RU2636613C2 - Композиция, содержащая альфа-липоевую кислоту и гонокиол, для лечения нейропатий - Google Patents
Композиция, содержащая альфа-липоевую кислоту и гонокиол, для лечения нейропатий Download PDFInfo
- Publication number
- RU2636613C2 RU2636613C2 RU2014146562A RU2014146562A RU2636613C2 RU 2636613 C2 RU2636613 C2 RU 2636613C2 RU 2014146562 A RU2014146562 A RU 2014146562A RU 2014146562 A RU2014146562 A RU 2014146562A RU 2636613 C2 RU2636613 C2 RU 2636613C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gonociol
- lipoic acid
- alpha
- amount
- daily use
- Prior art date
Links
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 173
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 89
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 64
- VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N honokiol Natural products OC1=CC=C(CC=C)C=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N Hinokiol Natural products CC(C)c1cc2CCC3C(C)(CO)C(O)CCC3(C)c2cc1O BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N honokiol Chemical compound C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 title description 7
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims description 19
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 claims description 19
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 15
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 claims description 15
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 17
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 17
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 14
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- -1 nausea Chemical compound 0.000 description 6
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 5
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001673966 Magnolia officinalis Species 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 3
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 108700005467 recombinant KCB-1 Proteins 0.000 description 3
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 3
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 3
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 2
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 2
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 2
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-naphthalen-2-ylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3O)=CC=C21 PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018025 Acquired peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000012583 B-27 Supplement Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- 206010050296 Intervertebral disc protrusion Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000218378 Magnolia Species 0.000 description 1
- 241000218377 Magnoliaceae Species 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N Selenomethionine Natural products C[Se]CCC(N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003571 Vitamin B5 Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000007882 dietary composition Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940059096 powder for oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000003342 selenium Chemical class 0.000 description 1
- 229960002718 selenomethionine Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001881 sodium selenate Drugs 0.000 description 1
- 239000011655 sodium selenate Substances 0.000 description 1
- 235000018716 sodium selenate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
- A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к композиции, включающей альфа-липоевую кислоту или ее соль и гонокиол, при этом количество по массе указанного гонокиола составляет от 1% до 30% по отношению к общей массе гонокиола и альфа-липоевой кислоты. Также описаны фармацевтический препарат и диетический препарат для перорального введения. Препараты могут быть выполнены в форме таблеток или капсул. Препарат эффективен при лечении и/или профилактике периферических нейропатий. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композиции для лечения нейропатий, и, в частности, к композиции для лечения болезненных сенсорных синдромов периферической нейропатии.
Уровень техники
Известны многочисленные композиции, используемые для введения лицам, страдающим от нейропатий.
В частности, известно, что композиции, содержащие альфа-липоевую кислоту, оказывают благотворное воздействие при лечении нейропатий, особенно приобретенных периферических нейропатий. В действительности, альфа-липоевая кислота улучшает антиоксидантный барьер и уменьшает окислительный стресс, увеличивая уровни глутатиона, повышает скорость проводимости нервов, тем самым оптимизируя их функциональность, и, наконец, оказывает нормализующее действие на нервную чувствительность, таким образом, снижая как боль, так и сенсорную мутность.
Последние in vivo исследования подтвердили нейропротекторные и кардиопротективные эффекты альфа-липоевой кислоты.
Известны композиции с быстрым либо обычным высвобождением, содержащие альфа-липоевую кислоты для одного ежедневного приема 300 мг или 600 мг альфа-липоевой кислоты в рационе питания.
Опубликованные исследования "Oral Treatment With α-Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy - The SYDNEY 2 trial" Dan Ziegler et. al., Diabetes Care 20 November 2006 vol. 29 no. 11, p. 2365-2370 и "Thioctic Acid and Acetyl-L-Carnitine in the Treatment of Sciatic Pain Caused by a Herniated Disc" Memeo Antonio and Mario Loiero, Clin. Drug Investigation 2008, Vol. 28, p. 495-500, сообщают, что суточная доза 600 мг альфа-липоевой кислоты обеспечивает наилучшее соотношение риск/польза для лечения симптомов диабетической полинейропатии и боли седалищного нерва. В соответствии с первым исследованием, по сравнению с суточной дозой 600 мг, более высокие дозы 1200 мг и 1800 мг не обеспечивают лучшую реакцию с точки зрения улучшения симптомов диабетической полинейропатии. Исследование также показывает зависимое от дозы увеличение побочных эффектов, связанных с альфа-липоевой кислотой, таких как тошнота, рвота и головокружение.
Известно также, что кора магнолии, фитопроизводное, полученное из Magnolia Officinalis, принадлежащего к семейству Magnoliacee, содержит два фенольных соединения, гонокиол и магнолол. Ряд фармакологических свойств, такие как антитревожность, противовоспалительные, противомикробные, антиоксидантные, антитромбоцитарные и нейротрофические свойства, приписывают коре магнолии.
Y. Fukuyama, Nakade K., Minoshima Y., Yokoyama, A., H. Zhai, Y. Mitsumoto "Neurotrophic activity of honokiol on the cultures of fetal rat cortical neurons," Bioorg. Med Chem. Lett 2002 Apr. 22; 12 (8): 1163-6 описывает нейротрофические действия гонокиола в концентрациях от 0,1 до 10 μМ на культивированные кортикальные нейроны крыс. В кортикальных нейронах гонокиол способен стимулировать нейритный рост. Кроме того, гонокиол оказался способен увеличить выживаемость и развитие нейронов первичных культур.
Что касается нейротрофической активности гонокиола, Lee YJ. et al. "Therapeutic applications of compounds in the magnolia family," Pharmacol. Ther. 2011, 130 (2): 157-76 описывает эффективные дозы для крыс в диапазоне от 0,01 г/кг и 0,25 г/кг. Какого-либо известного исследования, которое показывает эффективную дозу для человека, там нет.
US 2006251608 описывает составы для лечения стареющей кожи, содержащие антиоксиданты, сопромоторы антиокисления, противовоспалительные средства, витамины, минералы и промоторы синтеза коллагена. Не упоминается какая-либо эффективность таких композиций для лечения нейропатий. Альфа-липоевая кислота и гонокиол оба упоминались в качестве возможных антиоксидантов в таких препаратах, но сочетание таких соединений специально не описано.
Известны пищевые добавки для спортсменов, полезные для улучшения мышечной массы, силы и физической силы, которые включают, среди многих других компонентов, также альфа-липоевую кислоту и кору магнолии, содержащую 2% гонокиола. Эффект указанных добавок для лечения нейропатий не сообщается, а количество гонокиола в таких добавках сильно снижено. В частности, соотношение гонокиола и альфа-липоевой кислоты в таких известных добавках оказывается меньше чем 0,3%.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является таким образом создание композиции, содержащей альфа-липоевую кислоту и имеющей улучшенную активность в лечении симптомов и нейропатической боли. Указанная задача достигается с помощью композиции, основные признаки которой приведены в первом пункте формулы изобретения, и фармацевтическая или диетическая композиция, признаки которых указаны в пункте 9. Другие признаки композиции и состава в соответствии с настоящим изобретением указаны в остальных пунктах формулы.
Композиция согласно настоящему изобретению включает в себя альфа-липоевую кислоту, или ее соль, или комплекс и гонокиол и характеризуется тем, что количество по массе гонокиола составляет от 1% до 30% по отношению к общей массе двух компонентов гонокиола и альфа-липоевой кислоты.
Альфа-липоевая кислота, содержащаяся в композиции в соответствии с настоящим изобретением, может быть в рацемической форме, т.е. кислота может быть смесью из двух энантиомерных форм R и S, и/или ее солями, или комплексами, или композиция в соответствии с настоящим изобретение может содержать только биологически активную R энантиомерную форму, или ее соль, или комплекс.
В действительности, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что эффективность альфа-липоевой кислоты в лечении нейропатий и болевых синдромов, связанных с ними, усиливается, когда указанная альфа-липоевая кислота связана с гонокиолом в определенных пропорциях, из-за синергетического эффекта.
В частности, исследования, проведенные авторами изобретения, показали, что в первичных культурах нейронов, введение композиций альфа-липоевой кислоты и гонокиола согласно изобретению является эффективным в промотировании расширения аксонов и выживаемости клеток, тогда как аналогичное введение композиций, содержащих альфа-липоевую кислоту и гонокиол в количестве от 0 до менее чем 1%, не является существенно эффективным в промотировании расширения аксонов.
Предпочтительно, количество по массе гонокиола в композиции по настоящему изобретению находится в диапазоне от 2% до 15%, более предпочтительно от 3% до 10% по отношению к общей массе гонокиола и альфа-липоевой кислоты.
Действительно, было обнаружено, что перечисленные выше диапазоны являются оптимальными соотношениями между концентрациями альфа-липоевой кислоты и гонокиола, и в этих соотношениях два активных вещества имеют четкий синергетический эффект, о чем свидетельствует сравнение значительной активности на фоне активности альфа-липоевой кислоты и гонокиола, при использовании отдельно.
В качестве солей или комплексов альфа-липоевой кислоты, например водорастворимые соли, такие как R-липоаты натрия или калия, и другие растворимые соли R-энатиомера или RS-рацемата могут быть использованы в композиции по настоящему изобретению.
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно включает другие активные вещества, которые образуют, в сочетании с альфа-липоевой кислотой, или ее солью, или комплексом и гонокиолом, особенно эффективную композицию для лечения не диабетических и периферических нейропатий.
Предпочтительно, композиция в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, включает в себя гамма-линоленовую кислоту, или ее соль, или комплекс, например натриевую соль гамма-линоленовой кислоты. Предпочтительно, количество по массе указанной гамма-линоленовой кислоты в композиции согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от 2% до 30% по отношению к общей массе гонокиола и альфа-липоевой кислоты. Более предпочтительно, количество по массе указанной гамма-линоленовой кислоты в композиции согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от 15% до 25% по сравнению с общей массой гонокиола и альфа-липоевой кислоты.
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно также содержит физиологически приемлемый источник селена. Под физиологически приемлемым источником селена в настоящем описании и в формуле изобретения подразумевается любой источник усваиваемого селена, используемого в диетических или фармацевтических композициях, например соль селена или комплекс селена с аминокислотой. Предпочтительно, соединение, выбранное из группы, состоящей из селенометионина, селенита натрия, селената натрия и селениевых дрожжей, используется в качестве физиологически приемлемого источника селена.
Предпочтительно, количество по массе указанного физиологически приемлемого источника селена в композиции согласно настоящему изобретению соответствует для обеспечения количества селена от 0,0001% до 2% по отношению к общей массе гонокиола и альфа-липоевой кислоты. Более предпочтительно, количество по массе указанного физиологически приемлемого источника селена в композиции по настоящему изобретению соответствует для обеспечения количества селена от 0,0001% и 0,1% по отношению к общей массе гонокиола и альфа-липоевой кислоты.
Композиция по настоящему изобретению, предпочтительно, содержит также по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из витамина С, витамина Е и витаминов группы В, например витамины В1, В2, В5, В6 и В12.
Композиция согласно изобретению может быть приготовлена в любой подходящей форме для перорального введения. В частности, в одном аспекте, данное изобретение относится к диетическому или фармацевтическому препарату для перорального введения, содержащему композицию, как определено выше, в виде пилюли, таблетки, капсулы, жевательной таблетки, жевательной резинки, пеллет, порошка для пероральной суспензии, гранулированного порошка, который должен быть восстановлен, или буккального порошка, пероральной суспензии, сиропа.
Композиция по настоящему изобретению может также содержать эксципиенты, отдушки и другие вещества, одобренные для пищевого использования в соответствии с типом требуемого фармацевтического препарата. Подходящими эксципиентами для производства таблеток или капсул являются, например, картофельный, пшеничный или кукурузный крахмал, частично предварительно желатинированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, двухосновный фосфат кальция, карбонат кальция, полиолы, такие как маннит и сорбит, мальтодекстрин, лактоза, коллоидный диоксид кремния, высокодисперсный диоксид кремния, глицерилбегенат, пропиленгликоль, поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон, сложные эфиры и простые эфиры целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза), кроскармеллоза натрия, альгинаты, каррагенаны, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, диоксид титана, желатин, растительные масла, такие как соевое или подсолнечное масло, полиглицерилолеат, глицерин, триглицериды жирных кислот, лецитин.
Предпочтительно, препарат в соответствии с изобретением находится в форме таблеток или капсул, подходящих для ежедневного приема количества альфа-липоевой кислоты от 200 мг до 1300 мг и количества гонокиола от 2,5 мг до 150 мг.
Более предпочтительно, препарат в соответствии с изобретением находится в форме таблеток или капсул, подходящих для ежедневного приема в количестве 580 мг до 620 мг альфа-липоевой кислоты и в количестве от 45 мг до 60 мг гонокиола или подходящих для ежедневного приема в количестве от 280 мг до 320 мг альфа-липоевой кислоты и от 20 мг до 30 мг гонокиола.
Еще более предпочтительно, препарат в соответствии с изобретением находится в форме таблеток или капсул, подходящих для ежедневного приема в количестве 600 мг альфа-липоевой кислоты и в количестве 54 мг гонокиола или подходящих для ежедневного приема в количестве 300 мг альфа-липоевой кислоты и 27 мг гонокиола.
Под выражением «подходит для ежедневного приема», в настоящем описании и в формуле изобретения подразумевается, что каждая капсула или таблетка содержит либо общее количество указанных активных ингредиентов или доли тех же величин, так чтобы разрешить прием общего количества за счет применения больше капсул или таблеток. Например, капсулы или таблетки, содержащие около 300 мг альфа-липоевой кислоты и 15 мг гонокиола, считаются подходящими для ежедневного приема приблизительно 600 мг альфа-липоевой кислоты и 30 мг гонокиола.
Гамма-линоленовая кислота, или ее соль, или комплекс, содержатся в составе в соответствии с настоящим изобретением в количествах в диапазоне от 10 мг до 300 мг.
Предпочтительный препарат согласно изобретению пригоден для ежедневного приема в количестве от 580 мг до 620 мг альфа-липоевой кислоты, в количестве от 45 мг до 60 мг и гонокиола и в количестве от 125 мг до 140 мг гамма-линоленовой кислоты и находится в форме мягких капсул из желатина. Другой предпочтительный препарат согласно изобретению, в виде мягких капсул из желатина, подходит для ежедневного приема в количестве от 280 мг до 320 мг альфа-липоевой кислоты, в количестве от 20 мг до 30 мг гонокиола и в количестве от 60 мг до 70 мг гамма-линоленовой кислоты.
Уже описанный физиологически приемлемый источник селена содержится в составе в соответствии с настоящим изобретением в количестве, например, чтобы обеспечить количество селена от 1 мкг до 90 мкг.
Витамин С предпочтительно включен в препарат по настоящему изобретению в количестве, составляющем от 20 мг до 1000 мг.
Витамин Е предпочтительно включен в препарат в соответствии с настоящим изобретением в количестве от 1 мг до 100 мг.
Витамин В1 предпочтительно включен в препарат в соответствии с настоящим изобретением в количестве от 1 до 5 мг.
Витамин В2 предпочтительно включен в препарат в соответствии с настоящим изобретением в количестве от 1 до 5 мг.
Витамин В5 предпочтительно включен в препарат в соответствии с настоящим изобретением в количестве от 1 мг до 20 мг.
Витамин В6 предпочтительно включен в препарат в соответствии с настоящим изобретением в количестве от 1 мг до 8 мг.
Витамин В12 предпочтительно включен в препарат в соответствии с настоящим изобретением в количестве, изменяющемся от 0,001 мг до 0,020 мг.
Предпочтительный препарат согласно изобретению содержит около 600 мг альфа-липоевой кислоты, приблизительно 54 мг гонокиола, около 140 мг гамма-линоленовой кислоты и примерно 0,110 мг селенита натрия.
Другой предпочтительный препарат согласно изобретению содержит около 300 мг альфа-липоевой кислоты, приблизительно 27 мг гонокиола и около 66 мг гамма-линоленовой кислоты и примерно 0,055 мг селенита натрия.
Методику приготовления композиции в соответствии с настоящим изобретением выбирают в зависимости от типа введения и других практических соображений.
Для приготовления препаратов в соответствии с настоящим изобретением любой способ, который известен специалистам в данной области техники для изготовленная таблеток с низкой температурой плавления активного ингредиента, может быть использован, например прямое прессование после смешивания порошков, влажное или сухое прессование после гранулирования (например, в псевдоожиженном слое), прессование гранул или пеллетов. Производство капсул может быть проведено, например, путем заполнения предварительно сформованных оболочек (корпуса) порошками, гранулами, маленькими таблетками или пеллетами и последующего закрытия, применяя крышечку; путем формирования возможно окрашенных листов желатина, в которые включен подходящий пластификатор, и одновременное наполнение их жидкостями (например, метод Шерера (Sherer)) или твердыми веществами (например, метод Accogel); формированием капель желатина с пластификатором и, возможно, активных компонентов в холодных масляных растворах (например, капельным способом).
Преимущества композиций и препаратов в соответствии с настоящим изобретением станут очевидными для специалистов в данной области из следующих примеров, со ссылками на прилагаемые фигуры, на которых:
- Фигура 1а отображает фотографию первичной клеточной культуры кортикальных нейронов крысы через 7 дней в 0,5% EtOH;
- Фигура 1b отображает фотографию первичной клеточной культуры кортикальных нейронов крысы через 7 дней в 0,5% EtOH, дополненным 40 нг мл-1 bFGF;
- Фигура 1c отображает фотографию первичной клеточной культуры кортикальных нейронов крысы через 7 дней в 0,5% EtOH, дополненным 10 μМ раствором 99,7% альфа-липоевой кислоты и 0,3% гонокиола;
- Фигура 1d отображает фотографию первичной клеточной культуры кортикальных нейронов крысы через 7 дней в 0,5% EtOH, дополненным 10 μМ раствором 95,5% альфа-липоевой кислоты и 4,5% гонокиола;
- Фигура 1e отображает фотографию первичной клеточной культуры кортикальных нейронов крысы через 7 дней в 0,5% EtOH, дополненным 10 μM раствором 91% альфа-липоевой кислоты и 9% гонокиола;
- Фигура 1f отображает фотографию первичной клеточной культуры кортикальных нейронов крысы через 7 дней в 0,5% EtOH, дополненным 10 μМ раствором 46% альфа-липоевой кислоты и 54% гонокиола;
- Фигура 1g отображает фотографию первичной клеточной культуры кортикальных нейронов крысы через 7 дней в 0,5% EtOH, дополненным 10 μМ раствором только альфа-липоевой кислоты;
- Фигура 1h отображает фотографию первичной клеточной культуры кортикальных нейронов крысы через 7 дней в 0,5% EtOH, дополненным 10 μМ раствором только гонокиола;
- Фигура 2а отображает фотографию первичной клеточной культуры кортикальных нейронов крысы через 4 дня в 0,5% EtOH;
- Фигура 2b отображает фотографию первичной клеточной культуры кортикальных нейронов крысы через 4 дня в 0,5% EtOH, дополненным 10 μМ раствором 99,7% альфа-липоевой кислоты и 0,3% гонокиола;
- Фигура 2c отображает фотографию первичной клеточной культуры кортикальных нейронов крысы через 4 дня в 0,5% EtOH, дополненным 10 μМ раствором 91% альфа-липоевой кислоты и 9% гонокиола;
- Фигура 2d отображает фотографию первичной клеточной культуры кортикальных нейронов крысы через 4 дня в 0,5% EtOH, дополненным 10 μМ раствором 46% альфа-липоевой кислоты и 54% гонокиола.
Материалы и методы
Чистоту используемых соединений проверяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ, один пик), ядерного магнитного резонанса (Н1) и (С13) и масс-спектрометрии с высоким разрешением.
Культуральная среда представляла собой культуральную модифицированную среду Дульбекко (DMEM), фетальная бычья сыворотка (FBS) и В27 добавка были получены от Gibco BRL (Нью-Йорк, США). Реагенты PD98059 [2-(2-амино-3-метоксифенил)-4Н-бензопиран-4-он], LY294002 [2-(4-морфолинил)-8-фенил-1(4Н)-бензопиран-4он], и KN93 [N-[2-[N-(4-хлорциннамил)-N-метиламинометил] фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензолсульфонамида фосфатная соль] были приобретены у Sigma (МО, USA). Человеческие рекомбинантные факторы роста фибробластов (bFGF) были поставлены Upstate Biotechnology Inc. (Нью-Йорк, США). Все другие использованные реагенты являются реагентами самой высокой чистоты на рынке.
Пример 1 - Морфологический
Восемь первичных клеточных культур были приготовлены, как описано в Abe K et al. "Effects of recombinant human basic fibroblast growth factor and its modified protein CS23 on survival of primary cultured neurons from various regions of fetal rat brain.", Jpn J Pharmacol 1990, 53 (2): 221-7. Все операции проводились в стерильных условиях.
Нейронные клетки отделяли от полушарий головного мозга плода 18-дневных крыс (Japan SLC, Inc.) и суспендировали в 10% FBS/MEM, а затем высеивали в количестве 9000 клеток см-2 на планшетах, обработанных поли-L-лизином.
Через 24 часа культуральную среду заменяли на среду без содержания сыворотки, определенную для роста нейронов (Neurobasal среда), дополненную В27.
Затем использовали первую культуру (А) в качестве контрольной культуры.
Вторая культура (В) была дополнена 40 нг мл-1 bFGF.
Третья культура (С) была дополнена 99,7% по массе альфа-липоевой кислотой и 0,3% по массе гонокиола с общей концентрацией 10 μМ.
Четвертая культура (D) была дополнена 95,5% по массе альфа-липоевой кислотой и 4,5%) по массе гонокиола с общей концентрацией 10 μМ.
Пятая культура (Е) был дополнена 91% по массе альфа-липоевой кислотой и 9% по массе гонокиола с общей концентрацией 10 μМ.
Шестая культура (F) была дополнена с 46% по массе альфа-липоевой кислотой и 54% по массе гонокиола с общей концентрацией 10 μМ.
Седьмая культура (G) был дополнена только альфа-липоевой кислотой в общей концентрации 10 μМ.
Восьмая культура (Н) был дополнена только гонокиолом при общей концентрации 10 μМ.
После 6 дней инкубации клетки из восьми культур стабилизировали 4% формальдегидом.
Восемь культур затем оценивали в отношении длины нейритов на микроскопическом уровне. Нейроны подвергали иммуногистохимическому окрашиванию на ассоциированном с микротрубочками белке-2 (МАР2) в соответствии с гистохимическим методом для длины нейритов, как описано в Fukuyama Y et al. "Neurotrophic activity of honokiol on the cultures of fetal rat cortical neurons" Bioorg. Med Chem. Lett 12, 1163-66 (2002). Длина самого расширенного нейрита всего клеточного тела была измерена и подсчитана с помощью программных продуктов Lumina Vision и Мас-SCOPE, в соответствии с вышеупомянутым способом, описанным в Е. Fukuyama et al. (2002). Морфометрические исследования были выполнены с помощью измерения длины самого длинного нейрита от каждого нейрона, используя Lumina Vision, и программного обеспечения Mac-Scope (Yoshiyasu Fukuyama et al. 2002).
Полученные результаты приведены в таблице 1, в которой p обозначает статистическую значимость и ns означает "не имеет существенного значения".
Длина нейритов в культурах, обработанных тестируемыми композициями в соответствии с изобретением, с концентрацией гонокиола от 4,5% до 9%, в результате была значительно увеличена (p<0,001), в то время как культуры, обработанные композицией, содержащей альфа-липоевую кислоту 99,7% и 0,3% гонокиола, не показывают статистически значимого увеличения в длине нейритов. Композиция, содержащая 95,5% по массе альфа-липоевой кислоты и 4,5% по массе гонокиола, и композиция, содержащая 91% по массе альфа-липоевой кислоты и 9% по массе гонокиола, были признаны эффективными в промотировании значительно значительного расширения нейритов (аксонов) по сравнению с контролем (культура А) и культурой с добавлением факторов роста (культура В) и, в особенности, также по отношению к дополненной культуре композиции, содержащей 99,7% по массе альфа-липоевой кислоты и 0,3% по весу/массе гонокиола (культура С). Следует отметить, что результат от композиции в соответствии с изобретением, как в пропорции 95,5% альфа-липоевой кислоты и 4,5% гонокиола, так и 91% альфа-липоевой кислоты и 9% гонокиола, оказался более значительным, чем результат, полученный с фактором роста bFGF. Композиция, содержащая 46% по массе альфа-липоевой кислоты и 54% по массе гонокиола, ингибировала рост нейритов в культуре F.
Композиции, содержащие только альфа-липоевую кислоту или один гонокиол, стимулировали рост нейритов (аксонов) незначительным образом. Результатом является значение, существенно не отличающееся от контрольной композиции.
Фигура 1 показывает также, что через 7 дней клеточная культура, в культурах С, D и Е (фигуры 1c, 1d и 1c) нейроны показали расширенные нейриты, которые содержат более заметные и темные нейронные хромосомы по сравнению с контрольной культурой А (фигура 1a), и были лучше, особенно, что касается культур D и Е (фигуры 1d и 1е), по отношению к культурам В (фигура 1b) соответственно, содержащей 40 нг мл-1 bFGF и культуры индивидуальной альфа-липоевой кислоты (фигура 1d) или гонокиола (фигура 1h).
Результаты испытаний показывают, что композиции в соответствии с изобретением имеют несомненное и непредсказуемое воздействие на дифференциацию кортикальных нейронов.
Пример 2 - Оценка жизнеспособности нейронов
Четыре первичные клеточные культуры готовили, как описано в Abe K et al. "Effects of recombinant human basic fibroblast growth factor and its modified protein CS23 on survival of primary cultured neurons from various regions of fetal rat brain", Jpn J Pharmacol 1990, 53 (2): 221-7. Все операции проводились в стерильных условиях. Нейронные клетки отделяли от полушарий головного мозга плода 18-дневных крыс (Japan SLC, Inc.) и суспендировали в 10% FBS/MEM, а затем высевали в количестве 20000 клеток см-2 в планшеты, обработанные поли-L-лизином. После 24 часов культуральную среду заменяли на среду, не содержащую сыворотку, определенную для роста нейронов (Neurobasal среда), дополненную В27.
Процедура клеточных культур была по существу такой же, которую применяли в примере с NBM/B27, за исключением того, что культуральная среда свободна от сыворотки, DMEM дополненный N2 был использован (Cestelli A et al. "Formulation of a novel synthetic medium for selectively culturing rat CNS neurons". Dev Brain Res 1985, 22.219); а также, что планшеты имели плотность клеток, равную 2×10 см-2.
Затем культуру (I) использовали в качестве контрольной культуры.
Культуру (L) дополнили 99,7% по массе альфа-липоевой кислотой и 0,3% по массе гонокиола с концентрацией 10 μМ.
Культуру (М) дополнили 91% массе альфа-липоевой кислотой и 9% по массе гонокиола с концентрацией 10 μМ.
Культуру (N) дополнили 46% по массе альфа-липоевой кислотой и 54% по массе гонокиолом с концентрацией 10 μМ.
После инкубации в течение 3 дней клетки из четырех культур стабилизировали 4% формальдегидом.
Выживание нейронов оценивали методом WST-8 Н Tominaga et al. "A water-soluble tetrazolium salt useful for colorimetric cell viability assay", Anal Commun 1999, 36.47. Этот метод использует соль 2-(2-метокси-4-нитрофенил)-3-(4-нитрофенил)-5-(2,4-disolfofenil)-2Н-тетразолия в качестве индикатора хромогена, чтобы оценить WST-8 жизнеспособность клеток, и получает результаты на жизнеспособность клеток, которые находятся в соответствии с данными, полученными соответственно с методом МТТ с использованием 3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолия бромида и с методом поглощения тритий-тимидина.
Результаты приведены как в таблице 2, в которой значения выражаются в средних величинах, так и на фигуре 2. В таблице 2 p означает статистическую значимость и ns означает "не имеет существенного значения".
Культура М имеет значения, которые значительно выше, чем в контроль I.
Ссылочная культура I, в отсутствие активных компонентов, определила на выживание небольшое число нейронов. Напротив, в культуре М присутствие композиций согласно настоящему изобретению в концентрации 10 μМ показало высокую способность к росту и выживанию нейронов.
Пример 3
Четыре первичные клеточные культуры готовили, как описано в примере 2 (как в Abe K et al. "Effects of recombinant human basic fibroblast growth factor and its modified protein CS23 on survival of primary cultured neurons from various regions of fetal rat brain", Jpn. J. Pharmacol. 1990; 53 (2): 221-7).
Затем культуру (О) использовали в качестве контрольной культуры.
Культура (Р) была дополнена 91% по массе альфа-липоевой кислотой и 9% по массе гонокиолом с общей концентрацией 10 μМ.
Культура (Q) была дополнена 91% по массе альфа-липоевой кислотой и 9% по массе гонокиолом с концентрацией 10 μМ и 0,003 μМ селена.
Культура (R) была дополнена 91% по массе альфа-липоевой кислотой и 9% по массе гонокиола с концентрацией 10 μМ и 0,24 μМ гамма-линоленовой кислоты.
После инкубации в течение 3 дней клетки из четырех культур стабилизировали 4% формальдегидом.
Выживание нейронов оценивали тестом восстановления WST-8 (Tominaga et al., 1999). Результаты показаны в таблице 3, в которой величины выражены как средние. Кроме того, p обозначает статистическую значимость.
Результаты, представленные в таблице 3, показывают, что, на удивление, композиции в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления изобретения, включающие селен и/или гамма-линоленовую кислоту, являются особенно эффективными в повышении выживание культур нейронов. В частности, композиции, используемые в культурах Q и R, являются значительно более эффективным, чем композиции, которые используются для культивирования ссылочной О, и композиции, используемой в культуре Р.
Claims (17)
1. Композиция для лечения периферических нейропатий, содержащая альфа-липоевую кислоту или ее соль и гонокиол, отличающаяся тем, что количество по массе указанного гонокиола составляет от 1% до 30% по отношению к общей массе гонокиола и альфа-липоевой кислоты.
2. Композиция по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что количество по массе указанного гонокиола составляет от 2% до 15% по отношению к общей массе гонокиола и альфа-липоевой кислоты.
3. Композиция по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что количество по массе указанного гонокиола составляет от 3% до 10% по отношению к общей массе гонокиола и альфа-липоевой кислоты.
4. Композиция по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что содержит гамма-линоленовую кислоту, или ее соль, или комплекс.
5. Композиция по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что количество указанной гамма-линоленовой кислоты составляет от 2% до 30% по отношению к общей массе гонокиола и альфа-липоевой кислоты.
6. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что содержит физиологически приемлемый источник селена.
7. Композиция по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей витамин С, витамин Е, витамины группы В.
8. Фармацевтический препарат для перорального введения, для лечения периферической нейропатии, содержащий композицию по одному из предыдущих пунктов.
9. Диетический препарат для перорального введения, содержащий композицию, состав которой описан в любом из пп. 1-7.
10. Препарат по п. 8, в форме таблеток или капсул, подходящий для ежедневного приема в количестве от 200 до 1300 мг альфа-липоевой кислоты и от 2,5 до 150 мг гонокиола.
11. Препарат по п. 8, в форме таблеток или капсул, подходящий для ежедневного приема в количестве от 580 до 620 мг альфа-липоевой кислоты и от 45 до 60 мг гонокиола или подходящий для ежедневного приема в количестве от 280 до 320 мг альфа-липоевой кислоты и от 20 до 30 мг гонокиола.
12. Препарат по п. 8, в форме мягких желатиновых капсул, подходящий для ежедневного приема в количестве от 200 до 1300 мг альфа-липоевой кислоты, от 2,5 до 150 мг гонокиола и от 10 до 300 мг гамма-линоленовой кислоты, или ее соли, или комплекса.
13. Препарат по п. 8, в виде мягких желатиновых капсул, подходящий для ежедневного приема в количестве от 580 до 620 мг альфа-липоевой кислоты, в количестве от 45 до 60 мг гонокиола и от 125 до 140 мг гамма-линоленовой кислоты или подходящий для ежедневного приема в количестве от 280 до 320 мг альфа-липоевой кислоты, в количестве от 20 до 30 мг гонокиола и от 60 до 70 мг гамма-линоленовой кислоты.
14. Препарат по п. 9, в форме таблеток или капсул, подходящий для ежедневного приема в количестве от 200 до 1300 мг альфа-липоевой кислоты и от 2,5 до 150 мг гонокиола.
15. Препарат по п. 9, в форме таблеток или капсул, подходящий для ежедневного приема в количестве от 580 до 620 мг альфа-липоевой кислоты и от 45 до 60 мг гонокиола или подходящий для ежедневного приема в количестве от 280 до 320 мг альфа-липоевой кислоты и от 20 до 30 мг гонокиола.
16. Препарат по п. 9, в форме мягких желатиновых капсул, подходящий для ежедневного приема в количестве от 200 до 1300 мг альфа-липоевой кислоты, от 2,5 до 150 мг гонокиола и от 10 до 300 мг гамма-линоленовой кислоты, или ее соли, или комплекса.
17. Препарат по п. 9, в виде мягких желатиновых капсул, подходящий для ежедневного приема в количестве от 580 до 620 мг альфа-липоевой кислоты, в количестве от 45 до 60 мг гонокиола и от 125 до 140 мг гамма-линоленовой кислоты или подходящий для ежедневного приема в количестве от 280 до 320 мг альфа-липоевой кислоты, в количестве от 20 до 30 мг гонокиола и от 60 до 70 мг гамма-линоленовой кислоты.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000661A ITMI20120661A1 (it) | 2012-04-20 | 2012-04-20 | Composizione per il trattamento delle neuropatie |
| ITMI2012A000661 | 2012-04-20 | ||
| PCT/IB2013/053102 WO2013156971A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-04-19 | Composition comprising alpha- lipoic acid and honokiol for treating neuropathies |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014146562A RU2014146562A (ru) | 2016-06-10 |
| RU2636613C2 true RU2636613C2 (ru) | 2017-11-24 |
Family
ID=46582885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014146562A RU2636613C2 (ru) | 2012-04-20 | 2013-04-19 | Композиция, содержащая альфа-липоевую кислоту и гонокиол, для лечения нейропатий |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9642834B2 (ru) |
| EP (1) | EP2838529B1 (ru) |
| CN (1) | CN104254329B (ru) |
| ES (1) | ES2577385T3 (ru) |
| IT (1) | ITMI20120661A1 (ru) |
| PL (1) | PL2838529T3 (ru) |
| PT (1) | PT2838529E (ru) |
| RU (1) | RU2636613C2 (ru) |
| SM (1) | SMT201600268B (ru) |
| WO (1) | WO2013156971A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10053406B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-08-21 | Colgate-Palmolive Company | Synthesis of honokiol |
| HU231044B1 (hu) * | 2016-07-22 | 2020-01-28 | Culex Patent Kft | Liponsav és szelenit szinergista hatásán alapuló készítmény és annak alkalmazása daganatos megbetegedések megelõzésében és kezelésében |
| CA3116354A1 (en) | 2018-11-26 | 2020-06-04 | The Procter & Gamble Company | Solid pharmaceutical preparation containing lipoic acid and use thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060251608A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Rwachsberg Holdings Inc. | A Method of Treatment of Aging and Wrinkled Skin and a Kit Containing Compositions for Same |
| WO2009045952A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Colgate-Palmolive Company | Oral compositions containing botanical extracts |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060018975A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Talbott Shawn M | Methods and compositions for weight management and mood enhancement |
| US7776915B2 (en) * | 2005-03-24 | 2010-08-17 | Tracie Martyn International, Llc | Topical formulations and methods of use |
| CN101774896A (zh) * | 2007-12-25 | 2010-07-14 | 四川大学 | 和厚朴酚系列衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102070411B (zh) * | 2011-01-22 | 2013-04-24 | 李文东 | 一种精制和厚朴酚的方法 |
| EP2882304A1 (en) * | 2012-08-07 | 2015-06-17 | Buck Institute For Research On Aging | Multi-component formulation for improving neurological function |
-
2012
- 2012-04-20 IT IT000661A patent/ITMI20120661A1/it unknown
-
2013
- 2013-04-19 PT PT137258117T patent/PT2838529E/pt unknown
- 2013-04-19 CN CN201380020986.2A patent/CN104254329B/zh active Active
- 2013-04-19 RU RU2014146562A patent/RU2636613C2/ru active
- 2013-04-19 EP EP13725811.7A patent/EP2838529B1/en active Active
- 2013-04-19 US US14/395,265 patent/US9642834B2/en active Active
- 2013-04-19 PL PL13725811T patent/PL2838529T3/pl unknown
- 2013-04-19 ES ES13725811.7T patent/ES2577385T3/es active Active
- 2013-04-19 WO PCT/IB2013/053102 patent/WO2013156971A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-08-05 SM SM201600268T patent/SMT201600268B/it unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060251608A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Rwachsberg Holdings Inc. | A Method of Treatment of Aging and Wrinkled Skin and a Kit Containing Compositions for Same |
| WO2009045952A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Colgate-Palmolive Company | Oral compositions containing botanical extracts |
| RU2440821C2 (ru) * | 2007-10-01 | 2012-01-27 | Колгейт-Палмолив Компани | Композиции для ухода за полостью рта, содержащие растительные экстракты |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZIEGLER D. et al. "Oral treatment with [alpha]-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy", DIABETES CARE, AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, ALEXANDRIA, VA, US, vol.29, no.11 (2006-11-01), p. 2365-2370, DOI: 10.2337/DC06-1216. YOSHIYASU FUKUYAMA et al. "Neurotrophic activity of honokiol on the cultures of fetal rat cortical neurons", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol.12, no.8 (2002-04-01), p.1163-1166, DOI: 10.1016/S0960-894X(02)00112-9. YOUNG-JUNG LEE et al. "Therapeutic applications of compounds in the Magnolia family", PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, vol.130, no.2 (2011-05-01), p.157-176, DOI: 10.1016/j.pharmthera. 2011.01.010. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI20120661A1 (it) | 2013-10-21 |
| PL2838529T3 (pl) | 2017-04-28 |
| EP2838529A1 (en) | 2015-02-25 |
| ES2577385T3 (es) | 2016-07-14 |
| US9642834B2 (en) | 2017-05-09 |
| RU2014146562A (ru) | 2016-06-10 |
| CN104254329A (zh) | 2014-12-31 |
| SMT201600268B (it) | 2016-08-31 |
| CN104254329B (zh) | 2016-09-28 |
| PT2838529E (pt) | 2016-06-24 |
| WO2013156971A1 (en) | 2013-10-24 |
| EP2838529B1 (en) | 2016-03-16 |
| US20150093454A1 (en) | 2015-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101190791B1 (ko) | 베타-알라닌의 지속적 방출을 위한 조성물 및 방법 | |
| US20110319497A1 (en) | Ampk activator | |
| KR20090036579A (ko) | 손상된 신경전달과 관련된 질환의 치료를 위한 약품 | |
| JP6335508B2 (ja) | 成長ホルモン分泌促進剤 | |
| US8829057B2 (en) | AMPK activating agent | |
| KR20090082908A (ko) | 로즈마리 추출물, 이를 함유하는 식이 및 약학 조성물, 및 이의 용도 | |
| EP1897539B1 (en) | Anti-fatigue composition | |
| WO2017032270A1 (zh) | 预防和/或治疗心脑血管疾病的组合物 | |
| RU2636613C2 (ru) | Композиция, содержащая альфа-липоевую кислоту и гонокиол, для лечения нейропатий | |
| JP2008179620A (ja) | 筋萎縮抑制剤 | |
| US8673287B2 (en) | Anti-obesity composition containing acacia bark derivative | |
| US20060189566A1 (en) | Muscle building agent and preventive or remedy for muscle weakening | |
| KR100828069B1 (ko) | 푸코잔틴 또는 이를 함유하는 해조류 추출물을 포함하는,지방간의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR100828068B1 (ko) | 푸코잔틴 또는 이를 함유하는 해조류 추출물을 포함하는,고지혈증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101152479B1 (ko) | 탈지된 녹차씨 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염 또는 항암 조성물 | |
| KR20080097437A (ko) | 혈압 정상화 조성물 | |
| WO2011158334A1 (ja) | ゼデロン又はゼデロン類縁物質を有効成分として含む美白用の食品及び経口投与剤 | |
| CN115038435A (zh) | 肥胖抑制用组合物 | |
| RU2275192C2 (ru) | Витаминно-минеральный комплекс | |
| KR100596318B1 (ko) | 머위 추출물 함유하는 기억력 증강을 위한 건강기능식품 | |
| KR20160149664A (ko) | 보스웰리아 세라타 추출물, 포도씨 추출물 및 주니퍼베리 추출물을 유효성분으로 함유하는 관절염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR101751393B1 (ko) | 리놀레산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 근육손실 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| RU2057463C1 (ru) | Биологически активная пищевая добавка "женьшень стимул" | |
| CN115702904A (zh) | 包含β-烟酰胺单核苷酸和绿原酸的组合物及其应用 | |
| KR101665093B1 (ko) | 치아-치조골용 조성물 및 이를 포함하는 기능성 식품 |