DE10125901A1

DE10125901A1 - Kombination von Liponsäuren, Carnitinen und Kreatinen in Lebens- und Arzneimitteln

Info

Publication number: DE10125901A1
Application number: DE10125901A
Authority: DE
Inventors: Klaus Kraemer; Tilman Grune; Werner G Siems
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2001-05-28
Filing date: 2001-05-28
Publication date: 2002-12-05
Also published as: WO2002096218A3; WO2002096218A2; AU2002344181A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung wenigstens einer Liponsäure, eines physiologisch akzeptablen Derivates oder Salzes davon; wenigstens eines Carnitins, eines physiologisch akzeptablen Derivates oder Salzes davon; und wenigstens eines Kreatins, eines physiologisch akzeptablen Derivates oder Salzes davon, zur Nahrungsergänzung, in funktionalen Lebensmitteln (functional foods) und zu therapeutischen Zwecken, nämlich insbesondere zur Behandlung bestimmter, mit oxidativen Prozessen einhergehender Störungen. Beschrieben werden auch Mittel mit einer entsprechenden Wirkstoffkombination sowie Mittel in Form von Handelspackungen mit entsprechenden Kombinationspräparaten oder Monopräparaten zur kombinierten Anwendung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Liponsäu ren, Carnitinen und Kreatinen zur Nahrungsergänzung, in funktio nalen Lebensmitteln (functional foods) und zu therapeutischen Zwecken, Mittel mit einer entsprechenden Wirkstoffkombination so wie Mittel in Form von Handelspackungen mit entsprechenden Kom binationspräparaten oder Monopräparaten zur kombinierten Anwen dung.

Insbesondere aerobe Organismen sind zeitlebens oxidativem Stress ausgesetzt. Sowohl endogene als auch exogene Faktoren führen zur permanenten Entstehung freier Radikale, vor allem in Form reak tiver Sauerstoffspezies. Ohne einen entsprechenden antioxidativen Schutz hätten die mit der Reaktion der freien Radikale einherge henden Schäden an Zellbestandteilen und zellulären Strukturen alsbald den Tod der Zelle zur Folge.

Wenngleich der Organismus in der Lage ist, den größten Teil an oxidativen Schäden zu vermeiden, scheint der sehr komplexe und in jeder einzelnen Zelle aus mehreren hundert Komponenten bestehende antioxidative Schutz nicht lückenlos zu sein. Stattdessen ist da von auszugehen, dass mit zunehmendem Lebensalter oxidative Schä den akkumulieren, was Anlaß zu der Annahme gab, dass dies ein we sentlicher, wenn nicht der entscheidende Faktor des Alterungspro zesses sei. Diese sogenannte "free radical theory of ageing" wird heutzutage von vielen Wissenschaftlern vertreten und ist Gegen stand intensivster Untersuchungen (vgl. Harman D., J. Gerontol. 2 (1956) 298-300; Beckmann K. B. und Ames B. N., Physiol. Rev. 78 (1998) 547-581).

Eine besondere Rolle spielen in diesem Zusammenhang die Mitochon drien. So scheinen mehrere mitochondriale Funktionen mit zuneh mendem Alter abzunehmen. Experimentell konnte ein Absinken des mitochondrialen Membranpotentials, eine Größenzunahme der Mito chondrien und vor allem eine verstärkte Erzeugung reaktiver Sau erstoffspezies wie Superoxid-Radikale oder Wasserstoffperoxid und die wiederum daraus entstehenden Hydroxyl-Radikale, festgestellt werden (Ames B. N. et al., Biochimica Biophysica Acta 1271 (1995) 165-170; Hagen T. M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997) 3064-3069; Sastre J., et al., Hepatology 24 (1996) 1199-1205).

Zahlreiche Studien haben sich daher mit den Auswirkungen einer supplementierenden Gabe von Antioxidantien zur Unterstützung des antioxidativen Schutzes von Organismen beschäftigt. In der über wiegenden Anzahl aller Fälle waren die Ergebnisse allerdings ent täuschend. In großangelegten klinischen Studien zur Verminderung des Krebsrisikos erwiesen sich α-Tocopherol, β-Caroten und Reti nol als unwirksam (vgl. Beckmann K. B. ibid).

Zu mitochondrial aktiven Antioxidantien gehören beispielsweise Vitamine, insbesondere C und E, Glutathion und auch Liponsäure.

Als Coenzym bei der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketosäuren findet man Liponsäure in nahezu jeder Zelle eines Organismus. An tiphlogistische, analgetische und cytoprotektive Eigenschaften wie auch ihre antioxidative Wirkung machen die Liponsäure zu ei nem interessanten Wirkstoff für Pharmazie, Kosmetik, Ernährungs wissenschaft und angrenzende Gebiete (Biothiols in Health and Di sease, Herausgeber Packer L. und Cadenas E., Marcel Dekker Inc., New York, Basel, Hongkong). So wird über verschiedene Studien an diabetischen Patienten berichtet, bei denen die Verabreichung von Liponsäure Wirkung zeigte (z. B. Jacob et al., in Free Radical Biology & Medicine, Vol. 27, Nos. 3/4 (1999) 309-314, und BioFac tors 10 (1999) 169-174). Auch berichteten Stoll et al. in Pharma cology Biochemistry and Behavior, Vol. 46, S. 799-805 (1993) und in Ann. NY Acad. Sci., Vol. 717, S. 122-128 (1994), daß Lipon säure das Langzeitgedächtnis alter Mäuse bzw. kognitive Fähigkei ten von Nagern verbessern kann. Han D. et al. in American Journal of Physiology 273: R 1771-1778 (1997) postulieren einen Lipon säure-vermittelten Schutz gegen die Glutamat-induzierte Depletion von intrazellulärem Glutathion und versuchen damit eine mechani stische Erklärung für die in Ischämie-Modellen an Ratten beobach tete neuroprotektive Wirkungen von Liponsäure zu geben. Hagen T. M. et al., in FASEB J. 13, 411-418 (1999) beobachteten an Ratten eine Verbesserung der mitochondrialen Funktion nach oraler Gabe von (R)-α-Liponsäure.

In Deutschland sind Liponsäure-haltige Präparate derzeit zur Be handlung von Mißempfindungen bei diabetischer Polyneurapathie ge listet. Formulierungen fester Salze von Liponsäure werden in der US-A-5,990,152 vorgeschlagen. Die US-A-5,994,393 betrifft eine weitere Modifikation von Liponsäure. Brauchbare Liponsäure-Ana loga werden in der WO 99/45922 vorgeschlagen. Kombinationen von Liponsäure und Vitaminen zur Herstellung von Arzneimitteln werden in der EP 0 572 922 A1 beschrieben.

In US 6,080,788 wird eine Kombination aus L-Carnitin, Coenzym Q10 (Ubichinon) und Taurin zur Nahrungsergänzung vorgeschlagen. Es handelt sich hierbei durchweg um Metabolite, die Schlüsselfunk tionen im Stoffwechsel der Mitochondrien besitzen.

Carnitin spielt eine wesentliche Rolle beim Transport von C12-C18-Fettsäuren über die äußere und innere mitochondriale Mem bran. Ein Carnitin-Mangel führt zu vielfältigen Funktionsstörun gen, die in der Regel durch exogen zugeführtes Carnitin behoben werden können. Ebenso werden verminderte Carnitin-Spiegel bei ei ner Reihe von Erkrankungen beobachtet, beispielsweise Enzephalo pathien, Kardiomyopathien und Muskelschwächen.

In WO 98/57627 wird vorgeschlagen, die Stoffwechselrate gealteter Zellen dadurch zu erhöhen, daß man einem Säuger täglich etwa we nigstens 10 mg/kg eines Carnitins und wenigstens etwa 10 mg/kg eines mitochoridrial aktiven Antioxidans verabreicht. Auch die in WO 00/11968 angegebenen Acetyl-L-Carnitin und α-Liponsäure ent haltenden Zusammensetzungen sollen zur vorbeugenden und therapeu tischen Behandlung einer Reihe durch freie Radikale induzierter Veränderungen und pathologischer Zustände brauchbar sein.

Ebenfalls am Energiestoffwechsel beteiligt ist das Kreatin, das in Form von Kreatinphosphat ein Reservoir sehr energiereicher Phosphatgruppen im Wirbeltiermuskel bildet.

Aufbauend auf der Erkenntnis, dass das Kreatinkinase-System di rekt mit der Kontrolle des Blutglukosespiegels in Tieren in Zu sammenhang steht, schlägt die US 6,075,031 vor, Kreatin, Kreatin phosphat oder Verbindungen, die eine oder mehrere der strukturel len oder funktionellen Komponenten des Kreatinkinase/Kreatin phosphat-Systems modulieren, zu verwenden, um Erkrankungen des diabetischen Formenkreises zu behandeln.

γ-Butyrobetain, auch Actinin genannt, wird im Säugerorganismus zu Carnitin umgesetzt und soll gemäß US 5,859,056 zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen brauchbar sein.

Als Nahrungsergänzung werden Liponsäure und Kreatin bzw. Kreatin derivate enthaltende Zusammensetzungen insbesondere zur Steige rung der Leistungsfähigkeit und des Muskelaufbaus von Athleten angegeben (US 6,136,339). Auch das in US 5,994,581 beschriebene Salz zwischen Carnitin und Kreatin wird zur Erhöhung von Energie reserven und Stoffwechselraten vorgeschlagen.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte kombinierte Anwendungen von Liponsäuren, Carnitinen und Kreatinen eine überraschend effektive Behandlungsmöglichkeit einer Vielzahl von Störungen eröffnen, die mit oxidativem Stress und damit einhergehenden metabolischen Aus fallerscheinungen in Zusammenhang stehen, und damit eine ideale Nahrungsergänzung darstellen, Lebensmitteln einen positiven Ein fluss auf die Gesundheit verleihen und einen hohen therapeuti schen Wert besitzen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon; wenigstens eines Carnitins, physiologisch ak zeptabler Derivate oder Salze davon; und wenigstens eines Krea tins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, zur Nahrungsergänzung, in funktionalen Lebensmitteln (functional foods) und zu therapeutischen Zwecken.

Die erfindungsgemäße Verwendung stellt eine Kombinationsanwendung dar, d. h. die Verwendung wenigstens einer Liponsäure, physiolo gisch akzeptabler Derivate oder Salze davon - im folgenden zwecks Vereinfachung auch als "Liponsäurekomponente" bezeichnet -, die Verwendung wenigstens eines Carnitins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon - im folgenden zwecks Vereinfachung auch als Carnitin-Komponente bezeichnet - und die Verwendung we nigstens eines Kreatins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon - im folgenden zwecks Vereinfachung auch als Kreatin- Komponente bezeichnet - erfolgt in einem dem Zweck angemessenen Zusammenhang, insbesondere mit Blick auf optimale Wirksamkeit. So können die Liponsäure-Komponente, die Carnitin-Komponente und die Kreatin-Komponente prinzipiell gemeinsam in einer Formulierung oder getrennt in wenigstens zwei oder drei verschiedenen Formu lierungen verabreicht werden. Die Verabreichung getrennter Formu lierungen beinhaltet sowohl die gleichzeitige, d. h. zu im Wesent lichen gleichen Zeitpunkten erfolgende oder unmittelbar aufeinan derfolgende, Verabreichung, als auch die zeitlich beabstandete, d. h. zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgende, Verabreichung. Eine besondere Ausführungsform der zeitlich beabstandeten Verab reichung wird durch die abwechselnde Verabreichung der Komponen ten, beispielsweise mit einem Früh/Spät-Tagesrhythmus, reali siert. Bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation.

Somit betrifft die vorliegende Erfindung sowohl die Verwendung wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, die Verwendung wenigstens eines Carnitins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon als auch die Verwendung wenigstens eines Kreatins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon, zur Carnitin- und Kreatin- bzw. Lipon säure- und Kreatin- bzw. Liponsäure- und Carnitin-unterstützten Anwendung. In diesem Sinne sind Gegenstand der Erfindung Mittel, die auf einer Kombination i) wenigstens einer Liponsäure, phy siologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon; ii) wenigstens eines Carnitins, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon; und iii) wenigstens eines Kreatins, physiologisch akzep tabler Derivate oder Salze davon, sowie gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen basieren, wobei die Wirkstoffkomponenten, insbeson dere die Komponenten i), ii) und iii), gemeinsam oder getrennt formuliert sein können.

Der Begriff "Liponsäure" bezeichnet erfindungsgemäß 5-(1,2-Di thiolan-3-yl)valeriansäure, auch Thioctsäure, Thioctansäure oder Thioctinsäure genannt, der Formel I

die unter diese Formel fallenden optischen Isomere sowohl als Ge mische, z. B. Racemate, als auch in Reinform, z. B. R- oder S-Enan tiomere, eingeschlossen. Das bevorzugte Isomer ist die (R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure der Formel II

Bevorzugt sind Liponsäure-Gemische mit einem (R)-Enantiomeren- Überschuß (ee) von mindestens 40%. Vorzugsweise liegt der (R)-Enantiomeren-Überschuß bei mindestens 80%, insbesondere min destens bei 98%.

Der Enantiomeren-Überschuß (enantiomeric excess, ee) ergibt sich dabei nach folgender Formel: ee[%] = (R - S)/(R + S) × 100. R und S sind die Deskriptoren des CIP-Systems für die beiden Enantiomeren und geben die absolute Konfiguration am asymmetrischen C(5)-Atom wieder. Die enantiomerenreine Verbindung (ee = 100%) wird auch als homochirale Verbindung bezeichnet.

Zu Liponsäurederivaten gehören insbesondere Synthesevorstufen und Metabolite der Liponsäure, also vor allem Dihydroliponsäure. Als weitere Metabolite sind Liponamid, Lipoyllysin, Di-6,8-bis-norli ponsäure und Tetranorliponsäure zu nennen. Weitere geeignete Li ponsäurederivate sind beispielsweise die in der WO 99/45922 als Liponsäure-Analoga der Formel (I) beschriebenen Ester, Thioester und Amide von Liponsäure mit Aminoalkoholen, Aminothiolen bzw. Diaminen, welche durch Bezugnahme Teil der vorliegenden Anmeldung sind. Den Ausführungen zur Liponsäure entsprechend gehören auch die jeweiligen optischen Isomere der Derivate dazu.

Die physiologisch akzeptablen Salze von Liponsäuren bzw. Lipon säurederivaten sind im vorliegenden Fall bevorzugt Basenaddi tionssalze.

Zu den Basenadditionssalzen zählen Salze mit anorganischen Basen, beispielsweise Metallhydroxiden bzw. -carbonaten von Alkali-, Erdalkali- oder Übergangsmetallen, oder mit organischen Basen, beispielsweise Ammoniak, basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, Aminen, z. B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanol-amin, 1-Amino-2-propanol, 3-Amino-1-propanol oder Hexa methylentetraamin, gesättigten cyclischen Aminen mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, sowie weiteren organischen Basen, beispielsweise N-Me thylglucamin, Kreatin und Tromethamin, sowie quaternären Ammoni umverbindungen, wie Tetramethylammonium und dergleichen.

Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Basen, z. B. Na-, K-, Mg-, Ca-, Zn-, Cr- und Fe-Salze.

Der Begriff "Carnitin" bezeichnet erfindungsgemäß 3-Hy droxy-4-(trimethylammonio)-buttersäurebetain der Formel III

die unter diese Formel fallenden optischen Isomere sowohl als Ge mische, z. B. Racemate, als auch in Reinform, z. B. R- oder S-Enan tiomere, eingeschlossen. Das bevorzugte Isomer ist das (R)-3-Hy droxy-4-(trimethylammonio)-buttersäurebetain, auch als L-Carnitin bezeichnet, der Formel IV

Bevorzugt sind Carnitin-Gemische mit einem (R)-Enantiomeren-Über schuß (ee) von mindestens 95%. Vorzugsweise wird das im wesent lichen reine (R)-Enantiomer verwendet.

Zu Carnitinderivaten gehören insbesondere Synthesevorstufen und Metabolite des Carnitins, also vor allem γ-Butyrobetain bzw. Alka noyl-Carnitine, insbesondere mit 2 bis 8 und vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, wie Acetyl-, Propionyl-, Vale ryl- und Isovaleryl-Carnitin, vgl. z. B. WO 98/57627. Weitere geei gnete Carnitinderivate sind beispielsweise in US-Patent 4,766,222, nämlich Acylderivate von Carnitin; US-Patent 4,743,621, nämlich Ester des Acetyl-Carnitins; US-Patent 4,593,043, nämlich Mercaptoacyl-Carnitine; US-Patent 4,590,209, nämlich Alkoxyacyl-Carnitine; US-Patent 4,567,200, nämlich Ester von Mercaptoacyl-Carnitinen; US-Patent 4,032,641, nämlich Nicoti noyl-Carnitin-Derivate; US-Patent 4,551,477, nämlich Ester von Alkoxyacyl-Derivaten von Carnitin; US-Patent 4,401,827, nämlich bestimmte Acylderivate von Carnitin; US-Patent 5,260,464, nämlich bestimmte Carnitin-Derivate; US-Patent 4,859,698, nämlich be stimmte Acylderivate von Carnitin; US-Patent 4,692,543, nämlich optisch aktives Di-[3-chlor-2-oxy-propyltrimethylammonium]-tar trat; US-Patent 5,258,552, nämlich N-Alkylamide von Carnitin, ge nannt, welche durch Bezugnahme Teil der vorliegenden Anmeldung sind. Den Ausführungen zum Carnitin entsprechend gehören auch die jeweiligen optischen Isomere der Derivate dazu.

Der Begriff "γ-Butyrobetain" bezeichnet erfindungsgemäß 4-(Trime thylammonio)-buttersäurebetain, auch Actinin genannt, der Formel V

Die physiologisch akzeptablen Salze von Carnitinen bzw. Carnitin derivaten sind im vorliegenden Fall bevorzugt Säureadditions salze.

Zu den Säureadditionssalzen zählen Salze von Carnitinen bzw. Car nitin-Derivaten mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwe felsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säu ren, insbesondere Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbin säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure oder Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure, und dergleichen. Ein besonderes Salz ist das in US-Patent 5,994,581 beschriebene Salz des Carnitins mit Kreatin. Insbeson dere sind die in dem US-Patent 4,673,534 beschriebenen, oral ver abreichbaren Salze zu nennen. Bevorzugt sind Tartrate.

Der Begriff "Kreatin" bezeichnet erfindungsgemäß N-Carbaminimo doyl-N-methylglycin, auch N-Amidinosarkosin, Methylglycosamin oder N-Methyl-guanidinoessigsäure genannt, der Formel VI

Zu Kreatinderivaten gehören insbesondere Synthesevorstufen und Metabolite des Carnitins. Geeignete Kreatinderivate sind bei spielsweise in dem US-Patent 6,075,031 in den Tabellen 1 und 2 genannt, welche durch Bezugnahme Teil der vorliegenden Anmeldung sind.

Die physiologisch akzeptablen Salze von Kreatinen bzw. Kreatinde rivaten sind im vorliegenden Fall bevorzugt Säureadditionssalze, insbesondere mit den vorstehend in Zusammenhang mit Carnitinen genannten Säure und vor allem organischen Carbonsäuren, wie Wein säure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Milchsäure.

Neben den Liponsäure-, Carnitin- und Kreatin-Komponenten kann die erfindungsgemäße Verwendung weitere Wirkstoffe miteinbeziehen. Bei diesen Wirkstoffen kann es sich insbesondere um solche han deln, deren Wirkung der Liponsäure-, Carnitn- bzw. Kreatin-ver mittelten Wirkung ähnlich ist oder diese ergänzt. So kann es von Vorteil sein, zusätzlich zur erfindungsgemäßen Kombination, Anti oxidantien, Isoflavone, Carotinoide, Cholin, S-Adenosylmethionin, konjugierte Linolsäure, Taurin, Resveratrol, Isothiocyanate, Glu tathion und/oder N-Acctylcystein zu verabreichen. Auch Vitamine, Cofaktoren, Spurenelemente, insbesondere Cr, SE, Mn, Zn, Mineral stoffe, Aminosäuren und andere esssentielle Nährstoffe können zweckmäßig sein. Aus praktischen Gründen werden vielfach auch weitere Fettsäuren, gegebenenfalls in Form von Glyceriden, mit einbezogen. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren, vor allem -3- und -6-PUFA, z. B. Arachidonsäure und insbesondere Docosahexaensäure und/oder Eicosapentaensäure; Phospholipide, vor allem Phosphati dylcholin, Phosphatidylserin und Phosphatidylethanolamin; Anti oxidantien, vor allem Vitamin E, insbesondere als Tocopherol, To copherolacetat oder Tocopherylsäuresuccinat, und Vitamin C, ins besondere als Ascorbinsäure, Na-, Ca- oder K-Ascorbat, oder Ascorbyl-6-palmitat, Flavonoide, Tocotrienole, etc. werden bevor zugt zusammen mit den Liponsäure-, Carnitin- und Kreatin-Kompo nenten verabreicht.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung basiert auf der Kombination von Liponsäure, vor allem dem R-Enautiomer, mit L-Carnitin, vor allem dem Tartrat, und Kreatin oder physiolo gisch akzeptablen Derivaten oder Salzen davon.

Die Erfindung beinhaltet im Rahmen therapeutischer Anwendungen, einer Nahrungsergänzung, einer diätetischen Ernährungsstrategie oder im Bereich angereicherter Lebensmittel (functional foods) eine Behandlung von Individuen.

Im Rahmen der Nahrungsergänzung wird die mit der normalen Ernäh rung gewährleistete Zufuhr an erfindungsgemäßer Wirkstoffkombina tion ergänzt. In diesem Sinne ist die erfindungsgemäße Wirkstoff kombination auch als Nährstoffkombination zu betrachten. Zweck dieser Nahrungsergänzung kann es sein, entsprechende Ernährungs mängel auszugleichen oder eine über der mit üblicher Ernährung gewährleisteten Menge liegende Zufuhr dieser Wirkstoffe sicherzu stellen. So dient die erfindungsgemäße Verwendung zur Nahrungser gänzung auch ernährungsphysiologischen Zwecken, insbesondere der Behandlung entsprechender Mangelerscheinungen bzw. der Verände rung bestimmter Zustände eines Individuums, die mit einer nah rungsergänzenden Zufuhr der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombina tion ausgeglichen bzw. bewirkt werden können. Zu den Ausfaller scheinungen und veränderbaren Zuständen gehören die nachfolgend aufgeführten, erfindungsgemäß behandelbaren Störungen bzw. er zielbaren Effekte.

Die erfindungsgemäße Verwendung zu therapeutischen Zwecken be trifft insbesondere die Behandlung von Störungen, die mit einer Destabilisierung des Zellstoffwechsels in Zusammenhang stehen. Demnach richtet sich ein Aspekt der erfindungsgemäßen Verwendung auf die Stabilisierung des Zellstoffwechsels. Unter Stabilisie rung des Zellstoffwechsels versteht man erfindungsgemäß eine zeitliche Verzögerung oder eine zumindest partielle Reversion ei ner Stoffwechselstörungen verursachenden Veränderung eines oder mehrerer Stoffwechselparameter.

Ein besonderer Aspekt betrifft den zellulären Energiestoffwech sel. Als Stoffwechselparameter sind unter diesem Aspekt insbeson dere intrazelluläre Konzentrationen an energiereichen Molekülen, d. h. in der Regel Moleküle mit einem erhöhten Gruppenübertra gungspotential, insbesondere für Phosphorylgruppen, wie Phospho enolpyrovat, Carbamoylphosphat, Acetylphosphat, Kreatinphosphat, Pyrophosphat, Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosinmonophosphat (AMP), Glukose-1-Phosphat, Glu kose-6-Phosphat und Glycerin-3-Phosphat, zu nennen.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Stabilisierung des zellulären Energiestoffwech sels auf eine Erhöhung intrazellulärer Konzentration von Adeno sinnukleotiden, bestimmbar beispielsweise als Gesamtkonzentration an ATP, ADP und AMP.

Ein weiterer besonderer Aspekt betrifft den zellulären Stoffwech sel antioxidativer Metabolite. Als Stoffwechselparameter sind un ter diesem Aspekt insbesondere intrazelluläre Konzentrationen hy drophiler Radikalfänger, wie Ascorbat, Urat und Glutathion, sowie lipophiler Radikalfänger, wie Tocopherole, Flavonoide, Carote noide und Ubiquinol, zu nennen.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Stabilisierung des zellulären antioxidativen Stoffwechsels auf eine Erhöhung intrazellulärer Konzentrationen an reduziertem Glutathion bzw. eine Verringerung intrazellulärer Konzentrationen an oxidiertem Glutathion. In diesem Zusammenhang beträgt das Verhältnis von reduziertem Glutathion (GSH) zu oxi diertem Glutathion (GSSG) vorteilhafterweise wenigstens etwa 500. Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Stabilisierung des antioxidativen Zellstoffwechsels eine Erhöhung intrazellulä rer Ascorbatkonzentrationen (Vitamin C).

Ein weiterer Aspekt der erfindungsgemäßen Verwendung betrifft die Stärkung des antioxidativen Schutzes von Zellen. Oxidativer Schutz im erfindungsgemäßen Sinne umfasst die Fähigkeit von Zel len, sowohl oxidative Schäden zu verhindern, als auch entstandene oxidative Schäden zu reparieren. Dies führt im Ergebnis zu einem geringeren Ausmaß oxidativer Schäden als ohne entsprechendem an tioxidativen Schutz bzw. zu einer zeitlichen Verzögerung bei der Akkumulation oxidativer Schäden.

Damit ist die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination brauchbar zur Behandlung von oxidativem Stress.

Erfindungsgemäß behandelbarer oxidativer Stress kann sowohl ex ogenen als auch endogenen Ursprungs sein. Zu den exogenen Ursa chen gehören vor allem Umwelteinflüsse, wie Ozon, freie Radikale, Singulettsauerstoff, reaktive Sauerstoff- oder Stickstoffverbin dungen, Zigarettenrauch oder weitere oxidativ wirksame Toxine.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Behandlung oxidativen Stresses, der endogenen Ur sprungs ist. Zu Zuständen, die oxidativen Stress endogenen Ur sprungs verursachen können, gehören insbesondere operative, cere brale oder myocardiale Ischämien bei anschließender Reperfusion, Glukoseverwertungsstörungen, beispielsweise im Rahmen von Diabe tes mellitus, vor allem bei gesteigerter Bildung von AGEs, sowie bestimmte Effektormechanismen im Rahmen von Immunantworten; z. B. bei entzündlichen Vorgängen oder Transplantationen.

Ein weiterer Aspekt der erfindungsgemäßen Behandlung betrifft die Stabilisierung mitochondrialer Aktivität. Hierzu gehört vor allem eine zeitliche Verzögerung eines insbesondere altersbedingten Funktionsverlustes von Mitochondrien sowie eine Stimulierung der mitochondrialen Aktivität und in besonders vorteilhaften Fällen eine damit einhergehende Reversion altersbedingter Veränderungen von Mitochondrien.

Eine besondere erfindungsgemäße Verwendung betrifft die Verzöge rung von Alterungserscheinungen. Dies bezieht sich auf Alterungs erscheinungen auf zellulärer Basis, vor allem in Form einer Sta bilisierung des Zellstoffwechsels, und auch Alterungserscheinun gen symptomatischer Art des zu behandelnden Individuums, d. h. das allgemeine Befinden und dessen alterungsbedingte Veränderungen sowie einzelne Aspekte des Gesundheitszustandes und alterungsbe dingter Störungen.

Zu alterungsbedingten Störungen gehören vor allem Herz-Kreislauf- Erkrankungen, Krebs, neurodegenerative Störungen, verminderte ko gnitive Funktionen, Immundefizienzen, abnehmende Leistungsfähig keit.

Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung richten sich auf die Behandlung einer Abnahme von Leistungsfähigkeit, ko gnitiven Funktionen und/oder Immunsystemfunktionen.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung richten sich auf die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs.

Die erfindungsgemäße Behandlung gewinnt bei Erwachsenen mit zu nehmendem Lebensalter an Bedeutung. In der Gruppe der über 40-jährigen und vor allem der über 50-jährigen bringt die Behand lung besondere Vorteile mit sich. Bei Vegetariern, Sportlern so wie Gruppen mit hoher körperlicher und/oder psychischer Belastung werden erfindungsgemäß besonders gute Behandlungserfolge erzielt.

Erfindungsgemäß zu behandelnde Störungen bzw. Erkrankungen sind in der Regel gekennzeichnet durch eine progressive Entwicklung, d. h. die vorstehend beschriebenen Zustände verändern sich im Laufe der Zeit, in der Regel nimmt der Schweregrad zu und gegebe nenfalls können Zustände ineinander übergehen oder weitere Zu stände zu bereits bestehenden Zuständen hinzutreten. Insbesondere nehmen Störungen oxidativer Ursache mit der Lebensdauer zu. So stellt die präventive Behandlung einen besonders wertvollen As pekt der erfindungsgemäßen Behandlung dar.

Durch die erfindungsgemäße Behandlung lassen sich eine Vielzahl von Anzeichen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen behandeln, die mit den vorstehend genannten Störungen und Zuständen zusammenhän gen. Hierzu gehören beispielsweise mangelnder Antriebswille, Mü digkeit, Infektanfälligkeit, Gereiztheit.

Ein Aspekt einer Behandlung im erfindungsgemäßen Sinne betrifft die Behandlung akuter oder chronischer Störungen, Zustände, An zeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen; ein Zweck dieser Be handlung ist eine Behebung der Störungen, Regulation der Zu stände, bzw. Linderung der Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunk tionen. Ein weiterer Aspekt betrifft eine vorbeugende Behandlung (Prophylaxe), insbesondere im Hinblick auf die zuvor genannten Störungen oxidativer Ursache; ein Zweck dieser Behandlung ist es, das Auftreten der Störungen, Zustände, Anzeichen, Symptome und/ oder Fehlfunktionen zu vermeiden, wozu auch eine zeitliche Verzö gerung des Auftretens zählt. Die Behandlung kann symptomatisch, beispielsweise als Symptomsuppression ausgerichtet sein. Sie kann kurzzeitig erfolgen, mittelfristig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rah men einer Erhaltungstherapie, handeln. Die Behandlung kann auch kurweise erfolgen, beispielsweise in Form mehrtägiger oder mehr wöchiger, kontinuierlicher Behandlungen, die sich mit Einahmepau sen abwechseln.

Die erfindungsgemäße Verwendung der beschriebenen Wirkstoffe beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbeson dere einem Menschen, und auch einem Nutz- oder Haustier, eine wirksame Menge an Liponsäure-Komponente, eine wirksame Menge an Carnitin-Komponente und eine wirksame Menge an Kreatin-Kompo nente, in der Regel der pharmazeutischen, tierarzneilichen oder lebensmitteltechnologischen Praxis entsprechend formuliert, zuge führt. Ob eine solche Behandlung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und kann sowohl einer fachmännischen medizinischen (in der Regel Fremddiagnose) als auch einer nichtfachmännischen Beurteilung (in der Regel Selbstdiagnose) unterliegen, die vorhandene Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen, Risiken, bestimmte Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere Faktoren mit einbeziehen kann.

Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmaliges oder mehrma liges tägliches Zuführen, gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten, so dass einem zu behandelnden Individuum eine Tagesdosis von etwa 1 mg bis 5 g, vorzugsweise von etwa 10 mg bis 1 g Liponsäure; von etwa 10 mg bis 3 g, vorzugsweise von etwa 100 mg bis 1,5 g Carni tin; sowie von etwa 100 mg bis 30 g, vorzugsweise von etwa 500 mg bis 10 g Kreatin bei oraler Gabe, bzw. von etwa 5 mg bis 1 g Liponsäure, von etwa 50 mg bis 5 g Carnitin sowie von etwa 10 mg bis 10 g Kreatin bei parenteraler Gabe zugeführt wird.

Wirkstoffmengen und -anteile beziehen sich auf den aktiven Wirk stoff, d. h. Liponsäure, Carnitin und Kreatin, so dass für Salze und Derivate eine entsprechende Umrechnung zu erfolgen hat.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Mitteln zur Be handlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbeson dere eines Menschen, und auch eines Nutz- oder Haustieres.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch Mittel, enthaltend

a) wenigstens eine Liponsäure, physiologisch akzeptable Derivate oder Salze davon;
b) wenigstens ein Carnitin, physiologisch akzeptable Derivate oder Salze davon; und
c) wenigstens ein Kreatin, physiologisch akzeptable Derivate oder Salze davon,

sowie gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Wirkstoff und eine Formulierungsgrundlage.

Erfindungsgemäße Mittel basieren daher auf einer Wirkstoffkombi nation und gegebenenfalls einer Formulierungsgrundlage.

Zu den Mitteln gehören insbesondere pharmazeutische Mittel, Nah rungsergänzungsmittel und Lebensmittel, insbesondere funktionale oder diätetische Lebensmittel. Die erfindungsgemäßen Lebensmittel besitzen neben einer vorwiegend nährwertbezogenen Funktion zu sätzlich eine wirkstoffbezogene Funktion, welche insbesondere die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination betrifft. Sie werden daher als funktionale oder diätetische Lebens- oder Nahrungsmittel be zeichnet. Nahrungsergänzungsmittel dienen zur Ergänzung der täg lichen Ernährung mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination, wobei die nährwertbezogene Funktion des Nahrungsergänzungsmittels für sich genommen in den Hintergrund tritt.

Die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung umfaßt als Wirk stoffkomponente i) wenigstens eine Liponsäure, physiologisch ak zeptable Derivate oder Salze davon. Gemische dieser Formen sind möglich, jedoch nur in bestimmten Fällen in Betracht zu ziehen. Gemäß einer besonderen Ausführungsform besteht die Wirkstoffkom ponente i) aus Liponsäure, vorzugsweise zu mindestens 90 Gew.-% und insbesondere zu mindestens 99 Gew.-% aus dem (R)-Enantiomer, wobei die gewichtsprozentualen Angaben auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffkomponente i) bezogen sind.

Weiterhin umfaßt die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente ii) wenigstens ein Carnitin, physiolo gisch akzeptable Derivate oder Salze davon. Bevorzugt sind die oben als besondere Carnitine aufgeführten Wirkstoffe, vor allem Salze organischer Carbonsäuren des Carnitins.

Weiterhin umfaßt die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente iii) wenigstens ein Kreatin, physiolo gisch akzeptable Derivate oder Salze davon. Bevorzugt sind die oben als besondere Kreatine aufgeführten Wirkstoffe, vor allem Kreatin selbst.

Weiterhin kann die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente iv) weitere Wirkstoffe umfassen, bei spielsweise die oben in diesem Zusammenhang genannten Wirkstoffe.

Der Anteil der Wirkstoffkombination an der Formulierung ist grö ßer als ein gegebenenfalls in natürlichen Quellen, insbesondere Lebensmitteln, vorhandener Anteil. In diesem Sinne sind die er findungsgemäßen Mittel im Hinblick auf die Wirkstoffkombination, insbesondere im Vergleich 2u Lebensmitteln angereichert. Der An teil der Wirkstoffkombination aus i), ii) und iii) an der Formu lierung ist vorzugsweise größer als etwa 0,5 Gew.-%, vorteilhaf terweise größer als etwa 1 Gew.-% und insbesondere größer als etwa 2 Gew.-%. Insbesondere beträgt der Anteil an i) mehr als 0,01 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 0,05 Gew.-% und insbesondere mehr als 1 Gew.-%; der Anteil an ii) mehr als 0,05 Gew.-%, vor zugsweise mehr als 0,1 Gew.-% und insbesondere mehr als 0,5 Gew.-%; der Anteil an iii) mehr als 0,5 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 1 Gew.-% und insbesondere mehr als 2 Gew.-%. Im Falle eines pharmazeutischen Mittels liegt der Anteil aus i), ii) und iii) in der Regel bei etwa 1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise bei etwa 5 bis 35 Gew.-% und insbesondere bei etwa 10 bis 30 Gew.-%, im Falle eines Nahrungsergänzungsmittels und vor allem bei Lebens mitteln gegebenenfalls entsprechend niedriger, wenn die Formulie rung in größeren Mengen zugeführt wird.

Angaben in Gew.-% beziehen sich, sofern nicht anderes angegeben ist, auf das Gesamtgewicht der Formulierung.

Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer Formulierungen ent hält physiologisch akzeptable Hilfsstoffe. Physiologisch akzepta bel sind die im Bereich der Pharmazie, der Lebensmitteltechnolo gie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Hilf stoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z. B. DAB, Ph. Eur., BP, NF) gelisteten, und auch andere Hilfstoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entge genstehen. Hilfsstoffe im erfindungsgemäßen Sinne können auch ei nen Nährwert besitzen und deshalb allgemein als Nahrungskompo nente verwendet werden. Auch Nährstoffe, insbesondere essentielle Nährstoffe, können dazu gehören.

Geeignete Hilfsstoffe können sein: Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel; Antioxidantien; An tireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabi lisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel; Ge schmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungs vermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe; Silikon- Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppo sitoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füll stoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.

Nahrungskomponenten enthalten in der Regel eine oder mehrere Ami nosäuren, Kohlenhydrate oder Fette und sind für die menschliche und/oder tierische Ernährung geeignet. Sie umfassen Einzelkompo nenten, häufig pflanzliche aber auch tierische Produkte, insbe sondere Zucker gegebenenfalls in Form von Sirups, Fruchtzuberei tungen, wie Fruchtsäfte, Nektar, Fruchtpulpen, Pürees oder ge trocknete Früchte, beispielsweise Apfelsaft, Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelmus, Tomatensauce, Tomatensaft, Tomatenpüree; Getreideprodukte, wie Weizenmehl, Roggenmehl, Hafermehl, Mais mehl, Gerstenmehl, Dinkelmehl, Maissirup, sowie Stärken der ge nannten Getreide; Milchprodukte, wie Milcheiweiß, Molke, Joghurt, Lecithin und Milchzucker.

Zu den essentiellen Nährstoffen zählen insbesondere Vitamine, Provitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, Aminosäuren und Fett säuren. Als essentielle Aminosäuren seien genannt Isoleucin, Leu cin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Va lin. Dazu gehören auch semi-essentielle Aminosäuren, die bei spielsweise in Wachstumsphasen oder Mangelzuständen zugeführt werden müssen, wie Glutamin, Arginin, Histidin, Cystein und Tyro sin. Als Spurenelemente seien genannt: essentielle Spurenelemente und Mineralstoffe, deren Notwendigkeit für den Menschen erwiesen ist und deren Mangel zur Manifestation klinischer Symptome führt: Eisen, Kupfer, Zink, Chrom, Selen, Calcium, Magnesium, Natrium, Kalium, Mangan, Cobalt, Molybdän, Iod, Silicium, Fluor, Chlor, Phosphor. Ebenso Elemente, deren Funktion für den Menschen noch nicht genügend gesichert ist: Zinn, Nickel, Vanadium, Arsen, Li thium, Blei, Bor. Als für den Menschen essentielle Fettsäuren seien genannt: Linolsäure und Linolensäure, ARA (Arachidonsäure) und DHA (Docosahexaensäure) für Säuglinge und möglicherweise EPA (Eicosapentaensäure) und DHA auch für Erwachsene. Eine umfassende Aufzählung von Vitaminen findet sich in "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr", 1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Er nährung.

Die Summe aus Wirkstoffkomponente und Formulierungsgrundlage be trägt in der Regel 100 Gew.-%.

Beispiele geeigneter Formulierungen zur Nahrungsergänzung sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulverbeutel, Flüssigampullen und Fläschchen mit Tropfeinsätzen, im übrigen die nachfolgend genann ten Arzneiformen.

Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbeson dere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydro gele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lö sungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser-Emulsionen, Suspen sionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszube reitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevor richtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen.

Lebensmitteltechnische Formulierungen haben in der Regel die üb liche Form und werden bevorzugt in Form von Kleinkindnahrung, Frühstückszubereitungen, vor allem in Form von Müslis oder Rie geln, Sportlerdrinks, Komplettmahlzeiten, insbesondere im Rahmen von total bilanzierten Diäten, diätetische Zubereitungen, wie Diätdrinks, Diätmahlzeiten und Diätriegel, angeboten.

Die Formulierungen werden vorzugsweise auf oralem, sie können aber auch insbesondere im Breich der Arzneimittel auf rektalem, transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem oder in tranasalem Weg verabreicht werden.

Bei der Herstellung der Formulierungen werden die Wirkstoffe ge wöhnlich mit einem geeigneten Hilfsstoff, in manchen Fällen auch als Exzipient zu bezeichnen, vermischt oder verdünnt. Hilfsstoffe (Exzipienten) können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff die nen. Die Zumischung weiterer Hilfsstoffe erfolgt erforderlichen falls in an sich bekannter Weise. Es können Formgebungsschritte, gegebenenfalls in Verbindung mit Mischvörgangen, durchgeführt werden, z. B. eine Granulierung, Komprimierung und ähnliches.

Insbesondere können die Wirkstoffkomponenten gemeinsam formuliert werden. Sie können aber auch zunächst getrennt verarbeitet und anschließend in einer kompartimentierten, z. B. mehrschichtigen Arzneiform zusammengeführt werden. Dadurch kann möglichen Wirk stoffinkompatibilitäten und unterschiedlichen Wirkstoffeigen schaften, wie Bioverfügbarkeit, Stabilität, Löslichkeit und ähn lichem, Rechnung getragen werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Mittel in Form einer Handelspackung mit wenigstens einem Mittel auf Basis

a) wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Deri vate oder Salze davon,
b) wenigstens eines Carnitins, physiologisch akzeptabler Deri vate oder Salze davon, und/oder
c) wenigstens wenigstens eines Kreatins, physiologisch akzeptab ler Derivate oder Salze davon,

sowie gegebenenfalls mit Instruktionen für die kombinierte Ver wendung von Liponsäuren, physiologisch akzeptablen Derivaten oder Salzen davon, Carnitinen, physiologisch akzeptablen Derivaten oder Salzen davon und Kreatinen, physiologisch akzeptablen Deri vaten oder Salzen davon.

Eine Ausführungsform dieses erfindungsgemäßen Gegenstandes be trifft Handelspackungen mit wenigstens einem, insbesondere phar mazeutischen, Mittel der oben beschriebenen Art mit einer erfin dungsgemäßen Wirkstoffkombination. Unter diese Ausführungsform fallen auch Handelspackungen mit mehreren Kombinationspräparaten in unterschiedlichen Dosierungen oder Formulierungen. Handelspac kungen dieser Ausführungsform beinhalten demnach die Wirkstoff komponenten i), ii) und iii) in gemeinsamer Formulierung.

Eine weitere Ausführungsform betrifft Handelspackungen mit zwei, drei oder mehreren, räumlich voneinander getrennten, insbesondere pharmazeutischen, Mitteln, von denen wenigstens zwei Mittel ver schiedene Wirkstoffe umfassen. Bei diesen Mitteln kann es sich insbesondere um Monopräparate handeln, also vor allem solche mit Wirkstoffkomponente i), ii) oder iii). In diesen Fällen beinhal tet die Handelspackung Instruktionen im Sinne der Erfindung für die kombinierte Verwendung der i), ii) bzw. iii) umfassenden Mit tel. Handelspackungen dieser Ausführungsform beinhalten demnach die Wirkstoffkomponenten i), ii) und/oder iii) in getrennter For mulierung, d. h. in Form von wenigstens zwei, in der Regel drei, räumlich voneinander getrennten Mitteln.

Eine weitere Ausführungsform betrifft Handelspackungen mit wenig stens einem, insbesondere pharmazeutischen, Mittel auf Basis

a) wenigstens einer Liponsäure, physiologisch akzeptabler Deri vate oder Salze davon, oder
b) wenigstens eines Carnitins, physiologisch akzeptabler Deri vate oder Salze davon, oder
c) wenigstens wenigstens eines Kreatins, physiologisch akzeptab ler Derivate oder Salze davon.

Hierbei handelt es sich um Monopräparate. In diesen Fällen bein haltet die Handelspackung Instruktionen im Sinne der Erfindung für die therapeutische Verwendung dieses Mittels in Kombination mit den übrigen, die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination bil denden Wirkstoffen, die nicht Teil der Handelspackung sind, in Form wenigstens eines weiteren Mittels. Handelspackungen dieser Ausführungsform beinhalten demnach einen Teil der erfindungsgemä ßen Wirkstoffkombination. Der nicht enthaltene Teil wird als Teil beiliegender Instuktionen bestimmungsgemäß einbezogen.

Es versteht sich, dass erfindungsgemäße Handelspackungen auch weitere Präparate, insbesondere wirkstoffhaltige Formulierungen, sowie umfassende auch über den vorstehend genannten Inhalt hin ausgehende Instruktionen enthalten können.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.

In den Zeichnungen zeigt
für eine Reihe von Testansätzen, denen Kreatin (R), L-Carnitin (C), Acetyl-Carnitin (A), R-Liponsäure (L), γ-Butyrobetain (T) oder Kombinationen davon zugesetzt worden waren, sowie für einen Kontrollansatz (K), dem keine dieser Substanzen zugesetzt wurde:

Fig. 1 die in Form eines Balkendiagramms aufgetragene und auf den Kontrollansatz (K) bezogene Vitalität humaner MRC-5/SV40-Fibroblasten im Anschluss an eine Wasserstoff peroxid-Behandlung;

Fig. 2 das Fig. 1 entsprechende Balkendiagramm für humane HepG2-Zellen (Hepatozyten);

Fig. 3 die in HepG2-Zellen bestimmten Spiegel an reduziertem Glutathion (GSH in nmol/mg);

Fig. 4 die in MRC-5/SV40-Fibroblasten bestimmten Spiegel an oxi diertem Glutathion (GSSG in nmol/mg);

Fig. 5 die in HepG2-Zellen bestimmten Spiegel an Malondialdehyd (MDA in pmol/mg);

Fig. 6 die in HepG2-Zellen bestimmter Spiegel an Adeninnukleoti den (AdN in nmol/mg Protein; Summe aus AMP, ADP und ATP);

Fig. 7 das Fig. 6 entsprechende Balkendiagramm für MRC-5/SV40-Fibroblasten.

Beispiel 1 Pharmazeutische Mittel

a) Weichgelatine-Kapsel mit Liponsäure, Carnitin und Kreatin. (Liponsäure 100 mg + Carnitin 200 mg + Kreatin 500 mg)

Liponsäure 100 mg

L-Carnitin 200 mg

Kreatin 500 mg

MCT-Öl 140 mg

D/L-alpha-Tocopherol 60 mg

Beispiel 2 Funktionelles Nahrungsmittel

a) Riegel mit Liponsäure, Carnitin und Kreatin. (200 mg Liponsäure + 500 mg Carnitin + 2 g Kreatin/ Riegel (60 g))

Liponsäure	200,000 mg
L-Carnitin	500.000 mg
Kreatin	2,000 g
D/L-alpha-Tocopherol	150.000 mg
Sirup aus Fructose	3,350 g
Glucose	12.000 g
Gebräuntem Zucker	3,000 g
Glycerin	3.000 g
Lecithin	125.000 mg
Gehärtetes Pflanzenöl	1,200 g
Geröstete Haferflocken	17,975 g
Puffreis	7.000 g
Geröstete und gehackte Mandeln	5,600 g
Kokosflocken	4.000 g

b) Müsli mit Liponsäure, Carnitin und Kreatin. (Liponsäure 200 mg + 500 mg Carnitin + 2 g Kreatin/100 g Müsli)

Haferflocken	40 g
Weizenflocken	27 g
Rosinen	13 g
Getrocknete Apfelscheiben	6 g
Getrocknete Aprikosen	3 g
Weizenkeime	3 g
Geröstete und gemahlene Haselnüsse	6 g
Angereichertes Milchpulver, enthaltend	7 g
Liponsäure	200 mg
L-Carnitin	500 mg
Kreatin	2 g
D/L-alpha-Tocopherol	60 mg
Lecithin	200 mg

Beispiel 3 Biologische Wirkung Protektiver Effekt auf die Resistenz immortalisierter Zellen ge genüber oxidativem Stress

Humane MRC-5/SV40-Fibroblasten oder humane HepG2-Zellen wurden jeweils unter Standardbedingungen (Dulbecco's minimal essential medium; supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum unter Mormo xie (Luft + 5% CO₂)) kultiviert. Dabei erfolgte in den Testan sätzen eine Supplementation des Kulturmediums mit Kreatin (R), L-Carnitin (C), Acetyl-Carnitin (A), R-Liponsäure (L), γ-Butyrobe tain (T), sowie den entsprechenden Kombinationen RT, RC, RA, RL, RTL, RCL und RAL, jeweils in einer Konzentration von 100 µM pro Wirkstoff, 16 Stunden vor dem Zeitpunkt, an dem die MRC-5/SV40-Fibroblasten oder die HepG2-Zellen mit Wasserstoffpe roxid (1 nM bzw. 2 nM) behandelt oder zur Bestimmung von Gluta thion, Malondialdehyd oder Adeninnukleotiden geerntet wurden.

Die Vitalität 3 Stunden nach Wasserstoffperoxid-Behandlung wurde mit Hilfe des Neutralrot-Tests bestimmt und auf die Vitalität der unbehandelten Kontrolle (100%) bezogen. Die in den Abbildungen gemäß Fig. 1 und 2 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass der bei Supplementation mit Kreatin und Liponsäure an Fibroblasten und Leberzellen beobachtete protektive Effekt bei oxidativem Stress noch dadurch erhöht werden kann, dass man Teile der Liponsäure- Kreatin-Kombination durch Carnitine, wie L-Carnitin, Acetyl-Car nitin oder γ-Butyrobetaine ersetzt.

Weiterhin wurde an den geernteten Zellen reduziertes Glutathion nach E. Beutler, O. Duron, B. M. Kelly, J. Lab. Clin. Med. 61 (1963) 882-888 bzw. oxidiertes Glutathion nach P. J. Hissin, R. A. Hilf, Anal. Biochem. 74 (1976) 371-377 bestimmt. Die in den Abbildungen gemäß Fig. 3 und 4 dargestellten Versuchsergebnisse belegen, dass Fibroblasten und Hepatozyten vergleichsweise höhere Spiegel an reduziertem Glutathion (GSH) bzw. vergleichsweise re duzierte Spiegel an oxidiertem Glutathion (GSSG) bei Supplementa tion mit erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus Liponsäure, Kreatin und verschiedenen Carnitinen aufweisen.

Weiterhin wurde an den geernteten Zellen Malondialdehyd nach O. Sommerburg, T. Grune, S. Klee, F. R. Ungemach, W. G. Siems, Me diators of Inflammation 2 (1993) 27-31 mittels HPLC und fluorime trischer Detektion bestimmt. Die in der Abbildung gemäß Fig. 5 dargestellten Versuchsergebnisse belegen, dass Hepatozyten, die zuvor mit einer erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination behandelt worden waren, wesentlich weniger Malondialdehyd aufweisen als un behandelte oder lediglich mit einzelnen Komponenten der erfin dungsgemäßen Kombination behandelte Hepatozyten.

Weiterhin wurden an den geernteten Zellen die Nukleotide AMP, ADP und ATP nach T. Grune, W. Siems, G. Gerber, Y. V. Tikhonov, A. M. Pimenov, R. T. Toguzov, J. Chromatogr. 563 (1991) 53-61 mittels HPLC bestimmt. Die in den Abbildungen gemäß Fig. 6 und 7 als Summe der jeweils bestimmten Adeninnukleotide (AdN) dargestellten Versuchergebnisse belegen, dass die Gesamtkonzentration an Ade ninnukleotiden in Hepatozyten bzw. Fibroblasten bei Supplementa tion mit erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen erhöht werden kann im Vergleich zu unbehandelten oder lediglich mit einzelnen Komponenten der erfindungsgemäßen Kombination behandelten Zellen.

Claims

1. Verwendung einer Wirkstoffkombination aus

a) wenigstens einer Liponsäure, eines physiologisch akzepta blen Derivates und/oder Salzes davon;
b) wenigstens eines Carnitins, eines physiologisch akzepta blen Derivates und/oder Salzes davon; und
c) wenigstens eines Kreatins, eines physiologisch akzepta blen Derivates und/oder Salzes davon,

zur Nahrungsergänzung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Komponente ii) wenig stens eine Verbindung umfaßt, die ausgewählt ist unter Carni tin, Alkanoyl-Carnitinen, und γ-Butyrobetain.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Alkanoyl-Carnitin aus gewählt ist unter Acetyl-, Propionyl-, Valeryl- und Isovale ryl-Carnitin.

4. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprü che 1 bis 3, zur Stabilisierung des zellulären Stoffwechsels.

5. Verwendung nach Anspruch 4, zur Erhöhung intrazellulärer Ade nosinnukleotid-Konzentrationen.

6. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprü che 1 bis 3, zur Stärkung des antioxidativen Schutzes.

7. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprü che 1 bis 3, zur Behandlung oxidativen Stresses.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der oxidative Stress endo genen Ursprungs ist.

9. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprü che 1 bis 3, zur Stabilisierung mitochondrialer Aktivität.

10. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprü che 1 bis 3, zur Verzögerung von Alterungserscheinungen.

11. Mittel, enthaltend

a) wenigstens eine Liponsäure, ein physiologisch akzeptables Derivat und/oder Salz davon;
b) wenigstens ein Carnitin, ein physiologisch akzeptables Derivat und/oder Salz davon; und
c) wenigstens ein Kreatin, ein physiologisch akzeptables De rivat und/oder Salz davon,

12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffanteil größer als 0,01 Gew.-% Liponsäure, 0,05 Gew.-% Carnitin und 0,5 Gew.-% Kreatin ist.

13. Mittel in Form einer Handelspackung mit wenigstens einem Mit tel auf Basis

a) wenigstens einer Liponsäure, eines physiologisch akzepta blen Derivates und/oder Salzes davon;
b) wenigstens eines Carnitins, eines physiologisch akzepta blen Derivates und/oder Salzes davon; und/oder
c) wenigstens wenigstens eines Kreatins, eines physiologisch akzeptablen Derivates und/oder Salzes davon,

sowie gegebenenfalls mit Instruktionen für die kombinierte Verwendung von Liponsäuren, physiologisch akzeptablen Deriva ten und/oder Salzen davon, Carnitinen, physiologisch akzepta blen Derivaten und/oder Salzen davon und Kreatinen, physiolo gisch akzeptablen Derivaten und/oder Salzen davon.