DE10045904A1 - alpha-Liponsäure(-Derivate) enthaltende Retardform - Google Patents
alpha-Liponsäure(-Derivate) enthaltende RetardformInfo
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Abstract
Es wird eine alpha-Liponsäure(-Derivate) enthaltende Retardform beschrieben, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass sie aus a) mindestens einem kationogenen Polymer, b) alpha-Liponsäure(-Derivat) und c) mindestens einer von b) verschiedenen Säure besteht. Überraschenderweise wurde hierbei gefunden, dass neben der kontrollierten Wirkstofffreigabe über mehr als 8 Stunden und der verlängerten GI-Transitzeit auch eine beschleunigte Penetration der Wirkstoffe stattfindet. Völlig unerwartet ist außerdem mit der erfindungsgemäßen Retardform eine erhöhte Bioverfügbarkeit von alpha-Liponsäure und deren Derivaten verbunden.
Description
α-Liponsäure (Thioctsäure, 1,2-Dithiolan-3-pentansäure) kommt in
geringen Konzentrationen in Form ihres R-Enantiomeren in pflanzlichen und
tierischen Zellen als Naturstoff vor. Die ursprünglich als Wuchsfaktor
entdeckte α-Liponsäure wirkt physiologisch in hydrophilen und lipophilen
Medien als Coenzym bei der oxidativen Decarboxylierung von α-
Ketocarbonsäuren wie z. B. Pyruvaten und als Antioxidans. Außerdem dient
die α-Liponsäure der Regeneration von Vitamin C, Vitamin E, Glutathion
und Coenzym Q 10.
Die Synthesen von roher racemischer a-Liponsäure, von
enantiomerenreiner R- oder S-α-Liponsäure, von Dihydroliponsäure oder
deren Salze erfolgen auf bekannte oder analoge Weise, wie sie
beispielsweise in Crévisy et al., Eur. J. Org. Chem. 1998, 1949, Fadnavis et
al., Tetrahedron Asym. 1998, 9, 4109, Dhar et al., J. Org. Chem. 1992, 57,
1699, Adger et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1563, Dasaradhi et
al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 729, Gopalan et al., J. Chem. Soc.
Perkin Trans. I 1990, 1897, Yadav et al., J. Sci. Ind. Res. 1990, 49, 400,
Tolstikov et. al., Bioorg. Khim. 1990, 16, 1670, Gopalan et al., Tetrahedron
Lett. 1989, 5705, beschrieben oder zusammengefaßt sind.
Als übliche Reinigungsmethode für rohe α-Liponsäure wird eine
Umkristallisation aus Lösemitteln (z. B. aus n-Pentan, Cyclohexan,
Methylcyclohexan, Ethylacetat) oder Gemischen von Lösemitteln (z. B. aus
Ethylacetat und Hexan) verwendet, wie sie beispielsweise in Brookes et al.,
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 9, Segre et al., J. Am. Chem. Soc, 1957,
3503, Walton et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5144, Acker et al., J. Am.
Chem. Soc. 1954, 76, 6483, beschrieben ist. Die auskristallisierte α-
Liponsäure wird dann abfiltriert oder abzentrifugiert und anschließend mit
gängigen Methoden getrocknet. Die so erhaltene kristalline α-Liponsäure
wird schließlich zum fertigen Wirkstoff weiterverarbeitet.
Racemische α-Liponsäure wird bereits seit vielen Jahren zur Behandlung
von Lebererkrankungen, Parästhesien und Neuropathien (z. B. autonome
und periphere diabetische Polyneuropathie) eingesetzt; außerdem wurde
ihr Einsatz als effektiver Inhibitor der Replikation von HIV-1-Viren diskutiert
(vgl. Klin. Wochenschr. 1991, 69(15), 722-724). Das Racemat der α-
Liponsäure weist auch zytoprotektive, antiphlogistische und antinociceptive
(analgetische) Eigenschaften auf. Darüberhinaus ist α-Liponsäure ein auch
in lipophilen Medien gut löslicher Radikalfänger. Nachdem α-Liponsäure
auch nachweislich den Glucose-Transport in Muskel- und Fettzellen
stimuliert (vgl. Lipoic Acid in Health and Disease, Marcel Dekker Inc., New
York 1997, S. 87ff.), ist überdies der Einsatz dieses Wirkstoffs zur
Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit Typ 2 Diabetes
möglich.
Klinische Studien zur Pharmakokinetik von α-Liponsäure haben jedoch
sowohl eine nur sehr geringe absolute Bioverfügbarkeit von 24.1-38.2%
für das (R)-Enantiomer, und 19.1-28.3% für das (S)-Enantiomer von α-
Liponsäure gezeigt. Überdies wurde eine relativ kurze Plasma-
Halbwertszeit nach peroraler Verabreichung von weniger als zwei Stunden
beobachtet (Tabelle 1).
Diese Nachteile von unbefriedigender Bioverfügbarkeit und geringer
Plasmahalbwertszeit hat man deshalb versucht, mit Hilfe von sog.
Retardformen, die eine verzögerte Freisetzung gewährleisten sollen, zu
überwinden.
So ist bspw. aus der DE-OS 44 13 350 eine feste, pelletförmige Retardform
bekannt, die neben einer biologisch wirksamen Verbindung a)
("Wirkstoff") b) noch mindestens ein in Wasser und in gastrointestinalen
Flüssigkeiten unlösliches natürliches, halbsynthetisches oder synthetisches
Polymer, c) mindestens eine wasserunlösliche lipophile Komponente mit
Weichmachereigenschaften bzgl. des Polymeren b) und Gleit- bzw.
Schmiermitteleigenschaften, d) mindestens ein in Wasser oder
gastrointestinalen Flüssigkeiten kolloidal lösliches, hochviskose Lösungen
oder Gele bildendes oder mindestens quellbares natürliches oder
halbsynthetisches hydrophiles Polymer ("Gelbildner") enthält, sowie
fakultativ ein oder mehrere der üblichen Formulierungshilfsstoffe, wobei als
Gelbildner wasserunlösliche Chitin-Derivate wie Chitosan genannt sind.
Der Gelbildner soll daher insbesondere das Herausdiffundieren des
Wirkstoffes aus dem Inneren der Pellets ermöglichen. Als ein möglicher
Wirkstoff ist u. a. die Thioctsäure (α-Liponsäure) genannt.
Bei dieser sehr komplex zusammengesetzten Retardform handelt es sich um
Pellets, die durch Schmelzextrusion bei Temperaturen zwischen 50 und
200°C gewonnen werden, wobei der sog. Heißabschlag bevorzugt wird.
Als nachteilig bei dieser Retardform muss - neben ihrer
mehrkomponentigen Polymerzusammensetzung - vor allem im Hinblick auf
die α-Liponsäure als Wirkstoff das Extrusionsverfahren angesehen werden:
α-Liponsäure ist eine bekanntermaßen wärmelabile Verbindung, weshalb sowohl die für den Extrusionsprozess vorgesehene Temperatur von 50 bis 200°C als auch der ebenfalls bevorzugte Heißabschlag zwar weniger die verwendeten Polymere, sehr wohl aber den möglichen Wirkstoff α- Liponsäure negativ beeinflussen, weshalb gerade im Fall der α-Liponsäure von einer gravierenden Wärmedestruktion auszugehen ist.
α-Liponsäure ist eine bekanntermaßen wärmelabile Verbindung, weshalb sowohl die für den Extrusionsprozess vorgesehene Temperatur von 50 bis 200°C als auch der ebenfalls bevorzugte Heißabschlag zwar weniger die verwendeten Polymere, sehr wohl aber den möglichen Wirkstoff α- Liponsäure negativ beeinflussen, weshalb gerade im Fall der α-Liponsäure von einer gravierenden Wärmedestruktion auszugehen ist.
Die Kombination eines hydrophilen und amidhaltigen Polymers mit einer
endogenen Verbindung in einer medizinischen Zusammensetzung zur
Ausbildung einer topischen Barriereformulierung ist aus der WO 98/26 788
bekannt. Als geeignetes Polymer ist u. a. eines aus der Gruppe der nativen
Chitosane oder katonische Derivate davon genannt. Das Polymer muss an
eine anionische Scavenger-Substanz gebunden sein, u. a. in Form der
genannten endogenen Verbindung, die zudem eine Amino- und/oder
Thiolfunktion aufweisen muss. Hauptanwendungszweck dieser
Formulierung sind Hauterkrankungen mit allergischem Hintergrund.
Eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung von α-Liponsäure ist auch
aus der WO 99/61 004 bekannt, gemäß der eine therapeutisch wirksame
Menge α-Liponsäure und ein bindendes Material so kombiniert werden,
dass die Liponsäure im Gastrointestinaltrakt vor einem chemischen Abbau
geschützt und gleichzeitig die kontrollierte Freisetzung der Liponsäure
gewährleistet wird. Als bindendes Material wird eine wässrige Lösung des
Celluloseacetatphthalates und mikrokristalline Cellulose verwendet. In den
dazu angeführten Beispielen wird zwar die antidiabetische Wirkung dieser
Formulierung über den gemessen Blutglucosespiegel aufgezeigt, die
behauptete Retardwirkung auf die α-Liponsäure ist allerdings nicht belegt.
Aus dem bekannten Stand der Technik heraus und insbesondere aufgrund
der damit verbundenen Nachteile hat sich somit für die vorliegende
Erfindung die Aufgabe gestellt, eine α-Liponsäure(-Derivate) enthaltende
Retardform zu entwickeln, die eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit der
α-Liponsäure und/oder deren geeigneter Derivate ermöglicht und die
einen über mehrere Stunden konstant bleibenden α-Liponsäure-
Plasmaspiegel gewährleistet, um so den therapeutischen Effekt von α-
Liponsäure(-Derivaten) deutlich verbessern zu können. Mit der neuen
Retardform sollte außerdem einerseits die Resorption von α-Liponsäure
oder deren geeigneter Derivate aus dem Gastrointestinal-(GI)-Trakt
verbessert sowie andererseits eine kontrollierte Wirkstofffreigabe über
etwa acht Stunden hinaus gewährleistet werden.
Gelöst wurde diese Aufgabe mit einer Retardform, die aus a) einem oder
mehreren kationogen(en) Polymer(en), b) α-Liponsäure oder mindestens
einem ihrer Derivate und c) mindestens einer von b) verschiedenen Säure
besteht. Überraschend wurde gefunden, dass neben der gewünschten
kontrollierten Wirkstofffreigabe für mehr als acht Stunden und der
verlängerten GI-Transitzeit auch eine beschleunigte Penetration der
Inhaltsstoffe stattfindet. Völlig unerwartet aber ist mit der
erfindungsgemäßen Retardform eine z. T. drastisch erhöhte
Bioverfügbarkeit von α-Liponsäure und deren Derivate verbunden.
Die vorliegende Erfindung stellt somit eine Darreichungsform dar, mit der
durch Kombination eines anionogenen Wirkstoffes wie α-Liponsäure mit
einer speziellen kationogenen Trägermatrix Formulierungen zur Verfügung
gestellt werden, die aufgrund von überwiegend ionischen
Wechselwirkungen zwischen den beiden Hauptkomponenten den Wirkstoff
mit zeitlicher Verzögerung freigeben.
Für die erfindungsgemäßen Retardformen haben sich insbesondere sowohl
racemische als auch enantiomerenreine R-(+)-α-Liponsäure oder S-(-)-α-
Liponsäure bzw. beliebige Mischungen davon bewährt. Ebenso möglich ist
es, racemische Dihydroliponsäure (6,8-Dimercaptooctansäure) oder
enantiomererireine S-(+)-Dihydroliponsäure oder R-(-)-Dihydroliponsäure
bzw. beliebige Mischungen davon einzusetzen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die
α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure ganz oder teilweise in Form ihrer
Salze als anionogene Komponente gemeinsam mit einem kationogenen
Polymeren und der Säurekomponente c) eingesetzt. So sind Salze
besonders geeignet, die Kationen aus der Reihe der Alkali- (wie z. B.
Natrium oder Kalium) oder Erdalkalimetalle (wie z. B. Calcium oder
Magnesium) enthalten. Es kann jedoch auch ohne Weiteres auf andere Salze
der α-Liponsäure zurückgegriffen werden, wobei dann deren Kationen
insbesondere aus der Reihe Eisen, Kupfer, Zink, Palladium, Vanadium und
Selen stammen.
Auch α-Liponsäure-Salze, die organische Kationen und hier vorzugsweise
offenkettige oder cyclische Ammoniumverbindungen, wie
Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium oder
Cyclohexylammonium, sowie komplexe Kationen ggf. mit metallischen
Zentralatomen wie z. B. Eisen (III), Chrom (III) oder Cobalt (II) und neutralen,
kationischen oder anionischen Liganden wie z. B. Wasser, Ammoniak,
Carbonyl, Cyano oder Nitroso, oder Oxokationen, wie Oxovanadium (V)
(VO2 +) oder Oxovanadium (IV) (VO2 +)) enthalten, sind für die Retardformen
gemäß vorliegender Erfindung bestens geeignet.
Die bereits erwähnten ionischen Wechselwirkungen zwischen dem
kationogenen Polymeren a) und der α-Liponsäure bzw. deren Derivaten mit
anionogenem Charakter auf der einen Seite sowie der Säure-Komponente
c) auf der anderen Seite werden erfindungsgemäß vorzugsweise durch die
Verwendung des Polymers Chitosan (Poly-D-Glucosamin) oder eines
Chitosan-Salzes (wie z. B. Chitosan-Hydrochlorid, -Acetat oder -Glutamat),
oder durch die Verwendung von Poly-L-Lysin, basischen Lektinen
(Glycoproteinen, z. B. aus Extrakten wie Phytohämagglutininen), oder
anderen basischen Polypeptiden, Polysacchariden (wie z. B.
Hexosaminzucker) oder Biopolymeren pflanzlichen, tierischen oder
synthetischen Ursprungs sowie beliebigen Mischungen daraus erzielt.
Dabei lässt sich dieser Mechanismus einer retardierenden Wirkstoff-
Adhäsion auf Basis von ionischen, dipolaren sowie anderen
intermolekularen Wechselwirkungen prinzipiell wie in Abb. 1
gezeigt, darstellen und erklären.
Das als kationogenes Polymer bevorzugte Chitosan kann durch chemische
Umwandlung (Deacetylierung) aus Chitin (Poly-N-Acetyl-D-Glucosamin)
gewonnen werden. Zu den natürlichen Quellen von Chitosan gehören Krill
sowie die Schalen von Krabben, Langusten, Hummer und anderen Vertreter
der Crustaceen. Hochmolekulares Chitosan mit einer Molmasse von 500.000
bis 600.000 Dalton und einem Deacetylierungsgrad von 80-95% ist
besonders geeignet für den Einsatz in kosmetischen Formulierungen sowie
in Nahrungsergänzungsmitteln.
Der Einsatz von Chitosan als Pharmazeutikum beispielsweise als
Antikrebsmittel, zur Wundheilung, bei Arthritis sowie bei gastrointestinalen
Erkrankungen und als Saatgutschutz in der Landwirtschaft ist bekannt.
Der Gehalt an α-Liponsäure-Komponente b) in der Retardform kann in
weiten Grenzen variiert werden. Es hat sich jedoch als besonders
vorteilhaft erwiesen, den Gewichtsanteil der α-Liponsäure-Komponente
bezogen auf das Gesamtgewicht der Retardform zwischen 0,1 und 99%,
insbesondere zwischen 20 und 90%, einzustellen. Analog dazu sollte der
Gewichtsanteil an kationogenen Polymeren vorzugsweise zwischen 0,1 und
90% und insbesondere zwischen 5 und 50% eingestellt werden.
Auch die Anteile der Säurekomponente c) können breit streuen: So sind
gemäß Erfindung vorzugsweise Anteile von 0,001 bis 80 Gew.-%
vorgesehen, wobei allerdings Anteile von 0,1 bis 50 Gew.-% und
besonders Anteile von 0,1 bis 25 Gew.-% zu bevorzugen sind.
Dieses breite Anteilsspektrum hängt nicht zuletzt mit der Vielzahl an
möglichen Säuren zusammen, die gemäß vorliegender Erfindung als
Komponente c) in Frage kommen: So können organische oder anorganische
Brönstedsäuren, wie z. B. Essigsäure, Salzsäure und Glutaminsäure, ebenso
eingesetzt werden wie organische oder anorganische Lewissäuren, aus
deren Reihe sich vor allem Kohlendioxid, Ca2+ und Fe2+ besonders eignen.
In Frage kommen aber auch komplexe Säuren, insbesondere
Hexaaquoaluminium-(III) [Al(H2O)6 3+] oder Hexacyanoeisen-(II)-säure
[H4(Fe(CN)6)], aber auch polymere Säuren, von denen Polyphosphorsäure
(PPA), eine Isopolysäure, wie z. B. Heptamolybdänsäure (H6M7O24), oder
eine Heteropolysäure, wie z. B. Dodecawolframphosphorsäure
(H3[PW12O40]), besonders zu bevorzugen sind.
Schließlich ist es in diesem Zusammenhang auch möglich, beliebige
Mischungen der einzelnen Säureformung untereinander aber auch
zwischen den einzelnen Säureformen heranzuziehen.
Im Rahmen der Erfindung ist auch der Einsatz üblicher Formulierungs-
Hilfsmittel vorgesehen, die dann allerdings nur als zusätzliche fakultative
Komponente anzusehen sind. In Frage kommen hierbei insbesondere
Füllstoffe, Schmiermittel, Fließhilfsmittel, Formentrennmittel, Weichmacher,
Treibmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, Streckmittel, Bindemittel,
Sprengmittel, Netzmittel, Fließmittel oder Gegenklebemittel.
Aus dem breiten Spektrum der möglichen geeigneten Formulierungs-
Hilfsmittel kommen als Füllstoffe Oxide von Magnesium, Aluminium,
Silizium oder Titan, mikrokristalline Cellulose und Cellulosepulver, Stärken
und deren Derivate (bspw. Maltodextrine), Lactose, Mannit und
Calciumdiphosphat, als Schmiermittel Stearate von Aluminium und Calcium,
Talkum oder Silicone, als Fließhilfsmittel Magnesiumstearat, kolloidales
Siliciumdioxid, Talkum oder Aerosil, als Weichmacher niedermolekulare
Polyalkylenoxide, niedermolekulare organische Weichmacher wie
Glycerin, Pentaerythrit, Glycerin-Monoacetat, -Diacetat oder -Triacetat,
Propylenglycol, Sorbit oder Na-Diethylsulfonsuccinat, als Farbstoffe
Azofarbstoffe, (an-)organische Pigmente oder natürliche Farbmittel, oder
sonstige übliche Hilfsstoffe wie Zucker(-alkohole), Polymere, Phosphate und
Tenside in Frage, die im Bedarfsfall jeweils bevorzugt in Konzentrationen
zwischen 0,02 und 50 Gew.-% enthalten sein sollten.
Schließlich sieht die vorliegende Erfindung neben speziellen
Retardzusammensetzungen auch bevorzugte Retardformen vor, die nach
einem bestimmten Verfahren hergestellt werden:
Für die erfindungsgemäße Retardform kann bspw. kommerziell verfügbares Chitosan, wie es üblicherweise aus Krabbenschalen gewonnen wird, zunächst in saurer wäßriger Lösung gequollen und anschließend mit kristalliner α-Liponsäure homogenisiert und feuchtgranuliert werden. Aus dem getrockneten Granulat werden dann Tabletten nach konventionellen Methoden gepresst. Der Gewichtsanteil von α-Liponsäure in derartigen Tabletten kann dabei über 75% betragen.
Für die erfindungsgemäße Retardform kann bspw. kommerziell verfügbares Chitosan, wie es üblicherweise aus Krabbenschalen gewonnen wird, zunächst in saurer wäßriger Lösung gequollen und anschließend mit kristalliner α-Liponsäure homogenisiert und feuchtgranuliert werden. Aus dem getrockneten Granulat werden dann Tabletten nach konventionellen Methoden gepresst. Der Gewichtsanteil von α-Liponsäure in derartigen Tabletten kann dabei über 75% betragen.
Vorzuziehen ist hierbei allerdings gemäß Erfindung eine Vorgehensweise,
bei der
- 1. die Komponente a) mit der Komponente c) vorzugsweise im Verhältnis 1 : 2 bis 1 : 4 versetzt wird, dann diese Mischung mit Wasser versetzt wird und die entstandene Lösung mit der α-Liponsäure-Komponente b) im bevorzugten Gewichtsverhältnis Lösung: Komponente b) 1 : 0,3-0,003 homogenisiert wird,
- 2. das Homogenat aus 1) einer Feuchtgranulation unterzogen wird und die Granulate bei Temperaturen zwischen 5 und 50°C, vorzugsweise zwischen 25 und 40°C getrocknet werden, sowie
- 3. die Trockengranulate tablettiert werden.
Die mit Chitosan oder einem gemäß Erfindung anderen geeigneten
kationogenen Polymer sowie der Säure-Komponente c) homogenisierte,
feuchtgranulierte und tablettierte α-Liponsäure bzw. deren Derivate können
aber auch mittels eines beliebigen anderen Verfahrens hergestellt werden.
Es spielt hierbei nämlich vorrangig keine Rolle, ob die α-Liponsäure
(-Derivate) bspw. durch Umkristallisation mit einem organischen Lösemittel
oder Lösemittelgemisch hergestellt wurden oder ob die rohe α-Liponsäure
ohne jegliches organisches Lösemittel eingesetzt wird.
Aufgrund der günstigen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Retardform
wird deren Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel genauso
vorzugsweise beansprucht wie die Verwendung als Arzneimittel und/oder
Kosmetikum, wobei die Retardform für perorale, dermale, parenterale,
rektale, vaginale oder lokale (topische) Applikationen eingesetzt werden
kann.
Außerdem ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorgesehen, die
beanspruchte Retardform als Gele, halbfeste Darreichungsformen oder
feste Lösungen zu verwenden oder auch als Grundlage zur Herstellung von
Gelen, festen Lösungen und insbesondere halbfesten Darreichungsformen.
Die nachfolgenden Beispiele belegen die Vorteile der erfindungsgemäßen
Retardform.
Um über einen Zeitraum von 24 Stunden die verzögerte Freisetzung von
α-Liponsäure aus der Darreichungsform zu gewährleisten, wurde Chitosan
als polymere Wirkstoffträgermatrix eingesetzt. Aufgrund ionischer
Wechselwirkungen dieses kationogenen Polymeren mit dem anionogenen
Wirkstoff α-Liponsäure wird diese kontinuierlich freigesetzt. Bei der
vorliegenden Diffusionsstudie wurde der Einfluss von Chitosan auf das
Diffusionsverhalten von α-Liponsäure untersucht. Die Ergebnisse dieser
Untersuchung sind in Fig. 2 dargestellt und veranschaulichen den starken
Einfluss des kationogenen Polymeren auf das Diffusionsverhalten des
Wirkstoffes. Während ohne Chitosan das Konzentrationsgleichgewicht der
α-Liponsäure innerhalb und außerhalb des Dialysegefäßes innerhalb von
ca. 5 Stunden erreicht werden konnte, wurden lediglich 63,8% ± 4,3%
dieses Gleichgewichts in Gegenwart des kationogenen Polymers Chitosan
erreicht. Auf der einen Seite kann Chitosan in wässrigen Lösungen nur in
ionischer Form hydriert werden, auf der anderen Seite haben
vorangehende Studien eindeutig gezeigt, dass α-Liponsäure als Gegenion
zu hydrophob ist, um ein ausreichendes Quellen des Polymers zu bewirken.
Wie die vorliegende Diffusionsstudie zeigt, ist die Zugabe einer eher
polaren Säure zusätzlich zum Wirkstoff notwendig, um die Hydratation des
Polymeren zu gewährleisten.
Aufgrund ihres vergleichsweise hohen pKa-Wertes von ca. 4,76, der eine
ionische Bindung des Wirkstoffes zulässt, keine toxischen Risiken aufwirft
und eine exzellente Hydratation des Chitosan gewährleistet, wurde
Essigsäure ausgewählt.
Wie die Ergebnisse der Diffusionsstudie zeigen, bewirken schon geringe
Konzentrationen an Essigsäure einen gesteigerten Retardeinfluss des
Chitosan auf den Wirkstoff α-Liponsäure: Allein die Belegung jeder vierten
Aminogruppe des Chitosans mit Essigsäure (Chitosan-1/4-Acetat) führte zu
einer signifikanten Verringerung der Freisetzungsrate von α-Liponsäure
aus dem Polymeren. Ein Grund für diese Beobachtung kann darin gesehen
werden, dass im Chitosan freie primäre Aminogruppen zunehmen, die für
den Wirkstoff zugänglich sind, was auf den höheren Hydratationsgrad,
verursacht durch die Essigsäure, zurückgeführt werden kann.
Sobald eine Essigsäure-Konzentration erreicht wird, die sämtliche primären
Aminogruppen des Polymers für den Wirkstoff zugänglich machen, kann
der Retard-Effekt des Polymeren nicht mehr gesteigert werden.
Andererseits scheint die weitere Zugabe von Essigsäure den Retard-Effekt
zu verringern, da dieser bei einem Verhältnis Chitosan/Acetat = 1 : 1 mit
39,8 ± 0,9% innerhalb von 5 Stunden signifikant geringer war als bei einem
Verhältnis Chitosan zu Acetat = 1 : 2 (31,4 ± 2,8%).
Diese Beobachtung kann mit einem Konkurrenzverhalten des Wirkstoffes
α-Liponsäure und der Essigsäure um die frei zugänglichen Aminogruppen
des Polymers erklärt werden. Schließlich ist zu beachten, dass mit
zunehmender Essigsäurezugabe auch größere Mengen des Wirkstoffes
vom Polymer entfernt werden.
Untersuchungen zum Freisetzungsprofil der Tabletten wurden nach
international anerkannten Vorschriften durchgeführt, wie sie beispielsweise
im Europäischen Arzneibuch zu finden sind.
5 g Chitosan aus Krabbenschalen mit einem Deacetylierungsgrad von über
85% wurden in 10 ml Eisessig und 65 ml demineralisiertem Wasser 24
Stunden bei Raumtemperatur gequollen. Dieser Ansatz wurde in der Folge
mit 24 g α-Liponsäure homogenisiert und feuchtgranuliert. Anschließend
wurden aus dem bei 40°C getrockneten Granulat Tabletten von 10 mm
Durchmesser und 400 mg Gewicht gepresst (Korsch, Typ EKO-DMS, Berlin,
Deutschland). Der Anteil an α-Liponsäure in diesen Tabletten betrug über
75% (m/m).
50 g Chitosan aus Krabbenschalen mit einem Deacetylierungsgrad von
über 85% wurden in 100 ml Eisessig und T50 ml demineralisiertem Wasser
24 Stunden bei Raumtemperatur gequollen. Dieser Ansatz wurde in der
Folge mit 50 g α-Liponsäure homogenisiert und feuchtgranuliert.
Anschließend wurden aus dem bei 40°C getrockneten Granulat Tabletten
von 10 mm Durchmesser und 400 mg Gewicht gepresst (Korsch, Typ EKO-
DMS, Berlin, Deutschland). Der Anteil an α-Liponsäure in diesen Tabletten
betrug dabei etwa 50% (m/m).
Freisetzungsversuche mit diesen Tabletten zeigten eine starke Retardierung
durch den kombinierten Einsatz von α-Liponsäure mit Chitosan. Das
Dissolutionsprofil der α-Liponsäure-Chitosan-Tabletten (400 mg) in 600 ml
demineralisiertem Wasser bei 37°C ist in Abb. 3 dargestellt. Die gezeigten
Werte sind Mittelwerte aus drei Freisetzungsstudien mit der
entsprechenden Standardabweichung. Innerhalb der ersten 8 Stunden
entspricht diese Freisetzung annähernd einer der 0. Ordnung. Die gezeigte
Retardierung, bei der nach 22 Stunden erst 80% an α-Liponsäure freigesetzt
werden, wurde gewählt, da zum einen diese Freisetzung in vivo durch eine
hohe Elektrolytkonzentration beschleunigt wird und zum anderen eine
Teilresorption von α-Liponsäure selbst noch im Kolon erfolgt.
Claims (23)
1. Retardform, bestehend aus
- a) einem oder mehreren kationogen(en) Polymer(en),
- b) α-Liponsäure(-Derivaten) und
- c) mindestens einer von b) verschiedenen Säure.
2. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine
racemische α-Liponsäure, eine enantiomererireine R-(+)- oder S-(-)-α-
Liponsäure oder Mischungen daraus enthält.
3. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine
racemische Dihydroliponsäure, eine enantiomerenreine
(+)-Dihydroliponsäure oder (-)-Dihydroliponsäure oder Mischungen
daraus enthält.
4. Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß die α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure ganz oder teilweise in
Form ihrer Salze vorliegt.
5. Retardform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze
der α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure Kationen aus der Reihe der
Alkali- oder Erdalkalimetalle enthalten.
6. Retardform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze
der α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure Kationen aus der Reihe
Eisen, Kupfer, Zink, Palladium, Vanadium und Selen enthalten.
7. Retardform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze
der α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure organische Kationen,
insbesondere offenkettige oder cyclische Ammoniumverbindungen
wie Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium,
Cyclohexylammonium, komplexe Kationen ggf. mit metallischen
Zentralatomen wie z. B. Eisen(III), Chrom(III) oder Cobalt(II) und
neutralen, kationischen oder anionischen Liganden wie z. B. Wasser,
Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso, oder Oxokationen wie
Oxovanadium(V) (VO2 +) oder Oxovanadium (IV) (VO2+) enthalten.
8. Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als kationogenes Polymer Chitosan (Poly-D-Glucosamin) oder
ein Chitosan-Salz (wie z. B. Chitosan-Hydrochlorid, -Acetat, -Glutamat),
Poly-L-Lysin, basische Lektine (Glycoproteine, z. B. aus Extrakten wie
Phytohämagglutininen), oder andere basische Polypeptide,
Polysaccharide (wie z. B. Hexosaminzucker) oder Biopolymere
pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sowie beliebige
Mischungen daraus enthält.
9. Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß der Anteil an kationogenem Polymer 0,1 bis 90 Gew.-%,
insbesondere 5 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gewicht der
Retardform beträgt.
10. Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß die α-Liponsäure-Komponente in Anteilen von 0,1 bis 99 Gew.-%,
insbesondere in Anteilen von 20 bis 90 Gew.-%, jeweils bezogen auf
das Gewicht der Retardform vorliegt.
11. Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß als Säure-Komponente c) eine organische oder anorganische
Brenstedt-Säure, insbesondere Essigsäure, Salzsäure oder
Glutaminsäure, eingesetzt wird.
12. Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß als Säure-Komponente c) eine organische oder anorganische
Lewis-Säure, insbesondere Kohlendioxid, Ca2+ oder Fe2+, eingesetzt
wird.
13. Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß als Säure-Komponente c) eine komplexe Säure, insbesondere
Hexaaquoaluminium-(III) [(Al(H2O)6 3+] oder Hexacyanoeisen-(II)-säure
[H4(Fe(CN)6)] eingesetzt wird.
14. Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß als Säure-Komponente c) eine polymere Säure, insbesondere
Polyphosphorsäure (PPA), eine Isopolysäure wie z. B.
Heptamolybdänsäure (H6M7O24), oder eine Heteropolysäure wie z. B.
Dodecawolframphosphorsäure (H3[PW12O40]) eingesetzt wird.
15. Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet,
daß die Säure-Komponente c) in Anteilen von 0,001 bis 80 Gew.-%,
insbesondere in Anteilen von 0,1 bis 50 Gew.-% und besonders
bevorzugt in Anteilen von 1,0 bis 25 Gew.-%, jeweils bezogen auf das
Gewicht der Retardform vorliegt.
16. Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet,
daß sie zusätzlich Formulierungs-Hilfsmittel wie Füllstoffe,
Schmiermittel, Fließhilfsmittel, Formentrennmittel, Weichmacher,
Treibmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, Streckmittel, Bindemittel,
Sprengmittel, Netzmittel, Fließmittel oder Gegenklebemittel enthält.
17. Retardform nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Füllstoffe anorganische Füllstoffe wie z. B. Oxide von Magnesium,
Aluminium, Silizium oder Titan, mikrokristalline Cellulose und
Cellulosepulver, Stärken und deren Derivate (bspw. Maltodextrine),
Lactose, Mannit und Calciumdiphosphat, als Schmiermittel Stearate
von Aluminium und Calcium, Talkum oder Silicone, als Fließhilfsmittel
Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum oder Aerosil,
als Weichmacher niedermolekulare Polyalkylenoxide,
niedermolekulare organische Weichmacher wie Glycerin,
Pentaerythrit, Glycerin-Monoacetat, -Diacetat oder Triacetat,
Propylenglycol, Sorbit oder Na-Diethylsulfonsuccinat, als Farbstoffe
Azofarbstoffe, (an-)organische Pigmente oder natürliche Farbmittel,
oder sonstige übliche Hilfsstoffe wie Zucker(-alkohole), Polymere,
Phosphate und Tenside, bevorzugt in jeweiligen Konzentrationen
zwischen 0,02 bis 50 Gew.- % enthält.
18. Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet,
daß sie hergestellt werden, indem
- 1. die Komponente a) mit der Komponente c) vorzugsweise im Verhältnis 1 : 2 bis 1 : 4 versetzt wird, dann diese Mischung mit Wasser versetzt wird und die entstandene Lösung mit der α-Liponsäure-Komponente b) im bevorzugten Gewichtsverhältnis Lösung: Komponente b) 1 : 0,3-0,003 homogenisiert wird,
- 2. das Homogenat aus 1) einer Feuchtgranulation unterzogen wird und die Granulate bei Temperaturen zwischen 5 und 50°C, vorzugsweise zwischen 25 und 40°C getrocknet werden, sowie
- 3. die Trockengranulate tablettiert werden.
19. Verwendung der Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 18 als
Nahrungsergänzungsmittel.
20. Verwendung der Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 18 als
Arzneimittel.
21. Verwendung der Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 18 als
Kosmetikum.
22. Verwendung der Retardform nach den Ansprüchen 1 bis 18 für
perorale, dermale, parenterale, rektale, vaginale oder lokale
(topische) Applikationen.
23. Verwendung der Retardform nach einem der vorhergehenden
Ansprüche als Gele, halbfeste Darreichungsformen oder feste
Lösungen oder als Grundlage zu deren Herstellung.
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