一个方面，所述噬菌体是野生型噬菌体。
在一个实施方案中，鼻内地施用所述丝状噬菌体。不受理论的约束，申请人认为，鼻内给药允许这些噬菌体穿过血脑屏障。所述噬菌体然后通过噬菌体的细胞内降解，以及通过从尿和粪便消除，从而从脑和身体消除，对周围器官没有不良作用。
在另一个实施方案中，将所述丝状噬菌体直接施用至受试者的脑。“直接施用至脑”包括：注射或输注进脑本身中，例如，颅内给药，以及注射或输注进脑脊液中。在该实施方案的一个方面，通过鞘内注射或输注、心室内注射或输注、实质内注射或输注、或脑室内注射或输注，进行施用。在更具体的方面，通过实质内注射、脑室内注射、或脑室内输注，进行施用。
在另一个实施方案中，在本发明中使用的丝状噬菌体是WT M13。在一个更具体的实施方案中，在本发明中使用的丝状噬菌体是野生型M13。
本文中描述的方法还包括这样的方法：其中患者被鉴定为需要特别指定的治疗。鉴定需要这种治疗的患者，可以通过患者或健康护理专业人员的判断，并可以是主观的(例如，看法)或客观的(例如，可通过试验或诊断方法测量)。
药物组合物
在一个有关的实施方案中，本发明提供了用于治疗神经变性tau病或对神经变性tau病易感性的药物组合物(例如，无热原的)，其包含丝状噬菌体作为活性成分，所述丝状噬菌体不展示：(i)哺乳动物细胞内化信号；(ii)β-淀粉样蛋白抗原或针对β-淀粉样蛋白的抗体，或(iii)tau蛋白抗原或针对tau蛋白的抗体。在该实施方案的某些方面，所述组合物中的丝状噬菌体不在它的表面上展示任何非丝状噬菌体多肽。在该实施方案的一个更具体的方面，所述丝状噬菌体是WT丝状噬菌体。在该实施方案的另一个更具体的方面，所述丝状噬菌体是野生型丝状噬菌体。在该实施方案的另一个具体方面，所述丝状噬菌体是WT M13噬菌体。在该实施方案的一个更具体的方面，所述丝状噬菌体是野生型M13噬菌体。
用于配制和施用药物的技术可以参见″Remington′s PharmaceuticalSciences(雷明顿制药科学)，″Mack Publishing Co.(马克出版公司)，Easton，PA，最新版，其通过引用并入本文并且在本领域中公知。
合适的施用途径可以包括，例如，经鼻或胃肠外递送，包括肌肉内的、皮下的和髓内的注射，以及直接施用至脑，例如，颅内给药，以及注射或输注进脑脊液中。在该实施方案的一个方面，通过鞘内注射或输注、室内注射或输注、实质内注射或输注、或脑室内注射或输注，进行施用。在更具体的方面，通过实质内注射、脑室内注射、或脑室内输注，进行施用。
本发明的药物组合物可以通过本领域公知的方法制备，例如，借助于常规混合、溶解、粒化、做糖衣丸、磨细、乳化、包封、截留或冻干过程制备。
因此，可以以常规方式，使用一种或多种生理上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)，配制根据本发明使用的药物组合物，所述载体促进将活性成分加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于选择的施用途径。
对于注射，本发明的活性成分可以配制在水溶液中，优选地在生理上相容的缓冲液(诸如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液)中。对于透粘膜施用，在所述制剂中使用适合要透过的屏障的穿透剂。所述穿透剂在本领域内是公知的。
对于通过鼻吸入施用，根据本发明使用的活性成分方便地以气溶胶喷雾递送形式，从加压包装或喷雾器中借助于合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳)来递送。鼻腔喷雾剂(其不象在吸入喷雾剂中那样需要加压包装或喷雾器)可以可替换地用于鼻内施用。在加压气溶胶的情况下，通过提供阀来递送计量的量，可以确定剂量单元。可以配制在分配器中使用的胶囊和药盒(例如由明胶制成)，其含有所述化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
本文所述的制剂可以配制用于胃肠外给药或直接施用至脑，例如，通过快速推注或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现，例如，存在于安瓿中或在多剂量容器内，任选地具有添加的防腐剂。所述组合物可以是在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液，并且可以含有配制试剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠外给药或直接施用至脑的药物组合物包括水溶形式的活性制剂的水溶液。另外，可以将活性成分的混悬液制备成适当的油性或基于水的注射混悬液。合适的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性注射混悬液可以含有增加该混悬液的粘性的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述混悬液还可以含有适当的稳定剂或增加活性成分的溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
可替换地，所述活性成分可以呈粉末形式，以用于在使用前用适当的媒介物(例如，无菌的、无热原的基于水的溶液)构建。
适合在本发明的方法的背景下使用的药物组合物包括这样的组合物：其中含有有效地实现预期目的的量的活性成分。更具体地，有效量是指有效地治疗神经变性tau病的活性成分的量。
治疗有效量的确定充分在本领域技术人员的能力之内，特别是根据本文中提供的详细公开内容。
可以单独地调节给药量和间隔，以提供足以治疗特定神经变性tau病的丝状噬菌体的脑水平(最小有效浓度，MEC)。MEC随每种制剂和每种特定神经变性tau病、以及疾病的严重程度而变化，但是可以由体外数据来估测。达到MEC所必需的剂量将取决于个体特征。
在某些实施方案中，在目标区域(例如，含有病理性tau聚集体的区域)中的MEC是约109-1013个丝状噬菌体颗粒/ml组织。不受理论的约束，申请人认为，达到该MEC所需的剂量是约1010-1015个噬菌体颗粒/施用。在一个更具体的实施方案中，在每次施用中的噬菌体的剂量是约1012-1015个噬菌体颗粒。
给药间隔也可以使用MEC值来确定。应该利用这样的方案来施用制剂：所述方案保持脑水平在治疗期间的10-90％的时间、优选30-90％的时间和最优选50-90％的时间内高于MEC。施用次数随要治疗的疾病的类型和严重程度而变化。在某些实施方案中，施用是每月1次，至少到实现病症的改善。在其它实施方案中，施用是每2月1次、每3月1次、每4月1次、每6月1次或每年1次。
根据患者中要治疗的神经变性tau病的严重程度和应答性，给药可以是单次给药或多次施药，治疗时期持续数日至数周，或直至实现神经变性tau病的消减。
待施用的组合物的量当然应该取决于待治疗的受试者、痛苦的严重程度、处方医师的判断等。
如果需要的话，在本发明的方法中使用的组合物可以存在于包装或分配器装置(诸如FDA批准的试剂盒)中，其可以含有一个或多个包含活性成分的单位剂型。所述包装或分配器装置可以伴有施用说明书。所述包装或分配器还可以包纳与容器结合的公告，所述公告采用管理药物的制备、使用或销售的政府机构指定的形式，所述公告反映了所述机构对所述组合物的形式或人或兽施用的批准。例如，这样的公告可以是由美国食品和药品管理局关于处方药物批准的标记，或是批准的产品插页。也可以制备包含在相容药用载体中配制的本发明制剂的组合物，将其放置在适当的容器中，并且标记用于指定病症的治疗，如同上文更详细所述那样。
现在已经一般性地描述了本发明，通过参考以下实施例将更容易地理解本发明，所述实施例通过例证来提供，并且无意限制本发明。
实施例1
丝状噬菌体对转基因小鼠模型中的tau沉积物的活性
材料和方法
动物：这些实验使用成年小鼠3×Tg-AD品系(Oddo等人，2003)和rTg4510+小鼠(Santacruz等人，2005)。在Tel-Aviv University的动物设施中，建立纯合的3xTg小鼠和野生型非转基因的(NonTg)小鼠的群体。三元转基因AD小鼠模型(3xTg-AD)具有2个家族性AD相关的基因突变：突变人淀粉样蛋白前体蛋白基因/早老蛋白1基因(APPKM670/671NL/PS1M146V)，和tau基因突变(TauP301L)。该模型以年龄依赖性的方式发展伴有认知功能障碍的斑块和缠结病理学。雄性(n＝5)和13个月龄的rTg4510+tau转基因小鼠由Ed Stern(Bar-Ilan University，以色列)惠赠。rTg4510转基因小鼠在皮质、边缘系统和基底神经节中特异性地过表达与FTDP-17连锁的突变体(P301L)人tau蛋白。该模型的特征在于空间记忆缺失和tau的独特的64kDa异常地过度磷酸化的4R0N同工型的形成以及和神经原纤维缠结(NFTs)的增加，在5.5个月龄之前在海马中具有快速进展的神经元损失。所有实验方案得自Tel-Aviv University动物管理和使用委员会的批准，并且根据惯例动物管理和伦理委员会(Institutional Animal Care and EthicalCommittee)指南进行所有动物实验操作。在12/12光/暗条件下，每个笼子保有5只动物，食品和水可随意获取。
实验操作：给15-月龄AD3XTg小鼠(n＝4)和13-月龄rTg4510+小鼠(n＝5)同侧地注射2μl野生型噬菌体M13(1x1014病毒体/ml)，并对侧地注射0.01M PBS作为内部对照。简而言之，用氯胺酮(100mg/kg)/赛拉嗪(10mg/kg，腹膜内)麻醉小鼠，放在置于加温毯上的脑功能区定位器(stereotaxis)(Narishige，Scientific instrument Lab，SRS-5)上。将小鼠固定。使用轻轻的趾掐退缩反射，监测镇静。通过恒温器调节的加热垫来提供温度调节，并通过腹部温度计进行监测。剃掉头的毛，用碘清洁，并用无菌解剖刀切出皮肤切口(对于小鼠，1cm长)，从头盖骨的表面除去所有软组织。将带有32g针头的Hamilton注射器放在前囟点处。用为啮齿动物外科手术设计的电池供能的钻孔机(Fine Science Tools，Inc.)，贯穿头盖骨钻孔。注意使钻头不穿透脑膜或血管。
按照Franklin和Paxinos，1997(The Mouse Brain in StereotaxicCoordinates(小鼠脑的脑功能区定位坐标)，Academic Press)建立的脑功能区定位坐标是：前囟点-2.5mm；神经间2mm；背腹2mm。在外科手术结束时，施用预温热的含有0.9％盐水的乳酸盐化的林格氏溶液的推注(3ml，皮下)，以防止脱水。施用丁丙诺啡(0.1-0.5mg/kg，皮下)1次。施用抗生素注射(四环素5mg/kg，腹膜内)，以防止和克服伴随的和手术后的感染。
外科手术以后，将动物圈养在它们的笼子内，食品和水可随意获取。1周后，通过暴露于CO2来杀死小鼠。并收集它们的脑，通过浸入4％低聚甲醛中进行固定，随后进行30％蔗糖冷冻保护，用干燥的氧化氮冷冻，并用低温恒温器在首尾方向在冠状轴切成25μun，在-20℃保存在由30％甘油、30％乙二醇、0.1M磷酸盐缓冲液组成的溶液中，直到为组织学免疫组织化学进行处理。
ThS染色：使用改进的硫代黄素-S(ThS)方法(Sun等人，2002)，评价了噬菌体M13治疗对tau病理学的影响。将切片浸入ThS(0.01％，在50％乙醇中)中，在暗处温育8min，然后浸泡在80％乙醇中2次各10秒，用dH2O冲洗并固定。
免疫组织化学：将脑组织处理成自由漂浮的切片，并用抗-NeuN和抗-tau AT8抗体染色。在含有0.1％Triton X-100，0.05％吐温20的TBS pH7(TBS+)中稀释所有抗体。还给第一抗体补充3％驴血清(TBS++)。使用的第一抗体是小鼠α-神经元-特异性的核蛋白；(NeuN)(1∶200；ZymedTM，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)；已经证实，抗-PHF-tau抗体克隆AT8检测出在Ser202和Thr205、丝氨酸199和202、以及丝氨酸205和208处双磷酸化的PHF-tau(1∶250，Innogenetics，Ghent，.比利时)。使用宽范围的聚合物-HR(准备好使用，Invitrogen，Carlsbad，CA)作为用于光学显微术的第二抗体，并用3，3-二氨基联苯胺四盐酸盐(DAB试剂盒，Vector Laboratories inc.Burlingame，CA)显影。
从每只动物获取自由漂浮的切片，其得自注射部位和得自从注射部位向近端和向远端的每个100μm增量。将切片在磷酸盐缓冲液中洗涤3×10min，并在Tris缓冲盐水(TBS)中洗涤3×10min，以除去冷冻保护剂，随后在含3％H2O2的绝对甲醇中洗涤10min，以淬灭内源性过氧化物酶活性。仅对于AT8抗体，用90％甲酸进行抗原提取(5min，室温)。用UV Block(准备好使用，ThermoFisher，MI，USA)封闭切片10min，另外用含10％胎牛血清的PBS在室温封闭30min，并随后在定轨摇床上在45RPM与第一抗体一起温育过夜。施加Picture plus Polymer-HRP20min，然后用DAB显影。
图像分析：使用Leica DMLB显微镜，在400倍放大率进行显微镜评价。通过CCD彩色摄像机(ProgRes C14，Jenoptic，Jena，德国)，获得分别在距离前囟点-2.8和-3.5的水平处的2个充分确定的冠状切片的图像，并用ImageJ工具软件(NIH)进行分析。测量总TAU负荷，并表示为ThS+染色的面积占总切片面积的百分比。将结果表示为2个切片的平均缠结负荷。通过计数3xTg小鼠中的每个海马区域的AT8+细胞的数目，评价噬菌体M13注射对磷酸化的TAU病理学的影响。针对3xTg小鼠，估测在海马CA1区域中的每个NeuN+神经元区域的指定对象。
统计分析：在正文中将数据呈现为平均值±SEM。通过双尾t-检验，确定组之间的统计差异，在组之间进行计划的对比(Tg对照相对于Tg处理)。对于3个和更多个变量的分析，使用单因素方差分析，随后进行事后对比检验。对于所有分析，认为P＜0.05是显著的。使用SPSS软件(SPSSInc.，Chicago，Illinois)，进行统计分析。
结果
噬菌体M13对3xTg小鼠中的磷酸化的TAU的影响
为了评价治疗对脑tau缠结的影响，用抗-tau AT8抗体对脑进行免疫染色(图1)。计算每个海马区域的缠结的数目，并证实了与PBS治疗的半球相比，该数目在接受M13注射的3XTg小鼠的海马中显著减少(AT8阳性细胞)(图2)。
噬菌体M13对rTg4510 + 小鼠的脑中的缠结负荷的影响
ThS染色的缠结(图3A-3D)在每个完整半球面积中占据的面积的测量结果证实了向减少海马区域中的缠结负荷的有力趋势(P＝0.07)，以及与PBS治疗的半球相比，在噬菌体M13治疗的半球的皮质中的显著下降(p＝0.025)(图3E)。
噬菌体M13对3xTg小鼠中的ThS斑块负荷的有益效果
3xTg小鼠中的ThS染色的斑块的定量图像分析证实了噬菌体M13治疗的半球中的淀粉样蛋白斑块负荷相对于PBS治疗的半球下降了26％(图4A-4C)。在与噬菌体M13治疗的半球有关的下托(subicullum)中，观察到了ThS染色的斑块负荷的减少。另外，在所述治疗的半球中的淀粉样蛋白斑块具有更小的尺寸。
噬菌体M13对3xTg小鼠中的NeuN标记的影响
NeuN负荷的定量图像分析证实了在噬菌体治疗的(图5B)和PBS治疗的(图5A)半球之间的几乎类似的NeuN阳性神经元分布。2个半球中的NeuN负荷的面积百分比显示在图5C中。该结果证实了噬菌体海马内注射对神经元而言是无毒的，类似于PBS。
从上述实验的结果可以得出结论：
噬菌体M13注射显著减少3xTg小鼠中的AT8阳性细胞的数目。
噬菌体M13注射对rTg4510+小鼠脑中的缠结负荷具有显著的有益效果。
噬菌体M13注射造成3xTg小鼠中的淀粉样蛋白斑块负荷的减少。
噬菌体M13注射对3xTg转基因小鼠和正常C57/B小鼠的半球之间的NeuN标记没有影响。该发现提示，噬菌体M13是无毒的，因为剩余神经元的数目类似于PBS。
在噬菌体和PBS处理过的半球之间的NeuN染色的相似性提示，所述效应源自所述噬菌体对tau病理学的直接影响。
因此，噬菌体M13对tau具有直接的有益效果，并且TAU Tg小鼠中的缠结负荷的减少提供噬菌体在体内对tau的直接作用的证据。
实施例2
用丝状噬菌体处理过的tau原纤维的解聚
醋酸纤维素膜滤器选择性地截留tau的原纤维构象异构体。淀粉样蛋白-样蛋白聚集体的滤器截留测定的原始方案之一是Wanker等人(1999)。
材料和方法
Tau纤维的制备：如Margittai和Langen(2006)所述，装配Tau纤维。
将Tau纤维在含有不同浓度(1x1012和1x1013噬菌体/ml)的野生型M13噬菌体的PBS(终浓度2.5μM)中稀释，并在37℃温育3天。在反应结束时，穿过醋酸纤维素膜滤器(其选择性地截留交叉-β折叠淀粉样蛋白)过滤tau原纤维的系列稀释物，随后进行免疫印迹法(如供应商所述，在5％脱脂乳中在室温稀释第一抗体1小时；第二抗体：得自Sigma FineChemicals，St.Louis的抗-小鼠IgG过氧化物酶缀合物，在5％脱脂乳中在室温1∶30000稀释1小时)，以显示在滤器上截留的tau纤维的量，从而定量tau纤维的解聚。用于免疫印迹法的抗体是抗-tau抗体EP2456Y(Millipore)，其用于检测f-tau。
结果
如图6所示，M13以浓度依赖性的方式将原纤维转化成解聚的/解离的物质，所述物质不能被醋酸纤维素膜滤器截留。
现在已经充分描述了本发明，本领域的技术人员应该理解，在不背离本发明的精神和范围的条件下，无需过多实验，本发明可以在宽范围的等价参数、浓度和条件下进行。
尽管本发明已经结合其具体实施方案进行了描述，但是应该理解，它能够进一步改进。本申请意欲覆盖本发明的任何变化、用途或修改，其通常遵循本发明的原理，并且包括与本公开内容的这样的偏离：所述偏离落入在本发明所属领域的已知或常规实践内，并且可以应用到在上文以及后附权利要求范围内描述的基本特征。
本文中引用的所有参考文献，包括期刊论文或摘要、公布的或相对应的美国或外国专利申请、授权的美国或外国专利、或任何其它参考文献，通过引用完整地并入本文，包括所引用的参考文献中描述的所有数据、表格、附图和正文。另外，在本文引用的参考文献内引用的参考文献的整个内容也通过引用完整的并入。
对已知的方法步骤、常规方法步骤、已知方法或常规方法的提及不以任何方式承认：本发明的任何方面、描述或实施方案在相关技术领域内被公开、教导或暗示。
具体实施方案的前述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，以致在不背离本发明的一般概念的条件下，无需过多实验，其他人通过利用本领域技术内的知识(包括本文中引用的参考文献的内容)可以容易地改进和/或修改所述具体实施方案的各种应用。因此，基于本文所述的教导和指导，这样的修改和改进意欲在所公开的实施方案的等同方案的意思和范围之内。应该理解，本文中的短语或术语是用于描述的目的而不是限制，所以技术人员应当考虑到本文提供的教导和指导、结合本领域普通技术人员的知识来解释本说明书的术语或措辞。
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Wanker等人，Methods Enzymol.309：375-386(1999)
Margittai和Langen，Meth.Enzymol.413：122-139(2006)
Santacruz等人，Science，309(5733)：476-481(2005)
Sun等人，J.Histochem.Cytochem.，50(4)：463-472(2002)
Figure IDA0000379879350000011

Claims (25)

1.用于治疗神经变性tau病或治疗对神经变性tau病易感性的丝状噬菌体，其中所述丝状噬菌体不展示：(i)哺乳动物细胞内化信号，(ii)β-淀粉样蛋白抗原或针对β-淀粉样蛋白的抗体，或(iii)tau蛋白抗原或针对tau蛋白的抗体，且前提条件是，所述神经变性tau病不是：阿尔茨海默病，包括早发型阿尔茨海默病、迟发型阿尔茨海默病、症状发生前的阿尔茨海默病；库鲁病；克-雅病(CJD)；格-施-沙病(GSS)；其它朊病毒疾病或帕金森病。
2.根据权利要求1所述的丝状噬菌体，其中所述丝状噬菌体不在它的表面上展示任何非丝状噬菌体多肽。
3.根据权利要求1所述的丝状噬菌体，所述丝状噬菌体是野生型丝状噬菌体。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的丝状噬菌体，所述丝状噬菌体是选自由下述组成的组的丝状噬菌体：M13，f1和fd噬菌体，及其混合物。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的丝状噬菌体，所述丝状噬菌体是野生型M13噬菌体。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的丝状噬菌体，其中所述神经变性tau病选自由下述组成的组：嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎和仅缠结性痴呆。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的丝状噬菌体，所述丝状噬菌体被配制成药物，所述药物用于直接施用至脑。
8.根据权利要求1-6中的任一项所述的丝状噬菌体，所述丝状噬菌体被配制成药物，所述药物用于实质内注射或输注、脑室内注射、注射进鞘内间隙中或脑室内输注。
9.用于治疗神经变性tau病或治疗对神经变性tau病易感性的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-8中的任一项所述的丝状噬菌体和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，前提条件是，所述神经变性tau病不是：阿尔茨海默病，包括早发型阿尔茨海默病、迟发型阿尔茨海默病、症状发生前的阿尔茨海默病；遗传性冰岛综合征；库鲁病；克-雅病(CJD)；格-施-沙病(GSS)；其它朊病毒疾病、致死性家族性失眠症(FFI)或帕金森病。
10.用于减少患者中tau蛋白原纤维的形成或用于使患者中预形成的tau蛋白原纤维解聚的方法，所述方法包括：给有此需要的患者施用丝状噬菌体，其中：
所述患者没有罹患：阿尔茨海默病，包括早发型阿尔茨海默病、迟发型阿尔茨海默病、症状发生前的阿尔茨海默病；SAA淀粉样变性；遗传性冰岛综合征；年老；多发性骨髓瘤；库鲁病；克-雅病(CJD)；格-施-沙病(GSS)；其它朊病毒疾病、致死性家族性失眠症(FFI)或帕金森病，且
所述丝状噬菌体不展示：(i)哺乳动物细胞内化信号，(ii)β-淀粉样蛋白抗原或针对β-淀粉样蛋白的抗体，或(iii)tau蛋白抗原或针对tau蛋白的抗体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述丝状噬菌体不在它的表面上展示任何非丝状噬菌体多肽。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述丝状噬菌体是野生型丝状噬菌体。
13.根据权利要求10-12中的任一项所述的方法，其中所述丝状噬菌体是选自由下述组成的组的丝状噬菌体：M13，f1和fd噬菌体，及其混合物。
14.根据权利要求10-13中的任一项所述的方法，其中所述丝状噬菌体是野生型M13噬菌体。
15.根据权利要求10-14中的任一项所述的方法，其中所述患者罹患神经变性tau病或易感神经变性tau病，其中所述tau病选自由下述组成的组：嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎和仅缠结性痴呆。
16.根据权利要求10-15中的任一项所述的方法，其中所述给患者施用是直接施用至脑。
17.根据权利要求10-15中的任一项所述的方法，其中所述给患者施用选自：实质内注射或输注；脑室内注射；注射进鞘内间隙中；和脑室内的输注。
18.用于治疗患者的神经变性tau病的方法，所述神经变性tau病不是阿尔茨海默病、克-雅病(CJD)、格-施-沙病(GSS)、其它朊病毒疾病或帕金森病，所述方法包括下述步骤：给有此需要的患者施用药学上可接受的组合物，所述组合物包含：
(a)丝状噬菌体，其中所述丝状噬菌体不展示：(i)哺乳动物细胞内化信号，(ii)β-淀粉样蛋白抗原或针对β-淀粉样蛋白的抗体，或(iii)tau蛋白抗原或针对tau蛋白的抗体；和
(b)药学上可接受的载体。
19.根据权利要求18所述的方法，其中要治疗的神经变性tau病选自由下述组成的组：嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎和仅缠结性痴呆。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述丝状噬菌体不在它的表面上展示任何非丝状噬菌体多肽。
21.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述丝状噬菌体是野生型丝状噬菌体。
22.根据权利要求18-21中的任一项所述的方法，其中所述丝状噬菌体是选自由下述组成的组的丝状噬菌体：M13，f1和fd噬菌体，及其混合物。
23.根据权利要求18-22中的任一项所述的方法，其中所述丝状噬菌体是灭活的丝状噬菌体。
24.根据权利要求18-23中的任一项所述的方法，其中所述给患者施用是直接施用至脑。
25.根据权利要求18-23中的任一项所述的方法，其中所述给患者施用选自：实质内注射或输注；脑室内注射；注射进鞘内间隙中；和脑室内的输注。
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