JP2023547785A - プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質及びそれらの使用 - Google Patents

プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質及びそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質及びプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターに関する。特に、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、ヒトプリオンタンパク質及び免疫グロブリンのＦｃ領域を含む融合タンパク質である。プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、上述の神経毒性タンパク質凝集体に作用して、除去するよう機能し得る。さらに、本発明は、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれらを発現することが可能なベクターの使用、及び神経毒性タンパク質凝集体と関連付けられる疾患を治療する方法に関する。

Description

本発明は、神経変性疾患の治療の技術の分野に関する。
神経変性疾患は、中枢神経系の神経細胞が経時的に悪化して、機能障害及び身体障害をもたらす疾患である。神経変性疾患を患う患者は、運動制御、認知、知覚、感覚、及び他の自律神経機能を含む、広範囲の機能障害を示す。
これらの神経変性疾患は、ニューロンの異常が発生している脳の領域によって、またそれらの一次症状によって分類されており、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病、ピック病、外傷性エンセファロパシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、タウオパチー、及び前頭側頭型認知症を含む。
神経変性疾患の病因は、明らかには見つかっておらず、酸化的損傷及びフリーラジカルによる損傷、ミトコンドリア機能障害、及びエネルギー不全、ニューロン軸索における軸索輸送欠陥、神経炎症、神経細胞アポトーシス、細胞内凝集体蓄積、タンパク質オリゴマー毒性、及び異常タンパク質分解系の機能障害等の様々なメカニズムによって引き起こされると理解されている。これらのメカニズムの中でも、凝集タンパク質の毒性に起因して神経毒及びニューロン細胞死を伴うこれらのタンパク質凝集体の細胞内蓄積、及び伝播は、重要なメカニズムの１つであるとみなされている。
上記の神経変性疾患と関連付けられる物質は、主に、身体において生理学的に合成される単量体の場合では毒性はないタンパク質である。タンパク質がｖｉｖｏでミスフォールドして、アイソタイプを形成する場合、又はタンパク質が身体中に蓄積して凝集して、オリゴマー、プロトフィブリル、フィブリル及び／又はレビー小体を形成する場合、タンパク質は、神経毒性になり、神経変性疾患の発症と密接に関連付けられることが知られている。タンパク質凝集体を形成すると神経毒性を示す代表的なタンパク質は、アルファ－シヌクレイン、アミロイドベータ、タウ、ＴＤＰ－４３、及びプリオンを含む。
これらの神経毒性タンパク質凝集体の蓄積を防ぎ、既に蓄積したものを除去する戦略は、神経変性疾患を治療する重要な戦略として提唱されている。
本開示の目的は、神経毒性タンパク質凝集体の排除を誘導することが可能なプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を提供することである。
本開示の別の目的は、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターを提供することである。
本開示のさらなる目的は、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質又はプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターを含む組成物を提供することである。
本開示のさらなる目的は、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質又はプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターを含む組成物に関する使用を提供することである。
本開示のさらなる目的は、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質又はプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターを含む組成物を使用して、神経変性疾患を治療する方法を提供することである。
本開示のさらなる目的は、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質又はプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターを含む組成物を使用して、神経毒性タンパク質凝集体を除去する方法を提供することである。
本発明は、下記［式１］によって表される神経毒性タンパク質凝集体の除去を誘導することが可能な融合タンパク質を提供する：
［式１］ｈＰｒＰ－Ｌ１－Ｆｃ
（式中、ｈＰｒＰは、完全長ヒトプリオンタンパク質、ヒトプリオンタンパク質断片、ヒトプリオンタンパク質変異体、及びヒトプリオンタンパク質変異体の断片の群から選択され、
Ｌ１は、リンカー又は非共有結合物であり、
Ｆｃは、ヒト又はマウス免疫グロブリンＧのＦｃ領域であり、
神経毒性タンパク質凝集体は、アルファ－シヌクレイン凝集体、アミロイドベータ凝集体、タウ凝集体、ＴＤＰ－４３凝集体、及びプリオン凝集体の群から選択される１つ又は複数である）。
１つの実施形態において、ｈＰｒＰは、下記配列から選択される配列によって表される融合タンパク質を提供する：
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰPＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号１）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨ（配列番号３０）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３１）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨ（配列番号３２）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３３）；
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３４）；
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥTＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号３５）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３６）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３７）；
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３８）；
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号３９）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭ（配列番号４０）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭ（配列番号４１）；
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭ（配列番号４２）；
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＫＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号４３）；及び
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４４）。
１つの実施形態において、第１のリンカーは、下記配列から選択される配列によって表される融合タンパク質を提供する：
ＩＳＡ；ＩＳＡＭＶＲＳ（配列番号１８）；（Ｇ）ｎ；（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１９）；（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号２０）；及び（ＸＰ）ｎ。
１つの実施形態において、Ｆｃは、ヒト免疫グロブリンＧのＦｃ領域である融合タンパク質を提供する。
１つの実施形態において、ヒト免疫グロブリンＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の群から選択される融合タンパク質を提供する。
１つの実施形態において、Ｆｃは、配列：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１６）
によって表される融合タンパク質を提供する。
１つの実施形態において、融合タンパク質は、分泌シグナルペプチドをさらに含み、分泌シグナルペプチドのＣ末端は、ｈＰｒＰのＮ末端に連結された融合タンパク質を提供する。
１つの実施形態において、融合タンパク質は、第２のリンカーをさらに含み、分泌シグナルペプチドのＣ末端及びｈＰｒＰのＮ末端は、第２のリンカーによってコンジュゲートされる。
１つの実施形態において、第２のリンカーは、下記配列の群から選択される配列によって表される融合タンパク質を提供する：
ＩＳＡ；ＩＳＡＭＶＲＳ（配列番号１８）；（Ｇ）ｎ；（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１９）；（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号２０）；及び（ＸＰ）ｎ。
１つの実施形態において、融合タンパク質は、下記配列の群から選択される配列によって表される融合タンパク質を提供する：
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２１）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２２）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２３）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２４）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２５）；及び
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２６）。
１つの実施形態において、融合タンパク質は、下記配列の群から選択される配列によって表されることを特徴とする：
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３６）；
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬSＬＳＰＧＫ（配列番号３７）；
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３８）；
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３９）；
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４０）；及び
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４１）。
本発明は、融合タンパク質をコードするＤＮＡを提供し、ここで、融合タンパク質は、配列番号２１～配列番号２６、及び配列番号３６～配列番号４１の群から選択される配列によって表される。
本発明は、融合タンパク質をコードするＤＮＡ；及びプロモーターを含むプリオン－Ｆｃドメイン融合タンパク質を発現することが可能なベクターを提供する。
１つの実施形態において、ベクターは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）であり得る。
本発明は、融合タンパク質又は請求項１４に記載のベクター；及び薬学的に許容される担体を含む、神経変性疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
１つの実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病、ピック病、外傷性エンセファロパシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、タウオパチー、及び前頭側頭型認知症の群から選択される。
本発明は、対象の中枢神経系に投与される融合タンパク質又はベクター、及び薬学的に許容される担体を含む組成物を含む、神経変性疾患を治療する方法を提供する。
１つの実施形態において、対象の中枢神経系は、対象の脳組織であり得る。
１つの実施形態において、対象の脳組織は、黒質、脳室、及び線条体から選択される治療方法を提供する。
１つの実施形態において、組成物が、対象の中枢神経系に脳内注入、及び脳室内注入（ＩＣＶ）から選択される経路によって投与される治療方法が提供する。
本発明は、対象の中枢神経系に投与される融合タンパク質又はベクター、及び薬学的に許容される担体を含む組成物を含む、対象における神経毒性タンパク質凝集体を除去する方法を提供する。
１つの実施形態において、対象の中枢神経系は、対象の脳組織であり得る。
１つの実施形態において、組成物を対象の中枢神経系に投与する方法は、脳内注入、及び脳室内注入（ＩＣＶ）から選択され得る。
本発明は、神経変性疾患を治療するための薬剤の製造のための組成物の使用を提供し、組成物は、融合タンパク質又はベクター；及び薬学的に許容される担体を含む。
本発明によれば、プリオン－Ｆｃドメイン融合タンパク質又はそれらを発現することが可能なベクターは、神経毒性タンパク質凝集体の蓄積、伝播、及びニューロン細胞死を防ぐのに使用することができ、これにより、神経変性疾患にとって治療的有用性を提供する。
プリオン－Ｆｃ融合タンパク質を発現することが可能な例となるベクターの概略図である。
実施例１．１に従って調製されたプリオン－Ｆｃ融合タンパク質を発現することが可能なＡＡＶベクターのウェスタンブロット解析である。ここで、Ｍｏｃｋは対照を指し、ｐＡＡＶ－ＰｒＰ－Ｆｃは、プリオン－Ｆｃ融合タンパク質を発現することが可能なＡＡＶベクターを指し、抗Ｆｃは、Ｆｃ領域に結合することが可能な抗体を指す。
実施例２の実験の概略図である。 具体的には、それは、実施例１．２に従ってＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を調製して、それらを処理なし（比較例２．１）、ＣＭ処理（比較例２．２）、ＰＦＦ処理（比較例２．３）、及びＣＭとともに予めインキュベートされたＰＦＦ（実施例２．１）の実施形態に分割して、細胞生存率評価（実験例２．２）及び免疫蛍光画像観察（実験例２．３）を実施することをシミュレートする。
実験例２．２に従う細胞生存率評価（ＣＣＫ－８）の結果を示す。 ここで、垂直軸は、ＣＣＫ－８アッセイに従う細胞生存率であり、処理なし（Ｃｔｒｌ）は、比較例２．１を指し、ＣＭのみの処理は、比較例２．２を指し、ＰＦＦのみの処理は、比較例２．３を指し、ＣＭ＋ＰＦＦの処理は、実施例２．１の実験結果を指す。
実験例２．３に従う免疫蛍光画像である。 図５は、核染色の結果、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質標識蛍光、及びアルファ－シヌクレイン染色の結果を示す。ここで、処理なし（Ｃｔｒｌ）は、比較例２．１の実験結果を指し、ＣＭのみの処理は、比較例２．２を指し、ＰＦＦのみの処理は、比較例２．３を指し、ＣＭ＋ＰＦＦの処理は、実施例２．１の実験結果を指す。
実験例２．３に従う免疫蛍光画像である。 図６は、アルファ－シヌクレイン染色の結果を示す。ここで、ＰＦＦのみの処理は、比較例２．３を指し、ＣＭ＋ＰＦＦ処理は、実施例２．１の実験結果を指す。
実験例２．３に従うアルファ－シヌクレインに関する蛍光強度の測定の結果である。 ここで、垂直軸は、アルファ－シヌクレインの染色時の蛍光強度を表し、α－ｓｙｎ ＰＦＦ／オリゴマーは、比較例２．３を指し、α－ｓｙｎ ＰＦＦ／オリゴマー＋ｐＡＡＶ－ＰｒＰ－Ｆｃ－ＥＧＦＰ ＣＭは、実施例２．１の実験結果を指す。
実験例３．２に従うアルファ－シヌクレイン及びＳＩＭ－Ａ９細胞の核の免疫蛍光画像を示す。 ここで、ＰＦＦ／オリゴマーは、比較例３．１～３．７を表し（各インキュベーション時間に関して）、ＰＦＦ／オリゴマー＋ｐＡＡＶ－ＰｒＰ－Ｆｃ－ｅＧＦＰ ＣＭは、実施例３．１～３．７を表す（各インキュベーション時間に関して）。
実験例３．２に従うアルファ－シヌクレイン及びＳＩＭ－Ａ９細胞の核の免疫蛍光画像を示す。 ここで、ＰＦＦは、比較例３．３を表し、ｈＰｒＰ－ＣＭ＋ＰＦＦは、実施例３．３を表し、Ｉｂａ１は、ＳＩＭ－Ａ９細胞の免疫蛍光画像を表し、ｐＳ１２９－α－Ｓｙｎは、アルファ－シヌクレインの免疫蛍光画像を表す。
実験例３．３に従うＳＩＭ－Ａ９細胞に対する活性の評価の結果である。 ここで、横軸は、インキュベーション時間（０．５、１、３、５、８、１０及び１２時間）を表し、縦軸は、ｐＳ２１９アルファ－シヌクレインに関する平均蛍光強度を表す。ＰＦＦ／オリゴマーは、比較例３．３を表し、ＰＦＦ／オリゴマー＋ｐＡＡＶ－ＰｒＰ－Ｆｃ－ｅＧＦＰ ＣＭは、実施例３．３を表す。
実験例３．３に従うＳＩＭ－Ａ９細胞内部で測定されたｐＳ２１９アルファ－シヌクレインに関する平均蛍光強度を示す。 ここで、ＰＦＦ／オリゴマーは、比較例３．３を表し、ＰＦＦ／オリゴマー＋ｐＡＡＶ－ＰｒＰ－Ｆｃ－ｅＧＦＰ ＣＭは、実施例３．３を表す。
実験例４．２に従うマウスに関するポールテストの結果を示す。 ここで、垂直軸は、マウスがポールの底部に到達するのにかかった合計時間を表す。ＷＴは、比較例４．１を表し、ＬＢは、比較例４．２を表し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃ（ＳＴＲ）は、実施例４．１を表し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃ（ＩＣＶ）は、実施例４．２を表し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃ（ＳＮｐｃ）は、実施例４．３を表す。
実験例４．４に従うマウス脳組織のウェスタンブロット解析の結果を示す。
実験例４．５に従うマウス脳組織の免疫蛍光画像を示す。 具体的には、マウスドーパミン作動性ニューロンに関する染色結果が示されている。ＷＴは、比較例４．１を表し、ＬＢは、比較例４．２を表し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃ（ＳＴＲ）は、実施例４．１を表し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃ（ＩＣＶ）は、実施例４．２を表し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃ（ＳＮｐｃ）は、実施例４．３を表す。
実験例４．５に従うマウス脳組織の免疫蛍光画像を示す。 具体的には、アルファ－シヌクレインに関する染色結果が示されている。ＷＴは、比較例４．１を指し、ＬＢは、比較例４．２を指し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃは、実施例４．３を指す。
実験例４．５に従う免疫蛍光染色後の蛍光強度の測定である。 ここで、垂直軸は、マウスドーパミン作動性ニューロンに関する蛍光強度を表す。ＷＴは、比較例４．１を表し、ＬＢは、比較例４．２を表し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃ（ＳＴＲ）は、実施例４．１を表し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃ（ＩＣＶ）は、実施例４．２を表し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃ（ＳＮｐｃ）は、実施例４．３を表す。
実験例４．４に従うマウス脳組織のウェスタンブロット解析からの相対ＴＨレベルのプロットである。 ここで、垂直軸は、比較例４．１の図１３のＴＨレベルの正規化の結果である。ＷＴは、比較例４．１を示し、ＬＢは、比較例４．２を示し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃは、実施例４．３を示す。
実験例４．５に従う免疫蛍光染色後の蛍光強度の測定である。 ここで、垂直軸は、アルファ－シヌクレインに関する蛍光強度を表す。ＷＴは、比較例４．１を表し、ＬＢは、比較例４．２を表し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃは、実施例４．３を表す。
実験例４．４に従うマウス脳組織のウェスタンブロット解析の結果としての相対ｐＳ１２９－α－Ｓｙｎレベルのプロットである。 ここで、垂直軸は、比較例４．２に対する図１３のｐＳ１２９－α－Ｓｙｎレベルの正規化の結果である。ＷＴは、比較例４．１を示し、ＬＢは、比較例４．２を示し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃは、実施例４．３を示す。
実験例４．４に従うマウス脳組織のウェスタンブロット解析に基づく相対プリオンタンパク質発現レベルを表す。 ここで、垂直軸は、図１３のｈＣＤ２３０（ＰｒＰ）の発現レベルを表す。ＷＴは、比較例４．１を示し、ＬＢは、比較例４．２を示し、ＬＢ＋ＰｒＰ－Ｆｃは、実施例４．３を示す。
実験例５．２に従うヒトプリオンタンパク質変異体及び断片の発現のウェスタンブロット解析である。 ここで、ＷＴは、配列番号２１のプリオン－Ｆｃドメイン融合タンパク質、配列番号２２のＦ２、配列番号２３のＦ３、配列番号２４のＦ４、配列番号２５のＦ５、及び配列番号２６のＦ６の発現を示す。
実験例５．３に従うＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性の評価の結果を示す。
実験例６に従う一次海馬ニューロン細胞に関する細胞生存率評価（ＣＣＫ－８）の結果を示す。 ここで、垂直軸は、ＣＣＫ－８アッセイに従う細胞生存率を表し、ＰＢＳは、比較例６．１を表し、ａ－ｓｙｎ ＰＦＦは、比較例６．３を表し、ａ－ｓｙｎ ＦＰＦＦ＋ＰｒＰ（完全長）－Ｆｃは、実施例６．１を表し、ａ－ｓｙｎ ＰＦＦ＋ＰｒＰ（Ｆ４）－Ｆｃは、実施例６．２を表す。
実験例６に従う一次海馬ニューロン細胞に関する細胞生存率評価（ＣＣＫ－８）の結果を示す。 ここで、垂直軸は、ＣＣＫ－８アッセイに従う細胞生存率を表し、ＰＢＳは、比較例６．２を表し、タウＰＦＦは、比較例６．４を表し、タウＰＦＦ＋ＰｒＰ（完全長）－Ｆｃは、実施例６．３を表し、タウＰＦＦ＋ＰｒＰ（Ｆ４）－Ｆｃは、実施例６．４を表す。
用語の定義
約
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、ある特定の量に近い度合いを指し、それは、参照量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、サイズ、量、重量、又は長さに関して３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％異なる量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、サイズ、量、重量、又は長さを指す。
対象
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、特定の物質（例えば、ペプチド）への曝露の物体である生物を指す。対象は、独立した生物、例えばヒト、動物等を指してもよく、又は独立した生物の何らかの構成成分、例えば組織、細胞等の部分を指してもよい。これらの意味はいずれも、文脈に従って適切に解釈され得る。さらに、「対象」という用語は、当業者によって認識される任意の他の意味を含み得る。
治療又は治癒
本明細書において使用される場合、「治療」という用語は、対象において状態、疾患、障害、及び／又は症状を排除、軽減、緩和、阻止、改善、又は防止する効果を有する、直接的若しくは間接的な任意の作用又は方策を集約的に指す。本明細書において使用される場合、「治療的」という用語は、対象に適切に付与された場合に、「治療的」効果を有し得る各種物質（例えば、化合物又はペプチド）を指す。さらに、「治療」又は「治療的」という用語は、当業者によって認識される任意の他の意味を有し得る。
標準アミノ酸
本明細書において使用される場合、「標準アミノ酸」という用語は、遺伝子の転写及び翻訳のプロセスを通じて生物の身体において合成される２０個のアミノ酸群を指す。具体的には、標準アミノ酸として、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、及びバリン（Ｖａｌ、Ｖ）が挙げられる。上記の標準アミノ酸はそれぞれ、相当するＤＮＡコドンを有し、一般的なアミノ酸１又は３文字表記法によって表すことができる。標準アミノ酸という用語が指す物体は、文脈において適切に解釈されるべきであり、当業者に認識可能なすべての他の意味を含む。
ペプチド配列の説明
別記しない限り、本明細書中のペプチドの配列は、アミノ酸１文字又は３重表記法を使用して、Ｎ末端からＣ末端方向で記載されている。例えば、ＩＳＡは、Ｎ末端からＣ末端方向でイソロイシン、セリン、及びアラニンからなるペプチドを指す。別の例では、Ｍｅｔ－Ａｌａ－Ａｓｎは、Ｎ末端からＣ末端方向でメチオニン、アラニン、及びアスパラギンからなるペプチドを指す。上記１文字表記法によって表すことができないアミノ酸に関して、他の文字を使用してそれらを表示して、補足でさらに記載される。
構造式でペプチドを表す場合、Ｎ末端又はＣ末端は、明確にするためにＮ－及び－Ｃを使用して表示することができ、それらをＮ末端及び／又はＣ末端として識別するように下線が付され得る。例えば、ペプチド構造がＮ－Ｂ－Ｔ－Ａ－Ｃと書き込まれている場合、別記しない限り、接頭の「Ｎ－」及び接尾の「－Ｃ」は、Ｎ末端及びＣ末端の方向性を明確にするための記号であり、ペプチドが、Ｎ末端からＣ末端方向でＢ、Ｔ、及びＡによって表される配列によって連結されていることを意味する。
神経変性疾患
神経変性疾患の概要
神経変性疾患は、中枢神経系の神経細胞が経時的に悪化して、機能障害及び身体障害をもたらす疾患である。神経変性疾患を患う患者は、運動制御、認知、知覚、感覚、及び他の自律神経機能を含む、広範囲の機能障害を示す。これらの神経変性疾患は、ニューロンの異常が発生している脳の領域によって、またそれらの一次症状によって分類されており、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病、ピック病、外傷性エンセファロパシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、タウオパチー、及び前頭側頭型認知症を含む。
神経変性疾患の病因
神経変性疾患の病因は、明らかには見つかっておらず、酸化的損傷及びフリーラジカルによる損傷、ミトコンドリア機能障害、及びエネルギー不全、ニューロン軸索における軸索輸送欠陥、神経炎症、神経細胞アポトーシス、細胞内凝集体蓄積、タンパク質オリゴマー毒性、及び異常タンパク質分解系の機能障害等の様々なメカニズムの組み合わせによって引き起こされると理解されている。これらのメカニズムの中でも、凝集タンパク質の毒性に起因して神経毒及びニューロン細胞死を伴うこれらのタンパク質凝集体の細胞内蓄積、及び伝播は、重要なメカニズムの１つであるとみなされている。
神経毒性タンパク質凝集体
上記の神経変性疾患と関連付けられる物質は、主に、身体において生理学的に合成される単量体の場合では毒性はないタンパク質である。タンパク質がｖｉｖｏでミスフォールドして、アイソタイプを形成する場合、又はタンパク質が身体中に蓄積して凝集して、オリゴマー、プロトフィブリル、フィブリル及び／又はレビー小体を形成する場合、タンパク質は、神経毒性になり、神経変性疾患の発症と密接に関連付けられることが知られている。タンパク質凝集体を形成すると神経毒性を示す代表的なタンパク質は、アルファ－シヌクレイン、アミロイドベータ、タウ、ＴＤＰ－４３、及びプリオンを含み、最近の文献では、これらのタンパク質凝集体の幾つかは、同時に見出されている。
これらの神経毒性タンパク質凝集体の蓄積を防ぎ、既に蓄積したものを除去する戦略は、神経変性疾患を治療する重要な戦略として提唱されている。
従来技術の限定
細胞療法の限定
上記の神経変性疾患に関する治療の１つは細胞療法であり、それは、外部供給源由来の健常な神経細胞を供給することによって、中枢神経系を治療しようとするものである。細胞療法は、様々な起源の幹細胞（例えば、人工多能性幹細胞、胚幹細胞、及びヒト単分化能幹細胞）を標的ニューロン（例えば、神経幹細胞、神経前駆細胞、ドーパミンニューロン等）に分化させて、それらを直接患者の中枢神経系に移植することによって中枢神経系を治療する方法である。これは、外部細胞移植を通じて、損傷した中枢神経系を直接回復させる利点を有するが、１）変性脳疾患の性質に起因して細胞傷害性を示すタンパク質凝集体の存在下での細胞生着の難しさ；２）外部細胞が血液脳関門に浸透するのを困難にさせて、したがって脳への直接移植を要する、血液脳関門（ＢＢＢ）を横断することの難しさ；及び３）外部細胞が移植される領域において、外部細胞が望ましくない栄養供給、例えば低酸素に起因して増殖することができず、死滅する問題；及び４）外部細胞に対する患者の免疫応答が、外部細胞の死を引き起こす問題によって限定されている。
抗体療法の限定
上述の神経変性疾患に対する別の治療として、患者に、上述の神経毒性タンパク質凝集体に特異的に結合する抗体を投与して、それらを除去することによって、上述のタンパク質凝集体の蓄積を防ぐよう努める抗体治療療法が存在する。上記抗体療法が、高い特異性を有する神経毒性タンパク質凝集体に作用するという利点を有するが、１）各種タイプのタンパク質凝集体が、単一タンパク質凝集体を標的とすることによって見出される神経変性疾患を治療することが困難であること、２）抗体が血液脳関門に浸透することが困難であること、及び３）投与された抗体が、全身副作用を引き起こすこと等の限定を有する。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の概要
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質が本明細書中に開示される。プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、ヒトプリオンタンパク質及び免疫グロブリンのＦｃ領域を含む融合タンパク質である。プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、上述の神経毒性タンパク質凝集体に作用して、除去するよう機能し得る。プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の構造は、以下で詳述される。
プリオン－Ｆｃ融合タンパク質構造１－一般表示
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、ヒトプリオンタンパク質及びＦｃ領域を含む。ヒトプリオンタンパク質は、全ヒトプリオンタンパク質、ヒトプリオンタンパク質の断片、ヒトプリオンタンパク質の変異体、及び／又はヒトプリオンタンパク質の変異体の断片を意味する。Ｆｃ領域は、ヒト免疫グロブリンの結晶化可能な断片を指す。
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、Ｎ末端からＣ末端へ、ヒトプリオンタンパク質及びＦｃ領域が順に連結されたペプチド配列である。ここで、ヒトプリオンタンパク質のＣ末端及びＦｃ領域のＮ末端は、ペプチドリンカーを介して連結され得る。
別の実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、Ｎ末端からＣ末端へ、分泌シグナルペプチド、ヒトプリオンタンパク質及びＦｃ領域が順に連結されているペプチド配列である。ここで、分泌シグナルペプチドのＣ末端及びヒトプリオンタンパク質のＮ末端、ヒトプリオンタンパク質のＣ末端及びＦｃ領域のＮ末端はそれぞれ、ペプチドリンカーを介して結合され得る。
プリオン－Ｆｃ融合タンパク質構造２－構造式表示
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、下記［式１］によって表され得る：
［式１］：ｈＰｒＰ－Ｌ－Ｆｃ
ここで、［式１］は、タンパク質のＮ末端からＣ末端へ書かれている。
式中、ｈＰｒＰは、全ヒトプリオンタンパク質、ヒトプリオンタンパク質断片、ヒトプリオンタンパク質変異体、及び／又はヒトプリオンタンパク質変異体の断片であり、Ｌはリンカーであるか、又は存在せず、Ｆｃは、ヒト免疫グロブリンのＦｃ領域である。
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、下記［式２］によって表され得る：
［式２］：Ｓ－Ｌ１－ｈＰｒＰ－Ｌ２－Ｆｃ
式中、Ｓは、分泌シグナルペプチドであるか、又は存在せず、Ｌ１は、第１のリンカーであるか、又は存在しない。
式中、ｈＰｒＰは、全ヒトプリオンタンパク質、ヒトプリオンタンパク質断片、ヒトプリオンタンパク質変異体、及び／又はヒトプリオンタンパク質変異体の断片である。上記Ｌ２は、第２のリンカーであるか、又は存在せず、Ｆｃは、ヒト免疫グロブリンのＦｃ領域である。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質１の特徴－プリオンタンパク質、断片、又はそれらの変異体の使用
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、それがその全体のヒトプリオンタンパク質、その断片、及び／又はその変異体を含むことを特徴とする。ヒトプリオンタンパク質は、それが神経毒性タンパク質凝集体に結合することを特徴とする。神経毒性タンパク質凝集体は、例えば、オリゴマー形成されたタンパク質、フィブリル化されたタンパク質、又はレビー小体タンパク質、例えば、α－シヌクレイン、アミロイドベータ、タウ、ＴＤＰ－４３及び／又はプリオンであり得る。さらに、ヒトプリオンタンパク質は、α－シヌクレイン、アミロイドベータ、タウ、ＴＤＰ－４３、及び／又はプリオンタンパク質がその単量体形態で、即ち毒性を示さない生理学的単量体として存在する場合に、それが結合しないことを特徴とする。したがって、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、神経毒性タンパク質凝集体に選択的に作用することが可能であるという利点を有する。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の特徴２－複数のタイプのタンパク質凝集体に作用することができる
ヒトプリオンタンパク質は、それが複数の上述の神経毒性タンパク質凝集体に結合することができることを特徴とする。したがって、複数の神経毒性タンパク質凝集体を標的とすることによって、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、神経変性疾患に見られ得る複数のタンパク質凝集体を標的とするという利点を有し、各種神経変性疾患の治療に有効であり得る。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の特性評価３－Ｆｃ領域による食作用の誘導
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、それが免疫グロブリンのＦｃ領域を含むことを特徴とする。Ｆｃ領域は、マクロファージ、例えばマクロファージ及び／又はミクログリアの食作用を誘導するよう機能する。上述するように、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質中に含有されるヒトプリオンタンパク質は、神経毒性タンパク質凝集体に結合することが可能であり、したがって、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、タンパク質凝集体のマクロファージ食作用を誘導することが可能であり、これにより、それらを効果的に排除する。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の特徴４－Ｆｃ領域による半減期の増加
Ｆｃ領域は、細胞表面でＦｃＲｎ（新生児型Ｆｃ受容体）に結合することによって再循環させることができ、これが、身体における半減期を延ばす機能を有する。したがって、薬物分子等がＦｃ領域に連結されると、薬物分子が単独で投与される場合よりも身体における半減期の改善を得ることができる。本明細書で提供されるプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、それが、Ｆｃ領域が融合されたタンパク質であるため、Ｆｃ領域の上述の機能に起因して身体において非常に長い半減期を有する利点を有する。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の特徴５－利用可能なプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質発現ベクター
神経変性疾患の治療における主な課題は、薬物を、血液脳関門（ＢＢＢ）を越えて、標的の脳へ行き渡らせることである。一般に、大きな分子量を有する薬物分子は、血液脳関門を横断することが困難であることが知られており、そうするために様々な戦略が開発されてきた。タンパク質、ペプチド、及び／又は核酸等の生体材料を含む薬物に関して、血液脳関門を横断するための戦略の１つは、血液脳関門を横断することが可能な発現ベクターを投与することである。本明細書で提供されるプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、それらが、標準アミノ酸で構成されるタンパク質であり、したがって、それらをコードする核酸を構築することができ、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能な発現ベクターを構築及び使用することができることを特徴とする。したがって、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、それがベクター中で生産することができ、血液脳関門を横断する様々な戦略を可能にするという利点を有する。
例となるプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質配列
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、以下からなる群から選択される配列によって表され得る：
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２１）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２２）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２３）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２４）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２５）；
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ （配列番号２６）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２７）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２８）；
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２９）；
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬNＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬTＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３０）；
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３１）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３２）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３３）；
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プリオンタンパク質
プリオンタンパク質の機能
本明細書中に開示したプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、ヒトプリオンタンパク質を含む。ヒトプリオンタンパク質は、神経変性疾患を関連付けられるタンパク質凝集体に結合することが可能であることが知られている。したがって、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質に含まれるヒトプリオンタンパク質部分は、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を神経毒性タンパク質凝集体に結合するよう機能し、これにより、その意図される効果を生み出すことが可能となる。
１つの実施形態において、ヒトプリオンタンパク質は、アルファ－シヌクレイン凝集体アミロイドベータ凝集体、タウ凝集体、ＴＤＰ－４３凝集体、及び／又はプリオン凝集体を結合することができる。１つの例において、凝集体は、オリゴマー、プロトフィブリル、フィブリル、及び／又はレビー小体の形態で存在し得る。
ヒトプリオンタンパク質
本明細書中で開示したプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、それらがヒトにおいて見出されたプリオンタンパク質を含むことを特徴とする。プリオンタンパク質は、他の動物並びにヒトにおいて見出され、プリオンタンパク質の配列は種間で異なることが知られている。例えば、マウスプリオンタンパク質（ＭｏＰｒＰ）及びヒトプリオンタンパク質（ｈＰｒＰ）は、同じプリオンタンパク質として分類されているが、異なるアミノ酸配列を有する。プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、ヒトにおける治療的使用が意図されているため、それは、人において見出されたプリオンタンパク質配列を含有しなくてはならない。プリオンタンパク質がヒトにおいて見出されたヒトプリオンタンパク質ではなく、異なる種のプリオンタンパク質である場合、１）プリオンタンパク質がヒトにとって神経毒性であるタンパク質凝集体に特異的に結合し得ない可能性が存在し、２）プリオンタンパク質は、「外来起源」を有し、ヒトの身体に投与されると免疫応答等の有害作用を有し得る。したがって、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、それがヒトプリオンタンパク質を含むことを特徴とする。
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、ヒトにおいて見出された正常なプリオンタンパク質（ＰｒＰＣ）を含み得る。
例となるヒトプリオンタンパク質配列
１つの実施形態において、ヒトプリオンタンパク質は、配列
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号１）
を有する。
ヒトプリオンタンパク質の断片
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質におけるプリオンタンパク質の使用は、プリオンタンパク質が神経毒性タンパク質凝集体に結合する能力を利用することが意図されている。したがって、神経毒性タンパク質凝集体に結合する働きをするプリオンタンパク質の部分のみが使用されてもよい。１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、ヒトプリオンタンパク質の断片を含んでもよい。具体的には、ヒトプリオンタンパク質の断片は、神経変性神経疾患を引き起こす病原因子に結合することが可能なヒトプリオンタンパク質の部分である。
ヒトプリオンタンパク質の例となる部分
１つの実施形態において、ヒトプリオンタンパク質は、配列番号１のヒトプリオンタンパク質のアミノ酸５１位から１１１位を含む断片であり得る。１つの実施形態において、ヒトプリオンタンパク質は、配列番号１のヒトプリオンタンパク質のアミノ酸５１位から１３４位を含む断片であり得る。
１つの実施形態において、ヒトプリオンタンパク質は、配列番号１のヒトプリオンタンパク質のアミノ酸２３位から１１１位を含む断片であり得る。
１つの実施形態において、ヒトプリオンタンパク質は、配列番号１のヒトプリオンタンパク質のアミノ酸２３位から１３４位を含む断片であり得る。
１つの実施形態において、ヒトプリオンタンパク質は、配列番号１のヒトプリオンタンパク質の９５位アミノ酸から１３４位アミノ酸を含む断片であり得る。
ヒトプリオンタンパク質の切断配列の例
１つの実施形態において、ヒトプリオンタンパク質の断片は、下記から選択され得る：
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨ（配列番号２）、
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３）、
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨ）配列番号４）、
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号５）、及び
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号６）。
ヒトプリオンタンパク質の変異体及びその断片
プリオンタンパク質は、ヒトプリオンタンパク質の変異体、ヒトプリオンタンパク質変異体の断片、及び／又はヒトプリオンタンパク質断片の変異体であり得る。プリオンタンパク質の変異体は、天然で見出されるプリオンタンパク質のアミノ酸配列のすべて又は一部の変異体である。プリオンタンパク質の変異体は、天然で見出されるプリオンタンパク質と比較して、付加、除去、及び／又は改善されたある特定の機能又は特性を有し得る。
１つの実施形態において、プリオンタンパク質の変異体は、天然で見出されるプリオンタンパク質と比較して、身体に蓄積される場合にそれらを毒性にさせる特性を除去された可能性がある。
ヒトプリオンタンパク質及びその断片の変異体の例
１つの実施形態において、ヒトプリオンタンパク質及びその変異体は、配列番号１のヒトプリオンタンパク質のアミノ酸配列の１２７位のＧからＶへの修飾を有するタンパク質、又は修飾されたアミノ酸を含む断片であり得る。１つの実施形態において、ヒトプリオンタンパク質及びその変異体は、配列番号１のヒトプリオンタンパク質のアミノ酸配列の１２９位のＭがＶへ修飾されたタンパク質、又は修飾されたアミノ酸を含む断片であり得る。１つの実施形態において、ヒトプリオンタンパク質及びその変異体は、配列番号１のヒトプリオンタンパク質のアミノ酸配列の２１９位のＥがＫへ修飾されたタンパク質、又は修飾されたアミノ酸を含む断片であり得る。
ヒトプリオンタンパク質及びその断片の変異体の例となる配列
１つの実施形態において、ヒトプリオンタンパク質及びその断片の変異体は、下記
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号７）、
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号８）、
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号９）、
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号１０）、
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号１１）、
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭ（配列番号１２）、
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭ（配列番号１３）、
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭ（配列番号１４）、及び
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＫＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号１５）
から選択され得る。
Ｆｃ領域
Ｆｃ領域の機能
本明細書中に開示したプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、免疫グロブリンのＦｃ領域を含む。Ｆｃ領域は、マクロファージ及び／又はミクログリア上のＦｃ受容体へ結合して、食作用を誘導する機能を有する。
さらに、Ｆｃ領域は、細胞表面上のＦｃＲｎ（新生児型Ｆｃ受容体）へ結合することによって再循環することができ、それは次に、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の半減期を増やす効果を有する。結論として、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質に含有されるＦｃ領域は、１）融合タンパク質が結合されている標的（神経毒性タンパク質凝集体）の排除を誘導し、また２）ＦｃＲｎを通じて再循環して、身体中に安定に留まるよう機能する。
Ｆｃ領域の例
本明細書中に開示したプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質に含まれるＦｃ領域は、上述の目的を達成することに実質的に限定されない。
１つの実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒト免疫グロブリンタンパク質のＦｃ領域であり得る。具体的には、Ｆｃ領域は、ヒト免疫グロブリンＧのＦｃ領域であり得る。より具体的には、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／又はＩｇＧ４に由来するＦｃ領域であり得る。
別の実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒト免疫グロブリンタンパク質のＦｃ領域の変異体であり得る。
Ｆｃ領域の変異体は、天然で見出されるヒト免疫グロブリンタンパク質のＦｃ領域と比較して、除去、付加、及び／又は置換されたそのアミノ酸配列の１つ又は複数のアミノ酸を有し得る。具体的には、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／又はＩｇＧ４に由来するＦｃ領域の変異体であり得る。
別の実施形態において、Ｆｃ領域は、マウス免疫グロブリンタンパク質のＦｃ領域であり得る。具体的には、Ｆｃ領域は、マウス免疫グロブリンＧのＦｃ領域であり得る。より具体的には、Ｆｃ領域は、マウスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／又はＩｇＧ４に由来するＦｃ領域であり得る。
別の実施形態において、Ｆｃ領域は、マウス免疫グロブリンタンパク質のＦｃ領域の変異体であり得る。Ｆｃ領域の変異体は、天然で見出されるマウス免疫グロブリンタンパク質のＦｃ領域と比較して、除去、付加、及び／又は置換されたそのアミノ酸配列の１つ又は複数のアミノ酸を有し得る。具体的には、Ｆｃ領域は、マウスのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／又はＩｇＧ４に由来するＦｃ領域の変異体であり得る。
例となるＦｃ領域配列
１つの実施形態において、Ｆｃ領域は、下記配列によって表され得る：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１６）、及び
ＰＰＣＰＳＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号５１）。
他の構成
他の構成の概要
本明細書中で開示したプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、プリオンタンパク質及びＦｃ領域以外の他の構築物をさらに含み得る。このような他の構築物は、例えば、各々の構築物を結合するためのリンカーペプチド、ベクター形態で細胞内で発現されると需要な機能を有する分泌シグナルペプチド等であり得るが、これらに限定されない。
分泌シグナルペプチド
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、分泌シグナルペプチドを含み得る。分泌シグナルペプチドは、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質が細胞において発現されるべきである場合に、細胞に、細胞からプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を分泌させるシグナルとして機能を果たす。分泌シグナルペプチドは、上述するように機能する任意のペプチドに特に限定されない。１つの実施形態において、分泌シグナルペプチドは、既知の分泌シグナルペプチドであり得る。１つの実施形態において、分泌シグナルペプチドは、身体において分泌されるタンパク質の分泌シグナルペプチドであり得る。１つの実施形態において、分泌シグナルペプチドは、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質のＮ末端に位置付けられ得る。別の実施形態において、分泌シグナルペプチドは、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質のＣ末端に位置付けられ得る。
分泌シグナルペプチドの例
１つの実施形態において、分泌シグナルペプチドは、ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳ（配列番号１７）、ＭＡＦＬＷＬＬＳＣＷＡＬＬＧＴＴＦＧ（配列番号５２）、及びＭＮＬＬＬＩＬＴＦＶＡＡＡＶＡ（配列番号５３）から選択される配列によって表され得る。
リンカー
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、リンカーを含み得る。リンカーは、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質に含まれる各々の部分を連結するよう機能するペプチドであり得るが、これに限定されない。
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質に含まれるヒトプリオンタンパク質及びＦｃ領域は、リンカーを介して連結され得る。１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、リンカーを介して分泌シグナルペプチドに連結され得る。１つの実施形態において、リンカーは、従来技術Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌｉｎｋｅｒｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｙ，Ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ，Ｃｈｅｎら ２０１３年，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，第６５巻に開示されるリンカー、又は従来技術で開示される方法によって設計されたリンカーであり得る。
リンカーの例
１つの実施形態において、リンカーは、下記から選択される配列によって表されてもよい：
ＩＳＡ；ＩＳＡＭＶＲＳ（配列番号１８）；（Ｇ）ｎ；（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１９）；（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号２０）；及び（ＸＰ）ｎ）
（式中、ｎは、１よりも大きいか、又は１に等しい整数であり、Ｘは、任意の標準アミノ酸である）。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現するためのベクター
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現するためのベクターの概要
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターが、本明細書に開示される。プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は外部で生成されて、対象に投与されてもよい一方で、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、対象の身体に投与されて、対象の細胞に、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質自体を生成及び分泌させ得る。プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質をコードする核酸、及びプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現するためのさらなる構築物、例えばプロモーター配列を含む。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質をコードする核酸
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質をコードする核酸を含む。ここで、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は上述の通りである。
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質をコードする核酸は、「例となるプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質配列」の段落に開示したプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質であり得る。１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質をコードする核酸は、「例となるプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質配列」の段落に開示したプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質のＣ末端又はＮ末端に連結された分泌シグナルペプチドを有するタンパク質であり得る。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質をコードする例となる核酸配列
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質をコードする核酸配列は、下記配列を含み得る：
ベクター付加の構成
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、核酸が、標的細胞においてタンパク質に翻訳されるのを可能にするプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質をコードする核酸をさらに含む。さらなる構築物は、例えば、調節／制御成分、プロモーター、及び転写終結シグナルを含み得るが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、プロモーターを含む。１つの例において、プロモーターは、細胞型特異的プロモーターであり得る。具体的には、プロモーターは、ニューロン、上皮細胞、又は上衣細胞特異的プロモーターであり得る。別の例では、プロモーターは、特異的機能を有するプロモーターであり得る。具体的には、プロモーターは、薬物誘導性プロモーター、炎症誘導性プロモーター、又は炎症誘導性プロモーターであり得る。
核酸型
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質をコードする核酸、及び／又は融合タンパク質を発現するためのさらなる構成核酸は、それらが細胞において上述の目的を達成することが可能である限りは、タイプが特に限定されない。１つの実施形態において、核酸は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及び化学的に修飾された核酸から選択され得る。
ベクター形態１－一般的な形態
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターとして、上述の構築物を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なものが挙げられるが、これに特に限定されない。１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、プラスミド、ファージ、ネイキッドＤＮＡ、ＤＮＡ複合体、ｍＲＮＡ、及びウイルスベクターから選択される形態で存在し得る。ここで、ウイルスベクターは、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ワクシニアウイルス、フォックスウイルス、及び単純ヘルペスウイルスから選択され得る。
ベクター形態２－アデノ随伴ウイルス
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、アデノ随伴ウイルスの形態で存在し得る。１つの実施形態において、アデノ随伴ウイルスは、血液脳関門浸透性であるよう改変された血清型であり得る。１つの実施形態において、アデノ随伴ウイルスは、標的細胞を特異的にトランスフェクトすることが可能であるよう改変された血清型であり得る。具体的には、標的細胞は、ニューロン、上皮細胞、及び又は上衣細胞から選択され得る。１つの実施形態において、アデノ随伴ウイルスは、中枢神経系（ＣＮＳ）をより良好に感染するよう操作されたそのカプシド表面を有し得る。１つの実施形態において、アデノ随伴ウイルスは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ８、及びＡＡＶ９からなる群から選択される血清型であり得る。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物が本明細書中に開示される。組成物は、様々な目的で、適切に製剤化され、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターとともに使用するためのさらなる材料とともに製剤化され、及び／又はそれらを含有する。
組成物の投薬形態
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物は、経口投与、注入可能投与、粘膜投与、経皮投与、及び／又は局所皮膚投与用に製剤化され得る。１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物は、注入剤として使用するために製剤化され得る。具体的に、組成物は、脳血管注入用に製剤化され得る。
プリオン－Ｆｃドメイン融合タンパク質を調製するための構成
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、トローチ、ロゼンジ、錠剤、水性懸濁液、油性懸濁液、粗製粉末、顆粒、エマルジョン、硬質カプセル、軟質カプセル、シロップ、又はエリキシル剤として製剤化され得る。１つの実施形態において、経口投与用にプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を製剤化するために、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース又はゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ又はサツマイモデンプン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム又はポリエチレングリコールワックス等の潤滑剤；甘味料、香料、シロップ等。さらに、封入剤の場合、上述の物質に加えて、脂肪油等の液体担体が使用され得る。１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、注入、坐剤、呼吸吸入用粉末、スプレー用エアロゾル、軟膏、塗布用粉末、オイル、又はクリームとして製剤化され得る。１つの実施形態において、非経口投与用にプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を製剤化するために、滅菌水溶液、非水性溶媒、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥調製物、局所調製物等を使用することができ、ここで、非水性溶媒、又は懸濁液は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注入可能なエステル等であり得る。１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を注入可能な溶液に製剤化するために、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、水中で安定剤又は緩衝液と混合して、溶液又は懸濁液を形成してもよく、それは、アンプル又はバイアル中に単位投薬用に製剤化されてもよい。１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を、噴霧剤等の添加剤と混合して、水分散濃縮物又湿潤性粉末を生成することによって、エアロゾルとして製剤化することができる。１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質が、経皮的使用のために製剤化される場合、動物油、植物油、ワックス、パラフィン、デンプン、トリカント（ｔｒｉｃａｎｔｈ）、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク、酸化亜鉛等を、担体としてプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質に添加して、軟膏、クリーム、塗布用粉末、オイル、外用剤等を生成することができる。
プリオン－Ｆｃドメイン融合タンパク質を発現することが可能なベクターを調製するための構築物
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、当業者に既知の方法によって調製され得る。
１つの実施形態において、製剤化されたプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、ネイキッド核酸；カチオン性ペプチドコンジュゲート核酸（プロタミン）；正に荷電した油－水カチオン性ナノエマルジョン；化学的に修飾されたデンドリマーにコンジュゲートされ、ポリエチレングリコール及びＰＥＧ－脂質と複合体形成された核酸（修飾デンドリマーナノ粒子）；ＰＥＧ－脂質ナノ粒子中でプロタミンと複合体形成された核酸（プロタミンリポソーム）；ポリエチレンイミン、ＰＥＩ等のカチオン性ポリマーと複合体形成された核酸（カチオン性ポリマー）；ＰＥＩ等のカチオン性ポリマー及び脂質成分と複合体形成された核酸（カチオン性ポリマーリポソーム）；キトサン等の多糖類ポリマーと複合体形成された核酸（多糖類粒子）；カチオン性脂質ナノ粒子ポリマーと複合体形成された核酸（カチオン性脂質ナノ粒子）；カチオン性脂質及びコレステロールと複合体形成された核酸（カチオン性脂質－コレステロールナノ粒子）；及びカチオン性脂質及びコレステロール及びＰＥＧ－脂質と複合体形成された核酸（カチオン性脂質－コレステロール－ＰＥＧナノ粒子）からなる群から選択されるものの１つ又は複数を含み得る。
１つの実施形態において、製剤化されたプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を含み得る。実施形態において、脂質ナノ粒子は、イオン化可能なカチオン性脂質、リン脂質、コレステロール、及び／又は脂質に固着されたポリエチレングリコールであり得る。具体的には、イオン化可能なカチオン性脂質は、下記：ＤＬｉｎ－ＤＭＡ；ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ；ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ；Ｃ１２－２００；ｃＫＫ－Ｅ１２；ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ誘導体Ｌ３１９（Ａｌｎｙｌａｍ ａｎｄ ＡｌＣａｎａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；Ｃ１２－２００及びｃＫＫ－Ｅ１２誘導体（Ａｎｄｅｒｓｏｎのグループ）；ＣＯＶＩＤ－１９ワクチン脂質ＡＬＣ－０３１５及びＳＭ－１０２；ＴＴ３及びその生分解性誘導体ＦＴＴ５（Ｄｏｎｇ'ｓ ｇｒｏｕｐ）；ビタミン由来の脂質ｓｓＰａｌｍＥ及びＶｃＬＮＰ；Ａ９（Ａｃｕｉｔａｓ）；Ｌ５（Ｍｏｄｅｒｎａ）；Ａ１８ Ｌｉｐｉｄ；ＡＴＸ Ｌｉｐｉｄ（ＬＵＮＡＲ（登録商標）組成物；Ａｒｃｔｕｒｕｓ）；及びＬＰ０１（Ｉｎｔｅｌｌｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される１つ又は複数であり得る。具体的には、リン脂質は、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；及び１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）からなる群から選択される１つ又は複数であり得る。
１つの実施形態において、製剤化されたプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、ポリマーベースの送達系を含み得る。実施形態において、ポリマーベースの送達系は、下記：ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）；ポリプロピレンイミン（ＰＰＩ）；及びポリマーベースのデンドリマーから選択される１つ又は複数を含み得る。
１つの実施形態において、製剤化されたプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、ペプチドベースの送達系を含み得る。実施形態において、ペプチドベースの送達系は、プロタミンを含み得る。具体的には、製剤化されたコード核酸は、プロタミン－ｍＲＮＡ複合体であり得る。
１つの実施形態において、製剤化されたプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターは、カチオン性脂質で構成されたリポソーム、リポプレックス及び／又はカチオン性エマルジョン（ＣＮＥ）を含み得る。実施形態において、カチオン性脂質は、ＤＯＴＭＡ（１，２－ジーＯ－オクタデセニル－３－トリメチルアンモニウムプロパン）及び／又はＤＯＴＡＰ（１，２－ジオレイルー３－トリメチルアンモニウム－プロパン）であり得る。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の作用機序神経毒性タンパク質凝集体は、身体中に蓄積して、他の細胞に伝染させることができ、これにより、神経変性疾患を悪化させることが知られている。本明細書中で提供されるプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質のプリオンタンパク質部分は、神経毒性タンパク質凝集体に特異的に結合することができ、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質のＦｃ領域部分は、マクロファージ及び／又はミクログリアのＦｃ受容体に結合して、食作用を誘導することができる。したがって、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質が神経毒性タンパク質凝集体と接触すると、ｉ）プリオンタンパク質部分は、神経毒性タンパク質凝集体に結合して、それらが他の細胞に伝播するのを防ぎ、ｉｉ）Ｆｃ領域部分は、マクロファージ及び／又はミクログリア上のＦｃ受容体に結合して、食作用を誘導して、神経毒性タンパク質凝集体の除去をもたらす。上記作用機序により、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、神経毒性タンパク質凝集体の、他の細胞への蓄積及び播種を防ぐことができ、これにより、それらと関連付けられる疾患を防止、治療、及び／又は改善する。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物の治療的使用
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物の治療的使用の概要
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物の治療的使用が、本明細書中で開示される。組成物は、神経変性疾患の治療に使用されてよく、投与の適切な経路、投与量、及び投与の頻度は、治療的使用を達成するのに当該技術分野で既知の方法を使用して、当業者によって選択され得る。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれらを発現することが可能なベクターを含む組成物の治療的使用１－標的物質
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物は、神経毒性タンパク質凝集体を除去するのに使用することができる。具体的には、神経毒性タンパク質凝集体は、アルファ－シヌクレイン凝集体、アミロイドベータ凝集体、タウ凝集体、ＴＤＰ－４３凝集体、及び／又はプリオン凝集体であり得る。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれらを発現することが可能なベクターを含む組成物の治療的使用２－適応症
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物は、神経変性疾患の治療に使用することができる。具体的には、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病、ピック病、外傷性エンセファロパシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、タウオパチー、及び前頭側頭型認知症を含む。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物の治療的使用３－投与方法
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物は、対象の脳に投与することができる。１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物は、脳内注入、及び脳室内注入（ＩＣＶ）から選択される方法によって、対象に投与することができる。１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物は、対象の黒質、脳室、及び線条体から選択される部位に投与することができる。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれらを発現することが可能なベクターを含む組成物の治療的使用４－投与量
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物は、対象の体重に基づいて、約１ユニット／ｋｇ～約９９９ユニット／ｋｇの用量で投与することができる。１つの実施形態において、投与される用量は、直前の文の数値範囲に含まれる任意の数値範囲であり得る。例えば、投与量は、約５ユニット／ｋｇ～約２０ユニット／ｋｇであり得る。ここで、単位は、ｇ、ｍｇ、μｇ及びｎｇから選択される。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれらを発現することが可能なベクターを含む組成物の治療的使用５－投与頻度
１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物は、１日１回、又は１日少なくとも２回、対象に投与することができる。１つの実施形態において、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物は、約１期間～約１００期間の間隔で対象に投与することができる。１つの実施形態において、投薬間隔は、直前の文の数値範囲に含まれる任意の数値範囲であり得る。例えば、投薬間隔は、約５期間～約２０期間であり得る。ここで、期間は、分、時間、日、週、月、及び年からなる群から選択される。
本発明の考え得る実施形態
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質１
実施形態１、融合タンパク質、ＰｒＰ－Ｆｃ
ヒトプリオンタンパク質、及び
免疫グロブリンＦｃ領域
を含む、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質であって、
ヒトプリオンタンパク質のＣ末端及び免疫グロブリンＦｃ領域のＮ末端が連結されている、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質。
実施形態２、融合タンパク質、Ｆｃ－ＰｒＰ
ヒトプリオンタンパク質、及び
免疫グロブリンＦｃ領域
を含む、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質であって、
ヒトプリオンタンパク質のＮ末端及び免疫グロブリンＦｃ領域のＣ末端が連結されている、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質。
実施形態３、プリオンタンパク質特異的、野生型ヒトプリオンタンパク質
ヒトプリオンタンパク質は、天然で見出されるヒトプリオンタンパク質のすべて又は一部である融合タンパク質である、実施形態１から２のいずれか１つのヒトプリオンタンパク質。
実施形態４、限定的な野生型ヒトプリオンタンパク質配列
ヒトプリオンタンパク質は、配列番号１によって表されるタンパク質のすべて又は一部である融合タンパク質である、実施形態３のヒトプリオンタンパク質。
実施形態５、野生型ヒトプリオンタンパク質断片配列の限定
ヒトプリオンタンパク質は、配列番号１～配列番号６によって表される融合タンパク質である、実施形態４のヒトプリオンタンパク質。
実施形態６、プリオンタンパク質特異的、ヒトプリオンタンパク質の変異体
ヒトプリオンタンパク質は、天然で見出されるヒトプリオンタンパク質のアミノ酸配列の１つ又は複数のアミノ酸が、付加、変更、置換、及び／又は除去された変異体である、実施形態１から２のいずれか１つの融合タンパク質。
実施形態７、ヒトプリオンタンパク質の変異体の限定
ヒトプリオンタンパク質は、配列番号１によって表されるタンパク質の１２７位アミノ酸、１２９位アミノ酸、及び２１９位アミノ酸から選択される少なくとも１つのアミノ酸が別のアミノ酸に代わって置換されていることを特徴とする融合タンパク質である、実施形態６の融合タンパク質。
実施形態８、Ｇ１２７Ｖ
ヒトプリオンタンパク質は、配列番号１によって表されるタンパク質の１２７位アミノ酸がバリンで置換されているタンパク質のすべて又は一部である、実施形態７の融合タンパク質。
実施形態９、Ｇ１２７Ｖ変異体の断片
ヒトプリオンタンパク質は、配列番号７から配列番号１０から選択される融合タンパク質である、実施形態８のヒトプリオンタンパク質。
実施形態１０、Ｍ１２９Ｖ
ヒトプリオンタンパク質は、配列番号１によって表されるタンパク質の１２９位アミノ酸がバリンで置換されているタンパク質のすべて又は一部である、実施形態６の融合タンパク質。
実施形態１１、Ｍ１２９Ｖ変異体の断片
ヒトプリオンタンパク質は、配列番号１１から配列番号１４から選択される融合タンパク質である、実施形態１０のヒトプリオンタンパク質。
実施形態１２、Ｅ２１９Ｋ
ヒトプリオンタンパク質は、配列番号１によって表されるタンパク質の２１９位アミノ酸がリジンで置換されているタンパク質のすべて又は一部である、実施形態６の融合タンパク質。
実施形態１３、免疫グロブリンＦｃ領域由来の制限
免疫グロブリンＦｃ領域は、マウス又はヒト免疫グロブリンＦｃ領域である、実施形態１から１２のいずれか１つの融合タンパク質。
実施形態１４、ヒト免疫グロブリンＦｃ領域特異的
免疫グロブリンＦｃ領域は、マウス又はヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から選択される免疫グロブリンのＦｃ領域である、実施形態１３の融合タンパク質。
実施形態１５、限定的なＦｃ配列
免疫グロブリンＦｃ領域は、以下からなる群から選択される配列によって表される、実施形態１３の融合タンパク質。：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１６）、及びＰＰＣＰＳＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号５１）。
実施形態１６、リンカーの付加
融合タンパク質は、リンカーをさらに含み、ヒトプリオンタンパク質及び免疫グロブリンＦｃ領域がリンカーを介して連結されている、実施形態１から１５のいずれか１つの融合タンパク質。
実施形態１７、リンカー配列の限定
リンカーは、以下からなる群から選択される配列によって表される、実施形態１６の融合タンパク質：
ＩＳＡ；ＩＳＡＭＶＲＳ（配列番号１８）；（Ｇ）ｎ；（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１９）；（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号２０）；及び（ＸＰ）ｎ。
実施形態１８、分泌シグナルペプチドの付加、ＳＳ－ＰｒＰ－Ｆｃ
融合タンパク質は、分泌シグナルペプチドをさらに含み、分泌シグナルペプチドのＣ末端及びヒトプリオンタンパク質のＮ末端が連結されている、実施形態１から１７のいずれか１つの融合タンパク質。
実施形態１９、分泌シグナルペプチド及びリンカーの付加融合タンパク質は、分泌シグナルペプチド、第１のリンカー、及び第２のリンカーをさらに含み、分泌シグナルペプチドのＣ末端及びヒトプリオンタンパク質のＮ末端は、第１のリンカーを介して連結されている、実施形態１から１５にいずれか１つの融合タンパク質。
融合タンパク質は、ヒトプリオンタンパク質のＣ末端及び免疫グロブリンＦｃ領域のＮ末端が第２のリンカーを介して連結していることを特徴とする。
実施形態２０、付加された分泌シグナルペプチド、ＳＳ、Ｎ末端
融合タンパク質は、分泌シグナルペプチドをさらに含み、分泌シグナルペプチドは、融合タンパク質のアミノ酸配列のＮ末端に位置付けられる、実施形態１から１７のいずれか１つの融合タンパク質。
実施形態２１、付加された分泌シグナルペプチド、ＳＳ、Ｃ末端
融合タンパク質は、分泌シグナルペプチドをさらに含み、分泌シグナルペプチドは、融合タンパク質のアミノ酸配列のＣ末端に位置付けられる、実施形態１から１７のいずれか１つの融合タンパク質。
実施形態２２、リンカー配列の限定
第１のリンカー及び第２のリンカーはそれぞれ独立して、以下からなる群から選択される配列によって表される、実施形態１９の融合タンパク質：
ＩＳＡ；ＩＳＡＭＶＲＳ（配列番号１８）；（Ｇ）ｎ；（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１９）；（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号２０）；及び（ＸＰ）ｎ。
実施形態２３、使用の付加
融合タンパク質は、神経毒性タンパク質凝集体の排除を誘導することが可能である、実施形態１～２２のいずれか１つの融合タンパク質。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質２
実施形態２４、融合タンパク質、構造式
下記［式１］によって表されるプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質：
［式１］：Ｓ－Ｌ１－ｈＰｒＰ－Ｌ２－Ｆｃ
（式中、Ｓは、分泌されたシグナルペプチドであるか、又は存在せず、Ｌ１は、第１のリンカーであるか、又は存在せず、
ｈＰｒＰは、ヒトプリオンタンパク質、ヒトプリオンタンパク質の断片、ヒトプリオンタンパク質変異体、又はヒトプリオンタンパク質変異体の断片であり、
Ｌ２は、第２のリンカーであるか、又は存在せず、
Ｆｃは、ヒト又はマウス免疫グロブリンの結晶化可能な領域である）。
実施形態２５、融合タンパク質、Ｍａｋｕｓｈｉ
実施形態２４において、分泌シグナルペプチドは、配列番号１７、配列番号５２、又は配列番号５３からなる群から選択され、第１のリンカーは、ＩＳＡ、ＩＳＡＭＶＲＳ（配列番号１８）、（Ｇ）ｎ、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１９）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号２０）、及び（ＸＰ）ｎからなる群から選択され、ｈＰｒＰは、配列番号１～配列番号１５からなる群から選択される。第２のリンカーは、ＩＳＡ、ＩＳＡＭＶＲＳ（配列番号１８）、（Ｇ）ｎ、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１９）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号２０）、及び（ＸＰ）ｎから選択され、Ｆｃは、配列番号１６～配列番号５１からなる群から選択される融合タンパク質である。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現するためのベクター
実施形態２６、プリオン－Ｆｃ領域コード核酸
核酸は、実施形態１から２５のいずれか１つの融合タンパク質をコードする。
実施形態２７、核酸特異的
核酸は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、及び化学的に修飾された核酸から選択される、実施形態２６の核酸。
実施形態２８、プリオン－Ｆｃ領域コード核酸を含むベクター
以下を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクター：
実施形態２６のプリオン－Ｆｃ領域コード核酸、及びプロモーター。
実施形態２９、非ウイルスベクター
ベクターは、プラスミド、ファージ、ネイキッドＤＮＡ、ＤＮＡ複合体、及びｍＲＮＡから選択される形態で存在する、実施形態２８のベクター。
実施形態３０、ウイルスベクター
ベクターは、ウイルスベクターの形態で存在する、実施形態３０のベクター。
実施形態３１、ウイルスベクターの例
ウイルスベクターは、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ワクシニアウイルス、フォックスウイルス、及び単純ヘルペスウイルスからなる群から選択される、実施形態３０のウイルスベクター。
実施形態３２、アデノ随伴ウイルスベクター
ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルスである、実施形態３１のウイルスベクター。
実施形態３３、アデノ随伴ウイルス血清型
アデノ随伴ウイルスは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ８、及びＡＡＶ９からなる群から選択される血清型である、実施形態３２のベクター。
実施形態３４、アデノ随伴ウイルスカプシド修飾
アデノ随伴ウイルスは、ウイルスが中枢神経系（ＣＮＳ）をより良好に感染させるよう、そのカプシド表面が操作されていることを特徴とする、実施形態３２のベクター。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物
実施形態３５、組成物
下記を含む組成物：
実施形態１～２５のいずれか１つのプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質又は実施形態２８～３４のいずれか１つのプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクター、及び
薬学的に許容される担体。
実施形態３６、含まれる融合タンパク質、担体特異的
実施形態３５において、組成物は、実施形態１～２５のいずれか１つのプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を含み、薬学的に許容される担体は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの組成物である：
トローチ；ロゼンジ；錠剤；水性懸濁液；油性懸濁液；粗製粉末;顆粒；エマルジョン；硬質カプセル；軟質カプセル；シロップ；エリキシル剤；ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース又はゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ又はサツマイモデンプン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム又はポリエチレングリコールワックス等の潤滑剤；甘味料、香料、シロップ；滅菌水溶液、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油等の非水性溶媒又は懸濁液；エチロレート等の注入可能なエステル；エマルジョン；凍結乾燥調製物；外用剤；安定剤；緩衝液；噴霧剤；添加剤；動物油；植物油；ワックス；パラフィン；デンプン；トラクタント；セルロース誘導体；ポリエチレングリコール；シリコーン；ベントナイト；シリカ；タルク、酸化亜鉛、及びそれらの適切な混合物。
実施形態３７、含まれた発現ベクター、担体特異的
実施形態３５において、組成物は、実施形態２８～３４のいずれか１つのプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターを含み、薬学的に許容される担体は、以下からなる群から選択される１つ又は複数の組成物である：
ネイキッド核酸；カチオン性ペプチドコンジュゲート核酸（プロタミン）；正に荷電した油－水カチオン性ナノエマルジョン（カチオン性ナノエマルジョン）；化学的に修飾されたデンドリマーにコンジュゲートされ、ポリエチレングリコール及びＰＥＧ－脂質と複合体形成された核酸（修飾デンドリマーナノ粒子）；ＰＥＧ－脂質ナノ粒子中でプロタミンと複合体形成された核酸（プロタミンリポソーム）；ポポリエチレンイミン、ＰＥＩ等のカチオン性ポリマーと複合体形成された核酸（カチオン性ポリマー）；ＰＥＩ等のカチオン性ポリマー及び脂質成分と複合体形成された核酸（カチオン性ポリマーリポソーム）；キトサン等の多糖類ポリマーと複合体形成された核酸（多糖類粒子）；カチオン性脂質ナノ粒子ポリマーと複合体形成された核酸（カチオン性脂質ナノ粒子）；カチオン性脂質及びコレステロールと複合体形成された核酸（カチオン性脂質－コレステロールナノ粒子）；及びカチオン性脂質及びコレステロール及びＰＥＧ－脂質と複合体形成された核酸（カチオン性脂質－コレステロール－ＰＥＧナノ粒子）；脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）；イオン化可能なカチオン性脂質（カチオン性脂質）；リン脂質；及びコレステロール；脂質に固着されたポリエチレングリコール；ＤＬｉｎ－ＤＭＡ；ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ；ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ；Ｃ１２－２００；ｃＫＫ－Ｅ１２；ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ誘導体Ｌ３１９（Ａｌｎｙｌａｍ ａｎｄ ＡｌＣａｎａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；Ｃ１２－２００及びｃＫＫ－Ｅ１２誘導体（Ａｎｄｅｒｓｏｎのグループ）；ＣＯＶＩＤ－１９ワクチン脂質ＡＬＣ－０３１５及びＳＭ－１０２；ＴＴ３及びその生分解性誘導体ＦＴＴ５（Ｄｏｎｇ'ｓ ｇｒｏｕｐ）；ビタミン由来の脂質ｓｓＰａｌｍＥ及びＶｃＬＮＰ；Ａ９（Ａｃｕｉｔａｓ）；Ｌ５（Ｍｏｄｅｒｎａ）；Ａ１８ Ｌｉｐｉｄ；ＡＴＸ Ｌｉｐｉｄ（ＬＵＮＡＲ（登録商標）組成物；Ａｒｃｔｕｒｕｓ）；及びＬＰ０１（Ｉｎｔｅｌｌｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）；ポリマーベースの送達系、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）；ポリプロピレンイミン；前述のポリマーのいずれかに基づくデンドリマー；ペプチドベースの送達系；プロタミン；プロタミン－ｍＲＮＡ複合体；カチオン性脂質で構成されたリポソーム（リポソーム）；リポプレックス；カチオン性エマルジョン（ＣＮＥ）；ＤＯＴＭＡ（１，２－ジーＯ－オクタデセニル－３－トリメチルアンモニウムプロパン）；ＤＯＴＡＰ（１，２－ジオレイルー３－トリメチルアンモニウム－プロパン）；及びそれらの適切な混合物。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質又はそれらを発現することが可能なベクターを含む医薬組成物。
実施形態３８、医薬組成物
以下を含む、神経変性疾患を治療するための医薬組成物：
実施形態１～２５のいずれか１つのプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質又は実施形態２８～３４のいずれか１つのプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクター、及び
薬学的に許容される担体。
実施形態３９、含まれる融合タンパク質、担体特異的
医薬組成物は、実施形態１～２５のいずれか１つのプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を含み、薬学的に許容される担体は、以下からなる群から選択される少なくとも１つである、実施形態３８の医薬組成物：
トローチ；ロゼンジ；錠剤；水性懸濁液；油性懸濁液；粗製粉末;顆粒；エマルジョン；硬質カプセル；軟質カプセル；シロップ；エリキシル剤；ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース又はゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ又はサツマイモデンプン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム又はポリエチレングリコールワックス等の潤滑剤；甘味料、香料、シロップ；滅菌水溶液、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油等の非水性溶媒又は懸濁液；エチロレート等の注入可能なエステル；エマルジョン；凍結乾燥調製物；外用剤；安定剤；緩衝液；噴霧剤；添加剤；動物油；植物油；ワックス；パラフィン；デンプン；トラクタント；セルロース誘導体；ポリエチレングリコール；シリコーン；ベントナイト；シリカ；タルク、酸化亜鉛、及びそれらの適切な混合物。
実施形態４０、含まれるベクター、担体のみ
実施形態３８において、組成物は、実施形態２８～３４のいずれか１つのプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なベクターを含み、薬学的に許容される担体は、下記の１つ又は複数からなる群から選択される医薬組成物である：
ネイキッド核酸；カチオン性ペプチドコンジュゲート核酸（プロタミン）；正に荷電した油－水カチオン性ナノエマルジョン（カチオン性ナノエマルジョン）；化学的に修飾されたデンドリマーにコンジュゲートされ、ポリエチレングリコール及びＰＥＧ－脂質と複合体形成された核酸（修飾デンドリマーナノ粒子）；ＰＥＧ－脂質ナノ粒子中でプロタミンと複合体形成された核酸（プロタミンリポソーム）；ポポリエチレンイミン、ＰＥＩ等のカチオン性ポリマーと複合体形成された核酸（カチオン性ポリマー）；ＰＥＩ等のカチオン性ポリマー及び脂質成分と複合体形成された核酸（カチオン性ポリマーリポソーム）；キトサン等の多糖類ポリマーと複合体形成された核酸（多糖類粒子）；カチオン性脂質ナノ粒子ポリマーと複合体形成された核酸（カチオン性脂質ナノ粒子）；カチオン性脂質及びコレステロールと複合体形成された核酸（カチオン性脂質－コレステロールナノ粒子）；及びカチオン性脂質及びコレステロール及びＰＥＧ－脂質と複合体形成された核酸（カチオン性脂質－コレステロール－ＰＥＧナノ粒子）；脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）；イオン化可能なカチオン性脂質（カチオン性脂質）；リン脂質；及びコレステロール；脂質に固着されたポリエチレングリコール；ＤＬｉｎ－ＤＭＡ；ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ；ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ；Ｃ１２－２００；ｃＫＫ－Ｅ１２；ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ誘導体Ｌ３１９（Ａｌｎｙｌａｍ ａｎｄ ＡｌＣａｎａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；Ｃ１２－２００及びｃＫＫ－Ｅ１２誘導体（Ａｎｄｅｒｓｏｎのグループ）；ＣＯＶＩＤ－１９ワクチン脂質ＡＬＣ－０３１５及びＳＭ－１０２；ＴＴ３及びその生分解性誘導体ＦＴＴ５（Ｄｏｎｇ'ｓ ｇｒｏｕｐ）；ビタミン由来の脂質ｓｓＰａｌｍＥ及びＶｃＬＮＰ；Ａ９（Ａｃｕｉｔａｓ）；Ｌ５（Ｍｏｄｅｒｎａ）；Ａ１８ Ｌｉｐｉｄ；ＡＴＸ Ｌｉｐｉｄ（ＬＵＮＡＲ（登録商標）組成物；Ａｒｃｔｕｒｕｓ）；及びＬＰ０１（Ｉｎｔｅｌｌｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）；ポリマーベースの送達系、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）；ポリプロピレンイミン；前述のポリマーのいずれかに基づくデンドリマー；ペプチドベースの送達系；プロタミン；プロタミン－ｍＲＮＡ複合体；カチオン性脂質で構成されたリポソーム（リポソーム）；リポプレックス；カチオン性エマルジョン（ＣＮＥ）；ＤＯＴＭＡ（１，２－ジーＯ－オクタデセニル－３－トリメチルアンモニウムプロパン）；ＤＯＴＡＰ（１，２－ジオレイルー３－トリメチルアンモニウム－プロパン）；及びそれらの適切な混合物。
神経毒性タンパク質凝集体を除去する方法
実施形態４１、神経毒性タンパク質凝集体を除去する方法
実施形態３５～３７のいずれか１つの組成物、及び対象の中枢神経系中に存在する神経毒性タンパク質凝集体の接触を誘導する段階
を含む、神経毒性タンパク質凝集体を除去する方法。
実施形態４２、神経毒性タンパク質凝集体のみ
神経毒性タンパク質凝集体は、アルファ－シヌクレイン凝集体、アミロイドベータ凝集体、タウ凝集体、ＴＤＰ－４３凝集体、及び／又はプリオン凝集体からなる群から選択される少なくとも１つである、実施形態４１の方法。
実施形態４３、凝集物形状のみ
タンパク質凝集体は、オリゴマー、プロトフィブリル、成熟フィブリル、及びレビー小体から選択される形態で存在する、実施形態４１～４２のいずれか１つの方法。
実施形態４４、標的中枢神経系の位置
対象の中枢神経系は、対象の脳組織である、実施形態４１～４２のいずれか１つの方法。
実施形態４５、脳組織のみ
対象の脳組織は、黒質、脳室、及び線条体からなる群から選択される、実施形態４４の方法。
実施形態４６、接触誘導法のみ
接触を誘導する段階は、組成物を対象に注入することによる、実施形態４１～４５のいずれか１つの方法。
実施形態４７、例となる接触誘導法
注入は、脳内注入及び脳室内注入（ＩＣＶ）から選択される、実施形態４６の方法。
神経変性疾患の治療
実施形態４８、神経変性疾患を治療する方法
実施形態３５～３７のいずれか１つの組成物を対象に投与する段階を含む：
神経変性疾患の治療。
実施形態４９、適応症の限定
神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病、ピック病、外傷性エンセファロパシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、タウオパチー、及び前頭側頭型認知症からなる群から選択される、実施形態４８の治療方法。
実施形態５０、部位特異的な投与
投与は、対象の中枢神経系に対するものである、実施形態５０～４９のいずれか１つの治療方法。
実施形態５１、脳投薬のみ
中枢神経系は、対象の脳組織である、実施形態５０の治療方法。
実施形態５２、脳組織のみ
対象の脳組織は、黒質、脳室、及び線条体から選択される、実施形態５１の治療方法。
実施形態５３、脳投与方法のみ
投与は、脳内注入、及び脳室内注入（ＩＣＶ）から選択される方法による、実施形態５１～５２のいずれか１つの治療方法。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質又はそれを発現することが可能なベクターを含む組成物の使用。
実施形態５４、組成物の治療的使用
神経変性疾患の治療の製造における実施形態３５～３７のいずれか１つの組成物の使用。
実施形態５５、適応症の限定
実施形態５４において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病、ピック病、外傷性エンセファロパシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、タウオパチー、及び前頭側頭型認知症からなる群から選択される。
実施形態５６、神経毒性タンパク質凝集体を除去するための組成物の使用
対象において神経毒性タンパク質凝集体を除去するための実施形態３５～３７のいずれか１つの組成物の使用。
実施形態５７、神経毒性タンパク質凝集体の限定的な種類
神経毒性タンパク質凝集体は、アルファ－シヌクレイン凝集体、アミロイドベータ凝集体、タウ凝集体、ＴＤＰ－４３凝集体、及びプリオン凝集体からなる群から選択される１つ又は複数である、実施形態５６の使用。
［実施例］
これ以降、本明細書によって提供される発明は、実験例及び実施例を通してより詳細に記載される。これらの実施例は、本明細書によって開示される内容を説明する目的にすぎず、本明細書によって開示される内容の範囲がこれらの実施例によって限定されると解釈されるべきではないことが当業者に明らかであろう。
実験例１ 材料及び方法
実験例１．１ ＡＡＶベクター調製物
ＩＬ－２ｓｓ－ｈＰｒＰ－Ｆｃ発現ベクターを、ＡＡＶ骨格のプラスミドから構築した。発現ベクターを図１において概略的に示し、ベクターに含有される各々の配列を表１に示す。
［表１］
この時点で、プラスミドの構成的完全性を、配列決定によって確認した。プラスミドは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ベースのミニプレップを増幅することによって調製した。条件培地中でのヒトプリオンタンパク質に関する発現及び分泌効率を、実験例１．９に従ってウェスタンブロット解析によって検証し、それを図２に示す。
実験例１．２ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞の調製
ヒト神経芽細胞腫ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃にて、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ中で成長させた。
実験例１．３ プリオン－Ｆｃ融合タンパク質を含有する培地の調製
ニューロンによって分泌されるα－シヌクレイン調節培地を得るために、実験例１．２からのＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、実験例１．１で調製したｐＡＡＶ－ＩＬ－２ｓｓ－ｈＰｒＰ－Ｆｃでトランスフェクトした。具体的には、リポフェクタミン２０００トランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ）を、製造業者の説明書に従って一過性のトランスフェクションに使用した。トランスフェクションの２日後、培地をダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）と取り換えて、さらに１８時間インキュベートした。細胞残屑を除去するために、培地を１０，０００ｇで１０分間遠心分離した。遠心分離後、除去された上清を、１０Ｋカットオフ遠心分離フィルタを使用して濃縮した。
実験例１．４ 予め形成されたフィブリル（ＰＦＦ）の調製
単量体アルファ－シヌクレインを７日間インキュベートすることによって調製されたアルファ－シヌクレインフィブリル（５０μＭ）を、振盪インキュベーター（３００ｒｐｍ；Ｖｉｓｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において３７℃にて、ＰＣＩＩＩ（１００μＭ）あり又はなしで、酢酸ナトリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）中でｉｎ ｖｉｔｒｏでインキュベートした。それぞれインキュベーションの１日目、３日目、及び７日目に試料を採取して、チオフラビンＴ蛍光読み取りを実施した。
実験例１．５ レビー小体モデルマウスの作製
アルファ－シヌクレインを発現するＡＡＶ－アルファ－シヌクレインを、腹腔内注入によってマウスに注入した。ＡＡＶ－アルファ－シヌクレインは、ＳＮ（前後方向、前頂から３．２ｍｍ；内外方向、１．３ｍｍ；背腹方向、４．３ｍｍ）及びＶＴＡ（前後方向、前頂から３．２ｍｍ；内外方向、０．５ｍｍ；背腹方向、４．３ｍｍ）の位置で実施された。ウイルス注入の４日後、アルファ－シヌクレインＰＦＦ（５μｇ／２μｌ）を上記ＳＮ及びＶＴＡ座標の上部に、定位的に注入された。最後の注入後、注入カニューレは、さらに５分間、線条体又はＶＴＡに保持されて、化学物質又はウイルスの完全な吸収を可能にした後、ラットの脳からゆっくり除去された。
実験例１．６ ＣＣＫ－８細胞生存率アッセイ
標的細胞を、９６ウェル白色平底プレート（マイクロタイター；Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国）において、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）及び１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ １００μｌ中で８０％コンフルエンスで平板培養した。ＣＣＫ－８アッセイを使用して、細胞生存率を評価した。
実験例１．７ 標的細胞の蛍光撮像
標的細胞を、ポリ－Ｌ－リジンでコーティングされたカバーガラス上に１０，０００個の細胞／ｃｍ２で平板培養した。その後、細胞をＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで固定して、５％正常ヤギ血清、２％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）、及び０．１％トリトンＸ－１００（Ｓｉｇｍａ）を含有する溶液中で、室温にて１時間ブロックした。続いて、細胞試料を、所与のタンパク質に相当する一次抗体とともに、４℃で一晩インキュベートした。
続いて、カバーガラスで成長した細胞を、０．１％トリトンＸ－１００を含有するＰＢＳで洗浄して、蛍光的にコンジュゲートされた二次抗体（１：５００；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともに、室温にて１時間インキュベートした。カバーガラスには、４'，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）が備えられた：共焦点顕微鏡を、４チャネル蛍光画像収集に使用した。
実験例１．８ マウス脳組織の蛍光撮像
マウスに麻酔して、ＰＢＳで灌流して、ＰＢＳ中で２４時間４％パラホルムアルデヒドで後固定して、ＰＢＳ中の３０％ショ糖に包埋した。次に、３５μｍの冠状切片を切断して、あらゆる第４の切片を解析に使用した。脳切片化細胞を、ブロッキング緩衝液［ＰＢＳ中の５％（ｖ／ｖ）ヤギ血清及びＰＢＳ中の０．１％（ｖ／ｖ）トリトンＸ－１００］中で、一次抗体（抗チロシンヒドロキシラーゼ、ｎｏｖｕｓ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、ＮＢ３００－１０９又は抗ｐＳ１２９）－α－シヌクレイン、ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、８２５７０１）で、４℃にて一晩ブロックして、適切な蛍光コンジュゲート二次抗体（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８／５９４抗ウサギ又はマウスＩｇＧ）ともに、２５℃で１時間インキュベートした。
上記脳切片の免疫蛍光画像を、Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓの共焦点顕微鏡を用いて取得した。ＩｍａｇｅＪのソフトウェアプロトコルに従って、上記免疫蛍光画像におけるＴＨ又はｐＳ１２９－ａ－シヌクレイン陽性シグナルを実施した。ＴＨ（緑色）又はｐＳ１２９－ａ－シヌクレイン陽性シグナル（赤色）の免疫蛍光画像をグレースケールに変換して、粒子サイズに従って免疫染色に関する閾値を設定して、ＴＨ、又はｐＳ１２９－ａ－シヌクレイン陽性シグナルの面積を規定した。上記情報に基づいて、最終的に蛍光強度値を測定及び体系化した。
実験例１．９ ウェスタンブロット解析
トリトンＸ－１００可溶性及び不溶性区画化のために、標的細胞を収集して、ＰＢＳ、１％トリトンＸ－１００、ホスファターゼ阻害剤カクテルＩＩ、ＩＩＩ、及び完全プロテアーゼ阻害剤の混合物を含有する溶解緩衝液中で、非イオン性洗浄剤可溶性及び洗浄剤不溶性画分で処理した。溶解物を、１００，０００ｇで、４℃にて２０分間遠心分離した。遠心分離後、得られたペレット及び上清（Ｓ１、可溶性）画分を収集した。ペレットを、非イオン性洗浄剤（１％トリトンＸ－１００）を含有する溶解緩衝液中で１回洗浄し、１％ＳＤＳ及び０．５％デオキシコール酸ナトリウムを含有する溶解緩衝液中に溶解した。ホモジネートを遠心分離して、得られた上清（非イオン洗浄剤－不溶性）を収集した。
総溶解物に関して、細胞を収集し、ＰＢＳで２回洗浄し、氷上で３０分間、Ｐｉｅｒｃｅ ＲＩＰＡ緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ ８．０、１％ ＮＰ４０、１％ ＳＤＳ、及び０．５％デオキシコール酸ナトリウム、及びプロテアーゼ阻害剤混合物；Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中に溶解した。次に、細胞溶解物を２２，２５０ｇで４℃にて２０分間遠心分離した。タンパク質濃縮物を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定した。等量のタンパク質（１０～２０μｇ）を、８％～１６％ ＳＤＳ－ＰＡＧＥで分離させて、ニトロセルロース（ＮＣ）膜に転写した。ＴＢＳＴ（Ｔｒｉｓ緩衝液溶液－Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０；１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ［ｐＨ ７．６］、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、及び０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０）で洗浄した後、ＮＣ膜を５％脱脂乳で１時間ブロックし、供給業者によって推奨される一次抗体の適切な希釈物中でインキュベートした。続いて、ＮＣ膜を洗浄して、ＨＲＰコンジュゲート二次抗体を用いて、一次抗体を検出した。免疫ブロットシグナルを、化学発光（Ｐｉｅｒｃｅ、米国）によって可視化した。ＮＩＨ ＩｍａｇｅＪソフトウェア免疫反応性バンドのデンシトメトリー解析を実施した。処理した試料と、対照試料との間の日を、各実験に関して算出し、対照に対する相対値として表した。
実験例２ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に対するプリオン－Ｆｃ融合タンパク質のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性の評価
実験例２．１ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に対するプリオン－Ｆｃ融合タンパク質のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性評価のための実施形態の調製
実験例１．２に従って培養したＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に関して、種々の培養条件下でそれらを培養することによって、各実施形態を調製した。各実施形態に関する条件を表２に示す。
［表２］
実験例２．２ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に関する生存率評価（ＣＣＫ－８アッセイ）
実験例２．１に従う各実施形態のＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、実験例１．６に従ってＣＣＫ－８アッセイによって細胞生存率に関して評価した。
生存率評価の結果を図４に示す。生存率評価の結果により、プリオン－Ｆｃ融合タンパク質の存在下で培養したＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞（実施例２．１）は、アルファ－シヌクレインＰＦＦ単独の存在下で培養したＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞（比較例２．３）と比較して、かなり高い生存割合を有することが示された。
実験例２．３ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞の免疫蛍光画像の観察
免疫蛍光画像は、上記実施形態それぞれに従って、細胞に関して実験例１．７に従って取得した。実験例１．８において、対象細胞は、上記実施形態それぞれに従ってＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞であり、一次抗体は、ｐＳ１２９－α－シヌクレイン（アブカム、ａｂ５１２５３）；チロシンヒドロキシラーゼ（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、ＮＢ３００－１０９）であった。
取得した免疫蛍光画像を図５及び図６に示す。
上記免疫蛍光画像において、蛍光の領域は、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞周辺のプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質、アルファ－シヌクレインＰＦＦ、及びオリゴマーを表す。上記免疫蛍光画像におけるｐＳ２１９アルファ－シヌクレインに関する相対蛍光強度の比較は、プリオン－Ｆｃ融合タンパク質の存在下で培養したＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞（実施例２．１）のｐＳ２１９周辺のアルファ－シヌクレイン標識蛍光がかなり低いことを示している（図７）。
実験例３ プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質のミクログリア活性の評価
実験例３．１。プリオン－Ｆｃ融合タンパク質の、ミクログリア活性に対する効果を評価するための一例の調製
プリオン－Ｆｃ融合タンパク質の、ミクログリア活性に対する効果を評価するために、種々の培養条件を用いて、実施形態を調製した。実施形態に従う条件を、表３に示す。
［表３］
実験例３．２ ＳＩＭ－Ａ９細胞に関する免疫蛍光画像の観察
実験例３．１に従う各実施形態に関して、実験例１．７に従って、免疫蛍光画像を取得した。実験例１．８において、対象細胞は、各実施形態に従って、ＳＩＭ－Ａ９細胞であり、一次抗体は、Ｉｂａ－Ｉ（アブカム、ａｂ１５６９０）；ａ－シヌクレイン（ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，＃６１０７８７）。
取得した免疫蛍光画像を、図８及び図９に示す。
上記免疫蛍光画像において、蛍光領域は、ｍａｃｒｏｐｈａｇｙを介してＳＩＭ－Ａ９ミクログリアに組み入れられたアルファ－シヌクレインを表す。
実験例３．３ ＳＩＭ－Ａ９細胞に関する活性評価
実験例３．２に従う免疫蛍光画像を解析して、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の、ＳＩＭ－Ａ９細胞の活性に対する効果を決定した。実施例ＥＸ０１～ＥＸ０２のアルファ－シヌクレインに関する平均蛍光強度を測定して、アルファ－シヌクレイン単独で処理したＳＩＭ－Ａ９細胞に関して、またアルファ－シヌクレイン及びプリオン－Ｆｃ融合タンパク質の両方で処理したＳＩＭ－Ａ９細胞に関して図１０に示す。実施例ＥＸ０３～ＥＸ０４のアルファ－シヌクレインに関する平均蛍光強度を測定して、アルファ－シヌクレインのみを添加したＳＩＭ－Ａ９細胞に関して、またアルファ－シヌクレイン及びプリオン－Ｆｃ融合タンパク質の両方を添加したＳＩＭ－Ａ９細胞に関して図１１に示す。
結果により、アルファ－シヌクレインＰＦＦ及びプリオン－Ｆｃ融合タンパク質の両方の存在下では、ＳＩＭ－Ａ９細胞は、アルファ－シヌクレインＰＦＦに対してマクロファージを迅速に発達させた。
実験例４ ｉｎ ｖｉｖｏレビー小体マウスモデルにおけるプリオン－Ｆｃ融合タンパク質のｉｎ ｖｉｖｏ有効性の評価
実験例４．１ プリオン－Ｆｃ融合タンパク質を発現するＡＡＶベクターの、モデルマウスへの注入
プリオン－Ｆｃ融合タンパク質の効果を決定するために、プリオン－Ｆｃ融合タンパク質を発現することが可能なＡＡＶ－ＰｒＰ－Ｆｃウイルスの定位的注入を、実験例１．５に従って調製したレビー小体モデルマウスにおいて実施した。具体的には、注入カニューレ（２６．５ゲージ）を、線条体に（線条体内：前後方向、前頂から０．５ｍｍ；内外方向、２．０ｍｍ；背腹方向、３．０ｍｍ）、ＳＮ座標内で（黒質内注入：前後方向、前頂から３．２ｍｍ；内外方向、１．３ｍｍ；背腹方向、４．３ｍｍ）、又は脳室帯において（脳室内に関して：前後方向、－１．０ｍｍ；内外方向、０．６ｍｍ；背腹方向、前頂から２．０ｍｍ）挿入して、ＡＡＶ－ＰｒＰ－Ｆｃウイルスを定位的に注入した。
実験例４で使用した実施形態を下記表４に示す。
［表４］
実験例４．２ ポールテスト
ポールテストに関して、実験例４．１における実施形態に従う各マウスを、少なくとも３０分間行動手順ケージに順化させた。ポールは、直径１０ｍｍ及び長さ５８ｃｍの金属ロッドであり、ガーゼの包帯をポールに巻き付けた。ポールを行動手順ケージに配置して、ポールの最上部分にマウスを配置し、その頭を下に向けた。続いて、マウスがポールの底部に到達するのにかかった合計時間を記録した。これを３回評価して、平均時間を記録した。
上記のポールテストの結果を図１２に示す。ポールテストの結果は、プリオン－Ｆｃ融合タンパク質発現ベクターをマウスの黒質緻密部（ＳＮｐｃ）領域に注入した場合（実施例４．３）に、かかった時間が正常マウスの時間（比較例４．１）に近いことがわかった。
実験例４．３ 後肢伸筋反射テスト
後肢伸筋検査に関して、上記実施形態それぞれに従うマウスを、その尾部で吊るして、その後肢伸筋反射を、スケール０～２で記録した（０：完全麻痺；０．５：後肢伸筋反射なし；１．０：１本の後肢のみで伸筋反射；１．５：後肢の不均衡な伸筋反射；２．０：両方の後肢の正常な伸筋反射）。
実験例４．４ マウス脳組織のウェスタンブロット解析
上記実施形態のマウスそれぞれ由来の脳を、実験例１．９に従ってウェスタンブロットによって解析した。
ウェスタンブロット解析の結果を図１３に示す。
実験例４．５ マウス脳組織の免疫蛍光画像の観察
上記実施形態のマウスのそれぞれの脳を、実験例１．８に従って蛍光画像処理した。
取得した免疫蛍光画像を、図１４及び図１５に示す。観察のため、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質発現ＡＡＶベクターをマウスの黒質緻密部（ＳＮｐｃ）領域に注入した（実施例４．３）場合に、マウスのドーパミン作動性ニューロンは、レビー小体モデルマウスの結果（比較例４．２）と比較して十分保護されることが分かる。
各実施形態に従って蛍光強度を測定した結果を図１６～２０に示す。マウスのレビー小体モデルマウスにおける結果（比較例４．２、ＬＢ）と比較して、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）領域に注入した場合に、相対ＴＨ蛍光強度はかなり高い（実施例４．３、ＳＮｐｃ）ことが、測定により示され、マウスにおけるドーパミン作動性ニューロンは生存可能であることを示した（図１６及び１７）。他方で、ｐＳ２１９アルファ－シヌクレイン標識蛍光に関して、蛍光シグナルは、レビー小体モデルマウス（比較例４．２、ＬＢ）と比較して、プリオン－Ｆｃ領域を発現するＡＡＶベクターを注入したマウスでは著しく減少し、プリオン－Ｆｃ領域は、アルファ－シヌクレイン凝集体の除去効果を有することを示した（図１８及び図１９）。
実験例５ ヒトプリオンタンパク質変異体及び断片１のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性の評価
実験例５．１ ヒトプリオンタンパク質変異体及び断片を含有するプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の調製
ヒトプリオンタンパク質断片、変異体、又は変異体の断片を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性評価に関して、プリオン－Ｆｃ融合タンパク質を発現するベクターをまず、実験例１．１に従って調製したが、但し、表１でＰｒＰ（Ｅ／Ｃ）として列挙したヒトプリオンタンパク質を、下記表５に示すように置き換えた。
［表５］
実験例１．３に従うアルファ－シヌクレイン条件培地の調製。但し、実験例１．２のＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を、表５に従ってＡＡＶベクターでトランスフェクトして、各々のプリオン－Ｆｃ融合タンパク質を含有する培地を調製する。
ヒトプリオンタンパク質断片、変異体、又は変異体の断片を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性評価に関して、表６に示すように、各実施形態に関して種々の培養条件で、下記実施形態を調製した。
［表６］
実験例５．２ ヒトプリオンタンパク質変異体及び切断発現の同定
実験例５．１に従う各実施形態に関して、実験例１．１０に従ってウェスタンブロット解析実施した。実験例１．１０において、対象細胞は、各実施形態に従うＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞であった。
ウェスタンブロット解析の結果を図２１に示す。
実験例５．３ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性の評価。
実験例５．１に従う各実施形態に関して、実験例１．７に従うＣＣＫ－８アッセイによって、細胞生存率を評価した。
生存割合の評価の結果を図２２に示す。生存率評価の結果として、実施例５．４のプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の存在下でのＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞の生存率は、比較例５．３のプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の存在下でのＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞の生存率と類似していた。したがって、ヒトプリオンタンパク質及びその変異体の断片を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、野生型ヒトプリオンタンパク質を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質と同じ効果を有することが分かった。
実験例６ 一次海馬に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性の評価
実験例６．１ 一次海馬ニューロン細胞の調製
神経前駆細胞（ＮＰＣ）を、マウス胚から切除した海馬から単離した（Ｐ１～Ｐ２）。単離した神経前駆細胞を、ポリＬ－オルニチンでコーティングしたガラス上で平板培養して、血清を補充した神経細胞培地中で増殖させた（３７℃）。神経前駆細胞を３日間増殖して、毎日、新鮮な培地で取り換えた。次に、神経前駆細胞を、ニューロン成長サプリメントを有する無血清ニューロン培地（３７℃）中で、５～７日間培養して、ニューロンに分化させた。
実験例６．２ ヒトプリオンタンパク質変異体及び断片を含有するプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質の調製
ヒトプリオンタンパク質断片、変異体、又は変異体の断片を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質のアルファ－シヌクレインＰＦＦ及びタウタンパク質凝集体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性の評価のために、以下の表７に示す実施形態を、実験例５．１に関して調製した。
［表７］
具体的には、実験例６．１で培養したニューロン細胞を、表７の条件下で４８時間インキュベートすることによって、各実施形態を調製した。
実験例６．３ 一次海馬ニューロン細胞に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性の評価
実験例６．２に従う各実施形態に関して、実験例１．７に従って、ＣＣＫ－８アッセイによって、細胞生存率を評価した。
生存性評価の結果を図２３及び図２４に示す。
実験により、プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を含有する培地中で培養した上記の一次海馬ニューロン細胞（実施例６．１～実施例６．４）は、アルファ－シヌクレインＰＦＦ、又はタウＰＦＦ単独を含有する培地中で培養した細胞（比較例６．３、及び比較例６．４）よりも高い生存割合を有することが示された。
したがって、一次海馬ニューロン細胞に関して、上記実施形態のプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、アルファ－シヌクレインＰＦＦ及びタウタンパク質凝集体の毒性を排除する効果を有し、ヒトプリオンタンパク質及びその変異体の断片を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質は、野生型ヒトプリオンタンパク質を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質と同じ効果を有することが分かる。
実験例７ ヒトプリオンタンパク質変異体及び断片に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性の評価２
実験例７．１ ヒトプリオンタンパク質変異体及び断片のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性評価のための実施形態の調製
ヒトプリオンタンパク質の断片、変異体、又は変異体の断片を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性評価に関して、実験例１．１、実験例１．３、及び実験例５．１を参照して、それぞれ配列番号２～１５によって表されるヒトプリオンタンパク質を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を含む培地を調製する。
実験例１．４に従うアルファ－シヌクレインＰＦＦ及び上記プリオン－Ｆｃ融合タンパク質それぞれを含む培地を添加することによって、実験例２．１に記載されるような種々の培養条件を用いて各実施形態を調製する。
さらに、何も添加されていない培地、アルファ－シヌクレインＰＦＦのみが添加された培地、及びプリオン－Ｆｃ融合タンパク質を含む培地のみを含有する培地を、対照として使用する。
実験例７．２ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞（ＣＣＫ－８アッセイ）に関する生存率評価
実験例７．１に従う各実施形態に関して、実験例２．２に従ってＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞の生存率を評価する。
実験例７．３ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に関する免疫蛍光画像の観察
実験例７．１に従う各実施形態に関して、実験例２．３に従ってＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞の免疫蛍光画像を獲得して、観察する。
実験例７．４ 各実施形態に関するウェスタンブロット解析
実験例７．１に従う各実施形態に関して、実験例１．９に従ってウェスタンブロット解析を実施する。
実験例７．５ ミクログリア活性の評価
実験例７．１に従う各実施形態に関して、実験例３．２に従ってＳＩＭ－Ａ９細胞の免疫蛍光画像を獲得して、観察によってミクログリアの活性を評価する。
実験例８ ヒトプリオンタンパク質変異体及び断片に関するｉｎ ｖｉｖｏ有効性の評価
実験例８．１ レビー小体マウスモデルにおけるプリオン－Ｆｃ融合タンパク質のｉｎ ｖｉｖｏ有効性の評価のための実施形態の調製
ヒトプリオンタンパク質の断片、変異体、又は変異体を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価するために、それぞれ実験例１．１及び実験例５．１を参照して、配列番号２～１５によって表されるヒトプリオンタンパク質を含むプリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質を発現することが可能なＡＡＶベクターを調製する。
実験例４．１を参照して、上記ＡＡＶベクターそれぞれを、表４に従ってレビー小体モデルマウスに定位的に注入することによって、各実施形態を調製する。ここで、正常マウス及び未注入レビー小体モデルマウスを対照として使用する。
実験例８．２ ポールテスト
実験例８．１に従う各実施形態に関して、実験例４．２に従ってポールテストを実施する。
実験例８．３ 後肢伸筋反射テスト
実験例８．１に従う各実施形態に関して、実験例４．３に従って、後肢伸筋反射テストを実施する。
実験例８．４ マウス脳組織の免疫蛍光画像の観察
実験例８．１に従う各実施形態に関して、実験例４．４に従って、マウス脳組織の免疫蛍光画像を獲得して、観察する。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質及びそれらを発現することが可能なベクターが本明細書中で開示されており、それらは、神経毒性タンパク質凝集体と関連付けられる疾患の治療に使用することができる。
プリオン－Ｆｃ領域融合タンパク質及びそれらを発現することが可能なベクターが本明細書中で開示されており、それらは、神経毒性タンパク質凝集体と関連付けられる疾患の治療に使用することができる。
以下の項目もまた開示される。
［項目１］
［式１］：
［式１］ｈＰｒＰ－Ｌ１－Ｆｃ
によって表される神経毒性タンパク質凝集体の除去を誘導することが可能な融合タンパク質であって、
前記ｈＰｒＰは、完全長ヒトプリオンタンパク質、ヒトプリオンタンパク質断片、ヒトプリオンタンパク質変異体、及びヒトプリオンタンパク質変異体の断片の群から選択され、
前記Ｌ１は、リンカーであるか、又は存在せず、
前記Ｆｃは、ヒト又はマウス免疫グロブリンＧのＦｃ領域であり、
前記神経毒性タンパク質凝集体は、アルファ－シヌクレイン凝集体、アミロイドベータ凝集体、タウ凝集体、ＴＤＰ－４３凝集体、及びプリオン凝集体の群から選択される１つ又は複数である、融合タンパク質。
［項目２］
前記ｈＰｒＰは、下記配列から選択される配列によって表される、項目１に記載の融合タンパク質：
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号１）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨ（配列番号３０）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３１）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨ（配列番号３２）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３３）；
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３４）；
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号３５）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３６）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３７）；
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３８）；
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号３９）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭ（配列番号４０）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭ（配列番号４１）；
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭ（配列番号４２）；
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＫＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号４３）；及び
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４４）。
［項目３］
前記Ｌ１は、下記配列から選択される配列によって表される、項目１に記載の融合タンパク質：
ＩＳＡ；及び
ＩＳＡＭＶＲＳ（配列番号１８）。
［項目４］
前記Ｆｃは、ヒト免疫グロブリンＧのＦｃ領域である、項目１に記載の融合タンパク質。
［項目５］
前記ヒト免疫グロブリンＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の群から選択される、項目４に記載の融合タンパク質。
［項目６］
前記Ｆｃは、配列：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１６）
によって表される、項目４に記載の融合タンパク質。
［項目７］
前記融合タンパク質は、分泌シグナルペプチドをさらに含み、前記分泌シグナルペプチドのＣ末端は、前記ｈＰｒＰのＮ末端に連結されている、項目１に記載の融合タンパク質。
［項目８］
前記融合タンパク質は、第２のリンカーをさらに含み、前記分泌シグナルペプチドの前記Ｃ末端及び前記ｈＰｒＰの前記Ｎ末端は、前記第２のリンカーによってコンジュゲートされる、項目７に記載の融合タンパク質。
［項目９］
前記第２のリンカーは、下記配列から選択される配列によって表される、項目７に記載の融合タンパク質：
ＩＳＡ及び；
ＩＳＡＭＶＲＳ（配列番号１８）。
［項目１０］
下記配列から選択される配列によって表される、項目１に記載の融合タンパク質：
ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２１）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２２）；
ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２３）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２４）；
ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２５）；及び
ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２６）。
［項目１１］
下記配列から選択される配列によって表される、項目７に記載の融合タンパク質：
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３６）；
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３７）；
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３８）；
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３９）；
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４０）；及び
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４１）。
［項目１２］
項目１に記載の融合タンパク質をコードするＤＮＡ。
［項目１３］
前記融合タンパク質は、配列番号２１～配列番号２６及び配列番号３６～配列番号４１の群から選択される配列によって表される、項目１２に記載のＤＮＡ。
［項目１４］
項目１に記載の融合タンパク質をコードするＤＮＡ；及びプロモーターを含む、プリオン－Ｆｃドメイン融合タンパク質を発現することが可能なベクター。
［項目１５］
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、項目１４に記載のベクター。
［項目１６］
項目１に記載の融合タンパク質又は項目１４に記載のベクター；及び薬学的に許容される担体を含む、神経変性疾患を治療するための医薬組成物。
［項目１７］
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病、ピック病、外傷性エンセファロパシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、タウオパチー、及び前頭側頭型認知症の群から選択される１つ又は複数である、項目１６に記載の神経変性疾患を治療するための医薬組成物。
［項目１８］
神経変性疾患を治療する方法であって、対象の中枢神経系に項目１に記載の融合タンパク質又は項目１４に記載のベクター及び薬学的に許容される担体を含む組成物を投与する段階を含む、方法。
［項目１９］
前記対象の前記中枢神経系は、前記対象の脳組織である、項目１８に記載の方法。
［項目２０］
前記対象の前記脳組織は、黒質、脳室、及び線条体の群から選択される、項目１９に記載の方法。
［項目２１］
前記組成物は、前記対象の中枢神経系に、脳内注入及び脳室内注入（ＩＣＶ）から選択される経路によって投与される、項目１９に記載の方法。
［項目２２］
対象において神経毒性タンパク質凝集体を除去する方法であって、前記対象の中枢神経系に項目1に記載の融合タンパク質又は項目１４に記載のベクター及び薬学的に許容される担体を含む組成物を投与する段階を備える、方法。
［項目２３］
前記対象の前記中枢神経系は、脳組織である、項目２２に記載の方法。
［項目２４］
前記組成物は、前記対象の中枢神経系に、脳内注入及び脳室内注入（ＩＣＶ）から選択される経路によって投与される、項目２３に記載の方法。
［項目２５］
項目１に記載の融合タンパク質又は項目１４に記載のベクター及び薬学的に許容される担体を含む、神経変性疾患用の治療剤を製造するための組成物の使用。

Claims (25)

  1. ［式１］：
    ［式１］ｈＰｒＰ－Ｌ１－Ｆｃ
    によって表される神経毒性タンパク質凝集体の除去を誘導することが可能な融合タンパク質であって、
    前記ｈＰｒＰは、完全長ヒトプリオンタンパク質、ヒトプリオンタンパク質断片、ヒトプリオンタンパク質変異体、及びヒトプリオンタンパク質変異体の断片の群から選択され、
    前記Ｌ１は、リンカーであるか、又は存在せず、
    前記Ｆｃは、ヒト又はマウス免疫グロブリンＧのＦｃ領域であり、
    前記神経毒性タンパク質凝集体は、アルファ－シヌクレイン凝集体、アミロイドベータ凝集体、タウ凝集体、ＴＤＰ－４３凝集体、及びプリオン凝集体の群から選択される１つ又は複数である、融合タンパク質。
  2. 前記ｈＰｒＰは、下記配列から選択される配列によって表される、請求項１に記載の融合タンパク質：
    ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号１）；
    ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨ（配列番号３０）；
    ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３１）；
    ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨ（配列番号３２）；
    ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３３）；
    ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３４）；
    ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号３５）；
    ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３６）；
    ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３７）；
    ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭ（配列番号３８）；
    ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号３９）；
    ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭ（配列番号４０）；
    ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭ（配列番号４１）；
    ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＶＬＧＳＡＭ（配列番号４２）；
    ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＫＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧ（配列番号４３）；及び
    ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４４）。
  3. 前記Ｌ１は、下記配列から選択される配列によって表される、請求項１に記載の融合タンパク質：
    ＩＳＡ；及び
    ＩＳＡＭＶＲＳ（配列番号１８）。
  4. 前記Ｆｃは、ヒト免疫グロブリンＧのＦｃ領域である、請求項１に記載の融合タンパク質。
  5. 前記ヒト免疫グロブリンＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の群から選択される、請求項４に記載の融合タンパク質。
  6. 前記Ｆｃは、配列：
    ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１６）
    によって表される、請求項４に記載の融合タンパク質。
  7. 前記融合タンパク質は、分泌シグナルペプチドをさらに含み、前記分泌シグナルペプチドのＣ末端は、前記ｈＰｒＰのＮ末端に連結されている、請求項１に記載の融合タンパク質。
  8. 前記融合タンパク質は、第２のリンカーをさらに含み、前記分泌シグナルペプチドの前記Ｃ末端及び前記ｈＰｒＰの前記Ｎ末端は、前記第２のリンカーによってコンジュゲートされる、請求項７に記載の融合タンパク質。
  9. 前記第２のリンカーは、下記配列から選択される配列によって表される、請求項７に記載の融合タンパク質：
    ＩＳＡ及び；
    ＩＳＡＭＶＲＳ（配列番号１８）。
  10. 下記配列から選択される配列によって表される、請求項１に記載の融合タンパク質：
    ＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２１）；
    ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２２）；
    ＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２３）；
    ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２４）；
    ＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２５）；及び
    ＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２６）。
  11. 下記配列から選択される配列によって表される、請求項７に記載の融合タンパク質：
    ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＭＡＮＬＧＣＷＭＬＶＬＦＶＡＴＷＳＤＬＧＬＣＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＧＹＭＬＧＳＡＭＳＲＰＩＩＨＦＧＳＤＹＥＤＲＹＹＲＥＮＭＨＲＹＰＮＱＶＹＹＲＰＭＤＥＹＳＮＱＮＮＦＶＨＤＣＶＮＩＴＩＫＱＨＴＶＴＴＴＴＫＧＥＮＦＴＥＴＤＶＫＭＭＥＲＶＶＥＱＭＣＩＴＱＹＥＲＥＳＱＡＹＹＱＲＧＳＳＭＶＬＦＳＳＰＰＶＩＬＬＩＳＦＬＩＦＬＩＶＧＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３６）；
    ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３７）；
    ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３８）；
    ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３９）；
    ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＫＫＲＰＫＰＧＧＷＮＴＧＧＳＲＹＰＧＱＧＳＰＧＧＮＲＹＰＰＱＧＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＰＨＧＧＧＷＧＱＧＧＧＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４０）；及び
    ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＩＳＡＭＶＲＳＴＨＳＱＷＮＫＰＳＫＰＫＴＮＭＫＨＭＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧＶＹＭＬＧＳＡＭＩＳＡＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４１）。
  12. 請求項１に記載の融合タンパク質をコードするＤＮＡ。
  13. 前記融合タンパク質は、配列番号２１～配列番号２６及び配列番号３６～配列番号４１の群から選択される配列によって表される、請求項１２に記載のＤＮＡ。
  14. 請求項１に記載の融合タンパク質をコードするＤＮＡ；及びプロモーターを含む、プリオン－Ｆｃドメイン融合タンパク質を発現することが可能なベクター。
  15. アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、請求項１４に記載のベクター。
  16. 請求項１に記載の融合タンパク質又は請求項１４に記載のベクター；及び薬学的に許容される担体を含む、神経変性疾患を治療するための医薬組成物。
  17. 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病、ピック病、外傷性エンセファロパシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、タウオパチー、及び前頭側頭型認知症の群から選択される１つ又は複数である、請求項１６に記載の神経変性疾患を治療するための医薬組成物。
  18. 神経変性疾患を治療する方法であって、対象の中枢神経系に請求項１に記載の融合タンパク質又は請求項１４に記載のベクター及び薬学的に許容される担体を含む組成物を投与する段階を含む、方法。
  19. 前記対象の前記中枢神経系は、前記対象の脳組織である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記対象の前記脳組織は、黒質、脳室、及び線条体の群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記組成物は、前記対象の中枢神経系に、脳内注入及び脳室内注入（ＩＣＶ）から選択される経路によって投与される、請求項１９に記載の方法。
  22. 対象において神経毒性タンパク質凝集体を除去する方法であって、前記対象の中枢神経系に請求項1に記載の融合タンパク質又は請求項１４に記載のベクター及び薬学的に許容される担体を含む組成物を投与する段階を備える、方法。
  23. 前記対象の前記中枢神経系は、脳組織である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記組成物は、前記対象の中枢神経系に、脳内注入及び脳室内注入（ＩＣＶ）から選択される経路によって投与される、請求項２３に記載の方法。
  25. 請求項１に記載の融合タンパク質又は請求項１４に記載のベクター及び薬学的に許容される担体を含む、神経変性疾患用の治療剤を製造するための組成物の使用。
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