WO2006042728A2

WO2006042728A2 - Verwendung von ammoniumsalze der liponsäure zur behandlung diabetischer störungen

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Publication number: WO2006042728A2
Application number: PCT/EP2005/011147
Authority: WO
Inventors: Klaus Krämer; Frank Haunert; Markus Matuscheck; Oliver Hasselwander; Martin Jochen Klatt
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 2004-10-15
Filing date: 2005-10-17
Publication date: 2006-04-27
Also published as: DE102004050353A1; WO2006042728A3

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung stabiler Ammoniumsalze der α- Liponsäure zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungszuständen, zu denen insbesondere diabetische Störungen und Störungen diabetogener Genese gehören. Die Salze (Lp) (A) (I) sind aus α-Liponsäure (Lp) und Aminoverbindungen (A) der allgemeinen Formel (II) oder der allgemeinen Formel (II) gebildet.

Description

Verwendung stabiler Ammoniumsalze der Liponsäure zur Behandlung diabetischer und weiterer Störungen.

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung stabiler Ammoniumsalze der α- Liponsäure zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungszuständen, zu denen insbesondere diabetische Störungen und Störungen diabetogener Genese gehören.

Neuere Schätzungen gehen weltweit von etwa 135 Mio. an Diabetes mellitus erkrank¬ ten Patienten aus. Bis zum Jahr 2025 wird mit einem Anstieg auf etwa 300 Mio. gerechnet. Allein in den USA leiden etwa 15,7 Mio. Menschen, das sind 5,9 % der Bevölkerung, an Diabetes mellitus. Darunter befinden sich etwa 5,4 Mio., deren Erkrankung noch nicht diagnostiziert wurde.

Diabetes mellitus, üblicherweise auch als Zuckerkrankheit bezeichnet, ist eine Störung des Kohlenhydratstoffwechsels. Im Wesentlichen begegnet man zwei Arten dieser Erkrankung: Diabetes Typ I infolge Insulinsmangels und daher auch als Insulin¬ abhängiger Diabetes mellitus (IDDM) bezeichnet, und Diabetes Typ Il infolge vermin- derter Insulinwirkung, daher auch als nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus

(NIDDM) bezeichnet. Typ I manifestiert sich in der Regel bei Kindern und Jugendlichen und bedarf zur Behandlung einer lebenslangen Insulinzufuhr. Mehr als 90 % aller Fälle betreffen allerdings den Typ II, der sich in der Regel im Erwachsenenalter manifestiert. Die Behandlung dieses im Wesentlichen auf eine Insulinresistenz zurückzuführenden Typs erfolgt gewöhnlicherweise mit einer speziellen Diabeteskost und Antidiabetika bei regelmäßiger Kontrolle des Blutzuckerspiegels. Nur im späten Stadium ist eine Behandlung des Typs Il mit Insulin angezeigt.

Als Coenzym bei der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketosäuren findet man Liponsäure in nahezu jeder Zelle eines Organismus. Antiphlogistische, analgetische und cytoprotektive Eigenschaften wie auch ihre antioxidative Wirkung machen die Liponsäure zu einem interessanten Wirkstoff für Pharmazie, Kosmetik, Ernährungsin¬ dustrie und angrenzende Gebiete (Biothiols in Health and Disease, Herausgeber Packer L. und Cadenas E., Marcel Dekker Inc., New York, Basel, Hongkong). So wird über verschiedene Studien an diabetischen Patienten berichtet, bei denen die Verab¬ reichung von Liponsäure Wirkung zeigte. Beispielsweise beschreiben Jacob et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (II) Nr. 8 (1995) 872-874 eine deutliche Verbesserung der Glucose-Verwertung von Patienten mit Diabetes Typ Il nach einmaliger parentera¬ ler Gabe von 1000 mg Liponsäure. Ähnliche Ergebnisse wurden für eine chronische parenterale Gabe berichtet (Jacob et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 104 (1996) 284-288). In einer Studie zur Behandlung diabetischer Neuropathie mit Liponsäure (ALADIN) nahmen symptomatische Beschwerden bei 3-wöchiger intravenöser Verabreichung von täglich 600 mg Liponsäure ab (Ziegler et al. Diabetologia (1995) 38: 1425-1433). Kürzlich konnte in einer Fortsetzung dieser Studie zur symptomatischen Behandlung diabetischer Polyneuropathie mit Liponsäure (ALADIN III) allerdings keine von Placebo unterscheidbare Wirkung auf neuropathische Symptome festgestellt werden, wenngleich die 3-wöchige intravenöse und anschließende 6-monatige orale Behandlung mit Liponsäure neuropathische Defizite in günstiger Weise zu beeinflussen schien (Ziegler et al., Diabetes Care 22: 1296-1301 , 1999). In der DEKAN-Studie konnte keine signifikante Veränderung cardiovaskulärer autonomer Symptome an NIDDM-Patienten beobachtet werden, die 4 Monate täglich 800 mg Liponsäure bekamen (Ziegler et al., Diabetes Care 20 (1997) 369-373). In einer neueren Multicen- ter-Studie an Patienten mit Diabetes Typ Il wurde festgestellt, dass eine 1- bis 3-malige tägliche orale Verabreichung von 600 mg Liponsäure die Insulinempfindlichkeit beeinflussen konnte (Jacob et al., Free Radical Biology & Medicine, Vol. 27, Nos. 3/4, 309-314, 1999 und BioFactors 10 (1999) 169-174). Auch berichteten Stoll et al. in

Pharmacology Biochemistry and Behavior, Vol. 46, S. 799-805 (1993) und in Ann. NY Acad. Sei., Vol. 717, S. 122-128 (1994), daß Liponsäure das Langzeitgedächtnis alter Mäuse bzw. kognitive Fähigkeiten von Nagern verbessern kann. T. M. Hagen et al. beschreiben in FASEB-Journal, Vol. 13, S. 411-418 (1999) eine revitalisierende Wirkung oral verabreichter Liponsäure auf alte Ratten.

α-Liponsäure wird therapeutisch zur Behandlung von Lebererkrankungen sowie bei diabetischer und alkoholischer Polyneuropathie, einer mit Stoffwechselerkrankungen einhergehenden Veränderung peripherer Nerven, eingesetzt.

Nach EP-A 0 947 194 ist das R-Enantiomere der α-Liponsäure in der Hauptsache antiphlogistisch, das S-Enantiomere in der Hauptsache antinocieeptiv wirksam.

Das zyklische Disulfid der α-Liponsäure kann bei Redoxreaktionen in Dihydrolipon- säure, die offenkettige, reduzierte Form, umgewandelt werden. Im Pyruvat- Dehydrogenasekomplex der Mitochondrienmembran fungiert sie als Acyl-Über- träger. Sie wirkt als Antioxidans und ist Wasserstoffüberträger bei der Reduktion von α-Ketosäuren. Im Enzymverband ist sie als Amid an die ε-Aminogruppe eines Lysin- restes gebunden.

Weiterhin vermögen α-Liponsäure oder α-Dihydroliponsäure die Bioverfügbarkeit von Mineralsalzen zu erhöhen (EP-A 1 172 110).

Proteine mit hoher Lebensdauer sind chemischer Schädigung (Alterung) ausgesetzt, die in Form von sogenannten AGEs (Advanced Glycation Endprodukts) und ALEs (Advanced Lipoxidation end products) nachweisbar ist.

Die Akkumulation von AGEs und auch ALEs wird mit vielen altersbedingten Erkran¬ kungen in Zusammenhang gebracht, so z.B. mit diabetischen Komplikationen (Khalifah et al., Biochemichal and Biophysical Research Communication 257, S. 251-258 (1999); Onorato et al., The Journal of Biological Chemistry 275, S. 21177-21184 (2000); Metz et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 419, S. 41-49 (2003); Takatori et al., Diabetes/Metabolism Reseach and Reviews 20, S.-211-218 (2004)), insbesondere pathophysiologischen Veränderungen der Netzhautfunktion (Hammes et al., Diabeto- logia vol. 42, pp.728-736 (1999)), diabetischer Retinopathie (Stitt et al., Diabetes, vol. 51 , S. 2826-2831 (2002)), und diabetischer Nephropathie (Alderson et al., Diabetologia 47, S. 1385-1395 (2004), Atherosklerose (Baynes et al., Free Radical Biology & Medicine 28, S. 1708-1716 (200)), und Demenzerkrankungen wie der Alzheimer- Krankheit (Dukic-Stefanovic et al. Biogerontology 2, S. 19-34 (2001)).

Pyridoxamin (4-Aminomethyl-5-hydroxymethyl-2-methylpyridin-3-ol) bildet zusammen mit Pyridoxol, Pyridoxal, Pyridoxalphosphat und Pyridoxaminphosphat die Gruppe der natürlich vorkommenden Formen von Vitamin B6. Vitamin B6 ist das wichtigste Coenzym des Aminosäurestoffwechsels.

Über Pyridoxamin wird berichtet, dass es die Bildung von AGEs und ALEs zu hemmen vermag (Onorato et al., supra; Stitt et al., supra). Aufgrund dieses Vermögens und des oben beschriebenen Zusammenhangs zwischen der Akkumulation von AGEs und/oder ALEs und der Pathogenese bestimmter Erkrankungen, hat man bereits vielfältige therapeutische Anwendungsmöglichkeiten für Pyridoxamin abgeleitet und hierfür in entsprechenden Tiermodellen teils experimentelle Belege gesammelt (zu diabetischen Komplikationen siehe beispielsweise Stitt et al., supra; Alderson et al., supra; Takatori et al., supra; Metz et al., supra; Degenhardt et al., Kidney International 61 S. 939-950 (2002); zur nicht-diabetischen Nephropathie siehe beispielsweise Alderson et al., Kidney International 63, S. 2123-2133 (2003); zur Atherosklerose siehe beispielsweise Baynes et al., supra).

Neben Pyridoxamin sind weitere Verbindungen mit ähnlicher Wirkung bekannt. Aminoguanidin beispielsweise soll ebenfalls als AGE-Hemmer bei der Behandlung diabetischer Komplikationen nützlich sein (Onorato et al., supra), während anderen Berichten zufolge diese Verbindung im Vergleich zu Pyridoxamin in einem Diabetes- Tiermodell von geringem Nutzen war (Takatori et al., supra). Darüber hinaus sind in der WO-A2004/019889 eine Reihe synthetischer Pyridine beschrieben, die zur Behandlung von diabetischer Nephropathie, Proteinurie, verminderter glomerulärer Ausscheidung, Retinopathie, Neuropathie, Atherosklerose, mit Diabetes in Zusam¬ menhang stehender Hyperlipidämie, oxidativen Modifikationen von Proteinen, Arthritis, Bindegewebserkrankungen, Amyloidose, Nierensteinerkrankungen, mit Obesität in Zusammenhang stehenden Komplikationen, einer Proliferation glatter Muskelzellen in der Aorta, koronaren arteriellen Verschlüssen, Hypertonie und einer Reihe von Erkrankungen, die mit Dialyse in Zusammenhang stehen, brauchbar sein sollen.

EP-B 702 953 (US-A 5,990,152) und EP-A 947 194 beschreiben Darreichungsformen aus festen Salzen der α-Liponsäure, die als Arzneimittel- oder Nahrungsmittelzusatz¬ stoff verwendet werden.

Laut EP-B 702 953 zeigen Darreichungsformen aus festen Salzen eine gegenüber Darreichungsformen aus der freien Säure erhöhte Bioverfügbarkeit und einfachere Herstellbarkeit. Dabei beruht die einfachere Herstellbarkeit darauf, dass manche Salze im Gegensatz zur freien Säure lokal auftretende Temperaturerhöhungen bei beispiels- weise der Tablettierung tolerieren. Da derartige Temperatureffekte bei der Herstellung zahlreicher Darreichungsformen nicht ausgeschlossen werden können, bietet eine thermostabile Salzform erhebliche Vorteile.

Allerdings zeigen die meisten α-Liponsäuresalze äußerst geringe Thermostabilität. Als Salzbildner stabiler Salze werden explizit Trometamol (EP-A 947 194), Natrium¬ hydroxid (EP-A 947 194) und Zinknitrat (EP-A 1172110; US-A 2002/0027896) genannt.

Aus EP-A 0 572 922 ist bekannt, dass Kombinationen aus dem R-Enantiomeren der α-Liponsäure und Vitaminen verglichen mit der Wirkung der racemischen Form der α-Liponsäure alleine und der Wirkung der Vitamine alleine eine erhöhte Wirksamkeit zeigen, d.h. synergistisch wirken. EP-A-O 572 922 beschreibt die Verwendung von α-Liponsäure und Derivaten davon in Kombination mit einem Vitamin zur Herstellung von Arzneimitteln mit analgetischer, antiphlogistischer, antidiabetischer, cytoprotek- tiver, antiulcerativer, antinekrotischer, neuroprotektiver, detoxifizierender, antiischämi¬ scher, Leberfunktions-regulierender, antiallergischer, immunstimulierender wie antionkogener Wirkung. Dabei wird α-Liponsäure mit Vitaminen dadurch kombiniert, dass Mischungen aus den Einzelkomponenten hergestellt werden. Die α-Liponsäure wird dabei in Form der freien Säure oder in Form ihrer üblichen Salze eingesetzt. In der WO 02/022111 sind Kombination von Liponsäure mit Konjuensäuren zur Behandlung diabetischer Störungen vorgeschlagen. Die WO 01/85165 beschreibt Kombinationen von Liponsäure mit C1-Donoren wie S-Adenosylmethionin und/oder 5- Methyltetrahydrofolat zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems. Laut WO 03/035056 sollen Kombinationen von Liponsäure mit Glutamin den Glutathi- on-Stoffwechsel stabiliseren können.

Im Fall der Kombinationen aus Vitaminen und α-Liponsäure müssen die geeignete Form der α-Liponsäure und das Vitamin zunächst gemischt werden, bevor eine Darreichungsform hergestellt werden kann. Zur Herstellung einer Darreichungsform, die eine Kombination aus α-Liponsäure und Vitamin enthalten soll, ist daher zunächst ein Arbeitsschritt der Mischungsherstellung notwendig.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein weiteres, leicht zugängliches, thermo¬ stabiles Salz der α-Liponsäure herzustellen und Verwendungen für dieses anzugeben.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ammoniumsalz der α -Liponsäure der allgemeinen Formel I

(Lp) (A) I

wobei Lp für α-Liponsäure steht; und

A für ein Amin der allgemeinen Formel Il

steht, worin

R¹, R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C₆-Alkyl stehen,

R³, R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₈-AIkYl, C₁-C₈-ACyI,

Phosphat, Diphosphat oder Triphosphat stehen, und m,n,o unabhängig voneinander für 0, 1 , 2 oder 3 stehen;

oder

A für ein Amin der allgemeinen Formel III

NH

Λ

H₂N NR s NH₂

steht, worin

R⁵ für Wasserstoff, C₁-C₈-AIkVl, Phenyl oder Benzyl steht,

zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungszuständen, zu denen diabetische Störungen, kardiovaskuläre Störungen, neurodegenerative Störungen und Erkrankun¬ gen, die mit chronischem Nierenversagen und/oder Dialysebehandlung einhergehen; Retinopathien, Nephropathien, Proteinurien, Hyperlipidämien, Hypertriglyceridämien, Hypercholestehnämien, Proliferationen von glatten Muskelzellen der Arterien, Kollage¬ nosen, Arthritis, Fibromyalgien, Nierensteinen, Entzündungen, Krebs, Amyloidosen, Osteoporose, Übergewicht, insbesondere Obesität, HIV-Infektionen und AIDS; ein metabolisches Syndrom; oxidativer Stress und die damit einhergehenden Erkrankun¬ gen; und Alterungsprozesse gehören, ohne hierauf beschränkt zu sein.

Unter dem Begriff „α-Liponsäure" werden die racemische α-Liponsäure oder racemi- sehe Dihydro-α-liponsäure, die Enantiomeren (R)- oder (S)-α-Liponsäure, (R)- oder (S)-Dihydro-α-liponsäure sowie beliebige Mischungen der jeweiligen enantiomeren Formen (R) und (S) verstanden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I erlauben die zeitgleiche Verabreichung von α-Liponsäure und einer zweiten, mit der α-Liponsäure ein Salz bildenden Komponente A, welche therapeutisch oder kosmetisch wirksam oder als Zusatz für Nahrungsmittel, oder Nahrungsgänzungsmittel verwendbar ist, in Form eines stabilen Salzes.

Bevorzugt als salzbildende Komponente A sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁- bis C₆-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1- Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3- Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-Methylpropyl und 1 -Ethyl-2- Methylpropyl, insbesondere C₁- bis C₄-Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

R³ und R⁴ stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁- bis C₈-Alkyl, wie einen der voranstehend im einzelnen genannten C₁- bis C₆-Alkylreste sowie weiteren C₇- und C₈-Alkylresten wie Heptyl und Octyl, die entsprechenden Acylreste, o- der Mono-, Di- oder Triphosphat. Vorzugsweise bedeutet R³ Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt Wasserstoff. Vorzugsweise steht R⁴ für Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff.

Die Indizes m, n oder o in Formel Il sind ganze Zahlen mit einem Wert von 0 bis 3, wobei einer der Indizes n oder o vorzugsweise nicht null bedeutet. Besonders bevor¬ zugt sind n gleich eins und o gleich null, m steht vorzugsweise für eins. Beispielsweise seien die in Tab.1 aufgeführten Amine der Formel Il genannt:

Tabelle 1 :

Besonders bevorzugt gemäß der Formel Il ist Pyridoxamin.

Erfindungsgemäß kommt als Salzbildner A auch ein, gegebenenfalls substituiertes, Aminoguanidin der Formel III in Frage.

R⁵ in Formel III steht insbesondere für Wasserstoff oder C₁- bis C₆-Alkyl, wie einen der voranstehend im einzelnen genannten C₁- bis C_β-Alkylreste, Phenyl oder Benzyl. Bevorzugt steht R⁵ für Wasserstoff, besonders bevorzugt gemäß Formel III ist Amino¬ guanidin.

Überraschend wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Salze ausreichende Stabilität besitzen und sich durch ein kostengünstiges Verfahren herstellen lassen. Bevorzugt sind als Form der α-Liponsäure die R-α-Liponsäure sowie Mischungen aus R- und S-α-Liponsäure, z.B. das Racemat oder Mischungen, bei denen das Mengen¬ verhältnis R-Form zu S-Form größer als 1 , z.B. R/S gleich 70/30 ist.

Die Salze der allgemeinen Formel I lassen sich aus α-Liponsäure und Aminen der allgemeinen Formel Il oder III in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40 bis 80^cC und Isolierung des Feststoffes in an sich bekannter Weise herstellen. Zweckmä¬ ßigerweise wird das Wertprodukt isoliert, indem man die Reaktionsmischung bis zum Kristallisationsbeginn abkühlt und anschließend das Salz abfiltriert.

Bevorzugte Lösungsmittel sind protische Lösungsmittel, insbesondere Alkohole, besonders bevorzugt Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, ganz besonders bevorzugt Ethanol.

Zur besseren Abtrennung kann ein Filterhilfsmittel eingesetzt werden, wie z.B. Kieselgel. Nach der Isolierung wird das Salz üblicherweise getrocknet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I vermögen die Bildung von AGEs und/oder ALEs zu hemmen. Sie sind daher als AGE- und/oder ALE-Hemmer brauch- bar. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Verwendung als AGE- und/oder ALE-Hemmer. Ihre Verwendung als AGE- und/oder ALE-Hemmer kann insbesondere therapeutischen Zwecken, aber auch der Nahrungsergänzung oder einer diätetischen Ernährungsstra¬ tegie dienen.

AGEs (die Abkürzung für den englischen Begriff „ Advanced Glycation Endproducts) sind von Kohlenhydraten abgeleitete chemische Modifikationen von Proteinen. ALEs (die Abkürzung für den englischen Begriff „Advanced Lipoxidation Endproducts") sind von Lipiden abgeleitete chemische Modifikationen von Proteinen. Beide können zu einer in der Regel irreversiblen Quervernetzung von Proteinen führen. Insbesondere dann, wenn langlebige Proteine davon betroffen sind, kann die Akkumulierung von AGEs und/oder ALEs zu Komplikationen führen, die behandlungsbedürftig sind. Insbesondere soll die erfindungsgemäße AGE- und/oder ALE-Hemmung Schäden an Mitochondrien und/oder Zellkernen zu verringern helfen. Die Bildung von AGEs und/oder ALEs ist ein fortwährender Prozess. Es ist davon auszugehen, dass mit zunehmendem Alter eines Organismus AGEs und/oder ALEs akkumulieren und so zunehmend altersbedingte Komplikationen verursachen können. Andererseits können bestimmte Störungen eines Organismus, z.B. eine Hyperglykämie oder eine Hyperlipidämie, die Bildung von AGEs und/oder ALEs verstärken und hierüber weitere, mit der verstärkten AGE- und/oder ALE-Bindung in Zusammenhang stehende Komplikationen verursachen.

Ein AGE- und/oder ALE-Hemmer vermag die Bildung von AGEs und/oder ALEs zu hemmen. Mit dem Begriff „Hemmung" ist gemeint, dass die Bildung von AGEs und/oder ALEs vergleichsweise geringer ist. Der Begriff „Hemmung" reicht daher von einer Verminderung bis hin zu einer vollständigen Unterdrückung der AGE- und/oder ALE-Bildung. Verabreicht man einem Organismus einen AGE- und/oder ALE-Hemmer, so wird dieser Organismus vergleichsweise weniger AGEs und/oder ALEs bilden als ohne die Verabreichung des AGE- und/oder ALE-Hemmers.

Zu AGEs und ALEs gehören insbesondere Protein-Addukte, wie solche, die im Zuge von Maillard-Reaktionen gebildet werden. Dies können reversible Schiffbasen-Addukte und Amadori-Addukte von Zuckern wie z.B. Glukose mit Proteinen, sowie Post- Amadori-Produkte von eher irreversibler Natur sein. AGE- und/oder ALE-Hemmer können an einer beliebigen Stelle derartiger Reaktionsabfolgen (z.B. dem sogenannten Hodge-Weg, Wolff-Weg oder Namiki-Weg) eingreifen und damit die Bildung von AGEs und/oder ALEs hemmen. Insbesondere gehören zu AGEs und ALEs N^ε- (Carboxymethyl)-Iysin (CML) und N^ε-(Carboxyethyl)-lysin (CEL)₁ Pentosidin, Malondial- dehyd-lysin (MDA-LYS) und Hydroxynonenal-lysin (HNE-LYS).

Die Erfindung beinhaltet im Rahmen therapeutischer Anwendungen, einer Nahrungs¬ ergänzung, einer diätetischen Ernährungsstrategie oder im Bereich angereicherter Nahrungsmittel (functional foods) eine Behandlung von Individuen.

Im Rahmen der Nahrungsergänzung wird die mit der normalen Ernährung gewährleis¬ tete Zufuhr ergänzt. In diesem Sinne ist der erfindungsgemäße Wirkstoff als Kombina¬ tion zweier, unter Umständen auch mit der gewöhnlichen Nahrung aufgenommener Wirkstoffe als Nährstoffkombination zu betrachten. Zweck dieser Nahrungsergänzung kann es sein, entsprechende Ernährungsmängel auszugleichen oder eine über der mit üblicher Ernährung gewährleisteten Menge liegende Zufuhr dieser Wirkstoffe sicherzu¬ stellen. So dient die erfindungsgemäße Verwendung zur Nahrungsergänzung auch ernährungsphysiologischen Zwecken, insbesondere der Behandlung entsprechender Mangelerscheinungen bzw. der Veränderung bestimmter Zustände eines Individuums, die mit einer nahrungsergänzenden Zufuhr der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombina¬ tion ausgeglichen bzw. bewirkt werden können. Zu den Ausfallerscheinungen und veränderbaren Zuständen gehören die nachfolgend aufgeführten, erfindungsgemäß behandelbaren Störungen bzw. erzielbaren Effekte.

Ein Aspekt der erfindungsgemäßen Verwendung ist die Behandlung AGE- und/oder ALE-bezogener Komplikationen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verwendung auf die Behandlung von diabetischen Störungen gerichtet.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verwendung auf die Behandlung von kardiovaskulären Störungen, neurodegenerativen Störungen und Erkrankungen, die mit chronischem Nierenversagen und/oder Dialysebehandlung einhergehen, gerichtet.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verwendung auf die Behandlung von Retinopathien, Nephropathien, Proteinurien, Hyperlipidämien, Hypertriglyceridämien, Hypercholesterinämien, Proliferationen von glatten Muskelzellen der Arterien, Kollagenosen, Arthritis, Fibromyalgien, Nierenstei- nen, Entzündungen, Krebs, Amyloidosen, Osteoporose, HIV-Infektionen oder AIDS gerichtet.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verwendung auf die Behandlung eines Individuums mit Übergewicht, insbesondere Obesität, gerichtet.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verwendung auf die Behandlung eines metabolischen Syndroms gerichtet. Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verwendung auf die Behandlung von oxidativem Stress und den damit einhergehen¬ den Erkrankungen gerichtet.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verwendung auf die Behandlung von Alterungsprozessen gerichtet.

Der Begriff „Behandlung" umfasst sowohl eine akute als auch eine präventive Behand¬ lung und bezieht sich auf das zu behandelnde Individuum, welches an einer der angegebenen Komplikation, Störung oder Erkrankung leidet.

Unter diabetischen Störungen versteht man Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels. Es handelt sich um ein durch Hyperglykämie gekennzeichnetes Syndrom, das mit einer verminderten Insulinsekretion und/oder Insulinwirkung einhergeht. Hierzu zählen vor allem Diabetes Typ I und der erfindungsgemäß insbesondere behandelbare Diabetes Typ Il sowie weitere Störungen diabetogener Genese. Mitunter gehören zu den erfindungsgemäß behandelbaren diabetischen Störungen auch solche Störungen, die zu Diabetes führen können, ohne dass zum Behandlungszeitpunkt ein hyperglykämi- scher Zustand gegeben sein muß. Hierzu zählen beispielsweise eine Insulinresistenz und eine verminderte Glucosetoleranz. Insbesondere können Zustände einer vermin¬ derten Glucose-stimulierten Insulinsekretion behandelt werden.

Zu Störungen diabetogener Ursache gehören vor allem Erkrankungen, die auf hyperglykämische und/oder hyperinsulinämische Zustände zurückzuführen sind. Dies sind vor allem mikro- und makrovaskuläre Komplikationen, die zu Nerven- und

Blutgefäßerkrankungen führen, wie Neuropathien, Nephropathien und Retinopathien bzw. Atherosklerose, sowie die darauf zurückzuführenden Folgeerkrankungen, wie Katarakt, Erblindung, Nierenversagen und/oder Amputationen. Zu den erfindungsge¬ mäß behandelbaren Neuropathien gehören insbesondere Polyneuropathien.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung richtet sich auf die Behandlung von Hyperglykämien, insbesondere Insulinresistenz-bedingte Hyperglykämien. Erfindungsgemäß zu behandelnde diabetische Störungen sind häufig gekennzeichnet durch eine progressive Entwicklung, d.h. die vorstehend beschriebenen Zustände verändern sich im Laufe der Zeit, in der Regel nimmt der Schweregrad zu und gegebe¬ nenfalls können Zustände ineinander übergehen oder weitere Zustände zu bereits bestehenden Zuständen hinzutreten. Insbesondere nehmen Störungen diabetogener Ursache mit der Dauer hyperglykämischer und/oder hyperinsulinämischer Zustände zu. So stellt die präventive Behandlung von Störungen diabetogener Ursache, insbesonde¬ re von Folgeerkrankungen, wie Katarakt, Erblindung, Nierenversagen und Amputation, einen besonders wertvollen Aspekt der erfindungsgemäßen Behandlung dar.

Durch die erfindungsgemäße Behandlung lassen sich eine Vielzahl von Anzeichen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen behandeln, die mit den vorstehend genannten Störungen und Zuständen zusammenhängen. Hierzu gehören beispielsweise ver¬ schwommenes Sehen, Müdigkeit, Übelkeit, Symptome einer Herzkranzgefäßerkran- kung, Hinken, Gangrän, Netzhautablösung oder -hämorrhagie, Katarakt, Erblindung, ein nephrotisches Syndrom, Nierenversagen, sensorische Defizite, Taubheit, schmerz¬ haftes Stechen oder Brennen, abnorme Gefühlsempfindungen in den Extremitäten, Amputation, Erschöpfungszustände, tiefsitzende Schmerzen, Überempfindlichkeit.

Ein Aspekt einer Behandlung im erfindungsgemäßen Sinne betrifft die Behandlung akuter oder chronischer Störungen, Zustände, Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen, insbesondere von hyperglykämischen und/oder hyperinsulinämischen Zuständen; ein Zweck dieser Behandlung ist eine Behebung der Störungen, Regulation der Zustände, bzw. Linderung der Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen, insbesondere eine Regulation und vor allem Absenkung des Blutglukose- und/oder Blutinsulinspiegels bzw. eine Stimulierung der Glukose-induzierten Insulinsekretion und/oder eine Steigerung der Insulin-vermittelten Glukoseaufnahme. Einem besonde¬ ren Aspekt zufolge kann es Zweck der Behandlung sein, die Aktivität des proinflamma¬ torisch wirkenden Redoxfaktors NFKB zu verringern und/oder Peroxisomen- Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) zu aktivieren. Ein weiterer Aspekt betrifft eine vorbeugende Behandlung (Prophylaxe), insbesondere im Hinblick auf die zuvor genannten Störungen diabetogener Ursache; ein Zweck dieser Behandlung ist es, das Auftreten der Störungen, Zustände, Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu vermeiden, wozu auch eine zeitliche Verzögerung des Auftretens zählt. Die Behand- lung kann symptomatisch, beispielsweise als Symptomsuppression ausgerichtet sein. Sie kann kurzzeitig erfolgen, mittelfristig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie, handeln.

Unter kardiovaskulären Störungen versteht man Störungen des Herzkreislaufsystems. Hierzu gehören insbesondere Hochdruckerkrankungen, z.B. Hypertonie, d.h. ein erhöhter systolischer und/oder diastolischer Blutdruck, Arteriosklerose und vor allem Atherosklerose, koronare Herzkrankheit (die verschiedenen Formen von Angina und Herzinfarkt eingeschlossen), Herzinsuffizienz und Herzrhytmusstörungen.

Unter neurodegenerativen Störungen versteht man insbesondere solche Störungen, die mit Alterungsprozessen, demyelinisierenden Prozessen, ischämischen Ereignissen und/oder weiteren morphologischen Veränderungen, die mit neuronalen Veränderun¬ gen und insbesondere Defiziten einhergehen, z.B. Infektionen, Traumata, Tumoren, Ablagerungen und/oder diffusen hirnatrophischen Veränderungen, in Zusammenhang stehen. Zu erfindungsgemäß behandelbaren neurodegenerativen Störungen gehören Beeinträchtigungen mentaler Funktionen, vor allem Demenz, insbesondere cerebro- vaskuläre Demenz und Demenz vom Alzheimer-Typ, z.B. senile Demenz und Alzhei¬ mer-Erkrankung, insbesondere intellektuelle Defizite, wie Aufmerksamkeitsstörungen (attention deficit disorders), amnesische und kognitive Störungen, z.B. Lern- und

Gedächtnisschwäche (impaired cognitive function); Multiple Sklerose; Parkinson und Epilepsie.

Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung richten sich auf die Behandlung von Beeinträchtigungen kognitiver Funktionen, vor allem von Lern- und Gedächtnisschwächen, insbesondere von Demenz.

Insbesondere werden alterungsassoziierte neurodegenerative Störungen behandelt.

Zu Erkrankungen, die mit chronischem Nierenversagen und/oder Dialysebehandlung einhergehen, gehören insbesondere Gefäßkomplikationen, wie Funktionsstörungen der cerebralen, kardialen, mesenterialen und peripheren Vaskulatur und die damit zusam¬ menhängenden Erkrankungszustände bzw. deren Symptome. Hierzu zählen bei¬ spielsweise die Thrombenbildung im Gefäßsystem des zu behandelnden Individuums, also insbesondere Thrombosen venöser und arterieller Art, insbesondere tiefe Venenthrombosen, periphere Verschlußkrankheiten, Shunt-Thrombosen, Katheter¬ thrombosen, Thromboembolien, instabile Angina pectoris, Herzinfarkt und Schlaganfall. Zu Faktoren, die das Risiko für solche Gefäßkomplikationen erhöhen, gehören sowohl Störungen des Gerinnungssystems, insbesondere AT-I I I-Defizite und erhöhte Fibrino- genspiegel, Thrombocytose, HIT, als auch Hypertonie und Vorerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, Diabetes oder weitere Gefäßerkrankungen. Zu erfindungsge¬ mäß behandelbaren Erkrankungen, die mit chronischem Nierenversagen und/oder Dialysebehandlung einhergehen, gehören des Weiteren auch eine AB-Amyloidose, eine Demenz und ein Karpaltunnelsyndrom.

Unter oxidativem Stress versteht man eine Situation, bei der die Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies endogenen oder exogenen Ursprungs deren Neutraliserung überwiegt. Oxidativer Stress kann insbesondere die oben beschriebe¬ nen Störungen, also vor allem diabetische, kardiovaskuläre und neurodegenerative Störungen, nach sich ziehen. Die erfindungsgemäße Behandlung von oxidativem

Stress ist daher insbesondere im Sinne der präventiven Behandlung, d.h. der Verringe¬ rung der Inzidenz von Folgeerkrankungen, wie den oben beschriebenen Störungen, von Bedeutung.

Als metabolisches Syndrom bezeichnet man ein Krankheitsbild, bei dem mehrere Stoffwechselfunktionen gestört sind. Ein metabolisches Syndrom liegt insbesondere dann vor, wenn mindestens zwei Stoffwechselfunktionsstörungen gegeben sind, die ausgewählt sind unter einer Fettstoffwechselstörung, insbesondere einem vergleichs¬ weise hohen Triglycerid-Spiegel (Hypertriglyceridämie, z.B. einem Triglycerid-Spiegel von über 200 mg/100 ml Blut) und/oder einem vergleichsweise niedrigen HDL-

Cholesterin-Spiegel, z.B. einem HDL-Cholesterin-Spiegel von unter 35 mg/100 ml Blut; einem vergleichsweise hohen Blutdruck z.B. einem Blutdruck von über 140/90 mm Hg, insbesondere einer arteriellen Hypertonie; einer Übergewichtigkeit, insbesondere einer stammbetonten Körperfettverteilung, z.B. bei einem BMI (Abkürzung für Body-Mass- Index, entsprechend der Formel: Körpergewicht in kg/Körpergröße in Meter im Quadrat (m)²) von 25 oder höher, oder einer Obesität, z.B. bei einem BMI von 30 oder höher; einer Kohlenhydratstoffwechselstörung, insbesondere einer Insulinresistenz (Hyperin- sulinämie) und/oder einer gestörten Glucosetoleranz (z.B. bei Blutzuckerwerten von über 140 mg/dl Blut zwei Stunden nach Einnahme von 100 g in 400 ml Wasser aufgelöster Glucose; entsprechend dem oralen Glukosetoleranztest); und - speziell bei weiblichen Individuen - einer Hyperandrogenämie, insbesondere einer androiden Muskelfaserkomposition. Ein solches metabolisches Syndrom kann insbesondere die oben beschriebenen Störungen, also vor allem diabetische, kardiovaskuläre und neurodegenerative Störungen, nach sich ziehen. Die erfindungsgemäße Behandlung des metabolisches Syndroms ist daher insbesondere im Sinne der präventiven

Behandlung, d.h. der Verringerung der Inzidenz von Folgeerkrankungen, wie den oben beschriebenen Störungen, von Bedeutung.

Zu Alterungsprozessen gehören insbesondere die oben beschriebenen chemischen Modifikationen von Proteinen. Somit können erfindungsgemäß insbesondere altersbe¬ dingte Störungen und vor allem alterbedingte Formen der vorstehend beschriebenen Störungen und Erkrankungen behandelt werden.

Deshalb gewinnt die erfindungsgemäße Behandlung bei erwachsenen Individuen mit zunehmendem Lebensalter an Bedeutung. Beim Menschen bringt die Behandlung in der Gruppe der über 40-jährigen und vor allem der über 50-jährigen besondere Vorteile mit sich. Übergewichtige Individuen stellen eine weitere Gruppe vorteilhaft behandelba¬ rer Individuen dar. Hierzu gehören auch übergewichtige Nutz- und Haustiere, z.B. übergewichtige Hunde oder Katzen.

Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen der Formel I beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, und auch einem Nutz¬ oder Haustier, z.B. eines Hundes oder einer Katze, eine wirksame Menge einer oder mehrer Verbindungen der Formel I₁ in der Regel der pharmazeutischen, tierarzneili- chen oder lebensmitteltechnologischen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht. Ob eine solche Behandlung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und kann sowohl einer fachmännischen medizinischen (in der Regel Fremddiagnose) als auch einer nichtfachmännischen Beurteilung (in der Regel Selbstdiagnose) unterliegen, die vorhandene Anzeichen, Symptome und/oder Fehl¬ funktionen, Risiken, bestimmte Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere Faktoren miteinbeziehen kann.

Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmalige oder mehrmalige tägliche Verabreichung gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten, so dass einem zu behandelnden Individuum eine Tagesdosis von etwa 0,1 mg bis 5 g, vorzugsweise von etwa 1 mg bis 2 g, besonders vorzugsweise 10 mg bis 0,5 g einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I bei oraler Gabe, sowie von etwa 0,1 mg bis 5 g, vorzugsweise von etwa 50 mg bis 1 ,5 g einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I bei parenteraler Gabe verabreicht wird.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Mitteln zur Behandlung eines Indivi¬ duums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutz- oder Haustieres, z.B. eines Hundes oder einer Katze. Derartige Mittel umfassen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I sowie gegebenenfalls eine Formulierungsgrundla¬ ge.

Zu den Mitteln gehören insbesondere pharmazeutische Mittel, Nahrungsergänzungs- mittel und Nahrungsmittel, insbesondere funktionelle und diätetische Nahrungsmittel Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel besitzen neben einer vorwiegend ernährungs- bezogenen Funktion zusätzlich eine wirkstoffbezogene Funktion. Sie werden daher als funktionale oder diätetische Lebens- oder Nahrungsmittel bezeichnet. Nahrungsergän- zungsmittel dienen zur Ergänzung der täglichen Ernährung mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination, wobei die nährwertbezogene Funktion des Nahrungsergän- zungsmittels für sich genommen in den Hintergrund tritt. Zu den Nahrungs- und Nahrungsergänzungsmitteln gehören auch Futter- bzw. Futterergänzungsmittel, insbesondere Futter bzw. Futterergänzungsmittel für Haustiere, wie Hunde und Katzen.

Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer Formulierungen enthält physiologisch akzeptable Hilfsstoffe. Physiologisch akzeptabel sind die im Bereich der Pharmazie, der Nahrungsmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen ver¬ wendbaren Hilfsstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z.B. DAB, Ph. Eur., BP, NF) gelisteten, und auch andere Hilfsstoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen. Hilfsstoffe im erfindungsgemäßen Sinne können auch einen Nährwert besitzen und deshalb allgemein als Nahrungs¬ komponente verwendet werden. Auch essentielle Nährstoffe können dazu gehören.

Geeignete Hilfsstoffe können sein: Netzmittel, emulgierende und suspendierende Mittel, konservierende Mittel, Antioxidantien, Antireizstoffe, Chelatbildner, Dragierhilfs- mittel, Emulsionsstabilisatoren, Filmbildner, Gelbildner, Geruchsmaskierungsmittel, Geschmackskorrigentien, Harze, Hydrokolloide, Lösemittel, Lösungsvermittler, Neutralisierungsmittel, Permeationsbeschleuniger, Pigmente, quaternäre Ammonium¬ verbindungen, Rückfettungs- und Überfettungsmittel, Salben-, Creme- oder Öl- Grundstoffe, Silikon-Derivate, Spreithilfsmittel, Stabilisatoren, Sterilanzien, Suppo- sitoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge, Treibmittel, Trocknungsmittel, Trübungsmittel, Ver¬ dickungsmittel, Wachse, Weichmacher, Weißöle. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.

Nahrungskomponenten enthalten in der Regel eine oder mehrere Aminosäuren, Kohlenhydrate oder Fette und sind für die menschliche und/oder tierische Ernährung geeignet. Sie umfassen Einzelkomponenten, häufig pflanzliche aber auch tierische Produkte, insbesondere Zucker gegebenenfalls in Form von Sirups, Fruchtzuberei¬ tungen, wie Fruchtsäfte, Nektar, Fruchtpulpen, Pürees oder getrocknete Früchte, beispielsweise Apfelsaft, Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelmus, Tomatensauce, Tomatensaft, Tomatenpüree; Getreideprodukte, wie Weizenmehl, Roggenmehl, Hafermehl, Maismehl, Gerstenmehl, Dinkelmehl, Maissirup, sowie Stärken der genannten Getreide; Milchprodukte, wie Milcheiweiß, Molke, Joghurt, Lecithin und Milchzucker. Typische Beispiele für Nahrungskomponenten sind Kleinkindnahrung, Frühstückszubereitungen, vor allem in Form von Müslis oder Riegeln, Sportlerdrinks, Komplettmahlzeiten, insbesondere im Rahmen von total bilanzierten Diäten, die oral oder enteral appliziert werden können, diätetische Zubereitungen, wie Diätdrinks, Diätmahlzeiten und Diätriegel.

Zu den essentiellen Nährstoffen zählen insbesondere Vitamine, Provitamine, Mineral¬ stoffe, Spurenelemente, Aminosäuren und Fettsäuren. Als essentielle Aminosäuren seien genannt Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin. Dazu gehören auch semi-essentielle Aminosäuren, die beispielsweise in Wachstumsphasen oder Mangelzuständen zugeführt werden müssen, wie Glutamin, Arginin, Histidin, Cystein und Tyrosin. Als Spurenelemente seien genannt: essentielle Spurenelemente und Mineralstoffe, deren Notwendigkeit für den Menschen erwiesen ist und deren Mangel zur Manifestation klinischer Symptome führt: Eisen, Kupfer, Zink, Chrom, Selen, Calcium, Magnesium, Kalium, Mangan, Cobalt, Molybdän, lod, Silicium, Fluor. Ebenso Elemente, deren Funktion für den Menschen noch nicht genügend gesichert ist: Zinn, Nickel, Vanadium, Arsen, Lithium, Blei, Bor. Als für den Menschen essentielle Fettsäuren seien genannt: Linolsäure und Linolensäure, ARA (Arachidon- säure) und DHA (Docosahexaensäure) für Säuglinge und möglicherweise EPA (Eicosapentaensäure) und DHA auch für Erwachsene. Eine umfassende Aufzählung von Vitaminen findet sich in "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr", 1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung.

Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere ÖI-in-Wasser-Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäfier Wirkstoffe verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwen¬ dung kommen. In jedem Fall können die Wirkstoffe jeweils gegebenenfalls mit ent- sprechenden Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert werden.

Als Hilfs- und Trägerstoffe kommen zum Beispiel Stoffe in Frage wie Füllstoffe, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel, Fließreguliermittel, Weichmacher, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Lösungsmittel, Retardierungsmittel oder Antioxidantien. Beispiele für die Träger- und Hilfsstoffe sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke oder Amylose), Cyclodextrine und Cyclodextrinderivate, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Gummi arabicum, Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kiesel¬ säure, Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxy- propylmethylcellulosephthalat); Fettsäuren sowie Magnesium-, Calcium- oder Alu¬ miniumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rizinusöl, Olivenöl, Sesamöl Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizen- keimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, jeweils auch hydriert); Glycerinester und Polyglycerinester aus gesättigten Fettsäuren C₁₂H₂₄O₂ bis C₁₈H₃₆O₂ und deren Gemische, wobei die Glycerin-Hydroxygruppen vollständig oder auch nur teilweise verestert sind (zum Beispiel Mono-, Di- und Triglyceride); pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylenglykole (Molekular¬ gewichte z.B. zwischen 300 und 1500) sowie Derivate hiervon, Polyethylenoxid, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsauren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C- Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol, Penta- erythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch verethert sein können, Ester der Zitronensäure mit primären Alkoholen, Essigsäure, Harnstoff, Benzylbenzoat, Dioxo- lane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglykolether mit C_rC₁₂-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Polydimethylsiloxane), Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumphos- phat, Natriumphosphat, Magnesiumcarbonat und ähnliche.

Als weitere Hilfsstoffe kommen auch sogenannte Sprengmittel (Stoffe, die den Zerfall der Tablette bewirken) in Frage, wie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® CL), Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose oder mikrokristalline Cellulose. Ebenfalls können bekannte Hüllstoffe verwendet werden wie Polymerisate sowie Copolymerisate der (Meth)Acrylsäure und/oder deren Ester, Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an Ammoniumgruppen (zum Beispiel Eudragit® RS), Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern und Trimethylarnmoniummethacrylat (zum Beispiel Eudragit® RL), Polyvinylacetat; Fette, Öle, Wachse, Fettalkohole, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder - acetatsuccinat; Celluloseacetatphthalat, Stärkeacetatphthalat sowie Polyvinylace- tatphthalat, Carboxymethylcellulose, Methylcellulosephthalat, Methylcellulosesuccinat, -phthalatsuccinat sowie Methylcellulosephthalsäurehalbester, Zein, Ethylcellulose sowie Ethylcellulosesuccinat, Schellack, Gluten, Ethylcarboxyethylcellulose, Ethacrylat- Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Maleinsäurenanhydrid-Vinylmethylether-Copolymer, Styrol-Maleinsäure-Copolymerisate, 2-Ethyl-hexylacrylatmaleinsäureanhydrid, Croton- säureVinylacetat-Copolymer, Glutaminsäure/Glutaminsäureester-Copolymer, Carboxy- methylethyl-celluloseglycerinmonooctanoat, Celluloseacetatsuccinat, Polyarginin. Weitere mögliche Inhaltsstoffe sind Plastifizierungsmittel für Hüllstoffe wie Citronen- und Weinsäureester (Acetyltriethylcitrat, Acetyltributyl-, Tributyl-, Triethylcitrat), Glycerin und Glycerinester (Glycerindiacetat, -triacetat, acetylierte Monoglyceride, Rizinusöl), Phthalsäureester (Dibutyl-, Diamyl, Diethyl-, Dimethyl-, Dipropyl-phthalat), Di-(2Methoxy- oder 2-ethoxyethyl)-phthalat, Ethylphthalylglycolat, Butylphthalyl- ethylglycolat und Butylglycolat, Alkohole (Propylenglycol, Polyethylenglycol ver¬ schiedener Kettenlängen), Adipate (Diethyladipat, Di-(2-Methoxy-oder 2-Ethoxyethyl)- adipat), Benzophenon, Diethyl- und Dibutvlsebacat, Dibutylsuccinat, Dibutyltartrat, Diethylenglycoldipropionat, Ethylenglykoldiacetat, -dibutyrat, -dipropionat, Tributyl- phosphat, Tributyrin, Polyethylenglykolsorbitanmonooleat (Polysorbate wie Polysorbat 80), Sorbitanmonooleat.

Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Alkohole (Ethanol, Propanol, Isopropanol, 1 ,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Fettalkohole, Partialester des Glycerins) und öle (zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl).

Die Formulierungen werden vorzugsweise auf oralem Weg verabreicht. Sie können aber auch insbesondere im Bereich der Arzneimittel rektal, intraperitoneal, transder¬ mal, intracutan, subkutan, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, pulmo¬ nal, inhalatorisch, lingual oder intranasal verabreicht werden.

Beispiel 1 : Umsetzung R- α Liponsäure mit Pyridoxamin

1 mol R-α-Liponsäure wird portionsweise in Ethanol bei Raumtemperatur gelöst. 1 mol (in Ethanol gelöstes) Pyridoxamin wird unter Rühren zugegeben. Der Ansatz wird auf 50⁰C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird der Feststoff unter Wasserstrahlvakuum filtriert und der Filterkuchen mit Ethanol gewaschen. Das klare Filtrat wird unter Stickstoffatmosphäre abgekühlt bis Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden unter Wasserstrahlvakuum abgesaugt und mit Ethanol gewa¬ schen. Der kristalline Feststoff wird unter Lichtausschluss im Stickstoffstrom getrock¬ net. Ausbeute: 68% d.Th. Schmelzpunkt: 121-122°C Beispiel 2: Pharmazeutische Mittel und Nahrungsergänzungsmittel

a) Weichgelatine-Kapsel mit dem Pyridoxamin-Lipoat aus Beispiel 1 (100 mg Pyridoxamin-Lipoat / Kapsel) Pyridoxamin-Lipoat 100 mg

D/L-alpha-Tocopherylacetat 30 mg

Beispiel 3: Funktionelle Nahrungsmittel

a) Riegel mit dem Pyridoxamin-Lipoat aus Beispiel 1 (50 mg Pyridoxamin-Lipoat / Riegel (60 g)) Pyridoxamin-Lipoat 50 mg D/L-alpha-Tocopherylacetat 30 mg Sirup aus Fructose 4,2 g

Glucose 12 g

Gebräuntem Zucker 3 g

Glycerin 3 g

Lecithin 125 mg Gehärtetes Pflanzenöl 1 ,2 g

Geröstete Haferflocken 17,975 g

Puffreis 7 g

Geröstete und gehackte Mandeln 5,6 g

Kokosflocken 4 g

b) Müsli mit dem Pyridoxamin-Lipoat aus Beispiel 1 (Pyridoxamin-Lipoat 50 mg / 100 g Müsli)

Haferflocken 40 g

Weizenflocken 27 g

Rosinen 13 g

Getrocknete Apfelscheiben 6 g

Getrocknete Aprikosen 3 g Weizenkeime 3 g Geröstete und gemahlene Haselnüsse 6 g

Angereichertes Milchpulver, enthaltend 7 g

Pyridoxamin-Lipoat 50 mg

D/L-alpha-Tocopherylacetat 30 mg

Lecithin 200 mg

c) Sportlergetränk mit dem Pyridoxamin-Lipoat aus Beispiel 1

(200 mg Pyridoxamin-Lipoat / 1000 ml Getränk)

Pyridoxamin-Lipoat 200 mg

Saccharose 61 g

Natriumcitrat-Dihydrat 400 mg

Citronensäure-Monohydrat 2,5 g

Natriumchlorid 80 mg

Kaliumphosphat (KH₂PO₄) 350 mg

Pektin, prähydratisiert (TIC 1694) 2 g

Ascorbinsäure 200 mg

Wasser ad 1000 ml

d) Multivitaminmineral-Tablette mit dem Pyridoxamin-Lipoat aus Beispiel 1 (3 mg Pyridoxamin-Lipoat / Tablette, 1225 mg)

Pyridoxamin-Lipoat 3 mg

LycoVit® 10 % (enthält 10 Gew.-% Lycopin) 22 mg ß-Carotin 20% DC (enthält 20 Gew.-% ß-Carotin) 16,5 mg

Riboflavin 100 1 ,9 mg Thiamin-Mononitrat 1 ,7 mg

Pyridoxin-Hydrochlorid 2,2 mg

Kupfer(ll)-oxid 2,5 mg

Nicotinamid 22 mg

Calcium-D-panthotenat 12 mg Eisen(ll)-fumarat 54,7 mg

Mangan(ll)-sulfat-Monohydrat 6,9 mg

Kaliumchlorid 76,3 mg

Ac-Di-Sol® (Natriumcarboxymethylcellulose) 32 mg

Vitamin E 50 % DC (enthält 50 Gew.-% Vitamin E) 66 mg Vitamin C 90 % (enthält 90 Gew.-% Vitamin C) 80 mg Magnesiumoxid SF 165,8 mg

Zinkoxid 18,7 mg

Calciumhydrogenphosphat 550 mg

AvicelΦ PH 101 (mikrokristalline Cellulose) 75 mg

Stearinsäure 6 mg

Syloid® 244 FP (Siliciumdioxid) 6 mg

Magnesiumstearat 6 mg

Claims

Patentansprüche

1. Verwendung eines Salz der α-Liponsäure der allgemeinen Formel I

(Lp) (A) I wobei

Lp für racemische α-Liponsäure, racemische Dihydro-α-liponsäure, (R)- oder (S)-α-Liponsäure, (R)- oder (S)-Dihydro-α-Liponsäure oder Gemische davon steht,

A für ein Amin der allgemeinen Formel Il

steht, worin

R¹, R² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₆-AIRyI ste- hen,

R³, R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₈-AIkVl, C₁-C₈-

Acyl, Phosphat, Diphosphat oder Triphosphat stehen, und m,n,o unabhängig voneinander für 0, 1 , 2 oder 3 stehen; oder A für ein Amin der allgemeinen Formel III

NH

H₂N NR s NH₂

steht, worin R⁵ für Wasserstoff, C₁-C₈-AIkVl, Phenyl oder Benzyl steht

zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von diabeti¬ schen Störungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die diabetische Störung ein Diabetes Typ Il ist

3. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die diabetische Störung eine Insulinresis- tenz ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die diabetische Störung eine Hyperglykä- mie ist.

5. Verwendung eines wie in Anspruch 1 definierten Salzes zur Behandlung mikro- und/oder makrovaskulärer Störungen diabetogener Genese.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die mikro- und/oder makrovaskuläre Störung diabetogener Genese ausgewählt ist unter einer diabetischen Neuro- pathy, diabetischen Nephropathy, diabetischen Retinopathy und Atherosklerose.

7. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Behandlung mikro- und/oder makro¬ vaskulärer Störungen diabetogener Genese der präventiven Behandlung von Ka¬ tarakt, Erblindung, Nierenversagen oder Amputationen dient.

8. Verwendung eines wie in Anspruch 1 definierten Salzes zur Behandlung eines metabolischen Syndroms.

9. Verwendung eines wie in Anspruch 1 definierten Salzes zur Behandlung von übergewichtigen Individuen.

10. Verwendung eines wie in Anspruch 1 definierten Salzes zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, neurodegenerativen Störungen oder Störungen, die mit chronischem Nierenversagen und/oder Dialy- sebehandlung einhergehen; Retinopathien, Nephropathien, Proteinurien, Hyper- lipidämien, Hypertriglyceridämien, Hypercholesterinämien, Proliferationen von glatten Muskelzellen der Arterien, Kollagenosen, Arthritis, Fibromyalgien, Nie¬ rensteinen, Entzündungen, Krebs, Amyloidosen, Osteoporose, HIV-Infektionen oder AIDS; von oxidativem Stress oder den damit einhergehenden Störungen; oder von Alterungsprozessen.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei A für ein Amin der Formel Il steht.

12. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei R¹, R² Wasserstoff oder Methyl sind.

13. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei n gleich 1 ist.

14. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei entweder n oder o größer 0 ist.

15. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei R³ Wasserstoff ist.

16. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei A Pyridoxamin ist.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei A Aminoguanidin ist.