WO2002096218A2 - Kombination von liponsäuren, carnitinen und kreatinen in lebens- und arzneimitteln - Google Patents

Kombination von liponsäuren, carnitinen und kreatinen in lebens- und arzneimitteln Download PDF

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WO2002096218A2
WO2002096218A2 PCT/EP2002/005864 EP0205864W WO02096218A2 WO 2002096218 A2 WO2002096218 A2 WO 2002096218A2 EP 0205864 W EP0205864 W EP 0205864W WO 02096218 A2 WO02096218 A2 WO 02096218A2
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creatine
salt
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Klaus Krämer
Tilman Grune
Werner G. Siems
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Basf Aktiengesellschaft
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    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
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    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to the use of lipoic acids, carnitines and creatines for food supplements, in functional foods and for therapeutic purposes, agents with a corresponding combination of active ingredients and agents in the form of commercial packs with corresponding combination preparations or monopreparations for combined use.
  • Mitochondria play a special role in this context.
  • Several mitochondrial functions seem to decrease with age.
  • a decrease in the 40 mitochondrial membrane potential, an increase in the size of the mitochondria and, above all, an increased generation of reactive oxygen species such as superoxide radicals or hydrogen peroxide and the hydroxyl radicals resulting therefrom were found experimentally (Arnes BN et al., Biochimica Biophysica Acta 1271 (1995)
  • Mitochondrially active antioxidants include, for example, vitamins, in particular C and E, glutathione and also lipoic acid.
  • lipoic acid As a coenzyme in the oxidative decarboxylation of ⁇ -keto acids, lipoic acid can be found in almost every cell of an organism. Antithlogistic, analgesic and cytoprotective properties as well as their antioxidative effects make lipoic acid an interesting active ingredient for pharmacy, cosmetics, nutritional science and related areas (Biothiols in Health and Disease, publisher Packer L. and Cadenas E., Marcel Dekker Inc., New York, Basel, Hong Kong). Various studies have been reported in diabetic patients in which the administration of lipoic acid had an effect (for example Jacob et al., In Free Radical Biology & Medicine, Vol. 27, Nos.
  • US Pat. No. 6,080,788 proposes a combination of L-carnitine, coenzyme Q10 5 (ubiquinone) and taurine for food supplements. These are all metabolites that have key functions in the metabolism of the mitochondria.
  • Carnitine plays an essential role in the transport of 0 C12-C18 fatty acids across the outer and inner mitochondrial membrane.
  • a carnitine deficiency leads to various functional disorders, which can usually be remedied by exogenously supplied carnitine. Decreased carnitine levels are also observed in a number of diseases, for example encephalopathies, cardiomyopathies and muscle weakness.
  • WO 98/57627 suggests increasing the metabolic rate of aged cells by administering to a mammal at least about 10 mg / kg of a carnitine and at least about 10 mg / kg of a mitochondrially active antioxidant daily.
  • the compositions containing acetyl-L-carnitine and ⁇ -lipoic acid specified in WO 00/11968 are also intended for the preventive and therapeutic treatment of a number induced by free radicals
  • creatine which in the form of creatine phosphate forms a reservoir of very high-energy phosphate groups in the vertebrate muscle.
  • ⁇ -Butyrobetaine also called actinin, is converted to 40 carnitine in the mammalian organism and is said to be useful according to US Pat. No. 5,859,056 for the treatment of cardiovascular diseases.
  • compositions containing lipoic acid and creatine or creatine ⁇ g derivatives are specified as dietary supplements, in particular for increasing the performance and muscle building of athletes (US Pat. No. 6,136,339). Also that described in US 5,994,581 Salt between carnitine and creatine is suggested to increase energy reserves and metabolic rates.
  • the present invention therefore relates to the use of at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof; at least one carnitine, physiologically acceptable derivative or salt thereof; and at least one creatine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, for food supplements, in functional foods and for therapeutic purposes.
  • the use according to the invention represents a combination application, ie the use of at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof - hereinafter also referred to as "lipoic acid component” for the sake of simplicity - the use of at least one carnitine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof - for the following purpose Simplification also referred to as “carnitine component” - and the use of at least one creatine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof - hereinafter also referred to as "creatine component” for the sake of simplification - takes place in a context appropriate to the purpose, in particular with a view to optimal ones Effectiveness.
  • the lipoic acid component, the carnitine component and the creatine component can in principle be administered together in one formulation or separately in at least two or three different formulations.
  • the administration of separate formulations includes both simultaneous administration, ie administration at essentially the same times or immediately following one another, as well as administration at intervals, that is to say at different times.
  • a special embodiment of the time-spaced administration is realized by the alternating administration of the components, for example with an early / late daily rhythm. Simultaneous application is preferred.
  • the present invention relates both to the use of at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, the use of at least one carnitine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof and the use of at least one creatine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, for carnitine and Creatine or lipoic acid and creatine or lipoic acid and carnitine supported application.
  • the invention relates to compositions based on a combination i) of at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof; ii) at least one carnitine, physiologically acceptable derivative or salt thereof; and iii) at least one creatine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, and optionally further active ingredients, the active ingredient components, in particular components i), ii) and iii), being formulated jointly or separately.
  • lipoic acid denotes 5- (1,2-di-thiolan-3-yl) valeric acid, also called thioctic acid, thioctanoic acid or thioctic acid, of the formula I.
  • Lipoic acid mixtures with an (R) enantiomeric excess (ee) of at least 40% are preferred.
  • the (R) enantiomeric excess is preferably at least 80%, in particular at least 98%.
  • ee [%] (RS) / (R + S) x 100.
  • R and S are the descriptors of the ClP system for the two enantiomers and give the absolute configuration at the asymmetric C (5) atom again.
  • Lipoic acid derivatives include, in particular, synthetic precursors and metabolites of lipoic acid, in particular dihydrolipoic acid. Other metabolites include liponamide, lipoyl lysine, di-6,8-bis-norli- to call ponic acid and tetranorliponic acid. Further suitable lipoic acid derivatives are, for example, the esters, thioesters and amides of lipoic acid with amino alcohols, aminothiols or diamines described in WO 99/45922 as lipoic acid analogs of the formula (I), which are part of the present application by reference. According to the statements on lipoic acid, the respective optical isomers of the derivatives also belong to it.
  • the physiologically acceptable salts of lipoic acids or lipoic acid derivatives are preferably base addition salts.
  • the base addition salts include salts with inorganic bases, for example metal hydroxides or carbonates of alkali, alkaline earth or transition metals, or with organic bases, for example ammonia, basic amino acids such as arginine and lysine, amines, e.g.
  • Salts with inorganic bases e.g. Na, K, Mg, Ca, Zn, Cr and Fe salts.
  • carnitine denotes 3-hydroxy-4- (trimethylammonio) butyric acid betaine of the formula III
  • optical isomers covered by this formula both as mixtures, e.g. Racemate, as well as in pure form, e.g. R or S enantiomers included.
  • the preferred isomer is the (R) -3-hydroxy-4- (trimethylammonio) butyric acid betaine, also known as L-carnitine, of the formula IV
  • H Carnitine mixtures with an (R) enantiomeric excess (ee) of at least 95% are preferred.
  • the substantially pure (R) enantiomer is preferably used.
  • Carnitine derivatives include, in particular, synthetic precursors and metabolites of carnitine, ie above all ⁇ -butyrobetaine or alkanoyl carnitines, in particular with 2 to 8 and preferably 2 to 6 carbon atoms in the alkanoyl part, such as acetyl, propionyl, valeroyl and Isovaleroyl-carnitine, cf. e.g. WO 98/57627.
  • Further suitable carnitine derivatives are described, for example, in US Pat. No. 4,766,222, namely acyl derivatives of carnitine; U.S. Patent 4,743,621, namely esters of acetyl carnitine; U.S.
  • ⁇ -butyrobetaine denotes 4- (trimethylammonio) butyric acid betaine, also called actinin, of the formula V
  • the physiologically acceptable salts of carnitines or carnitine derivatives are preferably acid addition salts.
  • the acid addition salts include salts of carnitines or caritin derivatives with inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, or organic acids, in particular carboxylic acids, for example acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid , Maleic acid, fumaric acid, gluconic acid or sulfonic acids, e.g. methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid, and the like.
  • a particular salt is the carnitine salt with creatine described in U.S. Patent 5,994,581. par- others are the orally administrable salts described in US Pat. No. 4,673,534. Tartrates are preferred.
  • the term “creatine” denotes N-carbaminimodoyl-N-methylglycine, also called N-amidinosarcosine, methylglycosamine or N-methyl-guanidinoacetic acid, of the formula VI
  • Creatine derivatives include, in particular, synthetic precursors and metabolites of carnitine. Suitable creatine derivatives are mentioned, for example, in US Pat. No. 6,075,031 in Tables 1 and 2, which are part of the present application by reference.
  • the physiologically acceptable salts of creatines or creatine derivatives are preferably acid addition salts, in particular with the acid mentioned above in connection with carnitines and especially organic carboxylic acids, such as tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, lactic acid.
  • the use according to the invention can include further active ingredients.
  • active ingredients can be, in particular, those whose action is similar to, or supplements, the lipoic, carnitine or creatine-mediated action.
  • Vitamins, cofactors, trace elements, in particular Cr, SE, Mn, Zn, minerals, amino acids and other essential nutrients can also be useful. For practical reasons, too
  • Fatty acids optionally in the form of glycerides, are included.
  • Polyunsaturated fatty acids especially ⁇ -3 and t ⁇ -6-PUFA, eg arachidonic acid and especially docosahexaenoic acid and / or eicosapentaenoic acid;
  • Phospholipids especially phosphatidylcholine, phosphatidylserine and phosphatidylethanolamine;
  • Antioxidants especially vitamin E, especially as tocopherol, tocopherol acetate or tocopheryl acid succinate, and vitamin C, especially as ascorbic acid, Na, Ca or K ascorbate, or ascorbyl 6-palmitate, flavonoids, tocotrienols, etc.
  • a particular embodiment of the present invention is based on the combination of lipoic acid, especially the R enautiomer, with L-carnitine, especially the tartrate, and creatine or physiologically acceptable derivatives or salts thereof.
  • the invention includes treatment of individuals in the context of therapeutic applications, a nutritional supplement, a dietary nutrition strategy or in the area of fortified foods (functional foods).
  • the supply of active substance combination according to the invention guaranteed with normal nutrition is supplemented.
  • the combination of active substances according to the invention is also to be regarded as a combination of nutrients.
  • the purpose of this dietary supplement can be to compensate for corresponding nutritional deficiencies or to ensure that these active ingredients are supplied in excess of the amount guaranteed with normal nutrition.
  • the use according to the invention for nutritional supplementation also serves nutritional purposes, in particular the treatment of corresponding deficiency symptoms or the change in certain conditions of an individual, which can be compensated for or brought about by a nutritional supplementation of the active ingredient combination according to the invention.
  • the failure symptoms and changeable states include the disorders or effects which can be treated according to the invention and which can be treated below.
  • the use according to the invention for therapeutic purposes relates in particular to the treatment of disorders which are associated with a destabilization of the cell metabolism. Accordingly, one aspect of the use according to the invention is directed towards stabilizing the cell metabolism. According to the invention, stabilization of the cell metabolism means a time delay or an at least partial reversion of a change in one or more metabolic parameters causing metabolic disorders.
  • the metabolic parameters include, in particular, intracellular concentrations of high-energy molecules, that is to say generally molecules with an increased group transfer potential, in particular for phosphoryl groups, such as phosphoenol pyrovate, carbamoyl phosphate, acetyl phosphate, creatine phosphate, pyrophosphate, adenosine triphosphate (ATP), AD ), Adenosine monophosphate (AMP), glucose-1-phosphate, glucose-6-phosphate and glycerol-3-phosphate.
  • phosphoryl groups such as phosphoenol pyrovate, carbamoyl phosphate, acetyl phosphate, creatine phosphate, pyrophosphate, adenosine triphosphate (ATP), AD ), Adenosine monophosphate (AMP), glucose-1-phosphate, glucose-6-phosphate and glycerol-3-phosphate.
  • the stabilization of the cellular energy metabolism relates to an increase in intracellular concentrations of adenosine nucleotides, which can be determined, for example, as the total concentration of ATP, ADP and AMP.
  • the metabolic parameters in particular include intracellular concentrations of hydrophilic radical scavengers, such as ascorbate, urate and glutathione, and lipophilic radical scavengers, such as tocopherols, flavonoids, carotenoids and ubiquinol.
  • hydrophilic radical scavengers such as ascorbate, urate and glutathione
  • lipophilic radical scavengers such as tocopherols, flavonoids, carotenoids and ubiquinol.
  • the stabilization of the cellular antioxidative metabolism relates to an increase in intracellular concentrations of reduced glutathione or a decrease in intracellular concentrations of oxidized glutathione.
  • the ratio of reduced glutathione (GSH) to oxidized glutathione (GSSG) is advantageously at least about 500.
  • the stabilization of the antioxidative cell metabolism relates to an increase in intracellular ascorbate concentrations (vitamin C).
  • Oxidative protection in the sense of the invention includes the ability of cells to both prevent oxidative damage and to repair oxidative damage that has arisen. As a result, this leads to a lower degree of oxidative damage than without corresponding antioxidative protection or to a time delay in the accumulation of oxidative damage.
  • the active substance combination according to the invention is thus useful for the treatment of oxidative stress.
  • Oxidative stress that can be treated according to the invention can be of both exogenous and endogenous origin.
  • the exogenous causes primarily include environmental influences such as ozone, free radicals, singlet oxygen, reactive oxygen or nitrogen compounds, cigarette smoke or other oxidatively active toxins.
  • the present invention relates to the treatment of oxidative stress, which is an endogenous origin.
  • oxidative stress which is an endogenous origin.
  • Conditions that can cause oxidative stress of endogenous origin include in particular operative, cerebral or myocardial ischemia with subsequent reperfusion, Glucose utilization disorders, for example in the context of diabetes mellitus, especially with increased formation of AGEs, as well as certain effector mechanisms in the context of immune responses, for example in inflammatory processes or transplants.
  • Another aspect of the treatment according to the invention relates to the stabilization of mitochondrial activity. Above all, this includes a time delay of a loss of function of mitochondria, in particular age-related, as well as stimulation of mitochondrial activity and, in particularly advantageous cases, a concomitant reversal of age-related changes in mitochondria.
  • a particular use according to the invention relates to the delaying of signs of aging.
  • This refers to signs of aging on a cellular basis, especially in the form of a stabilization of the cell metabolism, and also signs of aging of the symptomatic nature of the individual to be treated, i.e. the general condition and its age-related changes as well as individual aspects of the state of health and aging-related disorders.
  • Aging-related disorders primarily include cardiovascular diseases, cancer, neurodegenerative disorders, reduced cognitive functions, immune deficiencies, and decreasing performance.
  • Preferred embodiments of the present invention are directed towards treating a decrease in performance, cognitive functions and / or immune system functions.
  • Further preferred embodiments of the present invention are directed to the treatment of cardiovascular diseases and cancer.
  • the treatment according to the invention becomes more important in adults with increasing age. In the group of people over 40 and especially those over 50, the treatment has special advantages. In the case of vegetarians, athletes and groups with high physical and / or psychological stress, particularly good treatment results are achieved according to the invention.
  • Disorders or diseases to be treated according to the invention are generally characterized by progressive development, i.e. the conditions described above change in
  • Preventive treatment is a particularly valuable aspect of the treatment according to the invention.
  • the treatment according to the invention can be used to treat a large number of signs, symptoms and / or malfunctions which are related to the disorders and conditions mentioned above. These include, for example, a lack of drive, tiredness, susceptibility to infections, irritability.
  • One aspect of a treatment in the sense of the invention relates to the treatment of acute or chronic disorders, conditions, signs, symptoms and / or malfunctions; one purpose of this treatment is to remedy the disorders, regulate the conditions, or alleviate the signs, symptoms and / or malfunctions.
  • Another aspect relates to preventive treatment (prophylaxis), in particular with regard to the oxidative cause disorders mentioned above; one purpose of this treatment is to avoid the occurrence of the disorders, conditions, signs, symptoms and / or malfunctions, including a delay in the occurrence.
  • Treatment can be symptomatic, for example as symptom suppression. It can be short-term, medium-term, or it can also be long-term treatment, for example in the context of maintenance therapy.
  • the treatment can also be carried out in cures, for example in the form of continuous treatments of several days or several weeks, which alternate with breaks in taking.
  • the use of the active ingredients described according to the invention includes a process as part of the treatment.
  • the individual to be treated preferably a mammal, in particular a human, and also a useful or domestic animal, generally has an effective amount of lipoic acid component, an effective amount of carnitine component and an effective amount of creatine component formulated in accordance with pharmaceutical, veterinary or food technology practice.
  • Whether such treatment is indicated and in what form it must be carried out depends on the individual case and can be subject to both a professional medical (usually third-party diagnosis) and a non-professional assessment (usually self-diagnosis), the existing signs, symptoms and / or develop malfunctions, risks, certain signs, symptoms and / or malfunctions, and may include other factors.
  • the treatment is generally carried out by single or repeated daily administration, optionally together or alternating with other active substances or preparations containing active substances, so that an individual to be treated receives a daily dose of approximately 1 mg to 5 g, preferably approximately 10 mg to 1 g, of lipoic acid ; from about 10 mg to 3 g, preferably from about 100 mg to 1.5 g, carnitine; and from about 100 mg to 30 g, preferably from about 500 mg to 10 g creatine when given orally, or from about 5 mg to 1 g lipoic acid, from about 50 mg to 5 g carnitine and from about 10 mg to 10 g creatine is administered with parenteral administration.
  • Active substance quantities and proportions relate to the active substance, i.e. Lipoic acid, carnitine and creatine, so that a corresponding conversion has to be made for salts and derivatives.
  • the invention also relates to the production of agents for treating an individual, preferably a mammal, in particular a human, and also a useful or domestic animal.
  • the present invention therefore also relates to compositions comprising i) at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof; ii) at least one carnitine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof; and iii) at least one creatine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, and optionally at least one further active ingredient and a formulation base.
  • Agents according to the invention are therefore based on a combination of active ingredients and, if appropriate, a formulation basis.
  • the means include in particular pharmaceutical means, food supplements and foods, in particular functional or dietetic foods.
  • the foods according to the invention additionally have an active ingredient-related function, which relates in particular to the active ingredient combination according to the invention. They are therefore referred to as functional or dietary foods or foods.
  • Dietary supplements are used to supplement the daily diet with the active ingredient combination according to the invention, the nutritional value-related function of the dietary supplement taking a back seat.
  • the active ingredient combination in the sense of the invention comprises as active ingredient component i) at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof. Mixtures of these forms are possible, but should only be considered in certain cases.
  • the active ingredient component i) consists of lipoic acid, preferably at least 90% by weight and in particular at least 99% by weight of the (R) -enantiomer, the percentages by weight being based on the total weight of the active ingredient component i) ,
  • the active ingredient combination according to the invention comprises at least one carnitine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof as active ingredient component ii).
  • the active ingredient combination in the sense of the invention comprises at least one creatine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof as active ingredient component iii).
  • the active ingredients listed above as special creatines are preferred, especially creatine itself.
  • active substance combination in the sense of the invention as active substance component iv) can comprise further active substances, for example the active substances mentioned above in this connection.
  • the proportion of the active ingredient combination in the formulation is greater than a proportion which may be present in natural sources, in particular foods.
  • the agents according to the invention are enriched with regard to the combination of active ingredients, in particular in comparison to foods.
  • the proportion of the active ingredient combination from i), ii) and iii) in the formulation is preferably greater than approximately 0.5% by weight, advantageously greater than approximately 1% by weight and in particular greater than approximately 2% by weight.
  • the proportion of i) is more than 0.01% by weight, preferably more than 0.05% by weight and in particular more than 1% by weight; the proportion of ii) more than 0.05% by weight, preferably more than 0.1% by weight and in particular more than 0.5% by weight; the proportion of iii) more than 0.5% by weight, preferably more than 1% by weight and in particular more than 2% by weight.
  • the proportion from i), ii) and iii) is generally from about 1 to 60% by weight, preferably from about 5 to 35% by weight and in particular from about 10 to 30% by weight.
  • % in the case of a food supplement and especially in the case of foodstuffs, it may be correspondingly lower if the formulation is added in larger amounts. Unless stated otherwise, data in% by weight relate to the total weight of the formulation.
  • the formulation basis of formulations according to the invention contains physiologically acceptable auxiliaries.
  • Physiologically acceptable are the auxiliary substances known to be used in the field of pharmacy, food technology and related fields, in particular those listed in relevant pharmacopoeias (e.g. DAB, Ph. Eur., BP, NF), and also other auxiliary substances whose properties do not conflict with physiological application ,
  • Auxiliaries in the sense of the invention can also have a nutritional value and are therefore generally used as a nutritional component.
  • Nutrients, especially essential nutrients, can also be included.
  • Suitable auxiliaries can be: wetting agents; emulsifying and suspending agents; preservatives; antioxidants; Antioxidants; chelating agents; coating aids; Emulsion stabilizers; film formers; gelling agents; Odor masking agents; Taste corrections; resins; Hydrocolloids; Solvents; Solubilizing agents; Neutralizing agents; permeation; pigments; quaternary ammonium compounds; Refatting and overfatting agents; Ointment, cream or oil base materials; Silicone derivatives; spreading aids; stabilizers; Sterilanzien; Fundamentals of the suppository; Tablet excipients such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings; Propellant; Desiccant; Opacifiers; Thickener; waxes; plasticizers; White oils.
  • a design in this regard is based on expert knowledge, as is shown, for example, in Fiedler, H.P., Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.
  • Food components usually contain one or more amino acids, carbohydrates or fats and are suitable for human and / or animal nutrition. They include individual components, often vegetable but also animal products, in particular sugar, if appropriate in the form of syrups, fruit preparations, such as fruit juices, nectar, fruit pulps, purees or dried fruits, for example apple juice, grapefruit juice, orange juice, applesauce, tomato sauce, tomato juice, tomato puree; Cereal products, such as wheat flour, rye flour, oatmeal, corn flour, barley flour, spelled flour, corn syrup, and starches of the cereals mentioned; Dairy products such as milk protein, whey, yogurt, lecithin and milk sugar.
  • the essential nutrients include in particular vitamins, provitamins, minerals, trace elements, amino acids and fatty acids.
  • the essential amino acids are isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan and vallin. These also include semi-essential amino acids, which have to be added, for example, during growth phases or deficiency states, such as glutamine, arginine, histidine, Cysteine and tyrosine.
  • trace elements essential trace elements and minerals, the necessity of which has been proven for humans and the lack of which leads to the manifestation of clinical symptoms: iron, copper, zinc, chromium, selenium, calcium, magnesium, sodium, potassium, manganese, cobalt, molybdenum, Iodine, silicon, fluorine, chlorine, phosphorus.
  • elements whose function has not yet been sufficiently secured for humans tin, nickel, vanadium, arsenic, lithium, lead, boron.
  • the following fatty acids are essential for humans: linoleic acid and linolenic acid, ERA (arachidonic acid) and DHA ( Docosahexaenoic acid) for infants and possibly EPA (eicosapentaenoic acid) and DHA also for adults.
  • EPA arachidonic acid
  • DHA Docosahexaenoic acid
  • a comprehensive list of vitamins can be found in "Reference Values for Nutrient Supply", 1st edition, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, published by the German Nutrition Society.
  • the sum of the active ingredient component and the formulation base is generally 100% by weight.
  • suitable pharmaceutical formulations are solid pharmaceutical forms, such as powders, powders, granules, tablets, in particular film-coated tablets, pastilles, sachets, cachets, dragees, capsules such as hard and soft gelatin capsules, suppositories or vaginal pharmaceutical forms, semi-solid pharmaceutical forms such as ointments, creams, hydro- gels, pastes or plasters, and liquid pharmaceutical forms, such as solutions, emulsions, in particular oil-in-water emulsions, suspensions, for example lotions, injection and infusion preparations, eye and ear drops.
  • Implanted delivery devices can also be used for the administration of active substances according to the invention. Liposomes or microspheres can also be used.
  • Food-technical formulations usually have the usual form and are preferred in the form of baby food, breakfast preparations, especially in the form of muesli or rice gels, sports drinks, complete meals, especially in the context of totally balanced diets, dietary preparations such as diet drinks, diet meals and diet bars.
  • the formulations are preferably administered orally, but they can also be administered in the rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular or intranasal way, in particular in the field of pharmaceuticals.
  • the active compounds are usually mixed or diluted with a suitable excipient, in some cases also known as an excipient.
  • Excipients can be solid, semi-solid or liquid materials that serve as vehicles, carriers or media for the active ingredient. If necessary, further auxiliaries are added in a manner known per se. Shaping steps can be carried out, possibly in combination with mixing processes, e.g. granulation, compression and the like.
  • the active ingredient components can be formulated together. However, they can also be processed separately first and then in a compartmented, e.g. multilayer drug form can be merged. This allows possible drug incompatibilities and different drug properties such as bioavailability, stability, solubility and the like to be taken into account.
  • the present invention furthermore relates to compositions in the form of a commercial pack containing at least one composition based on i) at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, ii) at least one carnitine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, and / or iii) at least at least one creatine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, and optionally with instructions for the combined use of lipoic acids, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, carnitines, physiologically acceptable derivatives or salts thereof and creatines, physiologically acceptable derivatives or salts thereof ,
  • One embodiment of this subject matter according to the invention relates to commercial packs with at least one, in particular pharmaceutical, agent of the type described above with an active ingredient combination according to the invention.
  • This embodiment also includes commercial packs with several combination preparations in different dosages or formulations.
  • Harrispak- Accordingly, this embodiment contains the active ingredient components i), ii) and iii) in common formulation.
  • Another embodiment relates to commercial packs with two, three or more, spatially separate, in particular pharmaceutical, agents, of which at least two agents comprise different active ingredients. These agents can in particular be monopreparations, in particular those with active ingredient components i), ii) or iii).
  • the commercial pack contains instructions within the meaning of the invention for the combined use of the means comprising i), ii) or iii).
  • Commercial packs of this embodiment accordingly contain the active ingredient components i), ii) and / or iii) in separate formulation, i.e. in the form of at least two, usually three, spatially separate means.
  • a further embodiment relates to commercial packs with at least one, in particular pharmaceutical, agent based on i) at least one lipoic acid, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, or ii) at least one carnitine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof, or iii) at least one Creatine, physiologically acceptable derivatives or salts thereof.
  • the commercial pack contains instructions in the sense of the invention for the therapeutic use of this agent in combination with the other active ingredients forming the active ingredient combination according to the invention, which are not part of the commercial pack, in the form of at least one further agent.
  • Commercial packs of this embodiment accordingly contain part of the active ingredient combination according to the invention. The part not included is included as part of the enclosed instructions.
  • Figure 2 shows the bar chart corresponding to Figure 1 for human
  • HepG2 cells hepatocytes
  • FIG. 3 shows the level of reduced in HepG2 cells
  • FIG. 4 shows the levels of oxidized glutathione determined in MRC-5 / SV40 fibroblasts (GSSG in nmol / mg);
  • FIG. 5 shows the levels of malondialdehyde (MDA in pmol / mg) determined in HepG2 cells
  • FIG. 6 shows the levels of adenine nucleotides determined in HepG2 cells (AdN in nmol / mg protein; sum of AMP, ADP and ATP);
  • FIG. 7 shows the bar diagram corresponding to FIG. 6 for MRC-5 / SV40 fibroblasts.
  • Human MRC-5 / SV40 fibroblasts or human HepG2 cells were each under standard conditions (Dulbecco's minimal essential medium; supplemented with 10% fetal calf serum under Mormo- xie (air + 5% C0 2 )) cultivated.
  • the culture medium was supplemented with creatine (R), L-carnitine (C), acetyl-carnitine (A), R-lipoic acid (L), ⁇ -butyrobetaine (T), and the corresponding combinations RT, RC , RA, RL, RTL, RCL and RAL, each in a concentration of 100 ⁇ M per active substance, 16 hours before the time when the MRC-5 / SV40 fibroblasts or the HepG2 cells with hydrogen peroxide (1 nM or 2 nM) treated or harvested for the determination of glutathione, malondialdehyde or adenine nucleotides.
  • R creatine
  • C L-carnitine
  • A acetyl-carnitine
  • L R-lipoic acid
  • T ⁇ -butyrobetaine
  • the vitality 3 hours after hydrogen peroxide treatment was determined using the neutral red test and related to the vitality of the untreated control (100%).
  • the results shown in the figures according to FIGS. 1 and 2 show that the protective effect observed in fibroblasts and liver cells when supplemented with creatine and lipoic acid can be increased in oxidative stress by the fact that the lipoic acid-creatine combination can be increased by carnitines, such as L -Carnitine, acetyl-carnitine or ⁇ -butyrobetaine supplemented.
  • malondialdehyde was determined on the harvested cells according to 0. Sommerburg, T. Grüne, S. Klee, F. R. Ungemach, W. G. Siems, Mediators of Inflammation 2 (1993) 27-31 by means of HPLC and fluorometric detection.
  • the test results shown in the illustration in FIG. 5 prove that hepatocytes which had previously been treated with a combination of active substances according to the invention have significantly less malondialdehyde than untreated hepatocytes or only treated with individual components of the combination according to the invention.
  • nucleotides AMP, ADP and ATP according to T. Grüne, W. Siems, G. Gerber, Y. Tikhonov, A.M. Pimenov, R.T. Toguzov, J. Chromatogr. 563 (1991) 53-61 determined by HPLC.
  • adenine nucleotides show that the total concentration of adenine tin nucleotides in hepatocytes or fibroblasts when supplemented with active substance combinations according to the invention can be increased in comparison to untreated cells or only treated with individual components of the combination according to the invention.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung wenigstens einer Liponsäure, eines physiologisch akzeptablen Derivates oder Salzes davon; wenigstens eines Carnitins, eines physiologisch akzeptablen Derivates oder Salzes davon; und wenigstens eines Kreatins, eines physiologisch akzeptablen Derivates oder Salzes davon, zur Nahrungsergänzung, in funktionalen Lebensmitteln (functional foods) und zu therapeutischen Zwecken, nämlich insbesondere zur Behandlung bestimmter, mit oxidativen Prozessen einhergehender Störungen. Beschrieben werden auch Mittel mit einer entsprechenden Wirkstoffkombination sowie Mittel in Form von Handelspackungen mit entsprechenden Kombinationspräparaten oder Monopräparaten zur kombinierten Anwendung.

Description

Kombination von Liponsäuren, Carnitinen und Kreatinen in Lebensund Arzneimitteln.
5 Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Liponsäuren, Carnitinen und Kreatinen zur Nahrungsergänzung, in funktionalen Lebensmitteln (functional foods) und zu therapeutischen 0 Zwecken, Mittel mit einer entsprechenden Wirkstoffkombination sowie Mittel in Form von Handelspackungen mit entsprechenden Kombinationspräparaten oder Monopräparaten zur kombinierten Anwendung.
15 insbesondere aerobe Organismen sind zeitlebens oxidativem Stress ausgesetzt. Sowohl endogene als auch exogene Faktoren führen zur permanenten Entstehung freier Radikale, vor allem in Form reaktiver Sauerstoffspezies. Ohne einen entsprechenden antioxidativen Schutz hätten die mit der Reaktion der freien Radikale einherge-
20 henden Schäden an Zellbestandteilen und zellulären Strukturen alsbald den Tod der Zelle zur Folge.
Wenngleich der Organismus in der Lage ist, den größten Teil an oxidativen Schäden zu vermeiden, scheint der sehr komplexe und in
25 jeder einzelnen Zelle aus mehreren hundert Komponenten bestehende antioxidative Schutz nicht lückenlos zu sein. Stattdessen ist davon auszugehen, dass mit zunehmendem Lebensalter oxidative Schäden akkumulieren, was Anlaß zu der Annahme gab, dass dies ein wesentlicher, wenn nicht der entscheidende Faktor des Alterungspro¬
30 zesses sei. Diese sogenannte "free radical theory of ageing" wird heutzutage von vielen Wissenschaftlern vertreten und ist Gegenstand intensivster Untersuchungen (vgl. Harman D., J. Gerontol. 2 (1956) 298-300; Beckmann K. B. und Arnes B. N., Physiol. Rev. 78 (1998) 547-581).
35
Eine besondere Rolle spielen in diesem Zusammenhang die Mitochon- drien. So scheinen mehrere mitochondriale Funktionen mit zunehmendem Alter abzunehmen. Experimentell konnte ein Absinken des 40 mitochondrialen Membranpotentials, eine Größenzunahme der Mito- chondrien und vor allem eine verstärkte Erzeugung reaktiver Sau- erstoffspezies wie Superoxid-Radikale oder Wasserstoffperoxid und die wiederum daraus entstehenden Hydroxyl-Radikale, festgestellt werden (Arnes B.N. et al., Biochimica Biophysica Acta 1271 (1995)
45 165-170; Hagen T. M., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94 (1997) 3064-3069; Sastre J., et al., Hepatology 24 (1996) 1199-1205 ) .
Zahlreiche Studien haben sich daher mit den Auswirkungen einer supplementierenden Gabe von Antioxidantien zur Unterstützung des antioxidativen Schutzes von Organismen beschäftigt. In der überwiegenden Anzahl aller Fälle waren die Ergebnisse allerdings enttäuschend. In großangelegten klinischen Studien zur Verminderung des Krebsrisikos erwiesen sich -Tocopherol, ß-Caroten und Reti- nol als unwirksam (vgl. Beckmann K. B. ibid) .
Zu mitochondrial aktiven Antioxidantien gehören beispielsweise Vitamine, insbesondere C und E, Glutathion und auch Liponsäure.
Als Coenzym bei der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketosäuren findet man Liponsäure in nahezu jeder Zelle eines Organismus. An- tiphlogistische, analgetische und cytoprotektive Eigenschaften wie auch ihre antioxidative Wirkung machen die Liponsäure zu einem interessanten Wirkstoff für Pharmazie, Kosmetik, Ernährungs- Wissenschaft und angrenzende Gebiete (Biothiols in Health and Di- sease, Herausgeber Packer L. und Cadenas E., Marcel Dekker Inc., New York, Basel, Hongkong). So wird über verschiedene Studien an diabetischen Patienten berichtet, bei denen die Verabreichung von Liponsäure Wirkung zeigte (z.B. Jacob et al., in Free Radical Biology & Medicine, Vol. 27, Nos. 3/4 (1999) 309-314, und BioFac- tors 10 (1999) 169-174). Auch berichteten Stoll et al. in Pharma- cology Biochemistry and Behavior, Vol. 46, S. 799-805 (1993) und in Ann. NY Acad. Sei., Vol. 717, S. 122-128 (1994), daß Liponsäure das Langzeitgedächtnis alter Mäuse bzw. kognitive Fähigkei- ten von Nagern verbessern kann. Han D. et al. in American Journal of Physiology 273: R 1771-1778 (1997) postulieren einen Lipon- säure-vermittelten Schutz gegen die Glutamat-induzierte Depletion von intrazellulärem Glutathion und versuchen damit eine mechanistische Erklärung für die in Ischämie-Modellen an Ratten beobach- tete neuroprotektive Wirkungen von Liponsäure zu geben. Hagen T. M. et al., in FASEB J. 13, 411-418 (1999) beobachteten an Ratten eine Verbesserung der mitochondrialen Funktion nach oraler Gabe von (R)-α-Liponsäure.
In Deutschland sind Liponsäure-haltige Präparate derzeit zur Behandlung von Mißempfindungen bei diabetischer Polyneurapathie gelistet. Formulierungen fester Salze von Liponsäure werden in der US-A-5,990,152 vorgeschlagen. Die US-A-5, 994,393 betrifft eine weitere Modifikation von Liponsäure. Brauchbare Liponsäure-Ana- loga werden in der WO 99/45922 vorgeschlagen. Kombinationen von Liponsäure und Vitaminen zur Herstellung von Arzneimitteln werden in der EP 0 572 922 AI beschrieben.
In US 6,080,788 wird eine Kombination aus L-Carnitin, Coenzym QlO 5 (Ubichinon) und Taurin zur Nahrungsergänzung vorgeschlagen. Es handelt sich hierbei durchweg um Metabolite, die Schlüsselfunktionen im Stoffwechsel der Mitochondrien besitzen.
Carnitin spielt eine wesentliche Rolle beim Transport von 0 C12-C18-Fettsäuren über die äußere und innere mitochondriale Membran. Ein Carnitin-Mangel führt zu vielfältigen Funktionsstörungen, die in der Regel durch exogen zugeführtes Carnitin behoben werden können. Ebenso werden verminderte Carnitin-Spiegel bei einer Reihe von Erkrankungen beobachtet, beispielsweise Enzephalo- 5 pathien, Kardiomyopathien und Muskelschwächen.
In WO 98/57627 wird vorgeschlagen, die Stoffwechselrate gealteter Zellen dadurch zu erhöhen, daß man einem Säuger täglich etwa we- « nigstens 10 mg/kg eines Carnitins und wenigstens etwa 10 mg/kg eines mitochondrial aktiven Antioxidans verabreicht. Auch die in WO 00/11968 angegebenen Acetyl-L-Carnitin und α-Liponsäure enthaltenden Zusammensetzungen sollen zur vorbeugenden und therapeutischen Behandlung einer Reihe durch freie Radikale induzierter
25 Veränderungen und pathologischer Zustände brauchbar sein.
Ebenfalls am Energiestoffwechsel beteiligt ist das Kreatin, das in Form von Kreatinphosphat ein Reservoir sehr energiereicher Phosphatgruppen im Wirbeltiermuskel bildet.
30
Aufbauend auf der Erkenntnis, dass das Kreatinkinase-System direkt mit der Kontrolle des Blutglukosespiegels in Tieren in Zusammenhang steht, schlägt die US 6,075,031 vor, Kreatin, Kreatinphosphat oder Verbindungen, die eine oder mehrere der strukturel-
35 len oder funktioneilen Komponenten des Kreatinkinase/Kreatin- phosphat-Systems modulieren, zu verwenden, um Erkrankungen des diabetischen Formenkreises zu behandeln.
γ-Butyrobetain, auch Actinin genannt, wird im Säugerorganismus zu 40 Carnitin umgesetzt und soll gemäß US 5,859,056 zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen brauchbar sein.
Als Nahrungsergänzung werden Liponsäure und Kreatin bzw. Kreatin- Λg derivate enthaltende Zusammensetzungen insbesondere zur Steigerung der Leistungsfähigkeit und des Muskelaufbaus von Athleten angegeben (US 6,136,339). Auch das in US 5,994,581 beschriebene Salz zwischen Carnitin und Kreatin wird zur Erhöhung von Energiereserven und Stoffwechselraten vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte kombinierte Anwendungen von Liponsäuren, Carnitinen und Kreatinen eine überraschend effektive Behandlungsmöglichkeit einer Vielzahl von Störungen eröffnen, die mit oxidativem Stress und damit einhergehenden etabolischen Ausfallerscheinungen in Zusammenhang stehen, und damit eine ideale Nahrungsergänzung darstellen, Lebensmitteln einen positiven Ein- fluss auf die Gesundheit verleihen und einen hohen therapeutischen Wert besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon; wenigstens eines Carnitins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon; und wenigstens eines Krea- tins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, zur Nahrungsergänzung, in funktionalen Lebensmitteln (functional foods) und zu therapeutischen Zwecken.
Die erfindungsgemäße Verwendung stellt eine Kombinationsanwendung dar, d.h. die Verwendung wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon - im folgenden zwecks Vereinfachung auch als "Liponsäurekomponente" bezeichnet -, die Verwendung wenigstens eines Carnitins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon - im folgenden zwecks Vereinfachung auch als "Carnitin-Komponente" bezeichnet - und die Verwendung wenigstens eines Kreatins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon - im folgenden zwecks Vereinfachung auch als "Kreatin-Komponente" bezeichnet - erfolgt in einem dem Zweck angemessenen Zusammenhang, insbesondere mit Blick auf optimale Wirksamkeit. So können die Liponsäure-Komponente, die Carnitin- Komponente und die Kreatin-Komponente prinzipiell gemeinsam in einer Formulierung oder getrennt in wenigstens zwei oder drei verschiedenen Formulierungen verabreicht werden. Die Verabreichung getrennter Formulierungen beinhaltet sowohl die gleichzeitige, d.h. zu im Wesentlichen gleichen Zeitpunkten erfolgende oder unmittelbar aufeinanderfolgende, Verabreichung, als auch die zeitlich beabstandete, d.h. zu unterschiedlichen Zeitpunkten er- folgende, Verabreichung. Eine besondere Ausführungsform der zeitlich beabstandeten Verabreichung wird durch die abwechselnde Verabreichung der Komponenten, beispielsweise mit einem Früh/Spät- Tagesrhythmus, realisiert. Bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation. Somit betrifft die vorliegende Erfindung sowohl die Verwendung wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, die Verwendung wenigstens eines Carnitins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon als auch die Verwendung wenigstens eines Kreatins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, zur Carnitin- und Kreatin- bzw. Liponsäure- und Kreatin- bzw. Liponsäure- und Carnitin-unterstützten Anwendung. In diesem Sinne sind Gegenstand der Erfindung Mittel, die auf einer Kombination i) wenigstens einer Liponsäure, phy- siologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon; ii) wenigstens eines Carnitins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon; und iii) wenigstens eines Kreatins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, sowie gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen basieren, wobei die Wirkstoffkomponenten, insbeson- dere die Komponenten i), ii) und iii), gemeinsam oder getrennt formuliert sein können.
Der Begriff "Liponsäure" bezeichnet erfindungsgemäß 5-(l,2-Di- thiolan-3-yl)valeriansäure, auch Thioctsäure, Thioctansäure oder Thioctinsäure genannt, der Formel I
C CH2w ^CH2.∞°* die unter diese Formel fallenden optischen Isomere sowohl als Gemische, z.B. Racemate, als auch in Reinform, z.B. R- oder S-Enan- tiomere, eingeschlossen. Das bevorzugte Isomer ist die (R)-5-( l,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure der Formel II
Figure imgf000006_0001
Bevorzugt sind Liponsäure-Gemische mit einem (R)-Enantiomeren- Überschuß (ee) von mindestens 40%. Vorzugsweise liegt der (R)-Enantiomeren-Überschuß bei mindestens 80%, insbesondere mindestens bei 98%.
Der Enantiomeren-Überschuß (enantiomeric excess, ee) ergibt sich dabei nach folgender Formel: ee[%] = (R-S)/(R+S) x 100. R und S sind die Deskriptoren des ClP-Systems für die beiden Enantiomeren und geben die absolute Konfiguration am asymmetrischen C(5)-Atom wieder. Die enantiomerenreine Verbindung (ee = 100%) wird auch als homochirale Verbindung bezeichnet.
Zu Liponsäurederivaten gehören insbesondere Synthesevorstufen und Metabolite der Liponsäure, also vor allem Dihydroliponsäure. Als weitere Metabolite sind Liponamid, Lipoyllysin, Di-6,8-bis-norli- ponsäure und Tetranorliponsäure zu nennen. Weitere geeignete Li- ponsäurederivate sind beispielsweise die in der WO 99/45922 als Liponsäure-Analoga der Formel (I) beschriebenen Ester, Thioester und Amide von Liponsäure mit Aminoalkoholen, Aminothiolen bzw. Diaminen, welche durch Bezugnahme Teil der vorliegenden Anmeldung sind. Den Ausführungen zur Liponsäure entsprechend gehören auch die jeweiligen optischen Isomere der Derivate dazu.
Die physiologisch akzeptablen Salze von Liponsäuren bzw. Lipon- säurederivaten sind im vorliegenden Fall bevorzugt Basenadditionssalze.
Zu den Basenadditionssalzen zählen Salze mit anorganischen Basen, beispielsweise Metallhydroxiden bzw. -carbonaten von Alkali-, Erdalkali- oder Übergangsmetallen, oder mit organischen Basen, beispielsweise Ammoniak, basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, Aminen, z.B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanol-amin, l-Amino-2-propanol, 3-Amino-l-propanol oder Hexa- methylentetraamin, gesättigten cyclischen Aminen mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, sowie weiteren organischen Basen, beispielsweise N-Me- thylglucamin, Kreatin und Tromethamin, sowie quaternären Ammoniumverbindungen, wie Tetramethylammonium und dergleichen.
Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Basen, z.B. Na-, K-, Mg-, Ca-, Zn-, Cr- und Fe-Salze.
Der Begriff "Carnitin" bezeichnet erfindungsgemäß 3-Hy- droxy-4-(trimethylammonio)-buttersäurebetain der Formel III
OH
(H3C)3N+ .CH. C00- HI
CH;f CHz-^
die unter diese Formel fallenden optischen Isomere sowohl als Gemische, z.B. Racemate, als auch in Reinform, z.B. R- oder S-Enan- tiomere, eingeschlossen. Das bevorzugte Isomer ist das (R)-3-Hy- droxy-4-(trimethylammonio)-buttersäurebetain, auch als L-Carnitin bezeichnet, der Formel IV
OH (H3C)3N+^ C 1 \ C00- IV
CH2 CH2-^
H Bevorzugt sind Carnitin-Gemische mit einem (R)-Enantiomeren-Über- schuß (ee) von mindestens 95 %. Vorzugsweise wird das im wesentlichen reine (R)-Enantiomer verwendet.
Zu Carnitinderivaten gehören insbesondere Synthesevorstufen und Metabolite des Carnitins, also vor allem γ-Butyrobetain bzw. Alka- noyl-Carnitine, insbesondere mit 2 bis 8 und vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, wie Acetyl-, Propionyl-, Vale- royl- und Isovaleroyl-Carnitin, vgl. z.B WO 98/57627. Weitere ge- eignete Carnitinderivate sind beispielsweise in US-Patent 4,766,222, nämlich Acylderivate von Carnitin; US-Patent 4,743,621, nämlich Ester des Acetyl-Carnitins ; US-Patent 4,593,043, nämlich Mercaptoacyl-Carnitine; US-Patent 4,590,209, nämlich Alkoxyacyl-Carnitine; US-Patent 4,567,200, nämlich Ester von Mercaptoacyl-Carnitinen; US-Patent 4,032,641, nämlich Nicoti- noyl-Carnitin-Derivate; US-Patent 4,551,477, nämlich Ester von Alkoxyacyl-Derivaten von Carnitin; US-Patent 4,401,827, nämlich bestimmte Acylderivate von Carnitin; US-Patent 5,260,464, nämlich bestimmte Carnitin-Derivate; US-Patent 4,859,698, nämlich be- stimmte Acylderivate von Carnitin; US-Patent 4,692,543, nämlich optisch aktives Di-[3-chlor-2-oxy-propyltrimethylammonium]-tar- trat; US-Patent 5,258,552, nämlich N-Alkylamide von Carnitin, genannt, welche durch Bezugnahme Teil der vorliegenden Anmeldung sind. Den Ausführungen zum Carnitin entsprechend gehören auch die jeweiligen optischen Isomere der Derivate dazu.
Der Begriff "γ-Butyrobetain" bezeichnet erfindungsgemäß 4-(Trime- thylammonio)-buttersäurebetain, auch Actinin genannt, der Formel V
(H3C)3N+ /O COO- V
CH2^ CH2-^
Die physiologisch akzeptablen Salze von Carnitinen bzw. Carnitinderivaten sind im vorliegenden Fall bevorzugt Säureadditionssalze.
Zu den Säureadditionssalzen zählen Salze von Carnitinen bzw. Car- nitin-Derivaten mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbin- säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure oder Sulfonsäuren, z, B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure, und dergleichen. Ein besonderes Salz ist das in US-Patent 5,994,581 beschriebene Salz des Carnitins mit Kreatin. Insbeson- dere sind die in dem US-Patent 4,673,534 beschriebenen, oral verabreichbaren Salze zu nennen. Bevorzugt sind Tartrate.
Der Begriff "Kreatin" bezeichnet erfindungsgemäß N-Carbaminimo- doyl-N-methylglycin, auch N-Amidinosarkosin, Methylglycosamin oder N-Methyl-guanidinoessigsäure genannt, der Formel VI
CH3
I
H 2N -^ ^ N\ COOH VI NH
Zu Kreatinderivaten gehören insbesondere Synthesevorstufen und Metabolite des Carnitins. Geeignete Kreatinderivate sind beispielsweise in dem US-Patent 6,075,031 in den Tabellen 1 und 2 genannt, welche durch Bezugnahme Teil der vorliegenden Anmeldung sind.
Die physiologisch akzeptablen Salze von Kreatinen bzw. Kreatinderivaten sind im vorliegenden Fall bevorzugt Säureadditionssalze, insbesondere mit den vorstehend in Zusammenhang mit Carnitinen genannten Säure und vor allem organischen Carbonsäuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Milchsäure.
Neben den Liponsäure-, Carnitin- und Kreatin-Komponenten kann die erfindungsgemäße Verwendung weitere Wirkstoffe miteinbeziehen. Bei diesen Wirkstoffen kann es sich insbesondere um solche handeln, deren Wirkung der Liponsäure-, Carnitn- bzw. Kreatin-ver- mittelten Wirkung ähnlich ist oder diese ergänzt. So kann es von Vorteil sein, zusätzlich zur erfindungsgemäßen Kombination, Anti- oxidantien, Isoflavone, Carotinoide, Cholin, S-Adenosylmethionin, konjugierte Linolsäure, Taurin, Resveratrol, Isothiocyanate, Glutathion und/oder N-Acetylcystein zu verabreichen. Auch Vitamine, Cofaktoren, Spurenelemente, insbesondere Cr, SE, Mn, Zn, Mineralstoffe, Aminosäuren und andere esssentielle Nährstoffe können zweckmäßig sein. Aus praktischen Gründen werden vielfach auch
Fettsäuren, gegebenenfalls in Form von Glyceriden, miteinbezogen. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren, vor allem τσ-3- und tσ-6-PUFA, z.B. Arachidonsäure und insbesondere Docosahexaensäure und/oder Eicosapentaensäure; Phospholipide, vor allem Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin und Phosphatidylethanolamin; Antioxidantien, vor allem Vitamin E, insbesondere als Tocopherol, Tocopherolace- tat oder Tocopherylsäuresuccinat, und Vitamin C, insbesondere als Ascorbinsäure, Na-, Ca- oder K-Ascorbat, oder Ascorbyl-6-palmi- tat, Flavonoide, Tocotrienole, etc. werden bevorzugt zusammen mit den Liponsäure-, Carnitin- und Kreatin-Komponenten verabreicht. Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung basiert auf der Kombination von Liponsäure, vor allem dem R-Enautiomer, mit L-Carnitin, vor allem dem Tartrat, und Kreatin oder physiologisch akzeptablen Derivaten oder Salzen davon.
Die Erfindung beinhaltet im Rahmen therapeutischer Anwendungen, einer Nahrungsergänzung, einer diätetischen Ernährungsstrategie oder im Bereich angereicherter Lebensmittel (functional foods) eine Behandlung von Individuen.
Im Rahmen der Nahrungsergänzung wird die mit der normalen Ernährung gewährleistete Zufuhr an erfindungsgemäßer Wirkstoffkombination ergänzt. In diesem Sinne ist die erfindungsgemäße Wirkstoff- kombination auch als Nährstoffkombination zu betrachten. Zweck dieser Nahrungsergänzung kann es sein, entsprechende Ernährungsmängel auszugleichen oder eine über der mit üblicher Ernährung gewährleisteten Menge liegende Zufuhr dieser Wirkstoffe sicherzustellen. So dient die erfindungsgemäße Verwendung zur Nahrungsergänzung auch ernährungsphysiologischen Zwecken, insbesondere der Behandlung entsprechender Mangelerscheinungen bzw. der Veränderung bestimmter Zustände eines Individuums, die mit einer nahrungsergänzenden Zufuhr der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination ausgeglichen bzw. bewirkt werden können. Zu den Ausfallerscheinungen und veränderbaren Zuständen gehören die nachfolgend aufgeführten, erfindungsgemäß behandelbaren Störungen bzw. erzielbaren Effekte.
Die erfindungsgemäße Verwendung zu therapeutischen Zwecken betrifft insbesondere die Behandlung von Störungen, die mit einer Destabilisierung des Zellstoffwechsels in Zusammenhang stehen. Demnach richtet sich ein Aspekt der erfindungsgemäßen Verwendung auf die Stabilisierung des Zellstoffwechsels. Unter Stabilisierung des Zellstoffwechsels versteht man erfindungsgemäß eine zeitliche Verzögerung oder eine zumindest partielle Reversion ei- ner Stoffwechselstörungen verursachenden Veränderung eines oder mehrerer StoffWechselparameter.
Ein besonderer Aspekt betrifft den zellulären Energiestoffwechsel. Als Stoffwechselparameter sind unter diesem Aspekt insbeson- dere intrazelluläre Konzentrationen an energiereichen Molekülen, d.h. in der Regel Moleküle mit einem erhöhten Gruppenübertragungspotential, insbesondere für Phosphorylgruppen, wie Phospho- enolpyrovat, Carbamoylphosphat, Acetylphosphat, Kreatinphosphat, Pyrophosphat, Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosinmonophosphat (AMP), Glukose-1-Phosphat, Glu- kose-6-Phosphat und Glycerin-3-Phosphat, zu nennen. Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Stabilisierung des zellulären Energiestoffwechsels auf eine Erhöhung intrazellulärer Konzentrationen von Adeno- sinnukleotiden, bestimmbar beispielsweise als Gesamtkonzentration an ATP, ADP und AMP.
Ein weiterer besonderer Aspekt betrifft den zellulären Stoffwechsel antioxidativer Metabolite. Als Stoffwechselparameter sind unter diesem Aspekt insbesondere intrazelluläre Konzentrationen hy- drophiler Radikalfänger, wie Ascorbat, Urat und Glutathion, sowie lipophiler Radikalfänger, wie Tocopherole, Flavonoide, Carote- noide und Ubiquinol, zu nennen.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Stabilisierung des zellulären antioxidativen Stoffwechsels auf eine Erhöhung intrazellulärer Konzentrationen an reduziertem Glutathion bzw. eine Verringerung intrazellulärer Konzentrationen an oxidiertem Glutathion. In diesem Zusammenhang beträgt das Verhältnis von reduziertem Glutathion (GSH) zu oxi- diertem Glutathion (GSSG) vorteilhafterweise wenigstens etwa 500. Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Stabilisierung des antioxidativen Zellstoffwechsels eine Erhöhung intrazellulärer Ascorbatkonzentrationen (Vitamin C) .
Ein weiterer Aspekt der erfindungsgemäßen Verwendung betrifft die Stärkung des antioxidativen Schutzes von Zellen. Oxidativer Schutz im erfindungsgemäßen Sinne umfasst die Fähigkeit von Zellen, sowohl oxidative Schäden zu verhindern, als auch entstandene oxidative Schäden zu reparieren. Dies führt im Ergebnis zu einem geringeren Ausmaß oxidativer Schäden als ohne entsprechenden antioxidativen Schutz bzw. zu einer zeitlichen Verzögerung bei der Akkumulation oxidativer Schäden.
Damit ist die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination brauchbar zur Behandlung von oxidativem Stress.
Erfindungsgemäß behandelbarer oxidativer Stress kann sowohl exogenen als auch endogenen Ursprungs sein. Zu den exogenen Ursachen gehören vor allem Umwelteinflüsse, wie Ozon, freie Radikale, Singulettsauerstoff, reaktive Sauerstoff- oder StickstoffVerbindungen, Zigarettenrauch oder weitere oxidativ wirksame Toxine.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Behandlung oxidativen Stresses, der endogenen Ur- sprungs ist. Zu Zuständen, die oxidativen Stress endogenen Ursprungs verursachen können, gehören insbesondere operative, cere- brale oder myocardiale Ischämien bei anschließender Reperfusion, Glukoseverwertungsstörungen, beispielsweise im Rahmen von Diabetes mellitus, vor allem bei gesteigerter Bildung von AGEs, sowie bestimmte Effektormechanismen im Rahmen von Immunantworten, z.B. bei entzündlichen Vorgängen oder Transplantationen.
Ein weiterer Aspekt der erfindungsgemäßen Behandlung betrifft die Stabilisierung mitochondrialer Aktivität. Hierzu gehört vor allem eine zeitliche Verzögerung eines insbesondere altersbedingten Funktionsverlustes von Mitochondrien sowie eine Stimulierung der mitochondrialen Aktivität und in besonders vorteilhaften Fällen eine damit einhergehende Reversion altersbedingter Veränderungen von Mitochondrien.
Eine besondere erfindungsgemäße Verwendung betrifft die Verzöge- rung von Alterungserscheinungen. Dies bezieht sich auf Alterungserscheinungen auf zellulärer Basis, vor allem in Form einer Stabilisierung des Zellstoffwechsels, und auch Alterungserscheinungen symptomatischer Art des zu behandelnden Individuums, d.h. das allgemeine Befinden und dessen alterungsbedingte Veränderungen sowie einzelne Aspekte des Gesundheitszustandes und alterungsbedingter Störungen.
Zu alterungsbedingten Störungen gehören vor allem Herz-Kreislauf- Erkrankungen, Krebs, neurodegenerative Störungen, verminderte kognitive Funktionen, Immundefizienzen, abnehmende Leistungsfähigkeit.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung richten sich auf die Behandlung einer Abnahme von Leistungsfähigkeit, kognitiven Funktionen und/oder Immunsystemfunktionen.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung richten sich auf die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs .
Die erfindungsgemäße Behandlung gewinnt bei Erwachsenen mit zunehmendem Lebensalter an Bedeutung. In der Gruppe der über 40-jährigen und vor allem der über 50-jährigen bringt die Behandlung besondere Vorteile mit sich. Bei Vegetariern, Sportlern so- wie Gruppen mit hoher körperlicher und/oder psychischer Belastung werden erfindungsgemäß besonders gute Behandlungserfolge erzielt.
Erfindungsgemäß zu behandelnde Störungen bzw. Erkrankungen sind in der Regel gekennzeichnet durch eine progressive Entwicklung, d.h. die vorstehend beschriebenen Zustände verändern sich im
Laufe der Zeit, in der Regel nimmt der Schweregrad zu und gegebenenfalls können Zustände ineinander übergehen oder weitere Zu- stände zu bereits bestehenden Zuständen hinzutreten. Insbesondere nehmen Störungen oxidativer Ursache mit der Lebensdauer zu. So stellt die präventive Behandlung einen besonders wertvollen Aspekt der erfindungsgemäßen Behandlung dar.
Durch die erfindungsgemäße Behandlung lassen sich eine Vielzahl von Anzeichen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen behandeln, die mit den vorstehend genannten Störungen und Zuständen zusammenhängen. Hierzu gehören beispielsweise mangelnder Antriebswille, Mü- digkeit, Infektanfälligkeit, Gereiztheit.
Ein Aspekt einer Behandlung im erfindungsgemäßen Sinne betrifft die Behandlung akuter oder chronischer Störungen, Zustände, Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen; ein Zweck dieser Be- handlung ist eine Behebung der Störungen, Regulation der Zustände, bzw. Linderung der Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen. Ein weiterer Aspekt betrifft eine vorbeugende Behandlung (Prophylaxe), insbesondere im Hinblick auf die zuvor genannten Störungen oxidativer Ursache; ein Zweck dieser Behandlung ist es, das Auftreten der Störungen, Zustände, Anzeichen, Symptome und/ oder Fehlfunktionen zu vermeiden, wozu auch eine zeitliche Verzögerung des Auftretens zählt. Die Behandlung kann symptomatisch, beispielsweise als Symptomsuppression ausgerichtet sein. Sie kann kurzzeitig erfolgen, mittelfristig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie, handeln. Die Behandlung kann auch kurweise erfolgen, beispielsweise in Form mehrtägiger oder mehrwöchiger, kontinuierlicher Behandlungen, die sich mit Einahmepausen abwechseln.
Die erfindungsgemäße Verwendung der beschriebenen Wirkstoffe beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, und auch einem Nutz- oder Haustier, eine wirksame Menge an Liponsäure-Komponente, eine wirksame Menge an Carnitin-Komponente und eine wirksame Menge an Kreatin-Komponente, in der Regel der pharmazeutischen, tierarzneilichen oder lebensmitteltechnologischen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht. Ob eine solche Behandlung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und kann sowohl einer fachmännischen medizinischen (in der Regel Fremddiagnose) als auch einer nichtfachmännischen Beurteilung ( in der Regel Selbstdiagnose) unterliegen, die vorhandene Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen, Risiken, bestimmte Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere Faktoren mit- einbeziehen kann. Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmalige oder mehrmalige tägliche Verabreichung, gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten, so dass einem zu behandelnden Individuum eine Tagesdosis von etwa 1 mg bis 5 g, vorzugsweise von etwa 10 mg bis 1 g Liponsäure; von etwa 10 mg bis 3 g, vorzugsweise von etwa 100 mg bis 1,5 g Carnitin; sowie von etwa 100 mg bis 30 g, vorzugsweise von etwa 500 mg bis 10 g Kreatin bei oraler Gabe, bzw. von etwa 5 mg bis 1 g Liponsäure, von etwa 50 mg bis 5 g Carnitin sowie von etwa 10 mg bis 10 g Kreatin bei parenteraler Gabe verabreicht wird.
Wirkstoffmengen und -anteile beziehen sich auf den aktiven Wirkstoff, d.h. Liponsäure, Carnitin und Kreatin, so dass für Salze und Derivate eine entsprechende Umrechnung zu erfolgen hat.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Mitteln zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, und auch eines Nutz- oder Haustieres.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch Mittel, enthaltend i) wenigstens eine Liponsäure, physiologisch akzeptable Derivate oder Salze davon; ii) wenigstens ein Carnitin, physiologisch akzeptable Derivate oder Salze davon; und iii) wenigstens ein Kreatin, physiologisch akzeptable Derivate oder Salze davon, sowie gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Wirkstoff und eine Formulierungsgrundlage.
Erfindungsgemäße Mittel basieren daher auf einer Wirkstoffkombination und gegebenenfalls einer Formulierungsgrundlage.
Zu den Mitteln gehören insbesondere pharmazeutische Mittel, Nah- rungsergänzungsmittel und Lebensmittel, insbesondere funktionale oder diätetische Lebensmittel. Die erfindungsgemäßen Lebensmittel besitzen neben einer vorwiegend nährwertbezogenen Funktion zusätzlich eine wirkstoffbezogene Funktion, welche insbesondere die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination betrifft. Sie werden daher als funktionale oder diätetische Lebens- oder Nahrungsmittel bezeichnet. Nahrungsergänzungsmittel dienen zur Ergänzung der täglichen Ernährung mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination, wobei die nährwertbezogene Funktion des Nahrungsergänzungsmittels für sich genommen in den Hintergrund tritt. Die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung umfaßt als Wirkstoffkomponente i) wenigstens eine Liponsäure, physiologisch akzeptable Derivate oder Salze davon. Gemische dieser Formen sind möglich, jedoch nur in bestimmten Fällen in Betracht zu ziehen. Gemäß einer besonderen Ausführungsform besteht die Wirkstoffkomponente i) aus Liponsäure, vorzugsweise zu mindestens 90 Gew.-% und insbesondere zu mindestens 99 Gew.-% aus dem (R)-Enantiomer, wobei die gewichtsprozentualen Angaben auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffkomponente i) bezogen sind.
Weiterhin umfaßt die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente ii) wenigstens ein Carnitin, physiologisch akzeptable Derivate oder Salze davon. Bevorzugt sind die oben als besondere Carnitine aufgeführten Wirkstoffe, vor allem Salze organischer Carbonsäuren des Carnitins.
Weiterhin umfaßt die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente iii) wenigstens ein Kreatin, physiologisch akzeptable Derivate oder Salze davon. Bevorzugt sind die oben als besondere Kreatine aufgeführten Wirkstoffe, vor allem Kreatin selbst.
Weiterhin kann die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente iv) weitere Wirkstoffe umfassen, bei- spielsweise die oben in diesem Zusammenhang genannten Wirkstoffe.
Der Anteil der Wirkstoffkombination an der Formulierung ist größer als ein gegebenenfalls in natürlichen Quellen, insbesondere Lebensmitteln, vorhandener Anteil. In diesem Sinne sind die er- findungsgemäßen Mittel im Hinblick auf die Wirkstoffkombination, insbesondere im Vergleich zu Lebensmitteln angereichert. Der Anteil der Wirkstoffkombination aus i), ii) und iii) an der Formulierung ist vorzugsweise größer als etwa 0,5 Gew.-%, vorteilhafterweise größer als etwa 1 Gew.-% und insbesondere größer als etwa 2 Gew.-%. Insbesondere beträgt der Anteil an i) mehr als 0,01 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 0,05 Gew.-% und insbesondere mehr als 1 Gew.-%; der Anteil an ii) mehr als 0,05 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 0,1 Gew.-% und insbesondere mehr als 0,5 Gew.-%; der Anteil an iii) mehr als 0,5 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 1 Gew.-% und insbesondere mehr als 2 Gew.-%. Im Falle eines pharmazeutischen Mittels liegt der Anteil aus i), ii) und iii) in der Regel bei etwa 1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise bei etwa 5 bis 35 Gew.-% und insbesondere bei etwa 10 bis 30 Gew.-%, im Falle eines Nahrungsergänzungsmittels und vor allem bei Lebens- mittein gegebenenfalls entsprechend niedriger, wenn die Formulierung in größeren Mengen zugeführt wird. Angaben in Gew.-% beziehen sich, sofern nicht anderes angegeben ist, auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer Formulierungen ent- hält physiologisch akzeptable Hilfsstoffe. Physiologisch akzeptabel sind die im Bereich der Pharmazie, der Lebensmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Hilfstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z.B. DAB, Ph. Eur., BP, NF) gelisteten, und auch andere HilfStoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen. Hilfsstoffe im erfindungsgemäßen Sinne können auch einen Nährwert besitzen und deshalb allgemein als Nahrungskomponente verwendet werden. Auch Nährstoffe, insbesondere essentielle Nährstoffe, können dazu gehören.
Geeignete Hilfsstoffe können sein: Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel; Antioxidantien; An- tireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel; Ge- schmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe; Silikon- Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppo- sitoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.
Nahrungskomponenten enthalten in der Regel eine oder mehrere Ami- nosäuren, Kohlenhydrate oder Fette und sind für die menschliche und/oder tierische Ernährung geeignet. Sie umfassen Einzelkomponenten, häufig pflanzliche aber auch tierische Produkte, insbesondere Zucker gegebenenfalls in Form von Sirups, Fruchtzubereitungen, wie Fruchtsäfte, Nektar, Fruchtpulpen, Pürees oder ge- trocknete Früchte, beispielsweise Apfelsaft, Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelmus, Tomatensauce, Tomatensaft, Tomatenpüree; Getreideprodukte, wie Weizenmehl, Roggenmehl, Hafermehl, Maismehl, Gerstenmehl, Dinkelmehl, Maissirup, sowie Stärken der genannten Getreide; Milchprodukte, wie Milcheiweiß, Molke, Joghurt, Lecithin und Milchzucker. Zu den essentiellen Nährstoffen zählen insbesondere Vitamine, Provitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, Aminosäuren und Fettsäuren. Als essentielle Aminosäuren seien genannt Isoleucin, Leu- cin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Va- lin. Dazu gehören auch semi-essentielle Aminosäuren, die beispielsweise in Wachstumsphasen oder Mangelzuständen zugeführt werden müssen, wie Glutamin, Arginin, Histidin, Cystein und Tyro- sin. Als Spurenelemente seien genannt: essentielle Spurenelemente und Mineralstoffe, deren Notwendigkeit für den Menschen erwiesen ist und deren Mangel zur Manifestation klinischer Symptome führt: Eisen, Kupfer, Zink, Chrom, Selen, Calcium, Magnesium, Natrium, Kalium, Mangan, Cobalt, Molybdän, Iod, Silicium, Fluor, Chlor, Phosphor. Ebenso Elemente, deren Funktion für den Menschen noch nicht genügend gesichert ist: Zinn, Nickel, Vanadium, Arsen, Li- thium, Blei, Bor. Als für den Menschen essentielle Fettsäuren seien genannt: Linolsäure und Linolensäure, ÄRA (Arachidonsäure) und DHA (Docosahexaensäure) für Säuglinge und möglicherweise EPA (Eicosapentaensäure) und DHA auch für Erwachsene. Eine umfassende Aufzählung von Vitaminen findet sich in "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr", 1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung.
Die Summe aus Wirkstoffkomponente und Formulierungsgrundlage be- trägt in der Regel 100 Gew.-%.
Beispiele geeigneter Formulierungen zur Nahrungsergänzung sind
Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulverbeutel, Flüssigampullen und
Fläschchen mit Tropfeinsätzen, im übrigen die nachfolgend genann- ten Arzneiformen.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydro- gele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser-Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszube- reitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen.
Lebensmitteltechnische Formulierungen haben in der Regel die übliche Form und werden bevorzugt in Form von Kleinkindnahrung, Frühstückszubereitungen, vor allem in Form von Müslis oder Rie- geln, Sportlerdrinks, Komplettmahlzeiten, insbesondere im Rahmen von total bilanzierten Diäten, diätetische Zubereitungen, wie Diätdrinks, Diätmahlzeiten und Diätriegel, angeboten.
Die Formulierungen werden vorzugsweise auf oralem, sie können aber auch insbesondere im Bereich der Arzneimittel auf rektalem, transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg verabreicht werden.
Bei der Herstellung der Formulierungen werden die Wirkstoffe gewöhnlich mit einem geeigneten Hilfsstoff, in manchen Fällen auch als Exzipient zu bezeichnen, vermischt oder verdünnt. Hilfsstoffe (Exzipienten) können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff die- nen. Die Zumischung weiterer Hilfsstoffe erfolgt erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise. Es können Formgebungsschritte, gegebenenfalls in Verbindung mit MischvÖrgangen, durchgeführt werden, z.B. eine Granulierung, Komprimierung und ähnliches.
Insbesondere können die Wirkstoffkomponenten gemeinsam formuliert werden. Sie können aber auch zunächst getrennt verarbeitet und anschließend in einer kompartimentierten, z.B. mehrschichtigen Arzneiform zusammengeführt werden. Dadurch kann möglichen Wirk- stoffinkompatibilitäten und unterschiedlichen Wirkstoffeigen- schaften, wie Bioverfügbarkeit, Stabilität, Löslichkeit und ähnlichem, Rechnung getragen werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Mittel in Form einer Handelspackung mit wenigstens einem Mittel auf Basis i) wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, ii) wenigstens eines Carnitins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, und/oder iii) wenigstens wenigstens eines Kreatins, physiologisch akzeptab- 1er Derivate oder Salze davon, sowie gegebenenfalls mit Instruktionen für die kombinierte Verwendung von Liponsäuren, physiologisch akzeptablen Derivaten oder Salzen davon, Carnitinen, physiologisch akzeptablen Derivaten oder Salzen davon und Kreatinen, physiologisch akzeptablen Deri- vaten oder Salzen davon.
Eine Ausführungsform dieses erfindungsgemäßen Gegenstandes betrifft Handelspackungen mit wenigstens einem, insbesondere pharmazeutischen, Mittel der oben beschriebenen Art mit einer erfin- dungsgemäßen Wirkstoffkombination. Unter diese Ausführungsform fallen auch Handelspackungen mit mehreren Kombinationspräparaten in unterschiedlichen Dosierungen oder Formulierungen. Handelspak- kungen dieser Ausführungsform beinhalten demnach die Wirkstoffkomponenten i), ii) und iii) in gemeinsamer Formulierung.
Eine weitere Ausführungsform betrifft Handelspackungen mit zwei, drei oder mehreren, räumlich voneinander getrennten, insbesondere pharmazeutischen, Mitteln, von denen wenigstens zwei Mittel verschiedene Wirkstoffe umfassen. Bei diesen Mitteln kann es sich insbesondere um Monopräparate handeln, also vor allem solche mit Wirkstoffkomponente i), ii) oder iii). In diesen Fällen beinhal- tet die Handelspackung Instruktionen im Sinne der Erfindung für die kombinierte Verwendung der i), ii) bzw. iii) umfassenden Mittel. Handelspackungen dieser Ausführungsform beinhalten demnach die Wirkstoffkomponenten i), ii) und/oder iii) in getrennter Formulierung, d.h. in Form von wenigstens zwei, in der Regel drei, räumlich voneinander getrennten Mitteln.
Eine weitere Ausführungsform betrifft Handelspackungen mit wenigstens einem, insbesondere pharmazeutischen, Mittel auf Basis i) wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Deri- vate oder Salze davon, oder ii) wenigstens eines Carnitins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, oder iii) wenigstens wenigstens eines Kreatins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon.
Hierbei handelt es sich um Monopräparate. In diesen Fällen beinhaltet die Handelspackung Instruktionen im Sinne der Erfindung für die therapeutische Verwendung dieses Mittels in Kombination mit den übrigen, die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination bil- denden Wirkstoffen, die nicht Teil der Handelspackung sind, in Form wenigstens eines weiteren Mittels. Handelspackungen dieser Ausführungsform beinhalten demnach einen Teil der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination. Der nicht enthaltene Teil wird als Teil beiliegender Instuktionen bestimmungsgemäß einbezogen.
Es versteht sich, dass erfindungsgemäße Handelspackungen auch weitere Präparate, insbesondere Wirkstoffhaltige Formulierungen, sowie umfassende auch über den vorstehend genannten Inhalt hinausgehende Instruktionen enthalten können.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein. In den Zeichnungen zeigt
für eine Reihe von Testansätzen, denen Kreatin (R), L-Carnitin (C), Acetyl-Carnitin (A) , R-Liponsäure (L), γ-Butyrobetain (T) oder Kombinationen davon zugesetzt worden waren, sowie für einen Kontrollansatz (K), dem keine dieser Substanzen zugesetzt wurde:
Fig. 1 die in Form eines Balkendiagramms aufgetragene und auf den Kontrollansatz (K) bezogene Vitalität humaner MRC-5/SV40-Fibroblasten im Anschluss an eine Wasserstoffperoxid-Behandlung;
Figur 2 das Figur 1 entsprechende Balkendiagramm für humane
HepG2-Zellen (Hepatozyten) ;
Figur 3 die in HepG2-Zellen bestimmten Spiegel an reduziertem
Glutathion (GSH in nmol/mg) ;
Figur 4 die in MRC-5/SV40-Fibroblasten bestimmten Spiegel an oxi- diertem Glutathion (GSSG in nmol/mg);
Figur 5 die in HepG2-Zellen bestimmten Spiegel an Malondialdehyd (MDA in pmol/mg);
Figur 6 die in HepG2-Zellen bestimmten Spiegel an Adeninnukleoti- den (AdN in nmol/mg Protein; Summe aus AMP, ADP und ATP);
Figur 7 das Figur 6 entsprechende Balkendiagramm für MRC-5/SV40-Fibroblasten.
Beispiel 1
Pharmazeutische Mittel a) Weichgelatine-Kapsel mit Liponsäure, Carnitin und Kreatin. (Liponsäure 100 mg + Carnitin 200 mg + Kreatin 500 mg)
Liponsäure 100 mg
L-Carnitin 200 mg
Kreatin 500 mg
MCT-Öl 140 mg D/L-alpha-Tocopherol 60 mg Beispiel 2
Funktionelles Nahrungsmittel a) Riegel mit Liponsäure, Carnitin und Kreatin. (200 mg Liponsäure + 500 mg Carnitin + 2 g Kreatin / Riegel (60 g) )
Liponsäure 200 mg
L-Carnitin 500 mg
Kreatin 2 g D/L-alpha-Tocopherol 150 mg
Sirup aus Fructose 3,35 g
Glucose 12 g
Gebräuntem Zucker 3 g
Glycerin 3 g Lecithin 125 mg
Gehärtetes Pflanzenöl 1,2 g
Geröstete Haferflocken 17,975 g
Puffreis 7 g
Geröstete und gehackte Mandeln 5,6 g Kokosflocken 4 g
b) Müsli mit Liponsäure, Carnitin und Kreatin.
(Liponsäure 200 mg + 500 mg Carnitin + 2 g Kreatin/ 100 g Müsli)
Haferflocken 40 g Weizenflocken 27 g Rosinen 13 g
Getrocknete Apfelscheiben 6 g Getrocknete Aprikosen 3 g Weizenkeime 3 g
Geröstete und gemahlene Haselnüsse 6 g Angereichertes Milchpulver, enthaltend 7 g Liponsäure 200 mg L-Carnitin 500 mg Kreatin 2 g
D/L-alpha-Tocopherol 60 mg Lecithin 200 mg
Beispiel 3 Biologische Wirkung
Protektiver Effekt auf die Resistenz immortalisierter Zellen gegenüber oxidativem Stress.
Humane MRC-5/SV40-Fibroblasten oder humane HepG2-Zellen wurden jeweils unter Standardbedingungen (Dulbecco's minimal essential medium; supplementiert mit 10 % fötalem Kälberserum unter Mormo- xie (Luft + 5% C02)) kultiviert. Dabei erfolgte in den Testansätzen eine Supplementation des Kulturmediums mit Kreatin (R), L-Carnitin (C), Acetyl-Carnitin (A) , R-Liponsäure (L), γ-Butyrobetain (T), sowie den entsprechenden Kombinationen RT, RC, RA, RL, RTL, RCL und RAL, jeweils in einer Konzentration von 100 μM pro Wirkstoff, 16 Stunden vor dem Zeitpunkt, an dem die MRC-5/SV40-Fibroblasten oder die HepG2-Zellen mit Wasserstoffperoxid (1 nM bzw. 2 nM) behandelt oder zur Bestimmung von Glutathion, Malondialdehyd oder Adeninnukleotiden geerntet wurden.
Die Vitalität 3 Stunden nach Wasserstoffperoxid-Behandlung wurde mit Hilfe des Neutralrot-Tests bestimmt und auf die Vitalität der unbehandelten Kontrolle (100%) bezogen. Die in den Abbildungen gemäß Figur 1 und 2 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass der bei Supplementation mit Kreatin und Liponsäure an Fibroblasten und Leberzellen beobachtete protektive Effekt bei oxidativem Stress noch dadurch erhöht werden kann, dass man die Liponsäure-Kreatin- Kombination durch Carnitine, wie L-Carnitin, Acetyl-Carnitin oder γ-Butyrobetaine ergänzt .
Weiterhin wurde an den geernteten Zellen reduziertes Glutathion nach E. Beutler, 0. Duron, B. M. Kelly, J. Lab. Clin. Med. 61 (1963) 882-888 bzw. oxidiertes Glutathion nach P. J. Hissin, R. A. Hilf, Anal. Biochem. 74 (1976) 371-377 bestimmt. Die in den Abbildungen gemäß Figur 3 und 4 dargestellten Versuchsergebnisse belegen, dass Fibroblasten und Hepatozyten vergleichsweise höhere Spiegel an reduziertem Glutathion (GSH) bzw. vergleichsweise reduzierte Spiegel an oxidiertem Glutathion (GSSG) bei Supplementation mit erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus Liponsäure, Kreatin und verschiedenen Carnitinen aufweisen.
Weiterhin wurde an den geernteten Zellen Malondialdehyd nach 0. Sommerburg, T. Grüne, S. Klee, F. R. Ungemach, W. G. Siems, Mediators of Inflammation 2 (1993) 27-31 mittels HPLC und fluorime- trischer Detektion bestimmt. Die in der Abbildung gemäß Figur 5 dargestellten Versuchsergebnisse belegen, dass Hepatozyten, die zuvor mit einer erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination behandelt worden waren, wesentlich weniger Malondialdehyd aufweisen als un- behandelte oder lediglich mit einzelnen Komponenten der erfin- dungsgemäßen Kombination behandelte Hepatozyten.
Weiterhin wurden an den geernteten Zellen die Nukleotide AMP, ADP und ATP nach T. Grüne, W. Siems, G. Gerber, Y. V. Tikhonov, A. M. Pimenov, R. T. Toguzov, J. Chromatogr. 563 (1991) 53-61 mittels HPLC bestimmt. Die in den Abbildungen gemäß Figur 6 und 7 als
Summe der jeweils bestimmten Adeninnukleotide (AdN) dargestellten Versuchergebnisse belegen, dass die Gesamtkonzentration an Ade- ninnukleotiden in Hepatozyten bzw. Fibroblasten bei Supplementation mit erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen erhöht werden kann im Vergleich zu unbehandelten oder lediglich mit einzelnen Komponenten der erfindungsgemäßen Kombination behandelten Zellen.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Wirkstoffkombination aus
i) wenigstens einer Liponsäure, eines physiologisch akzeptablen Derivates und/oder Salzes davon; ii) wenigstens eines Carnitins, eines physiologisch akzepta- blen Derivates und/oder Salzes davon; und iii) wenigstens eines Kreatins, eines physiologisch akzeptablen Derivates und/oder Salzes davon,
zur Nahrungsergänzung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Komponente ii) wenigstens eine Verbindung umfaßt, die ausgewählt ist unter Carnitin, Alkanoyl-Carnitinen, und γ-Butyrobetain.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Alkanoyl-Carnitin ausgewählt ist unter Acetyl-, Propionyl-, Valeroyl- und Isovale- royl-Carnitin.
4. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprü- ehe 1 bis 3, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Stabilisierung des zellulären Stoffwechsels.
5. Verwendung nach Anspruch 4, zur Erhöhung intrazellulärer Ade- nosinnukleotid-Konzentrationen.
6. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Stärkung des antioxidativen Schutzes .
7. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung oxidativen Stresses.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der oxidative Stress endo- genen Ursprungs ist.
9. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Stabilisierung mitochondrialer Aktivität.
10. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Verzögerung von Alterungserscheinungen.
5 11. Mittel, enthaltend i) wenigstens eine Liponsäure, ein physiologisch akzeptables
Derivat und/oder Salz davon; ii) wenigstens ein Carnitin, ein physiologisch akzeptables Derivat und/oder Salz davon; und 10 iii) wenigstens ein Kreatin, ein physiologisch akzeptables Derivat und/oder Salz davon, sowie gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Wirkstoff und eine Formulierungsgrundlage.
15 12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffanteil größer als 0,01 Gew.-% Liponsäure, 0,05 Gew.-% Carnitin und 0,5 Gew.-% Kreatin ist.
13. Mittel in Form einer Handelspackung mit wenigstens einem Mit- 20 tel auf Basis i) wenigstens einer Liponsäure, eines physiologisch akzeptablen Derivates und/oder Salzes davon; ii) wenigstens eines Carnitins, eines physiologisch akzeptablen Derivates und/oder Salzes davon; und/oder 25 iii) wenigstens wenigstens eines Kreatins, eines physiologisch akzeptablen Derivates und/oder Salzes davon, sowie mit Instruktionen für die kombinierte Verwendung von Liponsäuren, physiologisch akzeptablen Derivaten und/oder Salzen davon, Carnitinen, physiologisch akzeptablen Derivaten 30 und/oder Salzen davon und Kreatinen, physiologisch akzeptablen Derivaten und/oder Salzen davon.
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