KR20140051840A - 신경변성 타우오패씨를 치료하는 방법 - Google Patents

신경변성 타우오패씨를 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경변성 타우오패씨로부터 고통받는 환자들에게서와 같이 신경변성 타우오패씨 또는 신경변성 타우오패씨에 대한 민감성을 치료하는데 사용되는 사상 박테리오파지 및 타우 단백질의 형성을 감소키시거나 타우 단백질의 미리-형성된 원섬유를 분해하기 위한 박테리오파지를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 사용되는 사상 박테리오파지는 (i) 포유류 세포 내재화 신호(internalization signal), (ii) β-아밀로이드 항원 또는 β-아밀로이드에 대한 항체, 또는 (iii) 타우 단백질 항원 또는 타우 단백질에 대한 항체를 나타내지 않는다.

Description

신경변성 타우오패씨를 치료하는 방법 {METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE TAUOPATHY}
본 발명은 신경변성 타우오패씨의 치료에 사용되는 조성물 및 치료법의 분야에 관한 것이다.
타우오패씨는 뇌 속에서 원섬유(fibrils)/미세섬유(filaments)/섬유(fibers)의 형태로 존재하는 미세관-관련 타우 단백질(microtubule-associated tau protein)의 비정상적 세포내 집합체(intracellular aggregates)의 병리학적 특징을 갖는 신경변성 질병의 그룹이다. 이러한 타우오패씨는 알츠하이머 질병, 근위축가쪽경화증/파킨슨병-치매 복합(Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex), 은친화성 입자 질병(Argyrophilic grain dementia), 피질기저퇴화(Corticobasal degeneration), 크로이펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 권투선수 치매(Dementia pugilistica), 석회화를 동반한 확산성 신경원섬유 매듭(Diffuse neurofibrillary tangles), 다운 증후군(Down's syndrome), 17번 염색체 연관 파킨스병 증후를 동반한 이마관자엽 치매(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17), 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병, 할러포르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 근긴장 디스트로피(Myotonic dystrophy), C형 니만피크병(Niemann-Pick disease type C), 신경원섬유 매듭을 동반하는 비-과메이니언 운동뉴론질환(Non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles), 피크 병(Pick's disease), 뇌염후 파킨슨증상(Postencephalitic parkinsonism), 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증(Prion protein cerebral amyloid angiopathy), 진행성 피질하 신경교종(Progressive subcortical gliosis), 진행성 핵상 마비(Progressive supranuclear palsy), 아급성 경화성 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis), 및 신경원섬유 매듭-우세 치매(Tangle only dementia)를 포함한다(Lee et al., 2001). 타우오패씨는 다양한 표현형(phenotypes) 및 임상적 특성(clinical characteristics)을 가지는 반면, 그들은 모두 공통적으로, 예를 들어, 뒤틀리거나(twisted), 일직선이거나(straight), 또는 쌍나선(paired helical)인 원섬유/미세섬유/섬유의 형태인 과인산화 타우(hyperphosphosylated tau), 불용성의 신경원섬유매듭(NFT)의 존재를 공유한다.
타우 단백질은 17번 염색체에 위치하는 MAPT 유전자에 의해서 인코딩되는 미세관-관련 단백질이며, 이는 미세관의 중합(polymerization of microtubules)을 촉진하고 안정화하는 것과 연관된 가용성 인산화 단백질로서 뉴런에서 존재한다. 타우의 비정상적 과인산화반응은, 신경원섬유매듭에서 볼 수 있듯이, 타우 단백질의 미세관 부착 능력을 감소시키고 그것의 미세관 조립(microtubule assembly)을 촉진하는 능력을 억제한다.
타우오패씨에 관한 치료법적 전략은, Pritchard et al. (2011)에서 재검토된 바와 같이, (i) 페노티아진 화합물 메틸렌 블루 및 N3 벤조티아졸 유도체와 같은 타우 집합(aggregation)의 소 분자 억제제, (ii)택솔(파클리탁셀)과 같은 미세관 안정화제, (iii) 타우 면역치료법, (iv) 불용성 및 병리학적 타우 원섬유의 제거(clearance)를 수행하기 위한 라파마이신과 같은 자가포식현상 촉진제, 및 (v) 비타민 C 및 E, 글루타티온, 유비퀴논, 및 유비퀴논 유도체 MitoQ와 같은 산화 방지제 분자들을 포함한다.
사상 박테리오파지(Filamentous bacteriophages)는 환형 단일-가닥(circular single-stranded) DNA 게놈을 포함하는 것으로서 구조적으로 관련된 바이러스의 그룹이다. 사상 박테리오파지는 용균성도 아니고 용원성도 아니며 그들은 증식적 감염 동안 그들의 숙주를 죽이지 않는다. F 인자를 가지고 있는 Escherichia coli를 감염시키는 파지는 집합적으로 Ff 박테리오파지로서 나타내어진다. 이러한 박테리오파지는 포유류 세포를 포함하는 진핵세포를 감염시키지 않는다.
사상 박테리오파지는 단일 가닥, 환형 DNA 게놈의 코어를 둘러싸고 있는 단백질 서브유닛의 나사상 껍데기(helical shell)을 가지고 있는 약 1내지 2 마이크론 길이(Ff 박테리오파지에서는, 오직 약 1 마이크론의 길이) 및 6nm의 직경인 유연한 막대이다. Ff 패밀리에서의 사상 박테리오파지에 대해선(F-선모를 통해 E. coli를 감염시키는 M13, fd, 및 f1인 이러한 사상 박테리오파지), 두 개의 주된 피막 단백질(two main coat proteins)인, 단백질 pIII 및 주요한 피막 단백질 pVIII은 표시된 단백질의 카피(copies)의 개수가 다르다. pIII은 3-5 카피가 나타나는 반면, pVIII은 ~3000카피로 발견된다. 대략 50-잔기 주요한 피막 단백질 pVIII 서브유닛(50-residue major coat protein pVIII subunit)은 대체로 비리온의 축을 갖는 작은 각도를 만드는 α-나선의 축 및 α-나선이다. 단백질 껍데기는 세 부분으로 고려될 수 있으며: 서브유닛의 N-말단 지역(region)으로 채워지고, 주위의 용매와 상호작용하고 비리온에 낮은 등전점을 제공하는 산성 잔기가 풍부한 외부 표면(outer surface); 단백질 서브유닛들이 주로 서로간에 상호작용하는 곳으로서, 무극성 측쇄(apolar side-chains)의 19-잔기 스트레치(stretch)를 포함하는 껍데기의 내부; 서브유닛의 C-말단 지역으로 채워지고, DNA 코어와 상호작용하는 염기성 잔기가 풍부한 내부 표면이 그것이다.
Ff 패밀리의 사상 박테리오파지(특히 M13)은 pIII(p3)단백질 및 pVIII 단백질인, 사상 박테리오파지의 두 개의 구조 단백질(structural proteins)을 사용하는 펩티드 디스플레이 시스템과 펩티드에 대한 디스플레이 스캐폴드로 이용되어 왔다. 펩티드 에피톱들은 능동 면역화(active immunization)에서 사용되기 위한 사상 파지 상에서 디스플레이 되어 왔다.
사상 박테리오파지, 특히 M13,가 β-아밀로이드 플라크(WO2006/083795; US Patent 7,867,487; 및 WO2008/011503) 및 α-시누클레인 집합체 (WO2010/060073)를 분해할 수 있다는 것은 이전에 입증되어져 왔다. 뇌로 전달되기 위한 면역복합체(immunocomplexes) 및 항체에 대한 결합제(binder)로서의 단백질 A를 디스플레이하는 사상 박테리오파지는 WO2007/095616에 개시되어있다.
본 명세서의 모든 문서들의 인용구(citation)는 이러한 문서가 관련 선행 기술이라는 것, 또는 본 명세서의 모든 청구범위의 특허성에 중대한 것으로 고려된다는 인정을 의도하는 것이 아니다. 모든 문서의 날짜 또는 내용에 관한 모든 진술은 제출 시기에 출원인이 이용가능한 정보에 기초하며 상기 진술의 정확성에 대한 인정이 되는 것은 아니다.
Gendron et al., Molecular Neurodegeneration, Molecular Nerodegneration, 4:(13)1-19 (2009) Hanger et al., Tau phosphorylation: the therapeutic challenge for neurodegenerative disease, Trends in Molecular Medicine, pages 1-8 (2009) Humphries, Peptide recognition motifs involved in the binding of integrins to their ligands, Kidney International, 41:645-649 (1992) Koivunen et al., "Inhibition of β2 integrin-mediated leukocyte cell adhesion by leucine-leucine-glycine motif-containing peptides, The Journal of Cell Biology, 153(5):905-915 (2001) Kosfeld et al., "Identification of a new cell adhesion motif in two homologous peptides from the COOH-terminal cell binding domain of human thrombospondin" The Journal of Biological Chemistry, 268(12):8808-8814 (1993) Lee et al., Neurodegenerative Tauopathies, Annu. Rev. Neurosci., 24:1121-1159 (2001) Lee, E N , Cho, H. J , Lee, C. H., Lee, D , Chung, K. C , & Palk, S. R. Phthalocyanine tetrasulfonates affect the amyloid formation and cytotoxicity of alpha-synuclein. Biochemistry, 43:3704-3715 (2004) Oddo et al., Neuron, 39(3):409-421 (2003) Pritchard et al., The toxicity of tau in Alzheimer disease: turnover, targets and potential therapeutics, J. Cell. Mol. Med., 15(8):1621-1635 (2011) Wanker et al., Methods Enzymol. 309:375-386 (1999) Margittai and Langen, Meth. Enzymol. 413:122-139 (2006) Santacruz et al., Science, 309(5733):476-481 (2005) Sun et al., J. Histochem. Cytochem., 50(4):463-472 (2002)
본 발명은 신경변성 타우오패씨 또는 신경변성 타우오패씨에 대한 민감성을 치료하는데 사용되는 사상 박테리오파지 및 타우 단백질의 형성을 감소키시거나 타우 단백질의 미리-형성된 원섬유를 분해하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 (i) 포유류 세포 내재화 신호(internalization signal), (ii) β-아밀로이드 항원 또는 β-아밀로이드에 대한 항체, 또는 (iii) 타우 단백질 항원 또는 타우 단백질에 대한 항체를 나타내지 않는 사상 박테리오파지를 이들을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 신경변성 타우오패씨 또는 신경변성 타우오패씨에 대한 민감성을 치료하는데 사용되는 사상 박테리오파지를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 사상 박테리오파지는 (i) 포유류 세포 내재화 신호(internalization signal), (ii) β-아밀로이드 항원 또는 β-아밀로이드에 대한 항체, 또는 (iii) 타우 단백질 항원 또는 타우 단백질에 대한 항체를 나타내지 않는다.
도 1은 3XTg 마우스들에 PBS 대조군 또는 해마 내 WT 사상 박테리오파지 M13 주사에 따른 타우 플라크의 면역 염색을 나타낸 것이다. 브레그마로부터 -3.6에서의 3XTg 마우스들의 뇌 부분.
도 2는 해마 면적 당 타우 매듭의 계산된 개수를 나타내는 도 1로부터 얻어진 결과의 그래프이다.
도 3a-3d는 브레그마로부터 -3.6에서, PBS 처리된 반구(hemisphere)의 해마CA2(도 3c 및 3d) 및 피질에서 티오플라빈 S(ThS) 염색된 매듭의 정량적 현미경 이미지 분석을 나타낸다. 도 3b 및 3d는 각각, 3a 및 3b의 박스된 부분의 확대된 사진이다. 도 3e는 ThS 염색된 매듭으로 채워진 % 면적에서 측정된 것으로서 rTg4510+ 마우스들에서 로드된 ThS 매듭을 나타내는 그래프이다.
도 4a 및 4b는 3XTg 마우스들에서 ThS 염색 플라크의 정량적 이미지 분석을 나타낸다. 도 4a는 PBS 처리된 반구이고 도 4b는 M13 파지 처리된 반구 이다. 도 4c는 ThS 염색 플라크 로드의 % 면적을 나타내는 그래프이다.
도 5a 및 5b는 해마의 왼쪽(PBS 처리) 및 오른쪽(파지 처리) CA1 부위의 NeuN 염색(마우스 NeuN 항체로 표지된)의 정량적 이미지 분석을 나타낸다. 도 5c는 마우스 NeuN 항체로 표지된 %면적을 나타내는 그래프이다.
도 6은 셀룰로오스 아세테이트 막 필터 지체 분석법(cellulose acetate membrane filter retardation assay)에 의해 측정된 것으로서 M13 파지에 의한 타우 원섬유의 분해를 나타낸다.
정의
본 상세한 설명 및 첨부된 청구범위의 목적을 위해, 하기의 정의가 적용된다.
"환자", "대상", "수용자(recipient)"는 교환적으로 사용된다. 이들은 치료적 처리의 대상인 다른 포유류 및 인간을 포함한다.
"타우 단백질 항원"은, 예를 들어, 타우 단백질의 하나 이상의 아이소폼을 인식하고 이것에 특별히 결합하는 항체를 유도하기에 충분한 타우 단백질의 여섯 개의 자연적으로 발생한 아이소폼(isoforms)들의 어느 것(Lee et al., 2001을 인용한다)과 같은 인간 미세관-관련 타우 단백질의 모든 부분을 나타낸다. "타우 단백질에 대한 항체"는 타우 단백질의 하나 이상의 아이소폼에 의해 유도된 항체의 항원결합부위를 나타낸다.
"신경병성 타우오패씨"는 타우 프로틴의 비정상적 미세섬유/원섬유/섬유의 세포내 침전물(intracellular deposits)에 의해 신경병리학 적으로 특징지어진 신경변성 질병 또는 장애를 포함하는 것으로 의도된다. 신경병성 타우오패씨들의 비-제한적 예들은 알츠하이머 질병, 근위축가쪽경화증/파킨슨병-치매 복합(Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex), 은친화성 입자 질병(Argyrophilic grain dementia), 피질기저퇴화(Corticobasal degeneration), 크로이펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 권투선수 치매(Dementia pugilistica), 석회화를 동반한 확산성 신경원섬유 매듭(Diffuse neurofibrillary tangles), 다운 증후군(Down's syndrome), 17번 염색체 연관 파킨스병 증후를 동반한 이마관자엽 치매(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17), 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병, 할러포르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 근긴장 디스트로피(Myotonic dystrophy), C형 니만피크병(Niemann-Pick disease type C), 신경원섬유 매듭을 동반하는 비-과메이니언 운동뉴론질환(Non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles), 피크 병(Pick's disease), 뇌염후 파킨슨증상(Postencephalitic parkinsonism), 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증(Prion protein cerebral amyloid angiopathy), 진행성 피질하 신경교종(Progressive subcortical gliosis), 진행성 핵상 마비(Progressive supranuclear palsy), 아급성 경화성 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis), 및 신경원섬유 매듭-우세 치매(Tangle only dementia)를 포함한다.
신경변성 타우오패씨에 관한 "치료(treating)"는 타우 단백질의 원섬유/미세섬유/섬유의 형성을 줄이거나 방해하거나, 또는 타우 단백질의 미리-형성된 원섬유/미세섬유/섬유를 분해하는 것과 같은 것으로서 실질적으로 신경변성 타우오패씨의 진행을 방해하거나, 늦추거나 또는 역전시키는(reversing) 것; 신경변성 타우오패씨의 임상적 증상의 발현을 실질적으로 예방하거나, 또는 신경변성 타우오패씨의 하나 이상의 임상적 증상을 실질적으로 개선하는것을 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 "항체"는 다클론항체(polyclonal antibody), 단일클론 항체, 폴리에피톱 특이성들을 갖는 항체 조성물, 2중특이적 항체들, 디아바디들(diabodies), 또는 항체 및 재조합 항체들의 다른 정제된 제제(preparations)를 포함한다. 항체는 관심 항원에 결합하는 항체 단편 또는, 예를 들어, 임의의 이소타입(IgG, IgA, IgE, IgM, 등)의 전체 항체(whole antibodies)일 수 있다.
"포유류 세포 내재화 신호"는 세포에 대한 세포 접착/부착(cell adhesion/attachment)의 결과로서 내재화를 가능하게 하는 포유류 시퀀스(예를 들어, 야생형 사상 박테리오파지에서 자연적으로 발생하지는 않는)로부터 유래된 임의의 세포 접착 시퀀스(cell adhesion sequence)를 나타낸다. 많은 포유류 세포 접착 시퀀스들은 알려져 있으며 Arg-Gly-Asp (RGD) 세포 접착 서열, HIV로부터 얻은 Tat 펩티드 및 Arg-Glu-Asp (RED)의 시퀀스를 포함하는 펩티드, Arg-Lys-Lys (RKK), Leu-Asp-Val (LDV; Humphries, 1992), Leu-Leu-Gly (LLG; Koivunen et al., 2001), Asp-Gly-Glu-Ala (DGEA; SEQ ID NO:1), Ile-Arg-Val-Val-Met (IRVVM; SEQ ID NO:2; Kosfeld et al., 1993), Pro-His-Ser-Arg-Asp (PHSRN; SEQ ID NO:3) 및 RFYVVMWK (SEQ ID NO:4; Kosfeld et al., 1993)를 포함한다. 많은 세포 접착 시퀀스들은(또한 세포 부착 모티프로서 알려진) 라미닌, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 피브리노겐, 트롬보스폰딘 등과 같은 세포 접착성 분자들에 존재하는 것으로 알려져있다.
"β-아밀로이드 항원"은 β-아밀로이드 항체의 형성을 유도하는 인간 아밀로이드 전구체 단백질로부터 유래된 것으로서 "β-아밀로이드 펩티드", 또한 "βAP", "βA", "Aβ" 또는 "AβP"로서 알려진 것을 형성하는 플라크의 모든 부분을 나타낸다. "β-아밀로이드 항체"는 자연적으로 발생한 인간 A β1-42 펩티드 및 그들의 변이체(variants) 및 돌연변이(mutants)에 특이적으로 결합하고 이를 인식하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 "약제학적 조성물"은 생리학적으로 적절한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분을 갖는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 유효 성분의 제제를 나타낸다. 약제학적 조성물의 목적은 환자에게 화합물의 투여를 가능케 하는 것이다.
상호 교환적으로 사용될 수 있는 "생리학적으로 허용가능한 담체" 및 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 투여된 화합물의 성질 및 생물학적 활성을 없애지 않으며 유기체에 대해 현저한 자극을 유발하지 않는 희석제 또는 담체를 나타낸다.
"부형제"는 유효 성분의 투여를 더 가능케 하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 나타낸다. 부형제의 비-제한적인 예들은 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 당류 및 녹말의 타입들, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 기름 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "야생형 사상 박테리오파지"(또는 M13과 같은 특정한 사상 박테리오파지 와 함께인"야생형")은 전형적으로 자연계에 관련된 다른 성분으로부터 분리된 자연적으로 발생한 사상 박테리오파지를 의미한다. 이 용어는 또한 "야생형"으로 특징되는 상업적으로 이용가능한 사상 파지를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "불활성화 야생형 사상 박테리오파지"(또는 M13과 같은 특정한 사상 박테리오파지 와 함께인 "불활성화 야생형")는 재조합 DNA 방법들에 의해 유전적으로 바뀌지는 않았으나, UV-조사에 의하는 것과 같이 복제 될 수 없도록 되어온 야생형 사상 박테리오파지를 의미한다. 박테리오파지(후각전도로를 통해 뇌 속으로 침투하는 그것의 능력을 보유하는)의 사상 구조를 방해하지는 않으나, 파지가 복제될 수 없도록 만드는 모든 메커니즘은 본 발명에 의해서 고려된다.
"WT 파지"(또는 M13과 같은 특정한 사상 박테리오파지 와 함께인 "WT")는 야생형 사상 박테리오파지 및 불활성화 야생형 사상 박테리오파지 모두를 나타낸다.
치료에 사용되기 위한 사상 박테리오파지 및 치료 방법
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 타우오패씨 또는 신경변성 타우오패씨에 대한 민감성을 치료하는데 사용되는 사상 박테리오파지 및 사상 박테리오파지를 환자에게 투여하는 것에 의해 타우 단백질의 형성을 감소키시거나 타우 단백질의 미리-형성된 원섬유를 분해하는 방법을 제공하며, 상기 사상 박테리오파지는 i) 포유류 세포 내재화 신호(internalization signal), (ii) β-아밀로이드 항원 또는 β-아밀로이드에 대한 항체, 또는 (iii) 타우 단백질 항원 또는 타우 단백질에 대한 항체를 나타내지 않는다. 이 구현예의 특정한 측면에서, 사상 박테리오파지는 그것의 표면상에 어떠한 비-사상 박테리오파지 폴리펩티드도 나타내지 않는다.
다른 구현예에서, 치료되어야 할 신경변성 타우오패씨는 근위축가쪽경화증, 은친화성 입자 질병(Argyrophilic grain dementia), 피질기저퇴화(Corticobasal degeneration), 크로이펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 권투선수 치매(Dementia pugilistica), 석회화를 동반한 확산성 신경원섬유 매듭(Diffuse neurofibrillary tangles), 다운 증후군(Down's syndrome), 17번 염색체 연관 파킨스병 증후를 동반한 이마관자엽 치매(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17), 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병, 할러포르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 근긴장 디스트로피(Myotonic dystrophy), C형 니만피크병(Niemann-Pick disease type C), 신경원섬유 매듭을 동반하는 비-과메이니언 운동뉴론질환(Non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles), 피크 병(Pick's disease), 뇌염후 파킨슨증상(Postencephalitic parkinsonism), 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관병증(Prion protein cerebral amyloid angiopathy), 진행성 피질하 신경교종(Progressive subcortical gliosis), 진행성 핵상 마비(Progressive supranuclear palsy), 아급성 경화성 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis), 및 신경원섬유 매듭-우세 치매(Tangle only dementia) 로부터 선택된 것이다. 보다 구체적인 측면에서, 타우오패씨는 근위축가쪽경화증, 은친화성 입자 질병, 피질기저퇴화, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 확산성 신경원섬유 매듭, 다운 증후군, 17번 염색체 연관 파킨스병 증후를 동반한 이마관자엽 치매, 할러포르덴-스파츠병, 근긴장 디스트로피, C형 니만피크병, 신경원섬유 매듭을 동반하는 비-과메이니언 운동뉴론질환, 피크 병, 뇌염후 파킨슨 증상, 진행성 피질하 신경교종, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염, 및 신경원섬유 매듭-우세 치매로부터 선택된 것이다.
다른 구현예에서, 치료되어야 할 신경변성 타우오패씨는 파킨슨병; 조발성 알츠하이머병, 만발성 알츠하이머병 및 증상전 알츠하이머병(presymptomatic Alzheimer's disease)을 포함하는 알츠하이머병; SAA 아밀로이드증; 유전적 아이슬란드 증후군(hereditary Icelandic syndrome); 노쇠(senility); 다발성 골수종(multiple myeloma); 및 예를 들어, 쿠루병, 크로이츠펠트 야콥병(CJD), 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병(GSS), 치명적 가족성 불면증(fatal familial insomnia , FFI)과 같이 인간에게 영향을 끼치고 예를 들어, 스크래피(scrapie) 및 광우병(bovine spongiform encephalitis, BSE)과 같이 동물에게 영향을 끼치는 것으로 알려진 프리온 질병 외의 것이다.
또 다른 구현예에서, 치료되어야 할 신경변성 타우오패씨는 파킨슨 병; 알츠하이머병, 크로이츠펠트 야콥병, 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병, 및 다른 프리온 질병들 외의 것이다.
이 구현예의 일 측면에서, 박테리오파지는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가적으로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 부분으로서 환자에게 투여된다.
이 구현예의 다른 측면에서, 박테리오파지는 WT 파지이다. 이 구현예의 또 다른 측면에서 박테리오파지는 야생형 박테리오파지이다.
일 구현예에서, 사상 박테리오파지는 비강내로(intranasally) 투여된다. 이론에 얽매이지 않으면, 출원인은 비강내의 투여는 이러한 박테리오파지가 혈액 뇌 관문(blood-brain barrier)을 건너가게 허용 한다는 것을 믿는다. 그런 뒤 파지는 말초 기관(peripheral organs)에 대해 부작용 없이 대소변으로부터의 제거에 의한 것 뿐만 아니라, 파지의 세포내 분해(intracellular degradation)를 통해 몸 및 뇌로부터 제거된다.
다른 구현예에서, 사상 박테리오파지는 피험체의 뇌로 직접 투여된다. "뇌로 직접"투여는 예를 들어, 두개골 내부 주입(intracranial administration)과 같이 뇌 그 자체 안으로의 주사 또는 주입뿐 아니라 뇌척수액(cerebrospinal fluid) 안으로의 주사 또는 주입을 포함한다. 이 구현예의 일 측면에서, 투여는 척추 강내의(intrathecal) 주사 또는 주입, 심실내의(intraventricular) 주사 또는 주입, 뇌실질내(intraparenchymal) 주사 또는 주입, 또는 뇌실내의(intracerebroventricular) 주사 또는 주입에 의한 것이다. 다른 구체적인 측면에서, 투여는 뇌실질내 주사; 뇌실내의 주사; 뇌실내의 주입에 의한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명에서 사용된 사상 박테리오파지 는 WT M13이다. 더 구체적인 구현예에서, 본 발명에서 사용된 사상 박테리오파지는 야생형 M13이다.
본 명세서에 기재된 방법은 또한 환자가 특정한 상태의 치료를 필요로 하는 것으로 식별되는 것들을 포함한다. 이러한 치료가 필요한 환자를 식별하는 것은 환자 또는 보건 의료 전문가(health care professional)의 판단으로 할 수 있으며 주관적(예를 들어, 의견) 또는 객관적(예를 들어, 테스트 또는 진단법에 의해 측정가능한)일 수 있다.
약제학적 조성물
관련된 구현예에서, 본 발명은 유효성분으로서, (i) 포유류 세포 내재화 신호(internalization signal), (ii) β-아밀로이드 항원 또는 β-아밀로이드에 대한 항체, 또는 (iii) 타우 단백질 항원 또는 타우 단백질에 대한 항체를 나타내지 않는 사상 박테리오파지를 포함하는 신경변성 타우오패씨 또는 신경변성 타우오패씨에 대한 민감성을 치료하는데 사용되는 조성물(예를 들어, 무-발열성)을 제공한다. 이 구현예의 특정 측면에서, 조성물 내의 사상 박테리오파지는 그것의 표면 상에 어떠한 비-사상 박테리오파지 폴리펩티드도 나타내지 않는다. 이 구현예의 다른 구체적인 측면에서, 사상 박테리오파지는 WT 사상 박테리오파지이다. 이 구현예의 또 다른 구체적인 측면에서, 사상 박테리오파지는 야생형 사상 박테리오파지이다. 이 구현예의 또 다른 구체적 측면에서, 사상 박테리오파지는 WT M13 박테리오파지이다. 이 구현예의 더 구체적인 측면에서, 사상 박테리오파지는 야생형 M13 박테리오파지이다.
약물의 투여 및 제형을 위한 기술은, 본 발명의 기술분야에서 잘 알려져 있고 본 명세서에 인용문헌으로 통합되어 있는 "Remington's Pharmaceutical Sciences"( Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition)에서 찾을 수 있다.
투여의 적절한 루트는, 예를 들어, 경비(transnasal) 또는 뇌척수액 안으로의 주사 또는 주입뿐 아니라, 예를 들어, 두개골 내부 주입과 같은 뇌로 직접 투여뿐 아니라 근육내, 피하, 척수내(intramedullary) 주사를 포함하는 비경구적 전달(parenteral delivery)을 포함한다. 이 구현예의 일 측면에서, 투여는 척추 강내의(intrathecal) 주사 또는 주입, 심실내의(intraventricular) 주사 또는 주입, 뇌실질내(intraparenchymal) 주사 또는 주입, 또는 뇌실내의(intracerebroventricular) 주사 또는 주입에 의한 것이다. 다른 구체적인 측면에서, 투여는 뇌실질내 주사; 뇌실내의 주사; 또는 뇌실내의 주입에 의한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 입화(granulating), 드라제-생성(dragee-making), 레비게이팅(levigating), 에멀전화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 포괄(entrapping) 또는 동결건조(lyophilizing) 과정에 의하는 것과 같은 본 발명의 기술분야에서 잘 알려진 과정에 의해 제조될 수 있다.
따라서 본 발명에 따라 사용되는 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제 속에서 유효성분의 가공(processing)을 가능하게 하는 보조제(auxiliaries) 및 부형제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 통상적인 방법에 의해서 제조될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여의 루트에 의존한다.
주사를 위해, 본 발명의 유효 성분은 수용액, 바람직하게는 행크 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution), 또는 생리적 염류 완충제(physiological salt buffer)와 같은 생리적으로 호환되는 완충제(physiologically compatible buffers)로 제조될 수 있다. 점막 관통(transmucosal) 투여를 위해서, 장벽에 스며들기에 적절한 침투제(penetrants)가 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 본 발명의 기술분야에서 알려져있다.
비강 흡입(nasal inhalation)에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 사용을 위한 유효 성분은 가압된 팩(pressurized pack) 또는 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소와 같은 적절한 추진체(propellant)의 사용을 수반하는 분무기(nebulizer)로부터 온 에어로졸 스프레이 형상(aerosol spray presentation)의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 흡입 스프레이(inhalation spray)에서와 같이 가압된 팩 또는 분무기를 필요로 하지 않는 비강 스프레이(nasal spray)는 비강내 투여를 위해 대안적으로 사용될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에서, 용량 단위(dosage unit)는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하는 것에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 디스펜서(dispenser)에서 사용되기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 락토오스 또는 녹말과 같은 적절한 분말 염기 및 화합물의 분말 혼합체를 포함하는 것으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 기재된 제형은, 예를 들어, 일시 주사(bolus injection) 또는 지속 주입(continuous infusion)과 같은 것에 의해 뇌로 직접 투여 또는 비경구적 투여를 위해서 제조될 수 있다. 주사를 위한 제형은 예를 들어, 선택적으로, 첨가된 방부제를 갖는 다용량 용기(multidose containers) 또는 앰플과 같은 단위 용량 제형(form)으로 제시될 수 있다. 상기 조성물은 서스펜션(suspensions), 용액(solutions) 또는 지성(oily) 또는 수성(aqueous) 운반체(vehicles)안의 에멀전일 수 있으며, 서스펜션화제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형제(formulatory agents)를 포함할 수 있다.
비경구적 투여 또는 뇌로 직접 투여를 위한 약제학적 조성물은 수용성 제형(water-soluble form)으로 활성 제제(active preparation)의 수용액을 포함한다. 게다가, 유효 성분의 서스펜션은 적절한 유성(oily) 또는 물 기반 주사 서스펜션(water based injection suspensions)으로서 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 운반체는 에틸 올리에이트(ethyl oleate), 트리글리세라이드 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스테르 또는 세서미 오일(sesame oil)과 같은 지방유(fatty oils)를 포함한다. 수성 주사 서스펜션은 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 소비톨 또는 덱트트란과 같은 서스펜션의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 선택적으로, 서스펜션은 또한 적절한 안정화제 또는 고농축 용액의 제형을 가능하게 하기 위한 유효성분의 용해도를 증가시키는 작용제(agents)를 포함할 수 있다.
대안적으로, 유효 성분은 분말제형으로서, 예를 들어, 사용 전에 멸균, 무-발열원 물 기반 용액과 같은 적절한 운반체와 함께 구성될 수 있다.
본 발명의 방법의 맥락에서의 사용에 적절한 약제학적 조성물은 유효 성분(들)이 의도한 목적을 달성하는데 유효한 양으로 포함된 조성물을 포함할 수 있다. 더 구체적으로, 유효한 양은 신경변성 타우오패씨를 치료하기에 유효한 유효 성분(들)의 양을 의미한다.
치료적으로 유효한 양의 결정은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자의 능력, 특히 본 명세서에서 제공한 상세한 개시(detailed disclosure)의 관점 내에 제대로 있다.
용량(dosage amount) 및 투여 간격(interval)은 특정한 신경변성 타우오패씨를 치료하기에 충분한 (최소 유효 농도, MEC) 사상 박테리오파지의 뇌 수준을 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. MEC는 질병의 중증도(severity)뿐 아니라, 각 특정 신경변성 타우오패씨 및 각 제형에 따라서 달라질 것이나, 시험관 내 데이터로부터는 추측될 수 없다. MEC를 달성하는데 필요한 용량은 개별적인 특성에 의존할 것이다.
다른 구현예에서, 관심 지역(예를 들어, 병리학적 타우 집합체를 가지고 있는 지역)에 있는 MEC는 약 109 - 1013 사상 박테리오파지 입자/조직의 ml이다. 이론에 얽매이지 않으면, 출원인은 이 MEC를 달성하기 위해 필요한 용량은 투여당 약 1010 - 1015 의 파지 입자인 것이라고 믿는다. 더 구체적이 구현예에서, 각 투여에서 파지의 용량은 약 1012 - 1015 파지 입자이다.
용량 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 제형은 치료 과정에 있어서 시간의 10-90%, 바람직하게는 시간의 30-90% 그리고 더 바람직하게는 시간의 50-90%에 대한 MEC를 넘는 뇌 수준을 유지하는 치료계획(regimen)을 사용하여 투여되어야 한다. 투여 횟수는 치료되어야 할 질병의 중증도 및 타입에 따라서 달라질 것이다. 다른 구현예에서, 투여는 적어도 상태의 개선이 달성될 때까지 한달에 한번일 것이다. 또 다른 구현예에서, 투여는 매 2달 마다 한번, 매 3달마다 한번, 매 4달마다 한번, 매 6달 마다 한번 또는 1년에 한번일 것이다.
환자에게서 치료되어야 할 신경변성 타우오패씨의 반응성(responsiveness) 및 중증도에 따라서, 용량 투여는 신경변성 타우오패씨 상태의 감소가 달성될 때까지 또는 몇 일 내지 몇 주 동안 지속되는 치료의 과정을 수반하는, 단일 또는 다중 투여일 수 있다.
투여되어야 할 조성물의 양은, 물론, 치료되어야할 피험체, 고통의 중증도, 처방 의사(prescribing physician)의 판단에 따른다.
본 발명의 방법에서 사용되는 조성물은, 원한다면, 유효성분을 포함하는 하나 이상의 단위 용량 제형을 포함할 수 있는 FDA 승인 키트와 같은 디스펜서 장치 또는 팩으로 제시될 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여에 대한 설명서를 동반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 조성물의 제형 또는 인간 또는 수의학 투여의 기관(agency of the form of the compositions or human or veterinary administration)에 의한 승인을 반영하고, 의약품(pharmaceuticals)의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 안내문(notice)을 수반한다. 이러한 안내문은, 예를 들어, 승인된 생산물 삽입물(approved product insert) 또는 처방된 약물에 대한 미국 식품의약국에 의해 승인된 표지(labeling)일 수 있다. 호환 가능한 제약학적 담체로 제조된 본 발명의 제형을 포함하는 조성물은 또한, 더 자세한 상기와 같이 제조되고, 적절한 용기에 보관되고, 지시된 상태의 치료를 위해 표지될 수 있다.
현재는 일반적으로 본 발명을 설명했으나, 이와 같은 것은 예시의 방법에 의해 제공되는 하기의 실시예를 통하여 더 쉽게 이해될 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
유전자변형 마우스 모델에서 타우 침전물에 대한 사상 파지 활성
재료 및 방법
동물: 이러한 실험은 성인 마우스 3xTg-AD 스트레인 (Oddo et al., 2003) 및 rTg4510+ 마우스들(Santacruz et al., 2005)을 사용하였다. 동형접합 3xTg 마우스들 및 야생형 비-유전자돌연변이(NonTg) 마우스들의 콜로니를 Tel-Aviv 대학의 동물 시설에서 확립하였다. 3배(triple) 유전자변형 AD 마우스 모델(3xTg-AD)은 2개의 가족성(familial) AD-관련 유전자 돌연변이, 돌연변이체 인간 아밀로이드 전구체 단백질 유전자/프레세닐린 단백질 1 유전자(APP KM670/671NL /PS1 M146V ), 및 타우 유전자 돌연변이(Tau P301L )를 갖는다. 상기 모델은 연령-의존적 방법(age-dependent manner)에서 인지적 기능장애(cognitive dysfunction)를 수반하는 매듭 병리 및 플라크 둘 다를 발달시킨다. 남성(n=5) 및 13개월의 rTg4510+ 타우 유전자변형 마우스들을 감사하게도 Ed Stern (Bar-Ilan University, Israel)에 의해 기증받았다. rTg4510 유전자변형 마우스들은 특히 피질, 변연계(limbic system), 기저핵(basal ganglia)에서 FTDP-17과 연관된 돌연변이체 (P301L) 인간 타우 단백질을 과발현한다. 상기 모델은 생후 5.5 개월에 의한 해마에서 급속히 진행하는 신경세포성 손실(neuronal loss)을 수반하는, 신경원섬유 매듭(NFTs)의 증가 및 타우의 뚜렷한 64 kDa 비정상적인 과인산화 4R0N 아이소폼의 형성 및 공간 기억 부족(spatial memory deficits)에 의해서 특징지어진다. 모든 실험적 프로토콜은 Tel-Aviv 대학교 동물 실험 윤리 위원회(Tel-Aviv University Animal Care and Use Committees)의 승인을 받았으며 모든 동물 실험적 과정을 인스티튜셔널 애니멀 케어 앤드 에시컬 커미티(Institutional Animal Care and Ethical Committee) 가이드라인에 따라서 수행하였다. 동물들은 음식과 물이 자유롭게 공급되는, 12/12 낮/밤 조건(light/dark conditions)에서 우리(cage) 당 5마리씩 보관하였다.
실험적 과정: 15개월생 AD 3XTg 마우스들 (n=4) 및 13-개월 rTg4510+ 마우스들 (n=5)에 2μl의 야생형 파지 M13 (1x1014 비리온/ml)를 동측성으로(ipsilaterally) 주사하였고, 내부 대조군으로서 0.01M PBS를 대측성으로(contralaterally) 주사하였다. 간략히, 마우스들을 케타민(100 mg/kg) /자일라진(10 mg/kg, 복강내)으로 마취하였으며, 따뜻해진 카펫 위의 정위 기계(stereotaxis)( Narishige, Scientific instrument Lab, SRS-5) 상에 올려놓았다. 상기 마우스들을 고정시켰다. 진정제 투여(Sedation)를 반사 작용(reflex)이 없는 부드러운 발가락 꼬집기(gentle toe pinch)를 사용하여 모니터하였다. 체온조절을 가열 패드(heating pad)에 의해 조절되는 온도조절장치(thermostat)를 통해서 제공하였고, 복부 체온계(abdominal thermometer)를 통하여 모니터하였다. 머리의 털을 깎았으며, 요오드로 세척하고 피부 절개(마우스들에 대해 1cm 길이)를 멸균 메스(scalpel)에 의해 수행하였고 두개골의 표면에서 모든 연조직을 제거하였다. 32g 바늘(needle)을 갖는 해밀턴 주사기(Hamilton syringe)를 정수리점(bregma)에 관련된 곳에 두었다. 설치류 수술(rodent surgery)을 위해 디자인된 배터리-작동 드릴러(battery-operated driller)(Fine Science Tools, Inc.)로 두개골을 통하여 구멍을 뚫었다. 드릴 비트가 뇌척수막(meningeal membranes) 또는 혈관을 관통하지 않도록 하기 위해 주의하였다.
Franklin 및 Paxinos에 의해서 1997년에 출판된 정위방법의 좌표(Stereotaxic coordinates)(The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press)는: 정수리점 -2.5 mm; 신경궁 또는 신경돌기의 사이(Interneural) 2 mm; 배복성(Dorsoventral) 2 mm로 한다. 탈수를 방지하기 위해 수술 끝에 0.9% 살린(saline)의 미리-데워진 락테이티드 링거(Lactated Ringers)의 한회분을 주었다(3ml를 피하로). 부프레노르핀(0.1-0.5mg/kg를 피하로)을 한번 투여하였다. 항생제 주사(테트라사이클린 5mg/kg을 복강내로)를 수술 후 감염(post-operative infections) 및 수반되는 것들을 피하고 예방하기 위해 투여하였다.
하기의 수술에서, 동물들을 음식과 물이 자유롭게 공급되는 그들의 우리 안에서 보관하였다. 일주일 후 마우스들을 CO2에 노출시키는 것에 의해 죽였으며 그들의 뇌를 모으고, 4% 파라포름알데히드에 담궈 고정시켰고, 그런 뒤 30% 수크로오스 한랭보호(sucrose cryoprotection)를 하고, 건조 산화 질소(dry nitrogen oxide)에 의해 얼리고, 이를 냉동미세절단기(cryostat)에 의해 로스트로코우달 방향(rostrocaudal direction)에서 관상 축(coronal axis)으로 25 μm로 절단하였고, 조직학적 면역조직화학(histological immunohistochemistry)을 위해 가공하기까지 -20℃의 0.1M 인산완충제에서 30% 에릴렌글리콜, 30% 글리세린으로 구성된 용액안에서 저장하였다.
ThS 염색: 타우 병리에 대한 파지 M13 치료의 효과를 개선된 티오플라빈-S(ThS) 방법(Sun et al., 2002)을 사용하여 측정하였다. 상기 섹션들을 어둠 속에서 8분 배양을 위해 ThS (50% 에탄올에 있는 0.01%) 안으로 담궜고, 그런 뒤 10초 동안 2번 80% 에탄올로 적시고, dH2O로 씻고 받쳐놓았다.
면역 조직 화학: 뇌 조직을 프리-플로팅 섹션(free-floating sections)으로서 가공하였고 항-NeuN 및 항-타우 AT8 항체들로 염색하였다. 모든 항체들을 0.1% Triton X-100, 0.05% Tween 20 (TBS+)를 포함하는 TBS pH7에서 희석하였다. 1차 항체를(Primary antibody) 또한 3% 당나귀 혈청(3% donkey serum)(TBS++)으로 보충하였다. 사용된 일차 항체들은 하기와 같다: 마우스-신경-특이적 핵산 단백질; (NeuN)(1:200; ZymedTM, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA); 항-PHF-타우 항체 클론 AT8은 Ser202 및 Thr205, 세린 199 및 202, 및 세린 205 및 208에서 PHF-tau 두배로 인산화된 것을 탐지하기 위해 나타내어져 왔다(1:250, Innogenetics, Ghent,. Belgium). 넓은-범위 폴리머-HRP(사용하도록 준비된, Invitrogen, Carlsbad, CA)를 광학 현미경법(light microscopy)을 위한 2차 항체로 사용하였고 3,3-디아미노벤지딘 테트라하이드로클로라이드(3,3-diaminobenzedine tetrahydrochloride)(DAB kit, Vector Laboratories inc. Burlingame, CA)에 의해서 전개하였다.
주사 부위로부터 기부(proximally) 및 말단으로(distally) 각각 100μm 증가로부터 및 주사 부위 로부터 얻은 프리 플로팅 섹션을 각 동물로부터 취하였다. 저온보호물질(cryoprotectant )을 제거하기 위해 섹션들을 인산 완충제에서 3×10 분 그리고 트리스 버퍼드 살린(Tris buffered saline, TBS)에서 3×10 분 세척하였고, 그 뒤로 내생 퍼옥시다아제 활성(endogenous peroxidase activity)을 끄기 위해 완전 메탄올(absolute methanol)에 3% H2O2에 의해 10 분 세척하였다. 90% 포름산을 갖는 항원 회복(Antigen retrieval)(5분, r.t.)을 오직 AT8 항체에만 적용하였다. 섹션들을 UV 블록(사용하도록 준비된, ThermoFisher, MI, USA)으로 10분 차단하였고 추가적으로 r.t.에서 PBS안에 있는 10% 태아 송아지 혈청(Fetal calf serum)으로 30분 동안 차단하였으며, 그 뒤에 45 RPM의 오비탈 쉐이커(orbital shaker) 상에서 일차 항체와 함께 o.n. 배양이 뒤따랐다. 사진 플러스 폴리머-HRP(Picture plus Polymer-HRP)를 20분 동안 적용하였고 그런 뒤 DAB로 현상하였다.
이미지 분석: 현미경 평가(Microscopic evaluation)를 Leica DMLB 현미경을 사용하여 배율 x400 에서 수행하였다. 각각, 정수리점으로부터 -2.8 및 -3.5 수준에 있는 두 개의 명확한 관상 섹션의 이미지들을 CCD 컬러 비디오 카메라(ProgRes C14, Jenoptic, Jena, Germany)를 통하여 얻었으며 이미지J 툴 소프트웨어(ImageJ tool software, NIH)로 분석하였다. 총 타우(TAU) 로드(load )를 섹션의 총 면적의 ThS+ 염색된 면적의 백분율로서 나타내고 측정하였다. 그 결과를 두 섹션의 평균 매듭 로드로서 나타낸다. 인산화된 타우 병리에 대한 파지 M13 주사의 효과를 3xTg 마우스들에서 해마 면적 당 AT8+ 세포의 개수를 세는 것에 의해 평가하였다. 해마의 CA1 지역에 NeuN+ 뉴런의 면적 당 명시된 대상(objects)을 3xTg 마우스들에 대하여 평가하였다.
통계적 분석: 데이터를 평균 ± SEM으로서 본문에 나타낸다. 그룹들 간의 통계적 차이를 그룹들 간에(Tg 대조군 vs. Tg 처리군) 계획된 비교(planned comparisons )를 수반하는 양측-꼬리 검정(two-tailed t-test)에 의해서 측정하였다. 셋 이상의 변수들의 분석을 위해, 일원분산분석(one way Anova)을 사용하였고, 그 뒤로 사후 검정 테스팅(post hoc comparison testing)을 하였다. 모든 분석에 대하여, P < 0.05을 현저한 것으로 고려하였다. 통계적 분석을 SPSS 소프트웨어(SPSS Inc., Chicago, Illinois)를 사용하여 수행하였다.
결과
3xTg 마우스들에서 인산화된 타우에 대한 파지 M13의 영향
뇌 타우(tau) 매듭에 대한 치료의 영향을 평가하기 위하여, 뇌를 항-타우 AT8 항체로 면역 염색하였다(도 1). 해마 면적 당 매듭의 개수를 계산하였고 PBS-처리 반구와 비교하여 M13의 주사를 받은 3XTg 마우스들의 해마에서는 현저하게 감소하였음을(AT8 양성 세포) 확인하였다(도 2).
rTg4510 + 마우스들의 뇌에서 매듭 로드에 대한 파지 M13 의 영향
총 반구 면적 당 ThS 염색된 매듭(도 3a-3d)으로 채워진 면적의 측정은 해마 면적에서 매듭 로드의 감소를 향한 강력한 경향(trend)(P=0.07)과 파지 M13-처리된 반구 대(vs) PBS-처리된 반구의 피질에서 현저한 감소 (p=0.025)를 입증하였다(도 3e).
3xTg 마우스들에서 ThS 플라크 로드에 대한 파지 M13의 유익한 영향
3xTg 마우스들에서 ThS 염색 플라크의 정량적 이미지 분석은 PBS-처리 반구 대 M13-처리 반구에서 아밀로이드 플라크 로드의 26% 감소를 입증하였다(도 4a-4c). ThS 염색 플라크 로드에서 감소는 파지 M13-처리 반구에 관련된 서브이큘럼(subicullum)에서 관찰되었다. 게다가, 처리된 반구에 있는 아밀로이드 플라크들은 더 작은 크기를 갖는다.
3xTg 마우스들에서 NeuN 표지에 대한 파지 M13의 영향
NeuN 로드의 정량적 이미지 분석은 거의 비슷한 파지-처리(도 5b) 및 PBS-처리(도 5a) 반구들 사이에서 NeuN 양성 뉴런 분배를 입증하였다. 두 반구 모두에서 NeuN 로드의 % 면적을 도 5c에 나타낸다. 이 결과는 파지 해마 내(intrahippocampal) 주사는, PBS와 유사하게, 뉴런에 대해 독성이 없었다는 증거를 제공한다.
상기 실험의 결과로부터, 하기의 결론을 낼 수 있다:
1. 파지 M13 주사는 3xTg 마우스들에서 AT8 양성 세포의 개수를 현저하게 감소시켰다.
2. 파지 M13 주사는 rTg4510+ 마우스들의 뇌에 있는 매듭 로드에 현저하게 이로운 영향을 미친다.
3. 파지 M13 주사는 3xTg 마우스들의 아밀로이드 플라크 로드에서 감소를 일으켰다.
4. 파지 M13 주사는 3xTg 유전자 변형 및 정상 C57/B 마우스들의 반구 간에 NeuN 표지에 대해서는 아무런 영향이 없다. 이러한 발견은 남아있는 뉴런의 개수가 PBS와 비슷하므로 파지 M13이 독성이 없다는 것을 시사한다.
5. 파지 및 PBS 처리 반구 사이에 NeuN 염색에서의 유사성은 그 효과가 타우 병리에 대한 파지의 직접적인 영향으로부터 발생한다는 것을 시사한다.
따라서, 파지 M13은 타우에 대해 직접적인 유익한 영향을 가지며, 타우(TAU) Tg 마우스들에서 매듭 로드의 감소는 생체 내에서 타우에 대한 직접적인 파지 작용(action)에 대한 증거를 제공한다.
실시예 2
사상 파지로 처리된 타우 피브릴의 분해
셀룰로오스 아세테이트 막 필터는 타우의 원섬유 컨포머(conformers)를 선택적으로 보유한다. 아밀로이드-유사 단백질 집합체에 대한 필터 지체 분석법의 오리지널 프로토콜 중에 하나는 Wanker et al. (1999)이다.
재료 및 방법
타우 섬유의 제조: 타우 섬유를 Margittai 및 Langen (2006)에 기재된 대로 수집하였다.
타우 섬유를 서로 다른 농도(1x1012 및 1x1013 파지/ml)의 야생형 M13 박테리오파지를 포함하는 PBS(최종 농도는 2.5μM)에서 희석하였고 37℃에서 3일동안 배양하였다. 반응의 끝에서, 타우 섬유의 계단 희석을 크로스-β 시트 아밀로이드를 선택적으로 보유하는 셀룰로오스 아세테이트 막 필터를 통하여 여과로 수행하였고, 그 뒤에 타우 섬유의 분해를 양적으로 평가하기 위하여 필터 상에 보유된 타우 섬유의 양을 나타내는 면역블로팅법(공급자가 기재한 대로 1차 항체를 5% 무-지방 우유에서 1시간 동안 상온에서 희석하였다; 2차 항체: Sigma Fine Chemicals사(St. Louis)로부터 얻은 항-마우스 IgG 과산화효소 접합체를 무-지방 우유에서 1:30000으로 1시간 동안 상온에서 희석했다)을 하였다. 상기 면역블로팅에서 사용된 항체는 f-타우를 검출하기 위한 항-타우 항체 EP2456Y(Millipore)였다.
결과
도 6에서 보여지는 바와 같이, M13은 셀룰로오스 아세테이트 막 필터에 의해 보유되지 못하는 분해/해리된 종(species)들에 대한 농도-의존적 방법에서 타우의 원섬유를 전환시킨다.
현재는 본 발명을 완전하게 설명했으나, 과도한 실험을 하지 않고 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않는 조건, 농도, 등가의 파라미터의 넓은 범위 내에서 같은 것이 수행될 수 있다는 점이 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 이해될 것이다.
본 발명이 그것의 구체적인 구현예와 연관되어 기재되고 있으나, 추가적 변형이 가능하다는 것이 이해될 것이다. 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고 본 발명이 존재하는 기술분야내의 공지된 또는 관행(customary practice)의 범위 내에 있는 것으로서 그리고 첨부된 청구범위의 범주데 따르는 상기에 제시된 본질적인 특징에 적용될 수 있는 것으로서 본 명세서로부터의 이러한 벗어남(departures)을 포함하는 본 발명의 모든 변형(variations), 사용, 또는 적응(adaptations)을 포함하고자 한다.
인용된 인용문헌에 제시된 모든 데이터, 표, 도면, 및 텍스트(text)를 포함하는 학술지 논문(journal articles) 또는 개요(abstracts), 공개되거나 또는 해당 U.S. 또는 외국 특허 출원, 발행된 U.S. 또는 외국 특허, 또는 다른 인용문헌들을 포함하는 본 명세서에 인용된 모든 인용문헌들은 본 명세서에 인용문헌으로 완전히 통합된다. 게다가, 본 명세서에 인용된 인용문헌 내에 있는 인용문헌의 모든 내용들은 또한 인용문헌에 완전히 통합된다.
공지된 방법 단계, 통상적인 방법 단계, 공지된 방법 또는 통상적인 방법에 대한 설명은 본 발명의 모든 측면, 설명(description) 또는 구현예가 관련된 기술분야에서 개시되고, 교시되고(taught) 또는 제시된 것이라는 승인이 어떻게 해서도 아니다.
앞서 기재된 구체적인 구현예의 설명은 다른 사람이 본 발명의 일반적인 개념(concept)에서 벗어나지 않고, 과도한 실험을 하지 않으며, 본 발명의 기술분야(본 명세서에서 인용한 인용 문헌의 내용을 포함함) 내의 지식을 적용하는 것에 의해, 쉽게 이러한 구현예와 같은 다양한 적용(applications)들을 변형 및/또는 적응 할 수 있는 본 발명의 일반적인 성질을 매우 완전히 드러낸다. 그러므로, 이러한 적응(adaptations) 및 변형들은, 본 명세서에 제시된 안내 및 교시에 근하여, 개시된 구현예의 등가물의 범위 및 의미 내에서 존재 하고자 한다. 본 명세서의 용어 및 어법이 설명의 목적을 위한 것이며 제한의 목적은 아니라는 것과, 본 명세서의 용어 또는 어구는, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자의 지식과 결합하여, 본 명세서에 제시된 안내 및 교시에 비추어 숙련된 기술자에 의해 해석될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
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Claims (25)

  1. 신경변성 타우오패씨 또는 신경변성 타우오패씨에 대한 민감성을 치료하는데 사용되는 사상 박테리오파지로서,
    상기 사상 박테리오파지는 (i) 포유류 세포 내재화 신호(internalization signal), (ii) β-아밀로이드 항원 또는 β-아밀로이드에 대한 항체, 또는 (iii) 타우 단백질 항원 또는 타우 단백질에 대한 항체를 나타내지 않으며,
    상기 신경변성 타우오패씨는 조발성 알츠하이머병, 만발성 알츠하이머병 및 증상전 알츠하이머병(presymptomatic Alzheimer's disease)을 포함하는 알츠하이머병; 쿠루병; 크로이츠펠트 야콥병(CJD); 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병(GSS); 다른 프리온 질병들 또는 파킨슨 병이 아닌 것인 사상 박테리오파지.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 그것의 표면 상에 어떠한 비-사상 박테리오파지 폴리펩티드도 나타내지 않는 사상 박테리오파지.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 야생형 사상 박테리오파지인 사상 박테리오파지.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 M13, f1 및 fd 박테리오파지, 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 사상 박테리오파지.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 야생형 M13 박테리오파지인 사상 박테리오파지.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 신경변성 타우오패씨는 은친화성 입자 질병, 피질기저퇴화, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 확산성 신경원섬유 매듭, 다운 증후군, 17번 염색체 연관 파킨스병 증후를 동반한 이마관자엽 치매, 할러포르덴-스파츠병, 근긴장 디스트로피, C형 니만피크병, 신경원섬유 매듭을 동반하는 비-과메이니언 운동뉴론질환, 피크 병, 뇌염후 파킨슨 증상, 진행성 피질하 신경교종, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염, 및 신경원섬유 매듭-우세 치매로 구성된 군으로부터 선택된 것인 사상 박테리오파지.
  7. 제1항 내지 제6항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 뇌로 직접 투여를 위한 약제로 제조된 것인 사상 박테리오파지.
  8. 제1항 내지 제6항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 실질내 주사(injection) 또는 주입(infusion), 뇌실 내의 주사, 척추 강내의 공간으로의 주사, 또는 뇌실 내의 주입을 위한 약제로 제조된 것인 사상 박테리오파지.
  9. 신경변성 타우오패씨 또는 신경변성 타우오패씨에 대한 민감성을 치료하는데 사용되는 약제학적 조성물로서,
    제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 사상 박테리오파지 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하며,
    상기 신경변성 타우오패씨는 조발성 알츠하이머병, 만발성 알츠하이머병 및 증상전 알츠하이머병(presymptomatic Alzheimer's disease)을 포함하는 알츠하이머병; 유전적 아이슬란드 증후군; 쿠루병; 크로이츠펠트 야콥병(CJD); 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병(GSS); 다른 프리온 질병들, 치명적 가족성 불면증(FFI) 또는 파킨슨 병이 아닌 것인 약제학적 조성물.
  10. 환자에게서 타우 단백질의 원섬유의 형성을 감소시키거나 또는 타우 단백질의 미리-형성된 원섬유를 분해하는 방법으로서,
    사상 박테리오파지를 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 것을 포함하며,
    상기 환자는 조발성 알츠하이머병, 만발성 알츠하이머병 및 증상전 알츠하이머병(presymptomatic Alzheimer's disease)을 포함하는 알츠하이머병; SAA 아밀로이드증; 유전적 아이슬란드 증후군; 노쇠; 다발성 골수종; 쿠루병; 크로이츠펠트 야콥병(CJD); 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병(GSS); 다른 프리온 질병들, 치명적 가족성 불면증(FFI) 또는 파킨슨 병으로부터 고통 받지 않으며,
    사상 박테리오파지는 (i) 포유류 세포 내재화 신호(internalization signal), (ii) β-아밀로이드 항원 또는 β-아밀로이드에 대한 항체, 또는 (iii) 타우 단백질 항원 또는 타우 단백질에 대한 항체를 나타내지 않는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 그것의 표면 상에 어떠한 비-사상 박테리오파지 폴리펩티드도 나타내지 않는 것인 방법.
  12. 제 10항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 야생형 사상 박테리오파지인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 M13, f1 및 fd 박테리오파지, 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 야생형 M13 박테리오파지인 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 신경변성 타우오패씨로부터 고통받거나 또는 신경변성 타우오패씨에 민감성이며,
    상기 타우오패씨는 은친화성 입자 질병, 피질기저퇴화, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 확산성 신경원섬유 매듭, 다운 증후군, 17번 염색체 연관 파킨스병 증후를 동반한 이마관자엽 치매, 할러포르덴-스파츠병, 근긴장 디스트로피, C형 니만피크병, 신경원섬유 매듭을 동반하는 비-과메이니언 운동뉴론질환, 피크 병, 뇌염후 파킨슨 증상, 진행성 피질하 신경교종, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염, 및 신경원섬유 매듭-우세 치매로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자에 대한 투여는 뇌로 직접하는 것인 방법.
  17. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자에 대한 투여는 실질내 주사 또는 주입; 뇌실 내의 주사; 척추 강내의 공간으로의 주사; 및 뇌실 내의 주입으로부터 선택된 것인 방법.
  18. 환자의 알츠하이머병; 크로이츠펠트 야콥병(CJD); 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병(GSS); 다른 프리온 질병들 또는 파킨슨 병 외의 신경변성 타우오패씨를 치료하는 방법으로서,
    약제학적으로 허용되는 조성물을 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 단계를 포함하여, 상기 약제학적으로 허용되는 조성물은 하기를 포함하는 것인 방법:
    (a) (i) 포유류 세포 내재화 신호(internalization signal), (ii) β-아밀로이드 항원 또는 β-아밀로이드에 대한 항체, 또는 (iii) 타우 단백질 항원 또는 타우 단백질에 대한 항체를 나타내지 않는 사상 박테리오파지; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 담체.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 치료되어야 할 신경변성 타우오패씨는 은친화성 입자 질병, 피질기저퇴화, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 확산성 신경원섬유 매듭, 다운 증후군, 17번 염색체 연관 파킨스병 증후를 동반한 이마관자엽 치매, 할러포르덴-스파츠병, 근긴장 디스트로피, C형 니만피크병, 신경원섬유 매듭을 동반하는 비-과메이니언 운동뉴론질환, 피크 병, 뇌염후 파킨슨 증상, 진행성 피질하 신경교종, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염, 및 신경원섬유 매듭-우세 치매로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 그것의 표면 상에 어떠한 비-사상 박테리오파지 폴리펩티드도 나타내지 않는 것인 방법.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 야생형 사상 박테리오파지인 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 M13, f1 및 fd 박테리오파지, 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사상 박테리오파지는 불활성 사상 박테리오파지인 것인 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자에 대한 투여는 뇌로 직접하는 것인 방법.
  25. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자에 대한 투여는 실질내 주사 또는 주입; 뇌실 내의 주사; 척추 강내의 공간으로의 주사; 및 뇌실 내의 주입으로부터 선택된 것인 방법.
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