RU2802516C1

RU2802516C1 - Комбинированная терапия циклосерином и литием для лечения депрессии

Info

Publication number: RU2802516C1
Application number: RU2022117249A
Authority: RU
Inventors: Сукчан ЛИ; Йонг Ха ЧИ; Донг Тёл ДЖАНГ; Гибём КВОН
Original assignee: Нейрорайв Инк
Priority date: 2019-11-27
Filing date: 2020-11-27
Publication date: 2023-08-30

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии и психиатрии, и предназначена для предотвращения или лечения депрессии. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения депрессии содержит циклосерин или его фармацевтически приемлемую соль и литий или его фармацевтически приемлемую соль при массовом соотношении от 10 : 5 до 10 : 1. Также представлены комбинация, адъювантная фармацевтическая композиция лития и пищевая композиция, содержащие (i) циклосерин или его фармацевтически приемлемую соль; и (ii) литий или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, обеспечивается способ предотвращения или лечения депрессии, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества (i) циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли; и (ii) лития или его фармацевтически приемлемой соли; где массовое соотношение (i) и (ii) составляет от 10 : 5 до 10 : 1. В другом воплощении раскрыто применение комбинации (i) циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли; и (ii) лития или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения депрессии. Использование группы изобретений обеспечивает неожиданно превосходный эффект в отношении предотвращения или лечения депрессии по сравнению с введением каждого из указанных веществ по-отдельности, что позволяет эффективно применять их в качестве антидепрессантов при комбинированной терапии. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии циклосерином и литием для лечения депрессии.

Уровень техники

Депрессия представляет собой патологическое явление со стороны эмоциональной сферы, возникающее независимо от объективной ситуации. Пациенты постоянно испытывают депрессивное настроение, снижение интереса и ангедонию, озабочены угнетением умственной деятельности, испытывают чувства пессимизма и отчаяния. Это заболевание, которое приводит к попыткам самоубийства, поскольку стремление к самоубийству мотивируется и проявляется вследствие различных физических симптомов, таких как снижение аппетита, бессонница, запор, потеря либидо и тому подобное. В последнее время депрессия превратилась в серьезную социальную проблему.

Большинство современных антидепрессантов обладают фармакологическим действием, которое повышает концентрацию нейромедиаторов в центральных синапсах серотонина или норадреналина. Широко применяемые антидепрессанты могут быть разделены на трициклические антидепрессанты (ТСА), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) и тому подобные, в зависимости от механизмов, которые увеличивают концентрацию нейромедиаторов. Несмотря на то, что эти традиционные антидепрессанты являются относительно эффективными, в некоторых случаях могут возникать тяжелые побочные эффекты и эффекты, которые не соответствуют ожиданиям. Существует ряд пациентов, которые плохо реагируют на антидепрессанты (Thase et al. 2001), имеют высокую частоту рецидивов (Frank et al. 1991) и не могут принимать препарат из-за тяжелых побочных эффектов (Gumnick and Nemeroff 2000). ТСА, такие как имипрамин, дезипрамин и тому подобные, имеют тяжелые побочные эффекты, такие как гипотензия, сердечная дисфункция и тому подобное. Наиболее широко используемые SSRI, такие как флуоксетин, сертралин и тому подобные, вызывают тошноту, желудочно-кишечное кровотечение, сексуальную дисфункцию или тому подобное.

Циклосерин (D-циклосерин; DCS) является антибиотиком, одобренным под брендом Серомицин, и, как известно, является частичным агонистом NMDA-рецепторов (рецепторов, связывающих N-метил-D-аспартат) в отношении нервной системы. Капсулы серомицина, представляющие собой циклосерин, применяемый в качестве лекарственного средства, вводят перорально два раза в сутки. Концентрацию лекарственного средства определяют с учетом массы тела, состояния здоровья, уровня серомицина в сыворотке и тому подобного; концентрация не должна превышать 1000 мг в сутки.

Карбонат лития (Li₂CO₃) наряду с солями лития был одобрен для лечения биполярного расстройства (маниакальной депрессии). Известно, что литий действует на Na+/K+ АТФазу в нейронах, изменяет высвобождение нейромедиаторов, влияет на концентрацию цАМФ и блокирует метаболизм инозитола, тем самым истощая и ингибируя нейроны.

Как описано выше, известно, что циклосерин и соль лития способны воздействовать на центральную нервную систему посредством различных механизмов, соответственно, но совсем не известно, что применение указанных лекарственных средств в комбинации способно обеспечивать эффективное лечение депрессии.

Раскрытие сущности изобретения

Техническая задача

Задачей настоящего изобретения является обеспечение комбинированной терапии циклосерином и литием для лечения депрессии.

Техническое решение

В настоящем изобретении авторы впервые подтвердили, что при введении циклосерина и лития в комбинации эффект предотвращения или лечения депрессии был значительно улучшен по сравнению с введением каждого из указанных веществ по-отдельности.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения депрессии, включающая: (i) циклосерин или его фармацевтически приемлемую соль; и (ii) литий или его фармацевтически приемлемую соль.

В фармацевтической композиции циклосерин может представлять собой D-циклосерин, и фармацевтически приемлемая соль лития может представлять собой карбонат лития, хлорид лития, ацетат лития, сульфат лития, цитрат лития, оротат лития, глюконат лития или их комбинацию.

В фармацевтической композиции массовое соотношение (i) циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли; и (ii) лития или его фармацевтически приемлемой соли может составлять от 10: 5 до 10: 1 и, в частности, около 2,5: 1 или около 5: 1. Фармацевтическая композиция может содержать от 10 до 50 мг циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли и от 2,5 до 10 мг лития или его фармацевтически приемлемой соли, соответственно.

Фармацевтическую композицию можно вводить перорально.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложена комбинация для предотвращения или лечения депрессии, включающая: (i) первый препарат, включающий циклосерин или его фармацевтически приемлемую соль; и (ii) второй препарат, включающий литий или его фармацевтически приемлемую соль.

В комбинации первый препарат и второй препарат можно вводить одновременно или в разное время. Кроме того, указанная комбинация может представлять собой комбинированный препарат, включающий первый препарат и второй препарат, и, в частности, может представлять собой комбинированный препарат, вводимый перорально.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложена адъювантная фармацевтическая композиция лития для предотвращения или лечения депрессии, включающая циклосерин или его фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложена пищевая композиция для предотвращения или облегчения депрессии, включающая: (i) циклосерин или его фармацевтически приемлемую соль; и (ii) литий или его фармацевтически приемлемую соль.

Эффекты обеспечивающие преимущества

Комбинированное введение циклосерина и лития согласно настоящему изобретению имеет неожиданно превосходный эффект в отношении предотвращения или лечения депрессии по сравнению с введением каждого из указанных веществ по-отдельности, поэтому их можно эффективно применять для терапии или в качестве комбинированного антидепрессивного препарата.

Описание чертежей

На ФИГ. 1 показаны результаты теста на принудительное плавание (forced swimming test, FST) у мышей в зависимости от комбинированного лечения D-циклосерином и солью лития; и

На ФИГ. 2 показаны результаты теста открытого поля (open field test, OFT) у мышей в зависимости от D-циклосерина, соли лития и их комбинированного лечения с помощью указанных веществ, соответственно.

Лучший вариант осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет подробно описано с помощью иллюстративных вариантов реализации настоящего изобретения со ссылкой на прилагаемые графические материалы. Тем не менее, следующие иллюстративные варианты реализации представлены в качестве примеров настоящего изобретения, и в случае, когда установлено, что подробные описания способа или конфигурации, хорошо известные специалистам в данной области техники, могут неоправданно затруднить понимание сути настоящего изобретения, такие подробные описания могут быть опущены, и, таким образом, настоящее изобретение не ограничивается ими. Настоящее изобретение может быть по-разному модифицировано и применено в рамках описания формулы изобретения, представленной ниже, и в пределах эквивалентного объема, интерпретируемого из него.

Кроме того, терминология, используемая в настоящем описании, включает термины, используемые для соответствующего выражения предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения, которые могут варьироваться в зависимости от намерения пользователей или операторов или норм в области, к которой относится настоящее изобретение, и того подобного. Соответственно, определения этих терминов должны быть установлены на основе содержания настоящего описания. По всему тексту описания, когда элемент "включает" компонент, это означает, что элемент может дополнительно включать другие компоненты, а не исключать другие компоненты, если не указано иное.

Все технические термины, используемые в настоящем изобретении, если не указано иное, используются в том же значении, которое специалисты в данной области техники, как правило, понимают в соответствующей области настоящего изобретения. Кроме того, предпочтительные способы или образцы описаны в настоящем описании, но аналогичные им способы или образцы или их эквиваленты включены в объем настоящего изобретения. Содержание всех публикаций, описанных в настоящем описании, включено в настоящее изобретение посредством ссылок.

Авторы изобретения подтвердили, что комбинированное введение соли циклосерина и соли лития согласно настоящему изобретению имеет значительный превосходный эффект лечения депрессии по сравнению с введением каждого из указанных веществ по-отдельности и создали настоящее изобретение.

В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению циклосерин может представлять собой D-циклосерин, представленный следующей Формулой 1:

Соль лития является одним из лекарственных средств серии ингибиторов GSK-3. В дополнение к литию в качестве ингибитора GSK-3 примеры ингибиторов GSK3 могут включать неорганические вещества, такие как цинк и вольфрам (включая их фармацевтически приемлемые соли); АТФ-конкурентные ингибиторы, такие как индирубин, 6-BI0, гимениалдизин, дибромкантареллин, меридианин, аминопиримидин, арилиндолмалеимид, тиазол, пауллон и алоизин; не-АТФ-конкурентные ингибиторы, такие как манзамин, фураносесквитерпен, тиадиазолидиндион, галометилкетон и L803-mts и тому подобное (см. Eldar-Finkelman, Hagit and Ana Martinez. "GSK-3 inhibitors: preclinical and clinical focus on CNS." Frontiers in molecular neuroscience 4 (2011): 32).

Однако специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение, очень трудно предсказать, что при введении соли лития вышеописанных ингибиторов GSK-3 в комбинации с циклосерином, проявляется аддитивный терапевтический эффект при лечении депрессии. Однако авторы изобретения провели комбинированную терапию литием, который является одним из ингибиторов GSK-3, или его фармацевтически приемлемой солью, и циклосерином в мышиной модели, и в результате впервые было подтверждено, что комбинированная терапия является эффективной при лечении депрессии и имеет неожиданно превосходный эффект по сравнению с терапевтическими эффектами соли лития или циклосерина, соответственно (ФИГ. 1-2).

В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая соль относится к соли, которую обычно применяют в фармацевтической промышленности, и, например, может включать соли, включающие ионы, образованные неорганическими элементами, такими как натрий, калий, кальций, магний, литий, медь, марганец, цинк, железо и тому подобное, соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и аналогичными, и в дополнение к этому может включать соли органических кислот, таких как аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, оротовая кислота, глюконовая кислота, ацетилсалициловая кислота и аналогичные, и соли аминокислот, таких как лизин, аргинин, гуанидин и аналогичные. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может включать соли, образованные ионами органической природы, такими как тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетрапропиламмоний, тетрабутиламмоний, бензилтриметиламмоний, бензетоний и аналогичные, которые можно применять в фармацевтических реакциях, процессах очистки и разделения. Однако типы солей, подходящие для настоящего изобретения, не ограничены солями, которые перечислены выше.

Например, предпочтительные фармацевтически приемлемые соли лития могут включать, но не ограничиваются ими, карбонат лития, хлорид лития, ацетат лития, сульфат лития, цитрат лития, оротат лития и глюконат лития.

В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения было подтверждено, что комбинированное введение соли циклосерина и соли лития неожиданно показало превосходные результаты в поведенческих тестах, таких как тест на принудительное плавание (FST) и тому подобное, на подопытных животных (ФИГ. 1-2). Таким образом, фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно эффективно применять для предотвращения или лечения депрессии. Депрессия может представлять собой один эпизод или рецидивирующее большое депрессивное расстройство, или тревожное расстройство или депрессию с фобией, или маниакальную депрессию, такую как биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа или циркулярную депрессию.

В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению массовое соотношение (i) циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли; и (ii) лития или его фармацевтически приемлемой соли может составлять от 10: 5 до 10: 1, и, в частности, около 2,5: 1 или около 5: 1. Фармацевтическая композиция может содержать от 10 до 50 мг циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли и от 2,5 до 10 мг лития или его фармацевтически приемлемой соли, соответственно. В одном иллюстративном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция может содержать от 10 до 50 мг D-циклосерина и от 2,5 до 10 мг карбоната лития. В частности, фармацевтическая композиция может содержать от 12,5 до 25 мг D-циклосерина на 5 мг карбоната лития. Авторы изобретения подтвердили, что при введении циклосерина и соли лития в комбинации в вышеописанном массовом соотношении, комбинированная терапия была особенно эффективной при лечении депрессии (ФИГ. 1-2).

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть введена в терапевтически эффективном количестве. Терапевтически эффективное количество относится к дозировке лекарственного средства, которая оказывает практический эффект предотвращения или лечения депрессии. Подходящая общая суточная доза может быть определена лечащим врачом в надлежащем диапазоне согласно мнению врача. Предпочтительно применять разное конкретное терапевтически эффективное количество для конкретного пациента в зависимости от различных факторов, включая тип и степень реакции, которую необходимо достичь, тип и количество лекарственных средств, подлежащих введению в комбинации, конкретную композицию, применяемую независимо от того, применяют ли в некоторых случаях другие препараты, возраст пациента, масса пациента, общее состояние здоровья, пол и диету, время введения, способ введения, продолжительность лечения и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.

Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить в виде раздельных доз от одного до нескольких раз в сутки. Например, циклосерин или его фармацевтически приемлемую соль и литий или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить, из расчета для мышей, в дозе от 0,2 до 50 мг/кг и от 0,1 до 100 мг/кг, соответственно, и, в частности, можно вводить от 2 до 7,5 мг/кг циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли на 1 мг/кг лития или его фармацевтически приемлемой соли.

В примерах настоящего изобретения было подтверждено, что в результате введения циклосерина и соли лития подопытным животным (например, мышам) в различных диапазонах доз, результаты теста на принудительное плавание (FST) были значительно улучшены в группе, которой вводили около 2,5 мг/кг или 5 мг/кг D-циклосерина и около 1 мг/кг карбоната лития в комбинации (ФИГ. 1).

Таким образом, можно получить предпочтительную дозу для человека с учетом оптимальной дозы, которую следует вводить мышам, подтвержденной в настоящем изобретении, пересчета зависимости реакции от дозы, полученной для мышей, в зависимость реакции от дозы для человека и уровня, при котором не наблюдаются нежелательные эффекты (No-observed-adverse-effect level, NOAEL), и тому подобного. Коэффициент пересчета дозы может быть выражен с применением метода расчета эквивалентной дозы для человека (human equivalent dose, HED), описанного в документе (см. FDA, США: "Guidance for Industry, Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers." FDA, ed (2005)). Коэффициент пересчета дозы для мыши в дозу для человека, предложенный в вышеуказанном документе, составляет 12,3, и дозу А/12,3 (мг/кг) получают путем деления дозы (А) лекарственного средства, определенную для мыши, на коэффициент пересчета. В целом одна таблетка предназначена для взрослого человека массой 60 кг. Если значение А/12,3 (мг/кг) умножить на 60 кг, то получается доза около 5 х А (мг), представляющая собой дозу для человека Следовательно, со ссылкой на оптимальное соотношение доз D-циклосерина и карбоната лития у мышей, определенное в примерах настоящего изобретения, можно получить предпочтительную дозу лекарственного средства для введения людям.

Соответственно, дозы D-циклосерина и карбоната лития, включенные в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, предпочтительно составляют от 10 до 50 мг и от 2,5 до 10 мг, соответственно, и более предпочтительно вводят от 12,5 до 25 мг D-циклосерина на 5 мг карбоната лития. Авторы изобретения также подтвердили, что эффект лечения депрессии является максимальным в вышеописанном диапазоне по сравнению со случаем, когда дозы группы из D-циклосерина и карбоната лития выше доз из описанного диапазона. Это первое подтверждение того, что эффект лечения депрессии улучшается при введении D-циклосерина и карбоната лития в комбинации в дозе, значительно меньшей, чем доза, применяемая в случае введения одного из препаратов, D-циклосерина или карбоната лития.

Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально, и предпочтительно ее вводят перорально. Кроме того, фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или более лекарственным средством, действующим в отношении центральной нервной системы. Например, фармацевтическую композицию можно применять в комбинации с дополнительными фармацевтическими антидепрессантами, растительными антидепрессантами, противосудорожными средствами, стабилизаторами настроения, нейролептиками, бензодиазепинами или их комбинацией для эффективного лечения депрессии.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель для введения. Примеры носителя, вспомогательного вещества и/или разбавителя могут включать, не ограничиваясь перечисленным, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, гуммиарабик, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральные масла.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть получена в фармацевтическом составе с применением способа, хорошо известного в данной области. При получении состава активный ингредиент может быть смешан или разведен с носителем или инкапсулирован в носитель в форме контейнера. Когда фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой состав для перорального введения, фармацевтическая композиция может быть получена, например, в виде таблеток, троше, пастилок, водорастворимых или маслянистых суспензий, порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или настоек.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ предотвращения или лечения депрессии, включающий: введение пациенту терапевтически эффективного количества (i) циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли; и (ii) лития или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение (i) циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли; и (ii) лития или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения депрессии. Циклосерин, литий, соль и тому подобное являются такими, как описано выше.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложена комбинация для предотвращения или лечения депрессии, включающая: (i) первый препарат, включающий циклосерин или его фармацевтически приемлемую соль; и (ii) второй препарат, включающий литий или его фармацевтически приемлемую соль.

В настоящем изобретении термин «комбинация» относится к комбинации двух или более активных веществ в составе и к комбинации в смысле отдельных составов активных веществ, которые при лечении вводят с определенными интервалами друг относительно друга. Таким образом, термин «комбинация», при описании в связи с настоящим изобретением, включает клиническую реализацию совместного введения двух или более терапевтически эффективных соединений.

В комбинации согласно настоящему изобретению циклосерин может представлять собой D-циклосерин, и карбонат лития может быть специально выбран в качестве фармацевтически приемлемой соли лития.

В комбинации согласно настоящему изобретению дозы циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли в первом препарате и лития или его фармацевтически приемлемой соли во втором препарате могут составлять от 10 до 50 мг и от 2,5 до 10 мг, соответственно, и более предпочтительно вводят от 12,5 до 25 мг D-циклосерина на 5 мг карбоната лития. В комбинации согласно настоящему изобретению первый препарат и/или второй препарат можно вводить парентерально или перорально, соответственно, и предпочтительно можно вводить перорально.

В комбинации согласно настоящему изобретению первый препарат и второй препарат можно вводить одновременно или в разное время.

Комбинация согласно настоящему изобретению может представлять собой комбинированный препарат, включающий первый препарат и второй препарат, и в частности, может представлять собой комбинированный препарат, вводимый перорально.

В комбинации согласно настоящему изобретению массовое соотношение циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли, включенной в первый препарат; и лития или его фармацевтически приемлемой соли, включенной во второй препарат, может составлять от 10: 5 до 10: 1 и, в частности, около 2,5: 1 или около 5:1. В этом случае дозы циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли, включенные в первый препарат, и лития или его фармацевтически приемлемой соли, включенные во второй препарат, могут составлять от 10 до 50 мг и от 2,5 до 10 мг, соответственно, и более предпочтительно вводят от 12,5 до 25 мг D-циклосерина на 5 мг карбоната лития

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложена адъювантная фармацевтическая композиция лития для предотвращения или лечения депрессии, содержащая циклосерин или его фармацевтически приемлемую соль.

В настоящем изобретении термин «адъювант» относится к применению, при котором, даже несмотря на то, что профилактические или терапевтические эффекты лекарственного средства, вводимого отдельно в качестве вспомогательного средства, относительно низки, эффект предотвращения или лечения депрессии значительно улучшается при введении в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими в отношении центральной нервной системы.

В композиции циклосерин может представлять собой D-циклосерин, и карбонат лития может быть специально выбран в качестве фармацевтически приемлемой соли лития.

В адъювантной фармацевтической композиции лития для предотвращения или лечения депрессии масса циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли может быть от 2 до 10 раз или от 2,25 до 7,5 раз, и в частности, около в 2,5 раза, 5 раз или 7,5 раз больше массы лития или его фармацевтически приемлемой соли, применяемой для предотвращения или лечения депрессии. В этом случае циклосерин или его фармацевтически приемлемая соль, включенные в адъювантную фармацевтическую композицию лития для предотвращения или лечения депрессии, могут иметь массу от около 10 до 50 мг, что может уменьшить массу лития или его фармацевтически приемлемой соли, применяемой для предотвращения или лечения депрессии, до около 2,5-10 мг.

Композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой фармацевтическую композицию или пищевую композицию. Когда композицию применяют в качестве пищевой композиции, циклосерин и литий или их фармацевтически приемлемые соли могут быть добавлены в том виде, в каком они есть, или их можно применять вместе с другими пищевыми продуктами или пищевыми ингредиентами, и их можно соответствующим образом применять в соответствии с общепринятым способом. Композиция может содержать пищевые добавки, приемлемые для пищи, в дополнение к активному ингредиенту, и количество смешанного активного ингредиента может быть соответствующим образом определено в соответствии с назначением применения (предотвращение, оздоровление или терапевтическое лечение).

Пищевая композиция согласно настоящему изобретению может содержать продукт для здорового функционального питания. Термин «продукт для здорового функционального питания», используемый в настоящем изобретении, относится к пище, изготовленной и полученной в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, жидких пилюль и аналогичных форм, с применением сырья или ингредиентов, функционально полезных для организма человека. В настоящей заявке термин «функциональность» относится к получению полезных эффектов для здоровья, таких как регуляция питательных веществ, физиологическое действие или тому подобное, в отношении структуры и функции организма человека.

Кроме того, нет никаких ограничений в отношении типа продукта для здорового питания, который можно применять в композиции согласно настоящему изобретению. Кроме того, композиция, содержащая циклосерин и/или литий в качестве активного ингредиента согласно настоящему изобретению, может быть получена путем смешивания других подходящих адъювантных ингредиентов и известных добавок, которые могут содержаться в здоровых функциональных пищевых продуктах, в зависимости от выбора специалистов в данной области техники. Примеры продуктов питания, которые могут быть добавлены, могут включать мясо, колбасные изделия, хлеб, шоколад, конфеты, закуски, кондитерские изделия, пиццу, рамен, другую лапшу, жевательную резинку, молочные продукты, включая мороженое, различные супы, приготовленные напитки, чай, напитки, алкогольные напитки, витаминные комплексы и тому подобное, и продукты питания могут быть приготовлены путем добавления экстракта в соответствии с настоящим изобретением в качестве основного компонента в свежевыжатый сок, чай, желе, сок и тому подобное.

Все существенные особенности, описанные в отношении композиций, способов лечения и применений согласно настоящему изобретению, рассматриваются однообразно, в случае если они обсуждаются по отдельности друг от друга.

Настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью следующих примеров. Однако эти примеры приведены только для демонстрации вариантов реализации настоящего изобретения, и настоящее изобретение ими не ограничено.

<Пример 1> Результаты теста на принудительное плавание (FST) в зависимости от комбинированного введения циклосерина и лития

Чтобы проверить эффект снижения депрессии в зависимости от введения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, проводили тест на принудительное плавание (FST) на мышах. FST, который предназначен для определения стратегии преодоления острого стресса, который неизбежно возникает, представляет собой поведенческий эксперимент на животных, обычно применяемый для измерения антидепрессивных эффектов.

Для подтверждения эффекта снижения депрессии при совместном введении D-циклосерина (DCS) и лития, всем группам мышей (C57BL6) вводили 10 мл/кг препарата. Каждой группе мышей вводили носитель (DW, контрольная группа, n=22), DCS 2,5 (DCS 2,5 мг/кг, группа монолечения, n=6), DCS 5 (DCS 5 мг/кг, группа монолечения, n=6), Li₂CO₃ 1 (Li₂CO₃1 мг/кг, группа монолечения, n=6), DCS 1+Li₂CO₃ 1 (DCS 1 мг/кг и Li₂CO₃ 1 мг/кг, группа комбинированного лечения, n=13), DCS 2,5+Li₂CO₃ 1 (DCS 2,5 мг/кг и Li₂CO₃ 1 мг/кг, группа комбинированного лечения, n=14), DCS 5+Li₂CO₃ 1 (DCS 5 мг/кг и Li₂CO₃ 1 мг/кг, группа комбинированного лечения, n=14), DCS 10+Li₂CO₃ 1 (DCS 10 мг/кг и Li₂CO₃ 1 мг/кг, группа комбинированного лечения, n=14). Через 1 час на мышах проводили тест на принудительное плавание (FST), позволяющий определить депрессивное поведение.

В частности, каждую группу мышей по-отдельности помещали в 3л стакан Pyrex (диаметр 13 см, высота 24 см), и стаканы заполняли водой при 27,5+1,5°С до глубины 9 см. Всех мышей заставляли плавать в течение 6 минут, и в течение последних 4 минут эксперимента измеряли время неподвижности. Время неподвижности определяется как время RNR, которое требуется, когда мышь плавает, не борясь и не предпринимая только движения, необходимого для удержания головы мыши над поверхностью воды.

В результате, каждая группа, которой вводили только DCS или Li₂CO₃, не показала статистической значимости по сравнению с контрольной группой, которой вводили носитель, а группа, которая была подвергнута FST через час после введения DCS и LiCl в комбинации, показала значительное снижение неподвижности (ФИГ. 1 и 2). Кроме того, было показано, что неподвижность была значительно снижена даже через неделю после введения DCS и Li₂CO₃ в комбинации (ФИГ. 1).

Кроме того, в результате теста открытого поля было подтверждено, что указанное введение не влияло на активность животного, такую как расстояние, на которое мышь перемещалась в течение заданного периода времени (15 минут) в эксперименте (ФИГ. 2). Данные результаты доказали, что снижение времени неподвижности в случае группы, которой вводили комбинацию при определенном соотношении, подтвержденное результатами эксперимента FST, не было вызвано повышением активности соответствующих групп.

Вышеуказанные результаты показали, что комбинированное введение циклосерина и лития можно эффективно применять в качестве комбинированных терапевтических средств для предотвращения или лечения депрессивных эффектов в качестве антидепрессанта.

Claims

1. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения депрессии, содержащая:

(i) циклосерин или его фармацевтически приемлемую соль; и

(ii) литий или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой массовое соотношение (i) циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли и (ii) лития или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 : 5 до 10 : 1.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой циклосерин представляет собой D-циклосерин, представленный Формулой 1:

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой фармацевтически приемлемая соль лития представляет собой карбонат лития.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая:

(i) от 10 до 50 мг циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли; и

(ii) от 2,5 до 10 мг лития или его фармацевтически приемлемой соли.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, содержащая от 12,5 до 25 мг D-циклосерина на 5 мг карбоната лития.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанную фармацевтическую композицию вводят перорально.

7. Комбинация для предотвращения или лечения депрессии, содержащая:

(i) первый препарат, содержащий циклосерин или его фармацевтически приемлемую соль; и

(ii) второй препарат, содержащий литий или его фармацевтически приемлемую соль;

8. Комбинация по п. 7, отличающаяся тем, что первый препарат и второй препарат вводят одновременно или в разное время.

9. Комбинация по п. 7, представляющая собой комбинированный препарат, содержащий первый препарат и второй препарат.

10. Комбинация по п. 9, представляющая собой комбинированный препарат, вводимый перорально.

11. Адъювантная фармацевтическая композиция лития для предотвращения или лечения депрессии, содержащая циклосерин или его фармацевтически приемлемую соль; в которой массовое соотношение (i) циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли и (ii) лития или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 : 5 до 10 : 1.

12. Пищевая композиция для предотвращения или облегчения депрессии, содержащая:

где массовое соотношение (i) циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли и (ii) лития или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 : 5 до 10 : 1.

13. Способ предотвращения или лечения депрессии, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества

(i) циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли; и

(ii) лития или его фармацевтически приемлемой соли;

в котором массовое соотношение (i) циклосерина или его фармацевтически приемлемой соли и (ii) лития или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 : 5 до 10 : 1.

14. Применение комбинации

(ii) лития или его фармацевтически приемлемой соли

для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения депрессии;